Орто-функционально замещенные ацилбензолы в синтезе бензаннелированных азот- и кислородсодержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Хасанов Махмут Ильдусович

о/дао-ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ АЦИЛБЕНЗОЛЫ В СИНТЕЗЕ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ АЗОТ- И КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02 00 03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□03465239

Москва-2009

003465299

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского государственного университета имени М В Ломоносова

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Мочалов Сергей Сергеевич

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Пржевальский Николай Михайлович

доктор химических наук, главный научный сотрудник Ковалев Владимир Васильевич

Ведущая организация Российский университет дружбы народов

Защита состоится "20" марта 2009 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 501 001 97 при Московском государственном университете имени M В Ломоносова по адресу 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М В Ломоносова

Автореферат разослан "18" февраля 2009 года

Ученый секретарь, кандидат химических наук

Кардашева Ю С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы В связи с открытием новых биологических мишеней, созданием тестовых систем на их основе и внедрением высокоэффективного скрининга в практику поиска новых лекарств в последнее десятилетие значительно возросла потребность в новых органических соединениях - объектах испытания биологической активности Поскольку большая часть применяющихся в медицинской практике лекарственных средств представляет собой производные гетероциклических соединений, актуальной является задача поиска новых и развития известных методов их синтеза

Определенные перспективы в поиске биологически активных соединений связаны с гетероциклами классов 4Н-3,1-бензоксазинов, 2Н-индазолов, хинолона-2, фталимидинов, среди которых уже найдены вещества, обладающие разнообразной биологической активностью, а некоторые из них уже используются в качестве лекарственных средств Анализ научной литературы свидетельствует о том, что к настоящему времени имеются синтетические подходы ко всем типам приведенных выше гетероциклов Однако, несмотря на многообразие путей синтеза последних, практически все они имеют значительные ограничения в плане получения функционально замещенных целевых соединений, особенно, замещенных в аннелированном бензольном кольце Поэтому актуальной остается задача разработки новых стратегических схем и оптимизация условий получения 4Н-3,1-бензоксазинов, 2Н-индазолов, хинолонов-2, фталимидинов

Цель работы Цель данного исследования состояла в разработке методов синтеза ор/ио-функционально замещенных ацилбензолов и изучении путей их трансформации в бензаннелированные азот- и кислородсодержащие гетероциклы классов 4Н-3,1-бензоксазинов, хинолонов-2, 2Н-индазолов, фталимидинов и фталидов

Научная новизна и практическая значимость Разработаны методы синтеза ацилбензолов с амино-, циано-, арилазо- ациламиногруппами в орто-положении, и изучено их поведение в условиях основно-катализируемых и кислотно-катализируемых реакций, а также в условиях гетероциклизации продуктов их восстановления

Впервые показано, что 2-ациланилиды фенилуксусных кислот под действием этилата натрия в этиловом спирте при 20 °С претерпевают внутримолекулярную конденсацию Кневенагеля, с высокими выходами образуя при этом замещенные хинолоны-2 Показано, что гетероциклизация в хинолоны-2 2-ациланилидов уксусных кислот, содержащих в ацетильном фрагменте апкильный либо феноксильный заместитель может быть осуществлена только в более жестких условиях Установлено, что ацильные фрагменты

Г.

анилиновой части субстрата в принятых условиях всегда выступают в качестве карбонильной компоненты, а в качестве метиленовой способна выступать только метиленовая группа ацильного заместителя при атоме азота

Установлено, что при восстановлении 2-арилазо- и 2-ациламинозамещенных алкилкарбонил-, циклопропилкарбонил- и арилкарбонилбензолов боргидридом натрия ни арилазо- ни ациламиногруппы не затрагиваются, а восстановлению подвергаются исключительно кетонные группы ацилбензолов

Впервые показано, что бензиловые спирты и бензгидролы, образующиеся при восстановлении 2-арилазо- и 2-ациламиноацилбензолов, способны претерпевать кислотно-катализируемую гетероциклизацию, образуя с высокими выходами замещенные 2Н-индазолы и 4Н-3,1-бензоксазины соответственно Получены данные, указывающие на то, что процессы гетероциклизации в соответствующие бензаннелированные гетероциклы протекают с нуклеофильным содействием ор/яо-заместителя элиминированию из бензильного положения протонированной гидроксигруппы

Установлено, что в условиях кислотного гидролиза 2-цианобензофеноны превращаются в соответствующие 3-гидроксифталимидины Этот результат свидетельствует о внутримолекулярном взаимодействии пространственно сближенной ацильной группы с фрагментом, образующемся на ранней стадии гидролиза цианогруппы

Показано, что в случае 2-циано-4,5-этилендиоксифенилциклопропилкетона остановить реакцию на стадии образования 3-гидроксифталимидина не удается -образовавшийся продукт в принятых условиях претерпевает дальнейшее кислотно-катализируемое превращение, сопровождающееся раскрытием циклопропанового кольца

Установлено, что ие/ио-цианобензофеноны под действием боргидрида натрия в спирте образуют только соответствующие бензгидролы, в то время как орто-циано-ацилбензолы в принятых условиях с высокими выходами превращаются в замещенные фталиды

Исследована антипролиферативная активность ряда 2-аминобензофенонов и установлено, что 6-амино-7-(3-бромбензоил)-1,4-бензодиоксан проявляет антипролифера-тивную активность в концентрации 0,1 мкМ в тестах на зародышах морского ежа

Апробация работы Результаты работы докладывались на Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2005» (Москва, 2005) и «Ломоносов - 2007» (Москва, 2007), 4-й международной конференции молодых ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), Международной конференции по химии

гетероциклических соединеннй (Москва, 2005), II Российско-индийском симпозиуме по органической химии (Москва, 2007), научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008)

Публикации По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в реферируемых журналах и 7 тезисов докладов

Объем и структура работы Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, содержит таблиц, гг рисунка и схем Список цитируемой литературы состоит из наименовании

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 2-аминоацилбензолов - предшественников целевых объектов исследования

Получение 2-аминоацилбензолов представляет собой довольно сложную синтетическую задачу Это не кажется удивительным, если принять во внимание, что синтез 2-аминоацилбензолов традиционными путями - введением нитрогруппы в соответствующий субстрат с последующим ее восстановлением либо ацилированием ароматического ядра анилина, весьма ограничен и часто идет с низкими выходами целевых веществ

В нашей работе мы использовали, с одной стороны, нетрадиционные подходы к синтезу желаемых аминоацилбензолов и, с другой стороны, специфические ацилбензолы, нитрование которых протекает в положение, соседнее с ацильной группой

Так, используя способность ацетата 2-нитро-4-/?;/?е/я-бутилфенилэтанола (1) претерпевать перегруппировку в соответствующий нитрозокетон 2, мы синтезировали 4-трея7-бутил-2-аминоацетофенон (3) по следующей схеме

Схема I

В другом случае были использованы уникальные способности фенилциклопропана (образовывать при нитровании преимущественно о/ото-нитропроизводное) и 2-нитрофенилциклопропана (перегруппировываться в 2-нитрозопропиофенон под действием конц Н2Э04)

Схема 2.

8(91%) 9 (76%)

10 (73%) И (71%)

Х = Н(4 6,8, 10), X = Вг (5 7,9, 11) Нитрозокетоны, получающиеся перегруппировкой соответствующих 2-нитро-фенилциклопропанов, также можно использовать в синтезе замещенных 2-аминопропио-фенонов Это было показано нами на примере синтеза 2-амино-5-хлорпропиофенона (13)

Схема 3

О

С1

ЫН, 13(92%)

8 12 (64%)

Известно, что осуществить нитрование монозамещенных ацилбензолов в орто-положение к ацильной группе либо невозможно, либо оно протекает с низкими выходами Однако нами были найдены такие субстраты (1,4-бензодиоксан и 1,2-диметоксибеизол), ацильные производные которых с высокими выходами образуют нитросоединения с нитрогруппой, расположенной рядом с ацильной На примере нитрования ряда 6-ацил-1,4-бензодиоксанов было показано, что природа заместителя при карбонильной группе практически не влияет ни на направление реакции, ни на выходы нитросоединений

32-49 Восстановлением нитрогруппы орто-аминоацилбензолов 50-67

Схема 4.

соединений 32-49 был получен ряд

с

НЖ), Ас,0 или НЫО, Н,504, АсОН

С

N0,

Ие Н,0 бензол

С'

14-31

32-49

50-67

Ацилбеню-диоксан Нитрокетон Выход нитронетона, % Аминокетон Выход амннокетона, %

Ме 14 32 67 50 68

Е! 15 33 69 51 73

я-Рг 16 34 71 52 81

И Ацнлбензо-лиоксан Нитрокетон Выход нитрокетона, % Аминокетон Выход аминокетона, %

;-Рг 17 35 62 43 71

циклопрошп 18 36 84 54 71

РЬ 19 37 84 55 73

4-МеРЬ 20 38 85 56 79

4-МеОРЬ 21 39 77 57 77

2-РР11 22 40 81 58 88

З-РРИ 23 41 85 59 84

4-РРЬ 24 42 87 60 86

2-С1РЬ 25 43 71 61 68

3-С1РИ 26 44 78 62 76

4-С1РЬ 27 45 75 63 82

2-ВгР11 28 46 80 64 79

З-ВгРЬ 29 47 87 65 81

4-ВгРЬ 30 48 88 66 85

2-[РЬ 31 49 74 67 74

Подобным же образом был осуществлен синтез некоторых представителей орто-аминоацилбензолов ряда 1,2-диметоксибензола (вератрола)

Схема 5

сн3о сн3о

сн3о

Н1\0, АС,0И1И НК'О, Н250( АСОН сн 0

N0,

Ре Н,0 бензоч

и

гУ^

68-70

71 (68%)

72 (72%) 73(81%)

сн3о

74 (65%)

75 (67%)

76 (54%)

Я = Ме(68 71 74), циклопропит (69, 72,75), 2-С1РЬ (70, 73,76)

Следует подчеркнуть, что практически во всех случаях нитрование ацилзамещенных 1,4-бензодиоксанов и вератролов протекает с высокой степенью региоселективности, лишь при нитровании 6-ацетил-1,4-бензодиоксаиа (14) и 6-1«о-бутироил-1,4-бензодиоксана (17) наряду с 7-нитроизомерами 32,35 были выделены соответствующие 5-нитроизомеры 77, 78 с выходами 15% и 14% соответственно, которые при восстановлении в принятых условиях образовывали анилины 79, 80

Схема 6

N0, О

С

Я

Ре Н,0 бензол

77, 78

79 (74%)

80 (69%)

Я = Ме (77, 79), ;-Рг (78, 80)

Мы полагаем, что разработанные нами подходы можно с успехом использовать синтезе широкого спектра соответствующих 2-аминоацилбензолов

2. Синтез М-ациламиноацилбензолов и их трансформация в бензаннелнрованные азот-

2.1. Ацилирование 2-аминоацилбензолов

Синтез 2-М-ациламинозамещенных ацилбензолов, необходимых для изучения возможностей их трансформации в бензаннелнрованные азот- и кислородсодержащие гетероциклы, осуществляли действием соответствующих ацилхлоридов на 2-аминоацилбензолы (3, 10, 11, 13, 50-61, 63, 64, 66, 67, 74-76, 79, 80) Во всех случаях целевые ор/по-ациланилиды были получены с высокими выходами (68-93%), при этом ни электронные, ни пространственные факторы заместителей, как при карбонильной группе исходного субстрата, так и в ацилирующем агенте практически не влияли на ход реакции

3

63, 64, 66, 74-76, 79, «и

Я' = СН2РЬ 10а, 11а, 50а, 51а 52а, 54а 55а, 59а, 63а, 64а, 67а, 74а, 75а, 2-МеОС«Н4СН2За, 11Ь,50Ь,52Ь,63Ь,4-да2С6Н4СН254Ь 56а, 61а 63с 4-С1С„Н4ОСН2 56Ь, 4-МеОС6Н4ОСН2 75Ь, Е( 52с, н-Ви 63(1, СН2СН2Вг 56с, 60а, циклопропан 50с, 53а, 54с, 55Ь, 56(1,57а 58а, 59Ь, 66а, 75с 2-тиенил ЗЬ, 51Ь, 54(1,66Ь, 75(1 2-фурил 51с, 54е, 55с 75е 2-В1РЬ 10Ь, 54Г, 66с, З-ВгРЬ 76а 2-С1РЬ 13а, 3-С1Р1111с, 2-РРЬ 51(1 75Г 3-РРЬ54г 4-РРЬ 54И, 75й 4-МеРЬ 51е, З-МеОРЬ 61Ь 3-1РК 55(1 61с' Схема 8 О

2 2. Превращения №ациламиноацилбензолов под действием зтилата натрия

Выяснение возможностей использования ор/ло-ациламиноацилбензолов в синтезе бензаннелированных гетероциклов мы начали с изучения поведения субстратов в основно-катализируемых условиях В реакцию вводили ор»;о-ациламиноацилбензолы, содержащие в а-положении амидных карбонильных групп атомы водорода различной подвижности В литературе имеются всего лишь несколько сообщений об основно-катализируемых реакциях простейших о/>/ло-ациламиноацилбензолов При этом, как следует из результатов работ,

Заместители X, У и Я в 2-Ы-ацитаминоацилбензолах соответствуют заместителям в 2-аминоацилбензолах с теми же номерами

и кислородсодержащие гетероциклы

Схема 7

79

79а

даже под действием водного раствора гндрокснда натрия реакции идут неоднозначно наблюдается гидролиз амидных групп и разные направления конденсации, если имеются подвижные атомы водорода в кетонной и в амидной части субстрата

Нам удалось на большом числе примеров показать, что под действием эквимолекулярного количества этилата натрия в этиловом спирте при 20°С 2-фенилацетиламиноацилбензолы, содержащие при карбонильной группе ацильного фрагмента алкильные, циклопропильный или арильные заместители, претерпевают регноселективную внутримолекулярную конденсацию Кневенагеля, при этом метиленовой компонентой является только метиленовая группа фенилацетильного фрагмента, а карбонильной - только алкил-, циклопропил- или арилкарбонильные группы В результате с высокими выходами образуются замещенные хинолоны-2

За, 10а, 11а,Ь, 50а,Ь,51а, 8Ы02

52а,Ь, 54а,Ь, 55а, 56а, 59а 61а, бЗа-с, 64а, 67а, 74а, 75а

И1 д3 я4 Хинолон-2 Выход, %

н /-Ви Ме 2-МеОРЬ 81 76

н н Ег РЬ 82 69

н Вг Е1 РЬ 83 86

н Вг Е1 2-МеОРЬ 84 83

осн:сн2о Ме РЬ 85 92

0СН2СН,0 Ме 2-МеОРЬ 86 93

0СН,СН,0 Е1 РЬ 87 88

осн:сн,о л-Рг РЬ 88 87

осн,сн:о п-Рг 2-МеОРЬ 89 81

0СН2СН,0 циклопропил РЬ 90 91

осн2сн2о циклопропил 4-Ш,РЬ 91 89

0СН2СН,0 РЬ РЬ 92 92

0СН,СН,0 4-МеРЬ 4-ЫО,РЬ 93 68

0СН,СН,0 З-РРЬ РЬ 94 95

0СН2СН,0 2-С1Р1) 4-Ы02РЬ 95 86

0СН2СН,0 4-С1РЬ РЬ 96 93

осн:сн2о 4-С!РЬ 2-МеОРЬ 97 92

0СН2СН,0 4-С1Р11 4-Ю, РЬ 98 77

0СН,СН,0 2-ВгРЬ РЬ 99 88

осн,сн2о 2-1РИ РЬ 100 88

МеО МеО Ме РЬ 101 64

МеО МеО циклопропил РЬ 102 84

Таким образом, ни электронные факторы заместителей (как в амидной, так и в кетонной группах исходных субстратов), ни их стерические факторы не оказывают решающего влияния на возможность протекания и направление конденсации Лишь наличие

орто-заместителей в феннлыюй части ацильиого фрагмента приблизительно в 2 раза увеличивает время циклизации

Поскольку во всем ряду исходных М-фенилацетиламиноацилбензолов продуктами реакции являются только хинолоны-2, мы считаем, что гетероциклизация инициируется депротонированием метиленовой группы фенилацетильных фрагментов Образующийся при этом анион А отвечает за весь процесс в целом

Схема 10. О

1Г ЕЮ

Ш

-ЕЮН

-О

но д

ЕЮ

ЕЮН

-ЕЮ

н

А О 1

Я 1

Л/1

. X

Н

я

Далее нам удалось показать, что фенилацетиламиноацилбензол 79а также способен давать продукт внутримолекулярной конденсации - соответствующие хинолон 103 Схема 11.

ЕЮ№ ЕЮН 20"С

103 (41%)

В принятых нами условиях ни 2-алкилкарбониламинобензофеноны, ни 2-феноксиацетиламинобензофеноны, как с электрондонорными, так и с электрон-акцепторными заместителями в феноксильной группе, не вступают в данную реакцию, а Р-галогенпропиониламинобензофеноны дают только продукты элиминирования и нуклеофильного замещения в примерно равных количествах Схема 12

ЫН ^ "X 106,107

X О Ш ^ X О

~Вг 104, 105 О^^

X = Ме, 104 (58%), 106 (42%) X = Р, 105 (52%), 107 (48%) Однако проведение реакции в более жестких условиях и с другим соотношением реагентов позволяет получить хинолоны-2, при этом циклизация амида 56с также сопровождается нуклеофильным замещением брома

Схелш 13.

52с, 56Ь, 63<1

Схема 14.

2 зкв ЕЮ№ ЕЮН 78"С

X 108-110

я1 Х1Н101011-2 Выход, %

н-Рг Ме 108 52

4-МеРЬ 4-С1С, Н40 109 82

4-С1РИ л-Рг 110 75

3 экв ЕЮЫа ЕЮН 78"С

56с

111(86%)

СЮ

2 3. 2-1Я-Ацпламиноацилбетолы в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов

Известно, что 4Н-3,1-бензоксазнны занимают важное место в ряду гетероциклических соединений, обладающих многоплановой биологической активностью, а в последние годы интерес к поиску лекарств на их основе только усилился В связи с этим, актуальной является задача синтеза 4Н-3,1-бензоксазинов - новых объектов целенаправленных биологических исследований Вместе с тем, если обратиться к примерам синтеза 4Н-3,1-бензоксазинов по известным схемам, то можно отметить, что вариабельность заместителей в целевых гетероциклах довольно ограничена Найденная в 2003 году перегруппировка 2-ациламинофенилцнклопропанов в 4Н-3,1-бензоксазины, основополагающую роль в которой играют ионы бензильного типа, формирующиеся при кислотно-катализируемом раскрытии циклопропанов, позволила расширить возможности синтеза замещенных гетероциклов указанного типа Мы предположили, что любые Ы-ациланилины, содержащие в орто-попожетт заместители, способные трансформироваться в предшественники карбениевых ионов бензильного типа, можно использовать в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов

В соответствии с этим из полученных нами 2-М-ациламиноацилбензолов был осуществлен синтез ряда 2-М-ациламинозамещенных бензнловых спиртов и изучены кислотно-катализируемые превращения последних Трансформацию карбонильных групп 2-ациламинозамещенных ацилбензолов в спиртовые мы осуществляли действием ЫаВН4, поскольку известно, что этот восстановитель не затрагивает ачидных фрагментов Вместе с тем, мы допускали, что восстановление ацилбензолов, у которых в орто-положении

расположены ациламинные группы, способные принимать участие во внутримолекулярных превращениях, может протекать с осложнениями

Однако оказалось, что восстановление КаВН4 2-М-ациламиноацилбензолов, содержащих заместители различной природы, как в кетонной, так и в ациламинной части субстрата, протекает хемоселективно по кетонной функции и без участия орто-заместителей

Целевые спирты 112-146 образовывались с высокими выходами, однако для некоторых пространственно затрудненных (особенно в кетонной части) исходных амидов требовалось значительно более длительное время реакции и нагревание

Далее было установлено, что Ы-ациламинозамещенные бензиловые спирты 112-146 (предшественники карбениевых ионов бензильного типа) под действием конц 1Ь504 при -5 --10 °С легко претерпевают кислотно-катализируемую гетероциклизацию в 4Н-3,1 -бензоксазины

R NaBH, NH ElOH 30-50"C

О R

3b, 10b, 11c, 13a, S0c,Slb-e, 53a, 54c-h, 55b-d, 56d, 57a, 58a, 59b, 61b,c, 66a-c, 75b-g, 76a

112-146

147-180

R1 RJ R3 R4 Карбинол Выход, % Бешоксазин Выход, %

H i-Bu Me 2-тиенил 112 95 147 71

H H Et 2-BrPh 113 76 148 91

H Br Et 3-CIPh 114 79 149 53

Cl H Et 2-CIPh 115 80 150 64

0CH2CH20 Me циклопропил 116 77 151 64

0CH2CH,0 Et 2-FPh 117 59 152 74

0CH,CH20 Et 4-MePh 118 66 153 83

0CH2CH,0 Et 2-тиени1 119 68 154 72

OObCFNO Et 2-фурил 120 72 155 56

0CH,CH20 /-Pr циклопропил 121 82 156 67

0CH2CH20 циклопропил циклопропил 122 71 157 69

0CH2CH,0 циклопропил 2-фурил 123 81 158 61

0CH2CH20 циклопропил 2-тиенил 124 84 159 90

0CH2CH20 J циклопропил 2-BrPh 125 74 160 78

0CH2CH20 циклопропил 4-FPh 126 85 161 81

0CH2CH20 циклопропил 3-FPh 127 76 162 77

0CH2CH20 Ph циклопропил 128 79 163 88

0CH2CH,0 Ph 2-фурил 129 67 164 72

0CH2CH20 Ph 3-1 Ph 130 69 165 80

0CH2CH20 4-MePh циклопропил 131 74 166 81

0CH2CH20 4-MeOPh циклопропил 132 82 167 74

0CH,CH20 2-FPh циклопропил 133 77 168 68

0CH2CH20 3-FPh циклопропит 134 84 169 69

0CH2CH,0 2-ClPh 3-MeOPh 135 75 170 81

0CH2CH20 2-CIPh 3-IPh 136 65 171 74

И" И3 R4 Карбино! Выход, % Бензонсазин Выход, %

0СН,СН,0 4-ВгРИ циклопропит 137 81 172 78

ОСН-СНзО 4-ВгРЬ 2-тиенит 138 74 173 71

оснхчьо 4-ВгРЬ 2-ВгРЬ 139 59 174 74

МеО МеО циклопропил 4-МеОС,Н,ОСН2 140 83 - -

МеО МеО циклопропит циклопропил 141 78 175 75

МеО МеО циклопропил 2-фурил 142 87 176 75

МеО МеО циклопропил 2-тменил 143 91 177 84

МеО МеО циклопропил 2-РРЬ 144 81 178 74

МеО МеО циклопропил 4-РР11 145 84 179 85

МеО МеО 2-С1Р11 3-ВгР1) 146 54 180 52

При выяснении возможностей синтеза циклопропилзамещенных 4Н-3.1-бензоксазинов из соответствующих бензиновых спиртов мы, в принципе, должны были ожидать протекания побочных реакций, обусловленных изомерными превращениями циклопропилкарбениевых или подобных им ионов - интермедиатов кислотно-катализируемого элиминирования гидроксигруппы В связи с этим, мы попытались осуществить гетероцнклизацию циклопропилзамещенных карбинотов, содержащих трех-углеродный цикл как в бензильном положении, так и в амидном фрагменте, под действием более слабой, чем серная, трифторуксуснои кислоты (ТФУК), которая, как известно, не размыкает циклопропановое кольцо в 2-ациламинофенилциклопропанах при 20 °С

Было показано, что циклопропилзамещенные бензиловые спирты при взаимодействии с ТФУК в СНС1з при 20 °С с высокими выходами превращаются в 4Н-3,1-бензоксазины и циклопропановые фрагменты при этом сохраняются

Тот факт, что при кислотно-катализируемой гетероциклизации образуются 4Н-3,1-бензоксазины с немодифицированными циклопропановыми фрагментами, может свидетельствовать о том, что в процессе реакции образования «открытых» циклопропилкарбениевых ионов бензильного типа (О) не происходит, а формирование ответственных за конечный результат циклических ионов 3,1-бензоксазиния (С) осуществляется как 8ы2-процесс внутримолекулярного нуклеофильного замещения протонированной гидроксигруппы (переходное состояние В)

13

В пользу высказанного предположения свидетельствует и результат реакции карбинола 140 в принятых нами условиях гетероциклизации циклопропилзамещенных карбинолов Оказалось, что в этом случае желаемый 4Н-3,1-бензоксазин 181 не образуется и реакция завершается образованием продукта модификации циклопропанового кольца в исходном субстрате, при этом ацидофобный амидный фрагмент сохраняется (182) Схема 17

Этот результат объясняется тем, что в исходном субстрате 140 имеется два способных к внутримолекулярной стабилизации (или нуклеофилыюй активации) фрагмента - амидный и эфирный атомы кислорода Последний, по-видимому, более нукпеофилен Это приводит к тому, что в процессе реакции преимущественно образуется циклический ион 4,1-бензоксазепиния (II), который в силу меньшей стабильности в принятых условиях способен генерировать циклопропилкарбениевые ионы открытого строения (1), малый цикл в которых, как известно, способен к изомеризации в линейные структуры

3. 2-Арилазоацнлбензолы н их превращения в арилированные 2Р1-индазолы

Одним из способов синтеза 2Н-индазолов, соединений, интерес к которым в последние годы многократно возрос из-за обнаружения у них широкого спектра биологической активности, является кислотно-катализируемая перегруппировка 2-циклопропилазобензолов, инициируемая кислотно-катализируемым раскрытием циклопропанового кольца и формированием карбенневого иона бензилыюго типа

Мы предположили, что если осуществить синтез азобензолов, в орто-положении одного из колец которых будет находиться заместитель, способный в определенных условиях генерировать карбокатнон или развивающийся карбенневый центр бензильного типа, то можно выйти на метод синтеза 2Н-индазолов с более широкими синтетическими возможностями

С этой целью мы осуществили синтез ряда 2-арилазоацилбензолов и изучили возможность использования их в синтезе 2Н-индазолов

2-Арилазоацилбензолы 183-192, 194 были получены конденсацией 2-аминоацил-бензолов 50, 53-57, 59, 63 с нитрозобензолами и конденсацией 2-аминофенилциклопропана (193) с 2-нитрозо-4-т/?е/>;-бутилацетофеноном (2) Схема 18

С

Я

+ 0№

о ^ ш2

50,53-57,59, 63

,0

АсОН

20«С 4 ч Ч

О' ^ 183-192

я X Азобензот Выход, %

Ме н 183 49

;-Рг н 184 52

<-Рг С1 185 48

циклопропит н 186 52

циклопропит С1 187 45

РИ н 188 48

4-МеРИ н 189 54

4-МеОРЬ С1 190 46

З-РРИ н 191 51

4-С1Р11 н 192 52

Схема 19.

АсОН

20°С 4 ч

193 2 194(53%)

С тем, чтобы осуществить синтез предполагаемых непосредственных предшественников 2Н-индазолов - соответствующих бензиловых спиртов, необходимо было

провести восстановление карбонильной группы ацильного фрагмента, сохранив при этом азогруппировку

Известно, что боргидрид натрия способен восстанавливать карбонильную группу кетона или альдегида, не затрагивая, при наличии в них, нитрильных, сложноэфирных или амидных групп Мы предположили, что нам удастся восстановить азоацилбензолы 183-192, 194 боргидридом натрия до соответствующих спиртов, сохранив при этом азофрагменты Оказалось, что боргидрид натрия действительно не затрагивает двойную связь азогруппы, и в результате в стандартных условиях восстановления этим реагентом азоацилбензолы с высокими выходами превращаются в соответствующие арилазозамещенные бензиловые спирты 195-205

Далее мы нашли, что 2-арилазокарбинолы 195-204, как и предполагалось, способны легко претерпевать кислотно-катализируемую гетероциклизацию в 2Н-индазолы 206-215 под действием органических кислот

И X Карбинол Выход, % 211-Индазол Выход, %

Ме н 195 87 206 85

/-Рг н 196 81 207 79

<-Рг С1 197 86 208 79

циклопропил н 198 92 209 89 (96)'

циклопропил С1 199 87 210 94 (91)

РЬ н 200 85 211 91

4-МеРЬ н 201 86 212 95

4-МеОРЬ С1 202 82 213 91 (96)

З-РРЬ н 203 94 214 88 (94)

4-С1Р11 н 204 95 215 94

Схема 21.

' В скобках указаны выходы 2Н-индазолов при проведении циклизации в муравьиной кислоте

16

Важным с точки зрения выяснения предполагаемого механизма гетероциклизации 2-арилзамещенных бензиловых спиртов и возможностей сохранения циклопропанового кольца в условиях кислотного катализа явился эксперимент с 2-N'-(2-циклопропилфенил)азо-4-/7//?е/я-бутилфенилэтанолом-1 (205) Из литературы известно, что трехуглеродный цикл способен размыкаться под действием ТФУК при нагревании, но стабилен по отношению к муравьиной кислоте В нашем случае оказалось, что циклопроппл-замещенный арилазокарбинол и в муравьиной кислоте, и в ТФУК с высоким выходом превращается в 2Н-индазол 216, в котором циклопропановый фрагмент сохраняется

Этот результат свидетельствует о том, что, в принципе, гетероциклизация арилазоспиртов (195-205) осуществляется как внутримолекулярное нуклеофильное замещение 8ы2-типа протонированной гидроксигруппы через переходное состояние типа J, образующиеся интермедиа™ аммонийного типа К при депротонировашш трансформируются в стабильные 2Н-индазолы Схема 22

206-216

Кроме того, региоселективный ход гетероциклизации азоспирта 205 свидетельствует о ботее высокой реакционной способности арназобензиловых спиртов и соответствующих бензгидролов по сравнению с 2-арилазофенилциклопропанами в принятых условиях

4 Синтез 2-цианоаиилбензолов и изучение их поведения в условиях гидролиза циаиогруппы и восстановления кетопнои функции

4.1 Синтез 2-цианоацилбензолов

Химия нитрилов бензойных кислот весьма обширна и, тем не менее, в ней имеется значительный пробел практически не изучены превращения нитрилов 2-ацилбензойных кислот Последнее, по-видимому, как и в случае 2-аминоацнлбензолов, обусловлено отсутствием рациональных методов их получения Нам удалось осуществить синтез ряда 2-цианоацилбензолов и тем самым показать, что соединения этого типа могут быть доступны

Схема синтеза 2-цианоацилбензолов включала в себя ацилирование активных в этой реакции 6-бром-1,4-бензодиоксана и 4-бромвератрола, либо бензоилирование

монозамещенных бензолов и 1,4-бензодиоксана 2-бромбензоилхлоридом с последующим нуклеофильным замещением атома брома в 2-ацилбромбензолах на цианогруппу Схема 23. Схема24

О

Я

Вг

Я1

Я'СОС!

А1С1, СС1,

Я'

я

я

Вг

217-224

О

ЮСОС1 , к Чг^Ак1 А1С1, СС14

К.

225-229

Я1 1 я! Я3 Ацнл Выход, Я1 Я2 Я3 Лцил Выход,

бензот % бензол %

осн,сню Ме 217 63 н н 2-ВгРН 225 77

оаьсн,о оьрь 218 84 н Ме 2-ВгРЬ 226 71

0СН;СН;0 циклопропил 219 72 н МеО 2-ВгРЬ 227 82

осн2сно 2-тиенил 220 76 н В. 2-ВгР11 228 74

ОСНСНгО РЬ 221 74 0СН:СН:0 2-ВгРЬ 229 81

осн2сн2о 4-МеРЬ 222 76

ОСИ ¡СИ,о 2-С1РИ 223 79

МеО 1 МеО 4-МеРЬ 224 52

Схема 25

219-229

П0-|20»С

Г

230-240

Я' я> я3 Нитрил Выход, %

ОСНзСЬЬО циклопропит 230 34

0СН,СН,0 2-тиенил 231 52

0СН,СН,0 РИ 232 62

0СН2СН,0 4-МеРЬ 233 63

осн. сн2о 2-С1РИ 234 78

МеО МеО 4-МеРИ 235 54

н Н РЬ 236 36

н Н 4-МеРЬ 237 42

н Н 4-МеОРИ 238 46

н н 4-ВгРЬ 239 45

н н бензодиоксан-6-ит 240 47

Следует отметить, что осуществить синтез 2-цианоацилбензолов с метильной или бензильной группой при карбониле не удается - реакция соединений 217 и 218 в принятых условиях приводила к продуктам, идентифицировать которые не удалось

4.2. Превращения 2-цианоацилбензолов в условиях кислотного гидролиза цианогрупны

В своих исследованиях поведения 2-цианоацилбензолов в соответствующих реакциях мы руководствовались данными по кислотно-катализируемым превращениям амидов 2-циклопропилбензойных кислот, которые в условиях генерации из них карбенневых ионов бензильного типа количественно превращались в 3-этилфталимидины

Мы предположили, что если осуществить гидролиз цианогруппы 2-цианоацил-бензолов до соответствующих амидов, то нам представиться возможность реализовать двухстадийную гетероциклизацию подобную той, которая осуществляется в случае циклопропилзамещенных бензамидов

Предполагалось, что из амидов 2-ацилбензойных кислот при восстановлении №ВН4 (амидный фрагмент не затрагивается этим восстановителем) могут образовываться соответствующие бензиловые спирты, которые в условиях кислотно-катализируемой реакции дадут соответствующие продукты гетероциклизации

Оказалось, однако, что полученные нитрилы 2-ацилзамещенных бензойных кислот 231-240 в условиях даже более мягких, чем приняты для гидрозиза цианогруппы до амндной, с высокими выходами превращаются в З-гидроксифталнмидины 241-250

Схема 26

Л1 и2 и3 Фталимидин Выход, Время реакции в ТФУК, ч

0СН,СН,0 2-тиенил 241 96 1

0СН,СН,0 РЬ 242 сч оо 1

осн3сн;о 4-МеРИ 243 86 1

0СН,СН,0 2-С1РЬ 244 44 16

МеО МеО 4-МеРЬ 245 87 1

н Н РИ 246 59 16

н Н 4-МеРН 247 76 5

и Н 4-МеОРН 248 92 1

н Н 4-В1 РИ 249 64 16

н н бензодиоксан-6-ил 250 71 1

Совершенно очевидно, что процессу превращения 2-цианоацплбензолов в соответствующие 3-гидроксифталимидины способствует пространственное расположение циано- и ацильной группировок Это подтвердил и эксперимент со специально полученными 6-циано-1,4-бензодиоксаном и 3,4-этилендиокси-3'-цианобензофеноном (251), гидролиз

которых протекал только в более жестких условиях (кипячение в смеси ТФУК и Н2504 (4 1), в течение 5 ч) и приводил к соответствующим амидам 6-аминокарбонил-1,4-бензодиоксану (74%) и к амиду 3-(3,4-этилендиоксибензоил)бензойной кислоты (71%)

Насколько можно судить по выходам продуктов реакции и времени, необходимому для ее осуществления, в каждом случае как электронные, так и пространственные факторы заместителей в субстратах оказывают значительное влияние на ход превращения

Интересно, что при проведении реакции с 6-циклопропилкарбонил-7-циано-1,4-бензодиоксаном (230) даже в муравьиной кислоте не удается получить циклопропилзамещенный 3-гидроксифталимидин 252 Последний, очевидно, образуется в ходе реакции, но в принятых условиях способен к дальнейшим превращениям В результате был выделен только продукт модификации циклопропанового фрагмента 253

Схема 27.

Поскольку в литературе нам не удалось найти примеров такой аномальной трансформации 2-цианоацилбензолов, а спектроскопические исследования могут иногда приводить к ошибочным выводам о структурах вновь полученных соединений, строение одного из гетероциклов (242) было установлено методом РСА

Рис. 1. Структура 3-гидрокси-3-фенил-5,6-этилендиоксифталимидина (242)

4 3. Превращения 2-цианоацилбепзолов в условиях восстановления NaBH4

В разделе 4 2 настоящего реферата мы констатировали, что осуществить синтез амидов соответствующих ор/ло-ацилбензойных кислот - по крайней мере, в принятых нами условиях - не удается, а следовательно, не удается реализовать и путь синтеза фталимидинов по схеме 2-аминокарбонилбензофенон - 2-аминокарбонилбензгидрол - 3-арилфталимидин

Мы предположили, что осуществить синтез фталимидинов, не содержащих гидрокенгруппы в положении 3, можно, если в качестве их предшественников использовать 2-цианобензиловые спирты Для этого мы попытались осуществить синтез 2-цианофенилкарбинолов из 2-цианоацилбензочов восстановлением карбонильной группы боргидридом натрия

Однако оказалось, что расположение нитрильной и карбонильной групп в ор/ио-положешш друг к другу также приводит к аномальному течению реакции, и в условиях, в которых удаленная от кетонной функции цианогруппа не затрагивается, орто-цианоацилбензолы с высокими выходами превращаются в замещенные фталиды

Схема 28

О. 1) NaBH4 EtOH J 2) 2N HCl

R' R! R3 Фтачш Выход, %

осн2сн2о цикюпропнл 255 69

0СН2СН:0 2-тиенит 256 64

осн,сн2о Ph 257 88

осн2сн;о 4-MePh 258 79

0СН2СН,0 2-ClPh 259 73

МеО МеО 261 260 66

Н Н 262 261 72

Н Н 261 262 75

Н Н 264 263 82

Н Н 4-BrPh 264 75

Н Н бензодиоксан-6-ил 265 66

Образование в данном случае фталидов мы объясняем тем, что, по всей вероятности, формирующийся на стадии восстановления борный алкоголят Ь оказывает нуклеофильное содействие гидролизу нитрильной группы, что приводит к образованию интермедиата М, который при обработке водой дает конечный продукт реакции

Схема 29.

N11

Н,0

-=-► 255-265

ЮО"С, 30 мин

Таким образом, найденное нами превращение 2-цианоацилбензолов под действием ЫаВН4 может рассматриваться как новый эффективный метод синтеза замещенных фталидов, возможности которого, на наш взгляд, обусловлены только доступностью исходных 2-цианоацилбензолов

Из литературных данных известно, что полиалкоксизамещенные бензофеноны могут проявлять антипролиферативную активность, влияя на полимеризацию тубулина Исходя из этого, была исследована антипролиферативная активность 2-амино-4,5-этилендиоксибензофенонов 55, 57, 62 и 65 в тестах на зародышах морского ежа и установлено, что соединения 62 и 65 проявляют антипролиферативную активность в концентрациях 0 5 и 0 1 мкМ соответственно, что соответствует порядку действующих концентраций противоопухолевого препарата «Винбластин» в данном тесте

ВЫВОДЫ

1 Осуществлен синтез серии ацилбензолов, содержащих в орто-положении к ацильной функции амино-, циано-, арилазо- и ациламиногруппы, и проведено систематическое исследование их поведения в условиях основно-каталнзнруемой конденсации, кислотного гидролиза и восстановления боргидридом натрия, а также в условиях кислотно-катализируемой гетероциклизации продуктов восстановления

2 Установлено, что 2-Ы-фенил-, 2-Ы-алкил и 2-Ы-феноксиацетиламиноацилбензолы под действием этилата натрия претерпевают внутримолекулярную конденсацию Кневенагеля и с высокими выходами превращаются в замещенные хинолоны-2

Исследование антипролиферативной активности было проведено старшим научным сотрудником Института биологии развития им Н К Кольцова РАН Семеновой М Н

Реакция протекает региоселективно, при этом роль метиленовой компоненты в принятых условиях выполняет только метиленовая группа амидного фрагмента Найденное основно-катализируемое превращение 2-Ы-ациламинобензолов может служить эффективным методом синтеза хинолонов-2

3 Найдено, что кислотно-катализируемый гидролиз цианогруппы орто-цианобензофенонов протекает с внутримолекулярным участием кетонной функции, и в результате с высоким выходом образуются 3-гидроксифталимидины

4 Показано, что восстановление кетонной функции орото-цпаноацилбензолов боргидридом натрия не удается остановить на стадии образования орто-циано-бензиловых спиртов В процессе восстановления имеет место опосредованный гидролиз цианогруппы, сопровождающийся внутримолекулярной циклизацией, приводящей к образованию замещенных фталидов

5 Установлено, что ни арилазогруппы, ни ациламиногруппы, расположенные в орто-положении к кетонной функции ацнлбензолов, не затрагиваются боргидридом натрия, и процесс восстановления карбонильной группы таких ацнлбензолов протекает без их участия В результате с высокими выходами образуются только фенилазо- и ациламинозамещенные бензиловые спирты и бензгидролы

6 Найдено, что бензиловые спирты содержащие в бензильном положении алкильные, циклопропановые или арильные заместители, а в орто-положении арилазо- или Ы-ациламиногруппы под действием кислот средней силы (СР3СООН, НСООН) легко претерпевают гетероциклизацию, в результате которой с высокими выходами образуются 2Н-индазолы и 4Н-3,1-бензоксазины соответственно При этом получены экспериментальные подтверждения тому, что протекающие в обоих случаях кислотно-катализируемые гетероциклизации осуществляются с нуклеофильным содействием орто-заместителя отщеплению из бензильного положения протонированной гидроксигруппы

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1 Газзаева Р А , Хасанов М И , Мочалов С С , Зефиров Н С 4Н-3,1-Бензоксазины из о/рото-аминоацилбензолов//ХГС -2007 - №6 - С 941-954

2 Хасанов М И, Мочалов С С Опосредованный гидролиз бензонитрила, инициируемый ЫаВН4 // ХГС - 2008 - № 2 - С 293-294

3 Мочалов С С , Хасанов М И З-Гидроксифталимидины из о-цианобензофенонов II ХГС - 2008 - № 2 - С 294-296

4 Мочалов С С , Хасанов M И, Федотов А H, Трофимова Е В 2Н-Индазолы из

2-аминобензофенонов//ХГС -2008 -№2 - С 296-298

5 Мочалов С С , Хасанов M И О новом пути синтеза хинолонов-2 // ХГС - 2008 -№5 - С 788-789

6 Tafeenko V А, Aslanov L А, Khasanov M I, Mochalov S S 8-Hydroxy-8-phenyI-2,3,7,8-tetrahydro-6W-l,4-dioxino[2,3-/]isoindol-6-one // Acta Crystallogarph - 2008 -

V E64 - P o548

7 Хасанов M И Замещенные 4Н-3,1-бензоксазины на основе 1,4-безодиоксана и 1,2-диметоксибензола // Материалы международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2005» Секция «Химия» -Москва, 2005 -Т 1 -С 188

8 Хасанов M И , Федотов А H , Мочалов С С Замещенные 4Н-3,1-бензоксазины из о-аминоацилбензолов // Материалы 4-й международной конференции молодых ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» - Санкт-Петербург, 2005 - С 246

9 Газзаева Р А, Мочалов С С, Федотов А Н, Хасанов M И 6-Амино-7-ацил-1,4-бензодиоксаны в синтезе 2-амино-4Н-3,1-бензоксазинов // Сборник тезисов международной конференции по химии гстсроцикличсских соединений - Москва, 2005 - С 146

10 Каджаева А 3 , Хасанов M И , Мочалов С С 2-Ациламинофенилциклопропаны в реакции циклизации под действием нитрозирующего реагента // Материалы XIV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов

- 2007» Секция «Химия» - Москва, 2007 - С 326

11 Хасанов M И , Мочалов С С Синтез циклопропилзамещенных 4Н-3,1-бензоксазинов на основе 1,4-бензодиоксана и 1,2-диметоксибензола // Материалы XIV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов

- 2007» Секция «Химия» - Москва, 2007 - С 329

12 Мочалов С С, Хасанов M И, Зефиров H С Цикпопропилзамещенные 4Н-3,1-бензоксазины ряда 1,4-бензодиоксана и 1,2-диметоксибензола // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии - Москва, 2007 -С 2411

13 Хасанов M И, Мочалов С С, Зефиров H С ор/ло-Цианобензофеноны в синтезе

3-гидроксифталимидинов // Сборник тезисов научной конференции «Органическая химия для медицины» - Черноголовка, 2008 - С 289

Заказ № 64/02/09 Подписано в печать 12 02 2009 Тиралс 100 экз Уел пл 1,5

^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 649-83-30 ) I \vw\v с/г т, е-тай т/о@с/г т

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА 2-ХИНОЛОНОВ, 4Н-ЗД-БЕНЗОКСАЗИНОВ, 2Н-ИНДАЗОЛОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Методы синтеза хинолонов-2.

1.1.1. Синтез хинолонов-2 по типу А (образование связи N1-C2).

1.1.2. Синтез хинолонов-2 по типу В (образование связи С2-СЗ).

1.1.3. Синтез хинолонов-2 по типу С (образование связи СЗ-С4).

1.1.4. Синтез хинолонов-2 по типу D (образование связи С4-С4а).

1.1.5. Синтез хинолонов-2 по типу Е (образование связи Nl-C8a).

1.2. Методы синтеза 4Н-3,1-бензоксазинов.

1.3. Методы синтеза 2Н-индазолов.

1.3.1. Синтез 2Н-индазолов по типу А (образование связи C3-N2).

1.3.2. Синтез 2Н-индазолов по типу В (образование связи N1-N2).i.

1.3.3. Синтез 2Н-индазолов по типу С (образование связи Nl-C7a).

1.3.4. Синтез 2Н-индаздлов по типу D (образование связи СЗ-СЗа).

1.3.5. Синтез 2Н-индазолов по типуЕ (одновременное образование двух связей).

1.3.6. Введение заместителей в положение 2 индазолов.

1.3.7. Ароматизация карбоцикла.L.

ГЛАВА 2. OPTO-ФУ Н К Ц И О Н Л Л ЬIIО ЗАМЕЩЕННЫЕ АЦИЛБЕНЗОЛЫ В СИНТЕЗЕ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ АЗОТ- И КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

2.1. Синтез орто-аминоацилбензолов.

2.2. Синтез орто-(ациламино)ацилбензолов и их трансформация в замещенные хинолоны-2 и4Н-3,1-бензоксазины.

2.2.1. Синтез N-ацилъных производных орто-аминоацилбензолов.

2.2.2. Превращения орто-(ациламино)ацилбензолов под действием этилата натрия

2.2.3. орто-(Ациламино)ацилбензолы в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов.

2:3. орто-Аминоацилбензолы в синтезе 2Н-инда30л0в.

2.3.1. Синтез орто-(арилазо)ацилбензолов.

2.3.2'. Восстановление орто-(арилазо)ацилбензолов под действием NaBH4.

2.3.3. Кислотно-катализируемая циклизация орто-арилазозамещенных бензиловых спиртов и бензгидролов.

2.4. Синтез орто-цианоацилбензолов и изучение их поведения в условиях гидролиза цианогруппы и восстановления кетонной функции.

2.4.1. Синтез орто-цианоаг(илбензолов.

2.4.2. Превращения орто-цианоацилбензолов в условиях кислотного гидролиза цианогруппы.

2.4.3. Превращения орто-цианоацилбензолов в условиях восстановления NaBH.4.

2.5. Исследование антипролиферативной активности орто-аминобензофенонов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез орто-функционалыю замещенных ацилбензолов.

3.1.1. Синтез орто-аминоацилбензолов через орто-нитрозоацилбензолы. а. Синтез орто-нитрозоацилбензолов (общая методика). б. Восстановление орто-нитрозоацилбензолов (общая методика).

3.1.2. Синтез 2-амино-5-хлорпропиофенона.

3.1.3. Синтез орто-аминоацилбензолов ряда 1,4-бензодиоксана и вератрола и орто-бромбензофенонов. а. Ацилирование активированных субстратов (общая методика). б. орто-Нитро(алкилкарбонил)бензолы (общая методика). в. орто-Нитро(арилкарбонил)бензолы (общая методика). г. орто-Аминоацилбензолы (общая методика).

3.1.4. орто-(Ациламино)ацилбензолы (общая методика).

3.1.5. орто-(Арилазо)ацшбензолы (общая методика).

3.1.6. Синтез нитрилов бензойных кислот (общая методика).

3.2. Превращения орто-[(К-ацетил)амино]ацилбензолов под действием этилата натрия.

3.2.1. Взаимодействие орто-[(11-ацетил)амино] ацилбензолов с эквимолекулярным количеством этилата натрия (общая методика).

3.2.2. Циклизация 2-[(алкилкарбонил)амино]~ и 2-[(феноксиацетил)~ амино]ацилбензолов под действием этилата натрия (общая методика).

3.2.3. Циклизация 7-ф-бромггроггиониламино)-6-(4-метилбензоил)-1,4-бензодиоксана под действием этилата натрия.

3.3. орто-(Ациламино)ацилбензолы в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов.

3.3.1. Восстановление орто-(ацнламино)ацилбензопов под действием NC1BH4 (общая методика).

3.3.2. Циклизация орто-ациламинобензиловых спиртов под действием конг/. H2SO4 (общая методика).

3.3.3. Циклизация орто-ациламинобензиловых спиртов под действием CF3COOH (общая методика).

3.3.4. Взаимодействие циклопропилзамещенных орто-ациламинобензиловых спиртов с CF3COOH (обгцая методика).

3.4. Синтез замещенных 2Н-индазолов из орто-(арилазо)ацилбензолов.

3.4.1. орто-Арилазобензиловые спирты (обгцая методика).

3.4.2. Циклизация орто-арилазобензиловых спиртов под действием CF3COOH (общая методика).

3.4.3. Циклизация орто-арилазобензиловых под действием НСООН (общая методика).

3.5. Превращения орто-цианоацилбензолов в условиях кислотного гидролиза.

3.5.1. Превращения нитрилов под действием смеси CF3COOH-H2SO4 (общая методика).

3.5.2. Превращения орто-цианоацилбензолов под действием CF3COOH (общая методика).

3.5.3. Превращения 2-цианоацилбензолов под действием H2SO4 (общая методика)

3.5.4. Алкилирование 3-гидроксифталимидинов (общая методика).

3.5.5. Превращение 6-циклопропилкарбонил-7-циано-1,4-бензодиоксана под действием НСООН.

3.6. Превращения нитрилов мета- и орто-бензоилбензойных кислот в условиях восстановления NaBH4.

3.6.1 Восстановление б-(3-цианобензоил)-1,4-бензодиоксана и б-бензоил-7-циано-1,4бензодиоксана NaBH4 (обгцая методика).

3.6.2. Восстановление 2-цианоацилбензолов NaBH4 (общая методика).

ВЫВОДЫ.

В связи с открытием новых биологических мишеней, созданием тестовых систем на их основе и внедрением высокоэффективного скрининга в практику поиска новых лекарств в последнее десятилетие значительно возросла потребность в новых органических соединениях - объектах испытания биологической активности. Поскольку большая часть применяющихся в медицинской практике лекарственных средств представляет собой производные гетероциклических соединений, актуальной является задача поиска новых и развития известных методов их синтеза.

Определенные перспективы в поиске биологически активных соединений и лекарств нового поколения на их основе связаны с гетероциклами классов 4Н-ЗД-бензоксазина, 2Н-индазола, хинолонов-2, фталимидинов. Медико-биологические исследования последних лет показали, что отдельные представители соединений указанных классов обладают, например, высокой антиангиогенной [1], противораковой [2], противоопухолевой [3], антимикробной [4] активностью, проявляют свойства ингибиторов NO-синтетазы [5], циклин-зависимых киназ [6], являются новыми селективными модуляторами андрогенных рецепторов [7], модуляторами Х-рецепторов печени [8], антиконвульсантами [9] и антидепрессантами [10]; ряд из них рекомендован для разработки лекарственных средств, а несколько уже применяются в медицинской практике.

Анализ научной литературы свидетельствует о том, что к настоящему времени имеются синтетические подходы ко всем типам приведенных выше бензаннелированных гетероциклов. Однако, несмотря на многообразие путей синтеза последних, практически все они имеют значительные ограничения в плане получения замещенных целевых соединений, особенно замещенных в аннелированном бензольном кольце. Поэтому актуальной остается задача разработки новых стратегических схем и эффективных общих методов получения различным образом замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов, 2Н-индазолов, хинолонов-2, фталимидинов. Решению именно этой задачи посвящена данная работа.

С тем, чтобы дать представление об имеющихся на данный момент способах построения гетероциклических соединений указанных классов и подчеркнуть проблемы, имеющиеся в реализации путей их синтеза, обсуждению собственных результатов предшествует обзор работ, касающийся методов синтеза хинолонов-2, 2Н-индазолов, и 4Н-3,1-бензоксазинов. Включение в обзор только материалов, касающихся методов получения трех указанных типов гетероциклических соединений в значительной степени обусловлено ограничением объема диссертации. И даже в этом случае мы не включили в обзор методы синтеза хинолонов-2, 4Н-ЗД-бензоксазинов и 2Н-индазолов, содержащих в гетероциклическом фрагменте гетероатомные заместители, поскольку, во-первых, схемы их построения часто значительно отличаются от таковых для незамещенных подобным образом соединений, и, во-вторых, в связи с большим объемом материала по их синтезу.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез серии ацилбензолов, содержащих в ор/ио-положении к ацильной функции амино-, циано-, арилазо- и ациламиногруппы, и проведено систематическое исследование их поведения в условиях основно-катализируемой конденсации, кислотного гидролиза и восстановления боргидридом натрия, а также в условиях кислотно-катализируемой гетероциклизации продуктов восстановления.

2. Установлено, что 2-[(фенилацетил)амино]-, 2-[(алкилкарбонил)амино]- и 2-[(феноксиацетил)амино]ацилбензолы под действием этилата натрия претерпевают внутримолекулярную конденсацию Кневенагеля и с высокими выходами превращаются в замещенные хинолоны-2. Реакция протекает региоселективно, при этом роль метиленовой компоненты в принятых условиях выполняет только метиленовая группа амидного фрагмента. Найденное осиовно-катализируемое превращение ор/ж?-(ациламино)ацилбензолов может служить эффективным методом синтеза хинолонов-2.

3. Найдено, что кислотно-катализируемый гидролиз цианогруппы ор/ио-цианобензофенонов протекает с внутримолекулярным участием кетонной функции, и в результате с высоким выходом образуются 3-гидроксифталимидины.

4. Показано, что восстановление кетонной функции ор/яо-цианоацилбензолов боргидридом натрия не удается остановить на стадии образования орто-циано-бензиловых спиртов. В процессе восстановления имеет место опосредованный гидролиз цианогруппы, сопровождающийся внутримолекулярной циклизацией, приводящей к образованию замещенных фталидов.

5. Установлено, что ни арилазогруппы, ни ациламиногруппы, расположенные в орто-положении к кетонной функции ацилбензолов, не затрагиваются боргидридом натрия, и процесс восстановления карбонильной группы таких ацилбензолов протекает без их участия. В результате с высокими выходами образуются только фенилазо- и ациламинозамещенные бензиловые спирты и бензгидролы.

6. Найдено, что бензиловые спирты содержащие в бензильном положении алкильные, циклопропановые или арильные заместители, а в оргио-положении арилазо- или ациламиногруппы под действием кислот средней силы (cf3cooh, НСООН) легко претерпевают гетероциклизацию, в результате которой с высокими выходами образуются 2Н-индазолы и 4Н-3,1-бензоксазины соответственно. При этом получены экспериментальные подтверждения тому, что протекающие в обоих случаях кислотно-катализируемые гетероциклизации осуществляются с нуклеофильным содействием ор/ио-заместителя отщеплению из бензильного положения протонированной гидроксигруппы.

1. Huang L.-J., Shin M.-L., Chen H.-S.,. Pan S.-L, Teng C.-M., Lee F.-Y., Kuo S.-C. Synthesis of N2-(substituted benzyl)-3-(4-methylphenyl)indazoles as novel anti-angiogenie agents // Bioorg. Med. Chem. 2006. -V. 14. - №. 2. - P. 528-536.

2. Boulouard M., Shumann-Bard P., Butt-Gueulle S., Stiebing S., Collot V., Rault S. 4-Substituted indazoles as new inhibitors of neuronal nitric oxide synthase // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - V. 17.-№ 11. - P. 3177-3180.

3. Lee J., Choi H., Kim K.-H., Jeong S., Park J.-W., Back C.-S., Lee S.-H. Synthesis and biological evaluation of 3,5-diaminoindazoles as cyclin-dependent kinase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. -V. 18. - № 7. - P. 2292-2295.

4. Kruse H. J., Kuch H. Potentiation of clobazan's anticonvulsant activity of etifoxine, a non-bezodiazeine tranquilizer in mice. Comparision study with sodium valproate. // Arzneimittel-Forschung. 1986. - V. 36. - P. 1320-1343.

5. Bossier J.R., Simon P., Zaczinska M., Fichelle J. Etude psychopharmacologique experimentale d'une nouvelle substanse psychotrope, la 2-ethylamino-6-chloro-4-methyl-phenyl-4H-3,1 -benzoxazine. // Therapie. 1972. - V. 27. - P. 325-338.

6. Chiozza L. Ueber die Einwirkung des Schwefelammoniums auf die Nitrozimmtsaure // Ann. der Chemie und Pharmacie. 1852. - B. 83. - S. 117-120.

7. Larsen R. D. Quinolinones and Related Systems // Science of Synthesis. Stuttgart: Thieme, 2004. - V. 15. - P. 551-660.

8. Cortese N. A., Ziegler С. B. Jr., Hrnjez B. J., Heck R. F. Palladium-catalyzed synthesis of2.quinolone derivatives from 2-iodoanilines // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - № 15. - P. 2952-2958.

9. Horaguchi Т., Hosokawa N., Tanemura K., Suzuki T. Photocyclization Reactions. Part 8. Synthesis of 2-Quinolone, Quinoline and Coumarin Derivatives Using Trans-Cis Isomerization by Photoreaction // J. Heterocycl. Chem. 2002. - V. 39. - P. 61-67.

10. Holzapfel C. W., Dwyer C. o-Nitrophenyltriflates in Quinoline Synthesis: Easy Access to a Streptonigrin Synthon // Heterocycles. 1998. - V. 48. - № 2. - P. 215-219.

11. Basavaiah D., Reddy R. M., Kumaragurubaran N., Sharada D. S. Applications of Baylis-Hillman chemistry: one-pot convenient synthesis of functionalized (lH)-quinol-2-ones and quinolines // Tetrahedron. 2002. - V. 58. - № 19. - P. 3693-3697.

12. Familoni О. В., Kaye P. Т., Klaas P. J. Application of Baylis-Hillman methodology in a novel synthesis of quinoline derivatives // Chem. Commun. 1998. - № 23. - P. 2563-2564.

13. Gupta, V.; Нога, I. M. o-Aminobenzaldehyde condensation: formation of some 2-quinolones // Curr. Sci. 1976. - V. 45. - P. 756-757.19. del Mar Blanco M., Avendano C., Cabezas N., Menendez J. C. A Friedlander Approach to

14. Substituted 2,5,8-(li?)-Quinolinetriones // Heterocycles. 1993. - V,- 36. - № 6. - P. 1387-1398.

15. Bell S. C., Sulkowski T. S., Gochman C., Childress S. J. l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepine-2-ones and Their 4-Oxides // J. Org. Chem. 1962 - V. 27. - № 2. - P. 562566.

16. Mori M., Chiba К., Ohta N., Ban Y. A Novel Synthesis of Cyclic Imides and Quinolone by Use of Palladium Catalyzed Carbonylation // Heterocycles. 1979. - V. 13. - № 1. - P.-329-332.

17. Luo L., Bartberger M. D., Dolbier W. R. Jr. Kinetic and Computational Studies of a Novel Pseudopericyclic Electrocyclization. The First Evidence for Torquoselectivity in а 6-л System // J. Am. Chem. Soc. 1997 - V. 119. - № 50. - P. 12366-12367.

18. Kobayashi K., Kitamura Т., Yoneda K., Morikawa O., Konishi H. The Formation of Quinolin-2(lH)-ones via Electrocyclic Reaction of o-Isocyanatostyrenes Generated in situ from o-Isocyanostyrenes // Chem. Lett. 2000. - V. 29. - № 7. - P. 798-799.

19. Camps, R. Synthese von a- und y-Oxychinolinen // Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1899. - B. 32. - S. 3228-3234.

20. Shanmugam P., Lakshminarayana P., Palaniappan R. Synthese yon 4-Methylfuro2,3-6. chinolin und Analogen Furochinoline // Monatsh. Chem. -1973. B. 104. - S. 633-639.

21. Watson В. Т., Christiansen G. E. Solid phase synthesis of substituted quinolin-2(lH)-one-3-carboxylic acids via an intramolecular Knoevenagel condensation // Tetrahedron Lett. -1998. V. 39. - № 52. - P. 9839-9840.

22. Egli R. A., Richter C. Uber die Darstellung der 2-Hydroxy-chinolin-4-carbonsaure aus Isatin // Helv. Chim. Acta. 1957. - V. 40. - № 2. - P. 499-501.

23. Lyle R. E., Portlock D. E., Kane M. J., Bristol J. A. Benzylic halogenation of methylquinones // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - № 24. - P. 3967-3968.

24. Yen V. Q., Buu-Hoi N. P., Xuong N. D. Fluorinated Isatins and Some of Their Heterocyclic Derivatives // J. Org. Chem. 1958. - V. 23. - № 12. - P. 1858-1861.

25. Колодяжный О. И., Гришкун Е. В., Яковлев В. И., Кухарь В. П. Фосфорсодержащие кетены как реагенты для внутримолекулярных циклизаций // Ж. Общ. Химии. 1990. -Т. 60. -С. 1050-1051.

26. Capuano L., Ahlhelm A., Hartmann II. Neue Synthesen von 2-Acylbenzofuranen, 2-Acylindolen, 2-Indolycarbonsaureestern und 2-Chinolonen durch intramolekulare Wittig-Reaktion // Chem. Ber. 1986. - В. 119. - № 6. - S. 2069-2074.

27. Ferrer P., Avendano C. Soellhuber M. Synthesis of 5,8-dimethoxy-2(lH)-quinolinones by intramolecular Wittig reaction // Liebigs Ann. 1995. - № 10. - P. 1895-1899.

28. Knorr L. Synthetische Versuche mit dem Acetessigester // Justus Liebigs Ann. dcr Chemie.- 1886.-B. 236.-S. 69-115.

29. Hussain S. M., El-Reedy A. M., El-Sherabasy S. A. Reactions of Acetoacetanilides A Century of// J. Heterocycl. Chem. - 1988- V. 25. - P. 9-22.

30. Campbell K. N. Tipson R. S., Elderfield R. C., Campbell В. K., Clapp M. A., Gensler, W. J., Morrison D., Moran W. J. Synthesis of Ethyl Quininate // J. Org. Chem. 1946 - V. 11. -№6.-P. 803-811.

31. Kaslow С. E., Stayner R. D. Substituted Quinolines // J. Am. Chem. Soc. 1948. V. 70. -№ 10.-P. 3350-3351.

32. Searles A. L., Ressler D. Alkylation and Cyclization of Benzoylacetanilides // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - № 14. - 3656-3663.

33. Staskun B. The Conversion of Benzoylacetanilides into 2- and 4-Hydroxyquinolines // J. Org. Chem. 1964. - V. 29. -№5. -P. 1153-1157.

34. Kaslow С. E., Hayek M. Phenylquinolines // J. Am. Chem. Soc. 1951. - V. 73. - № 10. -P. 4986-4987.

35. Staskun В., Israelstam S. S. The Reaction between P-Keto Esters and Arylamines in the Presence of Polyphosphoric Acid. I. Ethyl Benzoylacetate and Arylamines // J. Org. Chem.- 1961,-V. 26 -№ 9. -P 3191-3193.

36. Searles A. L., Lindwall H. G. The Synthesis of 3-Alkyl-4-methylquinolines // J. Am. Chem. Soc. 1946. - V. 68. - № 6. - P. 988-990.

37. Searles A. L, Kelly R. J. The Preparation of a,a-Dialkylacetoacetanilides and Their Reaction with Sulfuric Acid // J. Am. Chem. Soc. 1956. - V. 78. - № 10. - P. 2242-2246.

38. Chilin A., Marzano C., Guiotto A., Baccichetti F., Carlassare F., Bordin F. Synthesis and Biological Evaluation of a New Furo2,3-/j.quinolin-2(l//)-one // J. Med. Chem. 2002. -V. 45.-№5.-P. 1146-1149.

39. Травень В. Ф., Подхалюзина Н. Я., Каневский Д. С. Новый путь к производным фуро2,3-Ь.хинолина // Химия Гетероцикл. Соединений. 2002. - № 3. - С. 395-396.

40. Effenberger F., Hartmann W. Enolather. VI. Synthesen mit p-Athoxy-acrylsaurechloriden // Chem. Ber. -1969. B. 102. - № Ю. - S. 3260-3267.

41. Toda J., Sakagami M., Goan Y., Simakata M., Saitoh Т., Horiguchi Y., Sano T. Synthesis of Methoxy-2-quinolones via Pummerer-type Cyclization of N-Aryl-N-methyl-3-(phenylsulfinyl)propionamides // Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - № 12. P. 18541861.

42. Wu Y.-L., Chuang C.-P., Lin P.-Y. Free Radical Cyclization Reactions of Alkylsulfonyl and Alkylthio Substituted Aromatic Amide Derivatives // Tetrahedron. -2000. V. 56. - № 34. - P. 620-6217.

43. Jia C., Piao D., Kitamura Т., Fujiwara Y. New Method for Preparation of Coumarins and Quinolinones via Pd-Catalyzed Intramolecular Hydroarylation of С—С Triple Bonds // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - № 22. - P. 7516-7522.

44. Terpko M. O., Heck R. F. Rearrangement in the palladium-catalyzed cyclization of a-substituted iV-acryloyl-o-bromoanilines // J. Am. Chem. Soc. 1979. - V. 101. - № 18. -P. 5281-5283.

45. Chupp J. P., Metz S. Heterocycles from Substituted Amides. VI. A New Carbostyril Synthesis from a-Substituted Acetamides and the Vilsmeier Reagent // J. Heterocycl. Chem. 1979. - V. 16. - P. 65-71.

46. Meth-Cohn O., Tarnowski B. Cyclizations under Vilsmeier Conditions // Advances in Heterocyclic Chemistry / Ed. by Katritzky A. R. NY: Academic Press, 1982.- V. 31. - P. 207-236.

47. Wehrmeister H. L. Synthesis of Carbostyril Derivatives by Reaction of Aldehydes with Oxazolines // J. Heterocycl. Chem. 1976. - V. 13. - P. 61-63.

48. Savarin C. G., Murry J. A., Dormer P. G. An Expedient Synthesis of Highly Functionalized Naphthyridones and Quinolines from a Common N-Aryl Pyridinone Template // Org. Lett. 2002. - V. 4. - № 12. - P. 2071-2074.

49. Shono Т., Matsumura Y., Kashimura S. New practical synthesis of 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril and 5-hydroxycarbostyril // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - № 18 - P. 3719.

50. Fernandez M., de la Cuesta E., Avendano C. Synthesis of 5-Methoxy-2(lH)-quinolinone // Heterocycles. -1994. V. 38. - № 12. - 2615-2620.

51. Theodoridis G., Malamas P. A New Approach to the Synthesis of Substituted 2(1H)-Quinolinones // J. Heterocycl. Chem. 1991. - V. 28. - P. 849-852.

52. Общая органическая химия: В 12т./ Под ред. Бартона Д. и Оллиса У. Д.; Пер. с англ. М.: Химия, 1985. - Т. 9: - Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы.

53. Widmann О. Ueber die Nitrooxypropylbenzoesaure und ihre Derivate // Ber. 1883. - B. 16.-№2.-S. 2567-2575.

54. Gabriel S., Posner T. Zur Kenntniss der halogenisierten Amine // Ber. 1894. - B. 27. -№ 3. - S. 3509-3525.

55. A 1 3806490 DE. Substituierte Pyridylbenzoxazine / Wollweber D., Kraemer W., Dutzmann S. (Bayer A.G.). № DE19883806490; Anmel. 01.03.1988 // www.espacenet.com.

56. Громачевская E. В., Квитковский Ф. В., Косулина Т. П., Кульневич В. Г. 4Н-3,1-бензоксазины, их соли и дигидропроизводные (обзор) // Химия Гетероцикл. Соединений. 2003. - № 2. - С. 163-183.

57. Кульневич В. Г., Громачевская Е. В., Косулина Т. П. Превращения о-аминотрифенилкарбинола в присутствии кислот Льюиса // Химия Гетероцикл. Соединений. 1984. - С. 953-955.

58. Громачевская Е. В., Косулина Т. П., Кульневич В. Г. Исследование в области 4Н-3,1-беизоксазинов. 8. Синтез и свойства хлоридов 4Н-3,1-бензоксазиния // Химия Гетероцикл. Соединений. 1993. - № 4. - С. 537-541.

59. Громачевская Е.В., Косулина Т.П., Чехун А.Л., Кульневич В.Г. Исследование в области 4Н-3,1-бензоксазинов. 9. Перхлораты 2-алкил(арил, фурил)-4Н-3,1-бензоксазиния и их превращения // Химия Гетероцикл. Соединений. 1993. - № 4. -С. 542-546.

60. Lukyanov S.M. 1,3-Oxazinium and 3-Azapyrylium salts // Advances in Heterocyclic Chemistry / Ed. by Katritzky A. R. San Diego: Academic Press, 1995. - V. 64. - P. 341368.

61. Nishio Т., Kurokawa Y., Narasaki Y., Tokunaga T. Synthesis of 4H-3,l-benzoxazines by the reaction of o-(N-acylamino)benzyl alcohols with DAST // Heterocycles. 2006. - V. 67.-№ l.-P. 247-254.

62. Мочалов С. С., Газаева Р. А., Федотов А. Н., Шабаров Ю. С., Зефиров Н.С. Новый путь синтеза замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия Гетероцикл. Соединений. -2003.-№6.-С. 922-929.

63. Okuma К., Yasuda Т., Takeshita I., Shioji К., Yokomori Y. Novel formation of indoles and 3,1-benzoxazines from o-alkenylanilides and dimethyl(methylthio)sulfonium trifluoromethanesulfonate // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - № 34. - P. 8250-8254.

64. Okuma K., Yasuda Т., Shioji K., Yokomori Y. Novel formation of 2-arylquinolines and 1,3-benzoxazines from 2-(l-alkenyl)acylanilides and active halogens // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007. - V. 80. - № 9. - 1824-1827.

65. Гатауллин P. P., Афонькин И. С., Фатыхов А. А., Спирихин Л. В., Тальвинский Е. В., Абдрахманов И. Б. Удобный способ получения 3,1-бензоксазинов из Н-ацил-2-(алк-1 -енил)анилинов // Изв. АН. Сер. хим. 2001. - № 4. - С. 633-638.

66. Гатауллин Р. Р., Афонькин И. С., Павлова И. В., Фатыхов А. А., Абдрахманов И. Б., Толстиков Г. А. Внутримолекулярная циклизация Ы-ацетил-6-(циклопепт-1-енил)-2-метиланилина // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - № 2. - С. 398-400.

67. Гатауллин Р. Р., Афонькин И. С., Фатыхов А. А., Абдрахманов И. Б. Синтез 3,1-бензоксазинов из N-замещенных орто-(циклоалкен-1-ил или алкен-2-ил-2)анилинов // Химия Гетероцикл. Соединений. 2002. - № 3. - С. 367-371.

68. Гатауллин Р. Р., Афонькин И. С., Фатыхов А. А., Спирихин Л. В., Абдрахманов И. Б. Циклизация N-ацетил-орто-циклоалкениланилинов под действием молекулярного брома и N-бромсукцинимида//Изв. АН. Сер. хим.-2000. -№ 1. -118-120.

69. Гатауллин Р. Р., Насыров М. Ф., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г. А. Реакции N- и С-алкениланилинов. IV. Синтез гетероциклов окислением N-ацилировапных о-(алк-1-енил)анилинов перекисью водорода // Ж. Орг. Химии. 2002. - Т. 38. - № 10. - С. 1577-1584.

70. Hajjem В., Chini А., Вассаг В. A Novel Approach to the Synthesis of 4Н-ЗД-Benzoxazines // Synth. Commun. 1992. - V. 22. - № 2. - P. 295-307.

71. El Efrit M.L., Hajjem В., Zantour H., Вассаг B. Synthesis of Benzoxazines, 3,4-Dihydroquinazolines and Quinazolinethiones // Synth. Commun. 1996. - V. 26. - № 17. -P. 3167-3173.

72. Mustafa A., Asker W., Kamel M., Shalaby A., Hassan A. E. Action of Gringnard Reagents. VII. Benzoxazones, Benzoxa-2,4-diones and 2,3-Diphenilquinazolone-4 // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - № 6. - P. 1612-1615.

73. Abdel Momen El-Khamry A., Emara S. A., Ismail M. F. Behaviour of 6,8-Dibromo-2-phenyl-3,l-benzoxazin-4-one towards the Friedel Crafts and Grignard reagents // J. Pract. Chem. 1988. - V. 330. - № 4. - P. 617-620.

74. Ismail M. F., Shams N. A., Salem M. R. Reactions with 3,l-Benzoxazin-4-ones. II. Behaviour of 6,8-dibromo-2-methyl-3,l-benzoxazin-4-one towards Friedel-Craft and Grignard reactions // J. Pract. Chem. 1983. - V. 325. - № 3. - P. 417-421.

75. Katritzky A. R., Zhang G., Jiang J. A Novel o-Iminophenyl Anion Route to Heterocycles and Ortho-Substituted Anilines // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - № 23. - P. 7625-7630.

76. Громачевская E. В., Кульневич В. Г., Косулина Т. П., Пустоваров В. С. Исследование в области 4Н-ЗД-бензоксазинов. 2. Синтез 2,4-замещенных 1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазинов // Химия Гетероцикл. Соединений. 1988. - № 6. - С. 842-847.

77. Besson Т., Guillaumet G., Lamazzi С., Rees C.W. Synthesis of 3,1-benzoxazines, 3,1-benzothiazines, and 3,1-benzoxazepines via N-arylamino-l,2,3-dithiazoles // Synlett. -1997.-№6.- P. 704-706.

78. Fischer E. Ueber Orthohydrazinbenzoesaure // Ber. Dtsch Chem. Ges. 1880. - B. 13. - № l.-S. 679-682.92. v. Auwers K. Uber die Konstitution der Pyrazole, Indazole und Anthranile // Justus Liebigs Ann. Chem. 1924. - B. 437. - S. 63-86.

79. Behr L. C. Indazoles and Condensed Types // Chemistry of Heterocyclic Compounds / Ed. by Wiley R. H. NY-London-Sydney: Interscience Publishers, 1967. - V. 22. - P. 289-382.

80. Stadlbauer W. 1H- and 2H-Indazoles // Science of Synthesis. Stuttgart: Thieme, 2004. -V. 12. - P. 227-324.

81. Freundler P. Transformation dez azoiques a fonction alcool ortho-substituee en derives indazyliques // Compt. Rend. 1904. - V. 138. - P. 1276-1278.

82. Freundler P. Sur la reduction de l'alcool o-nitrobenzylique. Remarques generales sur la formation des derives indazoliques // Compt. Rend. -1904. V. 138. - P.- 1425-1427.

83. Bamberger E. Ueber ein neues Reductionsproduct des o-Nitro-benzaldehyds // Ber. -1906,- B. 39. № 4. - S. 4252-4276.

84. Chardonnens L., Heinrich P. Sur 1'apitude reactionnelle du groupement methylique VII. Derives de l'azobenzene // Helv. Chim. Acta. 1940. - V. 23. - P. 1399-1418.

85. Chardonnens L., Buchs M. Sur l'aptitude reactionnelle du groupement methylique X. Derives du 2-methyl-azobenzene // Helv. Chim. Acta. 1946. - V. 29. - № 4. - P. 872-881.

86. Федотов A. H., Шишкина И. E., Кутателадзе Т. Г., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С. Внутримолекулярные реакции циклопропилазобензола, катализируемые протонными кислотами // Химия Гетероцикл. Соединений. 1987. - № 8. - 1063-1068.

87. Рыбалова Т. В., Седова В. Ф., Гатилов Ю. В., Шкурко О. П. Синтез и молекулярная структура 2-2-бензоил-4-(пиримидинил-5)фенил.-3-фенил-5-(пиримидинил-5)-2Н-индазола // Ж. Структурн. Химии. 1994. - Т. 35. - № 6. - С. 202-205.

88. Paal С. Zur Kenntniss der Indazole // Ber. 1891. - В. 24. - № 2. - S. 3058-3065.

89. Paal C., Fritzweiler E. Ueber das 2-(n)-p-Tolylindazol // Ber. 1892. - B. 25. - № 2 - S. 3167-3172.

90. Paal C., Fritzweiler E. Ueber die o-Nitrobenzyl-m-amidobenzoesaure und ihre Derivate // Ber. 1892. - B. 25. - № 2. - S. 3590-3599.

91. Busch M. Zur Kenntniss der o-Amidobenzylamine // J. Pract. Chem. 1895. - B. 52. - S. 373-416.

92. Shi D.-Q., Dou G.-L., Ni S.-N., Shi J-W., Li X.-Y., Wang X.-S., Wu H., Ji S.-J. A Novel and Efficient Synthesis of 2-Aryl-2H-indazoles via SnCb-Mediated Cyclization of 2-Nitrobenzylamines // SynLett. 2007. - № 16. - 2509-2512.

93. Frontana-Uribe B. A., Moinet C. 2-Substituted indazoles from electrogenerated ortho-nitrosobenzylamines // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - № 13. - P. 3197-3206.

94. Bouillon I., Zajicek J., Pudelova N., Krchnak V. Remarkably Efficient Synthesis of 2H-Indazole 1-Oxides and 2H-Indazoles via Tandem Carbon-Carbon Followed by Nitrogen-Nitrogen Bond Formation // J. Org. Chem. 2008. - V. 73. - № 22. - P. 90279032.

95. Cadogan J. I. G., Mackie R. K. 2-Phenylindazole // Organic Syntheses. 1968. - V. 48. - P. 113-116.

96. Stanforth S. P. Synthesis of Indazolo3,2-a.isoquinoline // J. Heterocycl. Chem. 1987. -V. 24. -P 531-532.

97. Stanley A. L., Stanforth S. P. Reductive Cyclization of 1-(2-Nitroaryl)isoquinoline Derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1994. - V. 31. - 1399-1400.

98. Varughese D. J., Manhas M. S., Bose A. K. Microwave enhanced greener synthesis of indazoles via nitrenes // Tetrahedron Lett. 2006. - V.47. - № 38. - P. 6795-6797.

99. Akazome M., Kondo Т., Watanabe Y. Palladium Complex-Catalyzed Reductive N-Heterocyelization of Nitroarenes: Novel Synthesis of Indole and 2H-Indazole Derivative // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - № 12. - P. 3375-3380.

100. Sawant D., Kumar R., Maulik P. R., Kundu D. Unprecedented SnCb-Mediated Cyclization of Nitro Arenes via N-N Bond Formation // Org. Lett. 2006. - V. 8. - № 8. - P. 15251528.

101. Krbechek L., Takimoto H. The Thermal Decomposition of 2-Azidobenzylideneamines // J. Org. Chem. 1964.-V. 29,-№5.-P. 1150-1152.

102. Kuvshinov A. M., Gulevskaya V. I., Rozhkov V. V., Shevelev S. A. Synthesis of 2-R-4,6-Dinitro-2H-indazoles from 2,4,6-Trinitrotoluene // Synthesis. 2000. - № 10. - P. 14741478.

103. Бровко Д. А., Маршалкин В. H., Семенов В. В. Региоселективный синтез 2-N-замещенных 6-нитро- и 4,6-динитроиндазолов // Химия Гетероцикл. Соединений. -2001,-№4.-С. 552-553.

104. Balasubrahmanyam S. N., Radhakrishna A. S., Boulton, A. J., Kan-Woon Т. Furazans and furazan oxides. 7. Interconversions of anthranils, benzofurazan oxides, and indazoles // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - P. 897-901.

105. Taher A., Ladwa S., Thirumalai Rajan S., Weaver G. W. Synthesis of 2-aryl-2H-indazoles by base catalysed reaction of 2-nitrobenzyl triphenylphosphonium bromide and aryl isocyanates. // Tetrahedron Lett. 2000. - V.41. - № 50. - P. 9893-9897.

106. Liu R., Zhu Y.-M., Qin L.-N., Ji S.-J., Katayama H. Synthesis of 2-Aryl-2H-indazoles via Copper(I)-Catalyzed Intramolecular Amination Reaction // Heterocycles. 2007. - V. 71. -№8. - P. 1755-1763.

107. Miller T. G., Hollander R. C. 4-(Dichloromethyl)-4-methyl-2,5-cyclohexadien-l-one phenylhydrazone. Reaction with bases and conversion to 5-methyl-2-phenyl-2H-indazole // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - № 7. - P. 1334-1336.

108. Shibata K., Mimura Т., Matsui M., Sugiura Т., Minoura H. Heterogeneous photocatalytic reactions of azobenzenes on titanium dioxide powder in methanolic solution // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. - № 19. - P. 1318-1320.

109. Stang P. J., Mangum M. G. Unsaturated carbenes from primary vinyl triflates. 7. Reaction with azoarenes // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - № 8. - P. 2597-2601.

110. Krageloh K., Anderson G. H., Stang P. J. Ylide vs. 1,4-cycloaddition in the interaction of an alkylidenecarbene with azoarenes and the formation of 2H-indazoles and tetrahydrotetrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - № 20. - P. 6015-6021.

111. Taylor E. C., Sobieray D. M. "Bicyclobenzodiazepinones" from 3-oxo-l,2-diazetidinium hydroxide, inner salts // Tetrahedron. 1991. - V. 47. - № 46. - P. 9599-9620.

112. Yamazaki Т., Shechter H. Dipolar addition and acyl migration in reactions of benzyne and acetylenes with 5-membered ring a-diazo ketones // Tetrahedron Lett. 1972. - V. 13. - № 44. - P. 4533-4536.

113. Yamazaki Т., Baum G., Shechter H. Consecutive l,5.-sigmatropic and dissociation-recombination processes in rearrangements of 3-substituted 3-acyl-3H-indazoles to 1-acylindazoles // Tetrahedron Lett. 1974. - V. 15. - № 49. - P. 4421-4424.

114. Yamazaki Т., Shechter H. Rearrangement, extrusion, and polymerization reactions upon addition of acetylenes to 3-diazooxindole and six-membered ring a-diazo ketones // Tetrahedron Lett. 1973. - V. 14. - № 16. - P. 1417-1420.

115. Jaffari G. A., Nunn A. J. Methylation of indazoles and related reactions // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1973. - P. 2371-2374.

116. Albini A., BettinettiG., Minoli G. Pyrazolol,2-a.indazole and its Reaction with Dimethyl Acetylenedicarboxylate // Heterocycles. 1988. - V. 27. - № 5. - P. 1207-1216.

117. Cheung M., Boloor A., Stafford J. A. Efficient and Regioselective Synthesis of 2-Alkyl-2H-indazoles //J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - № 10. - P. 4093-4095.

118. Gale D. J., Wilshire J. F. K. Studies in the indazole series. Ring opening of some1.arylindazole-3-carboxylic acids during decarboxylation //Aust. J. Chem. 1973. - V. 26.- № 12.-P. 2683-2695.

119. Rosevear J., Wilshire J. F. K. Cyclization Reactions in Azole Chemistry: The Reaction of Some Azoles With o-Fluoroacetophenone, o-Fluorobenzaldehyde and o-Fluorobenzophenone // Aust. J. Chem. 1991. - V. 44. - № 8. - P.1097-1114.

120. Cerrada M. L., Elguero J., De la Fuente J., Pardo C., Ramos, M. Synthesis of p-Nitrophenylazoles by Phase Transfer Catalysis Without Solvent // Synth. Commun. 1993.- V. 23. № 14. - P. 1947-1952.

121. Lopez-Alvarado P., Avendano C., Menendez J. C. N-arylation of azoles and their benzo derivatives by p-tolyllead triacetate // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 33. - № 5. - P. 659662.

122. Lopez-Alvarado P., Avendano C., Menendez J. C. New synthetic applications of aryllead triacetates. N-arylation of azoles // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - № 17. - P. 5678-5682.

123. Alonso G., Garcia-Munoz G., Madronero R. Heterocyclic N-Glycosides. VII. Synthesis of

124. Glycosylindazoles // J. Heterocycl. Chem. 1970. - V. 7. - P. 1435-1437.

125. Tono-oka S., Tone Y., Marquez V. E., Cooney D. A., Sekikawa I., Azuma I. Enzymic Synthesis and Biochemical Activity of Various Indazole Adenine Dinucleotides // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. - V. 58. - № 1. - P. 309-315.

126. Tono-oka S., Sekikawa I., Azuma I. Enzymic synthesis and characterization of some novel indazole nucleotides // Chem. Lett. 1983. - V. 12. - № 6. - P. 805-808.

127. Revankar G. R., Townsend L. B. The Synthesis and PMR Study of Certain 3-Substituted 2-(P-D-Ribofuranosyl)indazoles // J. Heterocycl. Chem. 1970. - V. 7. - P. 1329-1332.

128. Lee K. Y., Gowrisankar S., Kim J. N. Facile synthesis of 2H-indazole derivatives starting from the Baylis-Hillman adducts of 2-cyclohexen-l-one // Tetrahedron. Lett. 2005 - V. 46.-№32.-P. 5387-5391.

129. Газзаева P. А., Федотов A. H., Трофимова E. В., Попова О. А., Мочалов С. С., Зефиров Н. С. О синтезе о-нитрозоацилбензолов и о-нитрозамещенных бензиловых спиртов и их производных // ЖОрХ. 2006. - Т. 2. - № 1. - С. 94-106.

130. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С., Степанова И. П. Внутримолекулярные превращения фенилциклопропанов. Изомеризация о-нитрофенилциклопропана под действием серной кислоты // Докл. АН СССР. 1969. - Т. 189. - № 4. - С. 1028-1030.

131. Ketcham R., Cavestri R., Jambotkar D. Nitration of Phenylcyclopropane. ortho—para Ratios for Nitration of Alkylbenzenes with Acetyl Nitrate // J. Org. Chem. 1963. - V. 28. -№8.-2139-2141.

132. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С. Новый метод синтеза замещенных антранилов // Химия Гетероцикл. Соединений. 1973. - № 10. — С. 1334-1336.

133. Арчегов Б. П. Бензилциклопропапы: синтез и некоторые превращения: Дис. канд. хим. наук. М., 2005. - 130 с.

134. Оуата К., Tidwell Т. Т. Cyclopropyl substituent effects on acid-catalyzed hydration of alkenes. Correlation by a+ parameters // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98. - № 4. - P. 947951.

135. Helberger. J. H. Uber die Einwirkung von Kupfer-l-cyanid auf o-Halogenacetophenone // Justus Liebigs Ann. der Chemie. 1937. - B. 529. - № 1. - S. 205-218.

136. Кутателадзе Т. Г. о-Замещенные арилциклопропаны в синтезе гетероциклических соединений: Дис. канд. хим. наук. — М., 1988. 151 с.

137. Moorthy J. N., Singhal N. Facile and Highly Selective Conversion of Nitriles to Amides via Indirect Acid-Catalyzed Hydration Using TFA or ACOH-H2SO4 // J. Org. Chem. — 2005. V. 70. - № 5. - P. 1926-1929.

138. Губен И. Хиноны // Методы органической химии / Пер. с нем.; Под ред. А. В. Кирсанова. М.: ОНТИ, 1935. - Т. 3. - Вып. 2. - С. 188-346.

139. Warshawsky A., Ben-Ishai D. Cyclic Acylimines and Cyclic Carbinolamides. III. Piperidone and Isoindolone // J. Het. Chem. 1970. - V. 7. - P. 917-921.

140. Tafeenko V. A., Aslanov L. A., Khasanov M. I., Mochalov S. S. 8-Hydroxy-8-phenyl-2,3,7,8-tetrahydro-6//-l,4-dioxino2,3:/.isoindol-6-one // Acta Crystallography Sec. E. -2008. V. E64. - P. o548.

141. Renson M., Collienne R. Synthese de thio et seleno-phtalides a partir des esters imides cycliques correspondants ou de leur forme tautomere // Bull. Soc. Chim. Belg. 1964. - V. 73.-P. 491-506.

142. Semenova M. N., Kiselyov A., Semenov V. V. Sea urchin embryo as a model organism for the rapid functional screening of tubulin modulators // BioTechniques. 2006. - V. 40. - N 6. - P. 765-774.

143. Мочалов С. С. Превращения арилциклопропанов в условиях нитрования. Использование нитроарилциклопропанов в органическом синтезе: Дис. д-ра хим. наук. М., 1984.-339 с.

144. Мочалов С.С., Косынкин Д.В., Юдин И.Д., Атанов В.И., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. Синтез 1,3-дигидро-5(К)-7,8-этилендиокси-2Н-1,4-бензодеазипин-2-онов // Химия Гетероциклич. Соединений. 1994. - № 5. - 601-607.

145. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С. Синтез и изомеризация о-нитрозамещенных фенилциклопропанов // Ж. Орг. Химии. 1972. - Т. 8. - № 2. - С. 293-297.

146. Даукшас В. К., Гайдялис П. Г., Удренайте Э. Б., Пятраускас О. Ю., Брукштус А. Б. Синтез и противовоспалительная активность 6-ацилзамещенных бензо-1,4-диоксанов и хроманов//Хим.-фарм. журнал. 1985. - Т. 19.-№9.-С. 1069-1071.

147. Дуленко В. И., Дорофеенко Г. Н. 3,4-Диметоксиацетофенон // Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: ИРЕА, 1965. - Вып. 13. - С. 38-39.

148. Даукшас В. К., Удренайте Э. Б. Аномальные реакции нитрования производных бензодиоксана-1,4 // Научн. труды ВУЗов Лит. ССР, хим. и хим. тех. — 1975. Т. XVII.-С. 119-122.

149. Лабанаускас Л. К., Брукштус А. Б., Гайдялис П. Г., Удренайте Э. Б., Даукшас В. К. Синтез и противовоспалительная активность новых производных 6-бензоил-1,4-бензодиоксана // Хим.-фарм. журнал. — 1999. — Т. 33. № 5.- С. 33-34.

150. Reisch Н. A., Enkelmann V., Scherf U. A Novel Nickel(0)-Mediated One-Pot Cascade Reaction to cis-9,10-Dihydroxy-9,10-dihydrophenanthrenes and 9-Phenanthrones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - № 2. - P. 655-658.

151. Moorthy J. N., Samanta S. Photoinduced C-Br Homolysis of 2-Bromobenzophenones and Pschorr Ring Closure of 2-Aroylaryl Radicals to Fluorenones //J. Org. Chem. 2007. -V.72.-№25.-P. 9786-9789.

152. Wagner P. J., Sedon J. H., Gudmundsdottir A. Photoinduced Radical Cleavage of Bromophenyl Ketones // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118. - № 4. - P. 746-754.

153. Даукшас В. К., Удренайте Э. Б. УФ спектры поглощения 5- и 6-производных бензодиоксана-1,4 // Научи, труды ВУЗов Лит. ССР, хим. и хим. тех. — 1976. Т. XVIII.-С. 98-102.

154. Rieke R. D., Wehmeyer R. M., Wu T.-C., Ebert G. W. New organocopper, reagents prepared utilizing highly reactive copper // Tetrahedron. 1989. - V. 45. - № 2. - P. 443454.

155. Bahajaj A. A., Vernon J. M. Formation of spiro indane derivatives from hydroxy lactams derived from N-(l-phenylethyl)-phthalimide and -pyridine-2,3-dicarboximide // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. - V. 10. - P. -1041-1046.

156. Rayabarapu D. K., Chang H.-T., Cheng C.-H. Synthesis of Phthalide Derivatives Using Nickel-Catalyzed Cyclization of o-Haloesters with Aldehydes // Chemistry Eur. J. 2004. -V. 10.-№ 12.-P.-2991-2996.

157. Khan К. M., Hayat S., Choudhary M. I., Maharvi G. M., Bayer E. An Alternative Method for the Synthesis of y-Lactones by Using Cesium Fluoride-Celite/Acetonitrile Combination // Synth. Commun. 2003. - V. 33. - № 19. - P. 3435-3453.

158. Mahmoodi N. O., Salehpour M. Direct synthesis of gamma-substituted phthalides via ortho-aryl benzoic acid mediated benzyl radial cyclization // J. Heterocycl. Chem. 2003. -V. 40. - № 5. - P. 875-878.