Каталитическое взаимодействие N-, O- и Hal-аллильных производных с диазосоединениями в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Пташко, Денис Олегович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ПТАШКО ДЕНИС ОЛЕГОВИЧ
КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Д-, О- и //а/-АЛЛ ИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ С ДНАЗОСОЕДИНЕНИЯМИ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
i map ш
Уфа-2012
005010926
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учрежден™ науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Докичев Владимир Анатольевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, Кузнецов Валерий Владимирович
кандидат химических наук, доцент
Касрадзе Вахтанг Гайозовнч
Ведущая организация:
ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет»
Защита диссертации состоится "16" марта 2012 г. в 14 — ч на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан "15" февраля 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор
Ф. А. Валеев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Высокая реакционная способность диазосоединений делает химические превращения и синтетические возможности этих реагентов весьма многообразными. Каталитические реакции диазосоединений, протекающие с выделением азота, в основном характеризуются генерированием карбенов и карбеноидов - комплексов с переходными металлами. Дальнейшие превращения этих высоко реакционноспособных интермедиатов разнообразны и могут сопровождаться внедрением карбенового фрагмента в одинарные связи, присоединением по кратным связям с образованием трехчленных циклов или к гетероатомам, давая илиды и продукты их превращений. Особенно интересными как для теоретических исследований, так и в синтетическом плане представляются каталитические реакции N-, О- и #д/-аллильных производных с диазометаном и мегилдиазоацетатом в присутствии Cu-, Pd- и Rh-содержащих катализаторов . При этом в одну экспериментальную стадию из простых и доступных реагентов происходит формирование функционально замещенных циклопропанов и гомоаллильных соединений, которые трудно синтезировать другими методами. В настоящее время в тонком органическом синтезе разработана целая «циклопропановая стратегия»". Наличие функциональных групп в циклопропанах расширяет синтетические возможности этих соединений, что делает актуальным развитие данной методологии.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии УНЦ РАН по теме «Разработка новых методов синтеза гетероциклических систем» (номер государственной регистрации 0120.0 80144) при финансовой поддержке Программы Президиума РАН "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов" по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами".
Дель работы. Разработка на основе реакции каталитического взаимодействия диазометана и метиддиазоацетата с JV-, О- и #а/-аллильными производными новых методов синтеза функционально замещенных циклопропанов, а также изучение превращений синтезированных соединений с целью получения практически важных веществ заданного строения.
Научная новизна и практическая значимость. Показано, что эффективными катализаторами циклопропанирования N- и 0-аллильных соединений диазометаном являются 2% Pd(acac)2/Si02 и 2% Рс^асасУАЬОз. Разработан однореакторный метод получения циклопрогтилметанола из хлористого или бромистого аллкла в условиях
■ D. М. Hodgson, F. Y. T. M. Pierard, P. A. Stupple, Chem. Soc. Rev., 2001,30,50. " W. A. Donaldson, Tetrahedron, 2001,57,8589.
генерирования СНг^ щелочным гидролизом ЛГ-нитрозо-//-метилмочевины в присутствии Рс1(асас)2.
На основе реакции каталитического взаимодействия аллилиодида или аллилбромида с метилдиазоацетатом в присутствии Си(ОАс)г разработан простой и удобный способ получения промежуточных продуктов в синтезе 3-циклопропилаланина и неприродных а-аминокислот разнообразного строения. Для установления закономерностей, связывающих строение аллильных производных с их относительной реакционной способностью в реакции с метилдиазоацетатом, методом конкурирующих реакций исследовано взаимодействие ряда аллильных соединений с ^СНССЬМе в присутствии Ю12(ОАс)4.
Установлено, что под действием кислот Льюиса (ВРзИгО, ЭпСЦ и А1С1з) циклопропилмеггиленовый фрагмент (циклопропилметокси)бензола и его производных изомерязуется в циклобугановое кольцо и/или мигрирует в орто-положение фенильного заместителя с последующей перегруппировкой в 2-этил-2,3-дигидробензофуран.
Апробация работы. Результаты работы доложены на Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (г. Урумчи, КНР, 2009; г. Харбин, КНР, 2010; г. Санья, КНР, 2011 г.), Всероссийской конференции по органической химии (г. Москва, 2009 г.), Международном симпозиуме «А80С-2010» (г. Мисхор, Украина, 2010 г.), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Волгоград, 2011 г.), Всероссийской научной ШТЕЯКЕТ-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био-и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2011 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки, и тезисы 8 докладов в сборниках научных конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Материал работы изложен на 127 страницах, содержит 6 таблиц. Список цитируемой литературы включает 119 наименований. В приложении приведены спектры ЯМР 'н, 13С, гетероядерной 13С - ]Н корреляции и масс-спектры некоторых синтезированных соединений.
Автор выражает глубокую признательность и благодарность к.х.н., н.с. М. Д. Хановой помощь, оказанную при выполнении работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Каталитическое взаимодействие ЛЦ О- и Иа1-аллилышх соединений с диазометаном и метплдпазоацетатом
Необходимо отметить, что в литературе описано взаимодействие диазосоединений с аллильными субстратами. Наше же исследование следует рассматривать как развитие данного направления, призванное, с одной стороны, расширить границы его применения, а с другой - обеспечить новые пути к получению практически важных соединений, так как, каталитические реакции диазосоединений с И-, О- и //¿(/-аллильными соединениями представляют интерес в плане синтеза новых 2,3- и 4,5-метаноаминокислот, обладающих широким спектром биологической активности*'**. Вместе с тем, очевидно, что распространение на аллильные субстраты карбеноидной методологии циклопропанирования может значительно расширить препаративные возможности синтеза новых циклопропансодержащих соединений, многие из которых находят разнообразное практическое применение в органическом синтезе и фармакологии.
1.1. Взаимодействие Ы-, О- и //а/-алл ильных соединений с диазометаном в присутствии Р(1-содержащих катализаторов
Для изучения перегруппировки Кляйзена производных фенола и анилина, содержащих цшслопропилметиловый фрагмент нами получен ряд (циклопропилметокси)бензолов 2и-{, о-(циклопропилметил)фенол 4 и Лг-метил-Лг-(циклопропилметил)анилин 6. На примере циклопропанирования аллилфенилового эфира 1а диазометаном установлено, что среди испытанных катализаторов (РсЮЬ, Рс1(ОАс)2, Р(1(асас)2) наиболее эффективным в выбранных условиях оказался Р<1(асас)2 (80%). Циклопропанирование аллильнмх соединений проводили при 5-10°С путем прибавления раствора СНгЫг в Е1гО в течение 30 мин к аллильному производному, содержащему катализатор, при мольном соотношении олефин : СНг^ : Р£1(асас)г = 1 :3 :0.02.
Катализируемое Рс1(асас)2 циклопропанирование терминальных аплилфениловых эфиров 1а-Г диазометаном протекает с образованием (циклопропилметокси)бензолов 2а-Г с высокими выходами (69-88%). Введение атома брома в иа/мг-положение ароматического кольца приводит к увеличению выхода продукта циклопропанирования 2е.
■ Г. Вгасктапп, А. Меуеге, ('Мет. йеу., 2007,107,4493. " К Вгасктапп, А. Меуеге, СИет. Иеу., 2007,107,4538.
я
\а-Т 2я-Г
Я = Н (а, 80%); о-Ме (Ь, 74%); м-Ме (с, 69%); л-Ме ((1,72%); о-Вг (е, 81%); л-Вг (П 88%).
Фенол 3, содержащий аллильпый заместитель в орто-положении ароматического кольца, реагирует с диазометаном в присутствии Р(1(асас)г региоселективно по связи С=С с образованием орто-(циклопропилметил)фенола 4 с выходом 75%.
ОН ОН
+ СН2К2 Г0
3 4, 75%
Циклопропанирование Л'-метил-Л'-аллилалилина 5 протекает с более низким выходом (36%), что, вероятно, обусловлено преимущественным комплексообразованием каталитически активных центров с аминогруппой, а не со связью С=С. Однако, эта проблема была решена нами применением гетерогенных катализаторов 2% Р(1(асас)2/8Ю2 и 2% Рс1(асас)2/А12Оз, под действием которых выход Л,-метил-Л'-(циклопропилметил)анилииа 6 составил 86 и 81% соответственно.
Ме. ^ ^ Ме.
"К
[Р<11
+ СН2М2 -
Р
катализатор выход 6, % Р<1(асас)2 36 Р(1(асас)2/Л1203 81 Р(1(асас)2/81'02 86
В 1987 г. в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского впервые было показано, что циклопропанирование аллилового спирта и аллиловых эфиров может быть успешно проведено при непосредственном генерировании СНгЫг щелочным гидролизом Ы-нитрозо-Л^-метилмочевины в присутствии непредельного соединения и Рс1-катализатора. В наших исследованиях этот метод получил дальнейшее развитие. Нами разработан новый
каталитический однореакторщлй метод получения из хлористого или бромистого аллила в условиях генерировании CH2N2 щелочным гидролизом ./У-нитрозо-ЛГ-метилмочевины в присутствии Pd(acac)2 циклопропилмеганола 7 с выходом ~ 91%, одного из ключевых синтонов в синтезе производных пиримидина, обладающих ингибирующим действием в отношении фермента 11 бета-гидроксистероидцегидрогеназы (llb-HSDl)*.
Hal^^^ + КОН + M^N-CONH2 Pd(acac)2 > НО^<]
NO
7, 91%
Hal = CI, Br.
Структуры всех соединений были подтверждены спектрами ЯМР 'Н и при этом интерпретация и отнесение сигналов атомов Н и С в ряде случаев были выполнены с применением методик двумерных экспериментов 'Н-'Н COSY и 'Н-|3С NOESY. Так, на основании мультиплетности и величины химических сдвигов сигналов в спектрах ЯМР соединений 2a-f однозначно определяются сигналы метиленовых и метанового атомов углерода циклопропанового кольца, которые проявляются в областях 5с 2.9-3.3 и 10.0-10.4 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 'н регистрируются три группы мультиплетов в областях 5н 0.35-0.41, 0.65-0.68 и 1.26-1.33 м.д., соответствующие двум СН2- и одной СН-группам циклопропанового кольца. Сигналы протонов ОСНг-групп проявляются в более слабом поле 8н 3.81-3.90 м.д.
Таким образом, каталитическое взаимодействие диазометана с О- и Д'-аллилышми соединениями в присутствии Pd-катализаторов протекает региоселективно по связи С=С с образованием замещенных циклопропанов.
1.2. Каталитическое взаимодействие аллильных производных с метилдназоацетатом
Каталитическое взаимодействие диазосоединений с аллильными соединениями, содержащими фрагмент «Гетероатом-СН2СН=СН2», может протекать как по пути [1+2]-циклоприсоединения карбена по связи С=С, так и [2,3]-сигматропной перегруппировки, давая замещенные циклопропаны и/или гомоаллилыше производные. При использовании эфиров диазоуксуеной кислоты образуются эфиры 2-
(гетероатомметил)циклопропанкарбоновой и/или 2-гетероатомпент-4-еновой кислот, которые представляют большой интерес в качестве промежуточных соединений для получения разнообразных неприродных аминокислот циклопропанового ряда. Направление
* Патент РФ № 2375351. Бюл. юобрет., 2009,34.
взаимодействия определяется природой катализатора, гетероатома, диазосоединения и условиями реакции. С цель поиска новых селективных катализаторов и разработки методик получения метиловых эфиров 2-(галогенметил)циклопропанкарбоновой кислоты и 2-галогенпе1гг-4-еновой кислоты мы исследовали на примере каталитического взаимодействия бромистого аллила с метилдиазоацетатом влияние природы катализатора и условий реакции на выход и состав образующихся продуктов. Реакцию проводили в атмосфере аргона при 70°С путем прибавления раствора ^СНССЬМе в среде бромистого аллила в течение 4 ч к бромистому аллилу, содержащему катализатор, при мольном соотношении бромистый аллил : ^СНС02Ме : катализатор = 11:1: 0.005.
С02Ме
I
[к&т] I
+ М2СНС02Ме 7о„с » Вг""4^^ +
8 9
Таблица 1
Влияние природы катализатора на взаимодействие аллилбромида с метилдиазоацетатом при 70°С
Выход, %
Катализатор -
8 9 (цис : транс)
М12(ОАс)4 16 55 (1:1.3)
ЛЬ2(ОАС)4* 10 41 (1:1.2)
Ю12(СРзС02)4 15 12(1:1.4)
(СиОТ00.5С6Н6 38 11 (1:2.6)
Си(асас)г 33 -
Си(ОАс)2 45 -
Си(ОТ02 13 -
СиС1 27 -
Со(асас)2 22 -
СргЪхСХг 13 -
№(асас)2 7 -
* при 25°С
В присутствии Ш12(ОАс)4 при 70°С реакция протекает с образованием смеси метиловых эфиров а-бром-4-пентеновой (8) и 2-(бромметил)циклопропанкарбоновой (9) кислот с общим выходом 71% в соотношении 1 : 3.4 соответственно (табл. 1). Определенное с помощью ГЖХ-анализа соотношение цис- и транс-изомеров карбоцикла 9 составляет 1 :
1.3. Строение выделенных методом колоночной хроматографии метиловых эфиров цис- и от/?аис-2-(бромметил)циклопропанкарбоновых кислот 9 подтверждено данными ЯМР 'Н и |3С спектрометрии. В спектре ЯМР 'н для транс-юоисра. 9 наблюдаются сигналы метановых протонов при С(1) и С(2) при 8н 1.61 и 1.86 м.д. с 3J = 5.1 Гц, а для цис-циклопропана 9 - при 8н 1.74 и 1.87 м.д. с V= 8.5 Гц. Метиленовые протоны ОСНг - групп транс- и ^ис-изомеров 9 проявляются при 8н 3.28 и 3.50 м.д. соответственно. В спектре ЯМР ,3С углеродные атомы С(1) и С(2) циклопропанового кольца транс-изомера 9 регистрируются в области 8с 22.4 и 24.2 м.д., тогда как аналогичные атомы углерода цис-изомера 9 проявляются в области 8с 20.4 и 23.7 м.д. соответственно.
Проведение реакции при температуре 25°С приводит к снижению общего выхода продуктов реакции до 51%. Использование в качестве катализатора Rh2(CF3C02)4, содержащего в ацетатном анионе более электроотрицательный по сравнению с атомом водорода атом фтора, сопровождается снижением общего выхода образующихся соединений и преобладанием [2,3]-сигматропного направления взаимодействия. За исключением (СиОТ1) 0.5СбНб, катализ соединениями меди (Cu(acac)2, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, CuCl) приводит к селективному образованию а-бром-4-пентеновой кислоты 8. Необходимо отметить, что только в присутствии трифлата меди(1) происходит образование цис- и трансциклопропанов 3. При этом образование транс-изомера в 2.6 раза больше, чем tfuc-изомера, тогда как в случае Rli2(OAc)4 - только в 1.3 раза (табл. 1). Катализаторы на основе Со, Zr, Ni менее эффективны в данной реакции, и выход образующихся продуктов [2,3]-сигиатропной перегруппировки не превышает 22%. Такие катализаторы как Pd(OAc)2, Ni(OAc)2, [RuC12(CioHi4)], а также 5% Rh на А12Оз не катализируют взаимодействие аллилбромида с метилдиазоацетатом и при их использовании из реакционной массы были выделены исходный бромистый аллил и смесь диметилмалеината с диметилфумаратом.
Таким образом, использование медьсодержащх катализаторов в реакции аллилбромида с метилдиазоацетатом позволяет селективно получать метиловый эфир а-бром-4-пенгеновой кислоты 8. При этом наиболее высокий выход наблюдается в присутствии Си(ОАс)г, что ранее в литературных данных отмечено не было. При действии родиевых катализаторов идет образование как метилового эфира а-бром-4-пентеновой, так и смеси цис- и транс-изомеров метилового эфира 2-(бромметил)циклопропанкарбоковой кислоты 9.
С целью изучения влияния природы гетероатома аллильных соединений на реакционную способность связи С=С исследовано взаимодействие метилдиазоацетата с аллилхлоридом, аллилиодцдом, кротилхлоридом, аллилзтиловым эфиром 14а, аллилфениловым эфиром 14Ь, диэтилаллиламином 16а, и Л'-аллил-Л'-метиланилином 1бЬ в
присутствии КЬ2(ОЛс)4.
Реакция аллилхлорида с ^СНСОгМе в присутствии Ш12(ОАс)4 при 25°С приводит к селективному образованию смеси цис- и транс-изомеров метилового эфира 2-(хлорметил)циклопропанкарбоновой кислоты 10 с общим выходом 58% в соотношении 1:1.2.
С02Ме
С1^<3 НаК^ + К2СНС02Ме [С"] >
\ На1 = С1 На1 =1
С02Ме
10,58% Н,86%
цис: транс = 1 : 1.2
Взаимодействие аллилйодида, содержащего винильную связь С=С и менее электроотрицательный атом йода, с метилдиазоацетатом дает метиловый эфир 2-йодпент-4-еновой кислоты 11 с выходом 50%. По данным ЯМР 'н в реакционной массе содержится также продукт [1+2]-циклоприсоединения мегоксикарбонилкарбена к двойной связи углерод-углерод, выход которого не превышает 5%. В присутствии Си(ОАс)2 происходит селективное образование продукта [2,3]-сигматропной перегруппировки - метилового эфира 2-йодпент-4-еноновой кислоты 11с выходом 86%.
Выделенный из реакционной массы метиловый эфир 3-метил-2-хлорпент-4-еновой кислоты 13 подтверждает [2,3]-сигматропный характер перегруппировки, протекающей при взаимодействии кротшшюрида, содержащего 1,2-дизамещенную связь С=С, с метилдиазоацетатом в присутствии Ю12(ОАс)4 при 25°С.
СООМе
+ К2СНС02Ме "М0*^ > + СГ
\о2Ме МС
12, 38% 13, 37%
Взаимодействие кислородсодержащего аллильного производного - аллилэтилового эфира 14я с ^СНС02Ме приводит к сложной смеси продуктов реакции, основным компонентом которой является метиловый эфир 2-(этоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты 15а, выделенный с выходом 40% и изомерным составом цис.транс =1 : 1.8.
+ К2СНС02Ме 1К11] >
14а,Ь 15а, Ь С°гМе
Я = (Ж (а, 40%); ОРК (Ь, 74%)
Применение ашшлфенилового эфира 14Ь в реакции с Ы2СНС02Ме в выбранных нами
условиях протекает с более высоким выходом (74%), давая смесь цис- и транс-изомеров метилового эфира 2-(феноксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты (15Ь).
Взаимодействие метилдиазоацетата с такими азотсодержащим аялильными соединениями как диэтилаллиламин 16а и Л'-аллил-Л'-метиланилин 1бЬ в присутствии М2(ОАе)4 протекает селективно по пути [2,3]-сигматропной перегруппировки с образованием метилового эфира 2-(диэтиламино)-пенг-4-еновой кислоты (17я) и метилового эфира а-амино-ЛР-метил-ЛГ-фенил-4-пентеновой кислоты (17Ь) с выходами 10% в каждом случае.
Строение метилового эфира 2-(диэтиламино)пент-4-еновой кислоты 17а подтверждено данными ЯМР *Н и 13С спектрометрии. В спектре ЯМР 'Н соединения 17а наблюдается сигнал метилового протона при С(2) в виде дублета дублетов при бн 3.46 м.д. с 3J = 6.7 и 3У = 8.3 Гц. Метиленовые протоны при С(3) регистрируются в области 8н 2.38 и 2.49 м.д. с V = 6.7 и 27 = 14.0 Гц в виде дублета триплетов каждый. В спектре ЯМР 13С углеродный атом С(2) наблюдается при 8с 63.0 м.д., а С(3) - при 8с 34.2 м.д.
Низкую реакционную способность Л'-содержащих ашншьных соединений в катализируемом взаимодействии с ЭДСНСОгМе можно объяснить преимущественной координацией комплекса переходного металла с аллиламином, а не с диазосоединением, что приводит к снижению скорости реакции.
Для установления закономерностей, связывающих строение аллильных производных со скоростью взаимодействия их с метилдиазоацетатом, методом конкурирующих реакций исследовано взаимодействие ряда аллильных производных с ЫгСНСОрМе в присутствии И12(ОАс)4 (табл. 2). Реакцию проводили при 25 °С путем прибавления ИгСНСОгМе к смеси аллилхлорида и аллильного производного, взятых в эквимолярных соотношениях, в присутствии 0.5 мол.% Ш12(ОАс)4. Относительную реакционную способность аллильных производных определяли по формуле кгт,. = п'/и°, где г% — количество молей образующихся продуктов взаимодействия ЫгСНСОгМе с аллилхлоридом, п' - количество молей образующихся продуктов взаимодействия ^СНСОгМе с аллильным производным. Реакционную массу анализировали методом ГЖХ, внутренний стандарт - декан.
На основании полученных результатов можно предположить, что нуклеофильность
ш'л2
[Ш1]
16а, Ь
Л1 = И2 = Е1 (а); Я1 = Ме, Я2 = РИ (Ь)
-10% 17а,Ь
исходного аллила и электрофильность образующегося промежуточного комплекса катализатор-карбен оказывают существенное влияние на состав и выход продуктов реакции. Так, селективное образование продуктов [2,3]-сигматропной перегруппировки наблюдается при вовлечении в реакцию п-донорных I- и ^-содержащих аллильных производных.
Таблица 2
Относительная реакционная способность аллильных производных в катализируемой КЬ2(ОАс)4 реакции с ^СНСОгМе
Соединение катн Электроотрицательность гетероатома
Аллилйодид 26.2 2.66 (I)
Аллилфениловый эфир 10.5 3.44 (О)
Аллилбромид 2.2 2.96 (Вг)
Аллилэтиловый эфир 1.2 3.44 (О)
Кротилхлорид 1.14 3.16 (С1)
Алл ил хлор ид 1 3.16 (С1)
При снижении п-донорных свойств (повышении электроотрицательности) гетероатома выход продуктов перегруппировки снижается, а продуктов циклопропанирования - увеличивается, вплоть до селективного образования циклопропанов, например, в реакциях с аллилхлоридом и аллиловым эфиром.
Таким образом, установлен ряд относительной реакционной способности аллильных соединений в реакции с метилдиазоацегагом в присутствии КИг(ОАс)4: аллилйодид > аллилфениловый эфир > аллилбромид > аллилэтиловый эфир > кротилхлорид > ашшлхлорвд.
2. Некоторые превращения синтезированных соединений Циклопропансодержащие соединения находят широкое применение в качестве полупродуктов в органическом синтезе благодаря склонности к многообразным скелетным перегруппировкам. Помимо этого для многих производных циклопропана обнаружено наличие ценных медико-биологических свойств. Поэтому мы изучили превращения ряда синтезированных нами соединений с целью разработки новых путей получения ароматических соединений и аминокислот.
* CRC Handbook of Chemistry and Physics, 90th Edition, Ed. D. R. Lide, CRC Press, Florida, 2010, p.1449.
2.1. Изомеризация (циклопропилметокси)бензола и его производных в присутствии кислот Лмоиса
Перегруппировка аллилсодержащих соединений (перегруппировка Кляйзена) используется в органическом синтезе как удобный инструмент для получения органических соединений различного строения. В литературе достаточно подробно изучена перегруппировка различных аллилфениловых эфиров и А'-аллиланилимоп, однако отсутствуют данные о превращениях производных фенола и анилина, содержащих циклолропилметильный фрагмент. Мы предположили, что в термических или каталитических условиях циклопропилметилфениловый эфир и его производные могут в результате внутримолекулярной изомеризации превращаться в о-бутенилфенолы - синтоны для синтеза гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью*. Перегруппировка должна сопровождаться раскрытием трехчленного цикла, разрывом связи углерод-кислород и присоединением к бензольному кольцу.
В отличие от аллилфениловых эфиров в структуре (циклопропилметокси)бензола до 300°С не наблюдается каких-либо превращений. Известно, что кислоты Льюиса являются эффективными катализаторами перегруппировки Кляйзена в мягких условиях. Поэтому мы исследовали влияние кислот Льюиса (ВКз-РЛгО, ЯпСЦ, ZnCl2 и А1СЬ) на внутримолекулярные превращения (цикяопропилметил)ариловых эфиров. На примере реакции изомеризации (циклопропилметокси)бензола (2а) в присутствии ВРуЙгО в среде ССЦ изучено влияние температуры и соотношения исходных реагентов на состав и выход образующихся продуктов реакции. Необходимо отметить, что в присутствии каталитических количеств кислоты Льюиса (5 - 20 мол.%) не наблюдается каких-либо существенных превращений эфира.
Взаимодействие (циклопропштетокси)бензола (2а) при 27°С с ВРз ЕГгО в ССЦ при мольном соотношении циклопропан 2а : ВРз-Е120 =1:1 протекает с образованием 2-этилкумарана 19 с выходом 42% при полной конверсии исходного соединения.
2а
18
19
* М. R. Dintzner, К. М. Morse К. М. McClelland, D. М. Coligado, Tetrahedron Lett., 2004,45,79.
Изменение температуры проведения реакции оказывает заметное влияние на выход и состав продуктов перегруппировки. Так, при понижении температуры до +4 С наблюдается наряду с образованием 2-этилкумарана, изомеризация циклопропилметиленового фрагмента (циклопропилметокси)бензола в циклобутановое кольцо с выходом 15 % (табл. 3). К началу наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные по такого рода перегруппировкам эфиров, содержащих трехчленный цикл. Показано, что в выбранных нами условиях, под действием ВРз-Е1гО,каких-либо превращений с циклобутилфеншовым эфиром 18 не происходит.
Таблица 3
Влияние температуры на перегруппировку (циклопропилметокси)бензола в присутствии ВРзТЛгО
Выход, %
Температура, °С _
18 19
+27 - 42
+4 15 4
-10 20 5
-20 6 2
Соотношение эфир 2а : ВГз^гО = 2:1 является оптимальным при проведении перегруппировки в среде СО4 при -10°С и приводит к повышению общего выхода образующихся ароматических соединений 18 и 19 до 48 % (табл. 4).
Таблица 4
Влияние соотношения исходных реагентов на перегруппировку (циклопропилметокси)бензола в присутствии ВК3 Е120
Мольное соотношение Выход продуктов реакции, %
2а:ВР3-Е120 18 19
4:1 25 5
2:1 40 8
1 : 1 20 5
1:2 15.5 3
1:4 8 2
С целью изучения влияния природы кислоты Льюиса на ход реакции исследовано взаимодействие (циклопропилметокси)бензола (2а) в присутствии 8пС14,7.пСЬ и А1СЬ-
При использовании А1С13 в отличие от ВРз-Е120 из реакционной массы был выделен 2-(циклобутил)фенол 20, образование которого, вероятно, происходит в результате перегруппировки циклобутилфенилового эфира.
А1С13
-10°С;СС14
2а
19,8%
Et
20,16%
Под действием 8пСЦ протекает образование продуктов изомеризации, аналогичных при применении ВРз^О, однако с более низкими выходами (табл. 5).
Таблица 5
Перегруппировка (циклопропилметокси)бензола (2а) в присутствии кислот Льюиса
Кислота Мольное Выход, %
Льюиса соотношение 2а : Кислота Льюиса 18 19 20
BF3-OEt2 1 :1 20 5 -
-II- 2 :1 40 8 -
AICI3 1 :1 - 8 10
-//- 2:1 - 5 16
SnCl4 1 :1 10 5 -
-II- 2:1 8 2
В присутствии ZnCh (циклопропилметокси)бензол (2а) не подвергается каким-либо превращениям.
Структуры всех соединений были подтверждены спектрами ЯМР 'н и '^С, при этом интерпретация и отнесение сигнатов атомов Н и С в ряде случаев были выполнены с применением методик двумерных экспериментов 'Н-'Н COSY и 'Н-13С NOESY. Так, в спектре ЯМР 'н (циклобутил)фенилового эфира 18 метановый протон проявляется при 8н 4.65 м.д. (3У= 6.8, 2J = 7.5 Гц), а спектр ЯМР ,3С характеризуется наличием двух сигналов СНг-групп с разной интенсивностью в области 8с 13.4 и 30.8 м.д. и сигналом СН-группы в области 71.5 м.д. В спектре ЯМР 'Н-'Н COSY сигнал метанового протона при 5н 4.65 м.д. имеет корреляцию с сигналами метиленовых протонов при 8 1.72, 1.89 и 2.21, 2.48 м.д. В
спектре ЯМР 'н ортио-циклобутилфенола 20 метиновый протон проявляется в сильном поле 8н 3.68 м.д. (I/ = 8.0, V = 8.5 Гц), а спектр ЯМР 13С характеризуется наличием трех сигналов СНг-групп в области 8с 18.8, 28.6 и 53.4 м.д. и сигнала СН-группы при 8С 35.1 м.д. Характерными для 2-этилкумарана 19 в спектре ЯМР 13С являются сигналы СН- и СНг-групп во 2- и 3-положениях 2,3-дигидробензофуранового цикла, наблюдающиеся при 8с 84.6 и 35.0 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 'н химические сдвиги протонов кумаранового цикла составляют 5н 4.66 (СН-группа), 2.85 и 3.25 м.д. (СН2-группа).
РЮН (М-С2Н<)
94(100) \ _ 120 (61)
С4Н7
KJ 55(95)
2а, m/z 148 (60)
(М-С2Щ
PhOH г- 120 (100)
94 (57) С4П?
Л 55 (40)
и
18, m/z 148 (32)
(М-С2Пд
ОН
120 (100)
20, m/z 148 (20)
(M-c.jib) 93 (30)
Известно, что соединения, содержащие циклопропановый или циклобутановый фрагмент, характеризуются в масс-спектре интенсивным пиком иона, соответствующего отщеплению молекулы С2Н4, причём для производных циклобутана интенсивность, как правило, выше. Ион с массовым значением (m/z) 94, имеющий структуру фенола -характерный фрагмент для соединений с феноксигруппой. Для соединений 2а и 18 характерен ион состава С4Н7+. Однако в случае соединений 20 и 4, содержащих циклобугильную и циклопропилметильную группы в ароматическом кольце, также наблюдается присутствие аналогичного иона, но его интенсивность меньше, так как отщепление алкильного радикала от ароматического кольца - энергетически менее выгодный процесс. Другой характер распада наблюдается у кумарана 19, основные пики в спектре которого соответствуют отщеплению метального и этильного радикалов.
На основании полученных нами результатов перегруппировку (циклопропилметил)ариловых эфиров с участием кислот Льюиса в 2-этилкумаран можно представить следующей схемой. На первой стадии происходит координация кислоты Льюиса
с атомом кислорода, давая комплекс 21. Последующая внутримолекулярная миграция циклопропилметиленового заместителя в ортяо-положение протекает с получением 2-(циклопропилметил)фенола 4. Электрофильное раскрытие циклопропанового цикла в условиях кислотного катализа приводит к 2-этилкумарану 19. Предполагаемый механизм перегруппировки в 2-этилкумаран 19 был подтвержден изомеризацией синтезированного нами 2-(циклопропилметил)фенола 4 в присутствии ВРз-Е120 в среде ССЦ при -10°С с выходом 44%.
ЪВ..
вР3ОЕг2
21
22
19
ОН
О.
ВР} ОЕ12 -10°С,СС14
Е1
4 19,40%
Изучение влияния природы заместителя в ароматическом кольце на протекание перегруппировки показало существенное их влияние как на состав, так выход продуктов реакции.
В сопоставимых условиях 2-метил-1-(циклопропилметокси)бензол менее реакционноспособен по сравнению с (циклопропилметокси)бензолом, что, вероятно, вызвано стерическим влиянием метальной группы. Орто- и шрд-(циклопропилметил)фенолы, а также продукт внутримолекулярной циклизации - 2-этил-7-метилкумаран образуются с выходами не превышающими 4%.
Влияние метильного заместителя в мета- или ийра-положении ароматического кольца на процесс изомеризации циклопропансодержащих ариловых эфиров неоднозначно и определяется, в первую очередь, природой кислоты Льюиса. При этом, как и в случае с (циклопропилметокси)бензолом (2а), образуются м- и л-метилзамещенные
цихлобутоксибензолы 23,25, и 2-этилкумараны 24,26.
2с
кислота Льюиса -10 "С, СС14
А1С1з (1:1) (2:1) ЭпСЦ (1:1) (2:1)
23
4
22
О
Ме
Выход, %
24
9 13
18
а
кислота Льюиса -10°С,СС14
ВР3Е120(1:1)
А1СЬ(1:1)
8пС14(1:1)
25 18
Ме
Выход, %
26
7 11 10
Введение брома в орто- или пара-положение ароматического кольца позволило нам разработать под действием ВРзЕ1гО в растворе СС14 при -ЮС селективные методы получения 2-бром- 27 и 4-бром-1-(циклобутокси)беизолов (28) с выходами 41 и 65% соответственно. В присутствии ЭпСЦ Вг-замещенные (циклопропилметокси)бензолы 2е,Г не
изомеризуются.
«гх1
На1 = о-Вг ВР3 • ОЕ12
27,41%
Следует отметить, что (феноксиметил)циклопропанкарбоновой
На1 = и-Вг ВР3 • ОЕ12
На1
2^
с метиловым кислоты (15Ь)
2-
ЛГ-метил-ТУ-
циклопропилметиланилином 6 в присутствии кислот Льюиса (ВГзКЬО, А1СЬ) при -10°С в СС14 не происходит каких-либо превращений.
Таким образом, установлено, что перегруппировка (циклопропилметил)ариловых эфиров под действием кислот Льюиса протекает с образованием 2-этилкумаранов, (циклопропилметил)фенолов, циклобутилариловых эфиров, выход и соотношение которых определяется строением исходных (циклопропилметил)ариловых эфиров, природой кислоты Льюиса и условиями реакции.
2.2. Синтез метилового эфира а-аминопент-4-енкарбоновой кислоты
Производные а-галогенкарбоновых кислот представляют собой перспективные интермедиаты для синтеза биологически активных природных и неприродных а-аминокислот. Нами разработана удобная методика получения метилового эфира а-аминопент-4-снкарбоновой кислоты, основанная на реакции Габриэля.
На первой стадии метиловый эфир а-йодпент-4-еновой кислоты 11 реагирует с фталимидом калия в кипящем метаноле в течение 4 ч с образованием фталимидного производного 29 с выходом 57 %.
О СООМе СОгМе
МеОН
ы2н4-н2о
О
11 29 30
Кипячение в ЕЮН имида 29 и гидразин гидрата при мольном соотношении 1:1.09 в течение 1 ч и последующая кислотная обработка 10 N водным раствором НС1 приводит к гидрохлориду метилового эфира а-аминопент-4-енкарбоновой кислоты (30) с выходом 87%.
23. Получение синтонов для синтеза 1,7-диамино-4-оксагептана и 1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые фрагменты
Полиметиленовые да-, три- и полиамины и их производные участвуют во многих важнейших биологических процессах и применяются при создании противотуберкулёзных, имуннодепрессивных, антипролиферативных препаратов. Недавние исследования показали, что производные полиаминов на основе спермидина и спермина проявляют высокую активность против болезни Альцгеймера, цистозного фиброза, а также различного рода опухолей и раковых клеток. Большой интерес представляют циклопропансодержащие полиамины и их производные, так как трехчленный цикл делает молекулу менее гибкой и может придать ей другие биологические свойства.
С целью синтеза ключевых синтонов для получения 1,7-диамино-4-оксагептана и 1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые кольца, мы изучили каталитическое взаимодействие диаллилового эфира с ЫгСНССЬМе в присутствии Си(ОАс)2, (аЮТф-0.5СбН6 иШ12(ОАс)4.
Каталитическое взаимодействие диаллилового эфира с двухкратным мольным количеством ^СНСОгМе в присутствии Си(ОАс)2, (СиОТ1)0.5С6Н6 и М12(ОАс)4 протекает с образованием продуктов как моно- 31, так и диприсоединения 32, 33 мегоксикарбонилкарбена к исходному диену. При этом выхода образующихся соединений и их соотношение зависят от природы используемого катализатора. Так, в присутствии Ю12(ОАс)4 при 25°С в СН2С12 наблюдается образование с общим выходом 71% метилового эфира 2-(пронен-2-илоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты (31), диметилового эфира 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) и метилового эфира 2-{[1-(метоксикарбонил)бут-3-ен-1-ил]оксиметил}циклопропанкарбоновой кислоты (33), содержащего в своей структуре наряду с циклопропановым фрагментом и меггоксикарбонилбутен-3-енилмшй радикал - продукт [2,3]-сигматропной перегруппировки. Согласно данным ЯМР 13С диметиловый эфир 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) представляет собой смесь трех транс,транс-, транс,цис- и цис,цис-изомеров в соотношении 3:2:1 соответственно. Использование Си-содержащих катализаторов [Си(ОАс)2, (СиСШ)-0.5СбНб] в выбранных нами условиях приводит к существенному увеличению выхода (25%) «смешанного» продукта взаимодействия диаллилового эфира с метилдиазоацетатом 33.
, Ы2СНС02Ме
[кат]
31
У ^
Ме02С С02Ме
32 33
+
С02Ме
С02Ме О
С02Ме
Выход, %
[кат] 31 (цис : транс) 32 33 (цис : транс)
(СиОТО 0.5С6Н6 30 (1: 1.7) 12 23 (1: 1.3)
Си(ОАс)2 12 (1: 3.9) 25 25 (1 :1.9)
Ш12(ОАс)4 45(1:2.3) 20 6(1:1.4)
Амидирование диметилового эфира 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) ОТ14ОН в присутствии ЫН4С1 при 30 "С в течение 7 ч протекает с образованием метилового эфира 2-{[(2-аминокарбоксилциклопропю1)метокси]метил}-
циклопропанкарбоновой кислоты 34 и 2,2'-оксиди(метиленциклопропанкарбоксамида) 35 с выходами 50 и 28 % соответственно.
Ме02С
"С02Ме
32
NH4OH, 30°С
О" + !>" "О'
H2NOC' C02Me H2NO с' "СОШ2
34, 50% 35,28%
Структура одного из трех пространственных изомеров 35 - 2,2'-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) установлена на основании спектров ЯМР 'Н и С с использованием гомо- и гетероядерных двумерных спектров ЯМР 'Н-'Н-COSY, 13С-'Н-CORR. Так, спектр ЯМР 'Н характеризуется наличием сигналов геминальных метиленовых протонов при С(3) циклопропанового кольца, каждый из которых проявляется в виде дублета квартетов, в области 5Н 0.85 (V= 4.9,3J = 6.4, 2У= 1.9 Гц) и 1.08 м.д. (V = 4.8, 3J = 9.2 Гц). Метановые протоны при С(1) и С(2) атомах циклопропанового кольца проявляются в виде мультиплета в области 5н 1.53-1.59 м.д. Сигналы метиленовых протонов фрагмента СН20 наблюдаются в виде дублет дублетов в области 3.33 (3J= 7.4, V= 2.0 Гц) и 3.51 м.д. (3J= 6.3, 2J = 3.2 Гц). В ИК-спектре присутствуют характерные сигналы амидной полосы в области 1654 см"1. Методом PC А подтверждена молекулярная структура 2,2'-оксиди(транс-метиленциклопропан-карбоксамида). Длины связей и валентные углы представлены в табл. 6, а пространственное расположение атомов - на рис. 1. 7/мнс-конфигурация установлена на основании значений торсионных углов Cl - С2 - С4 - С5 и С6 - С7 - С9 - СЮ, величины которых равны 138.35 и 139.16° соответственно.
Рис. 1. Общий вид молекулы 2,2' -оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) {транс-35).
Таблица 6.
Основные межатомные расстояния с1 (А) и валентные углы ю (град) в структуре 2,2'-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) (35)
Связь 4 А Угол со, град
Ol-Cl 1.426(2) С1-01-С6 110.21(14)
01-С6 1.428(2) СЗ-С2-С4 60.26(12)
С1-С2 1.496(2) С2 —СЗ -С4 60.68(12)
С6-С7 1.493(2) СЗ-С4-С2 59.06(12)
С2-С4 1.518(2) С8-С7-С9 60.40(12)
С7-С9 1.518(2) С7-С8 -С9 60.72(12)
С2-СЗ 1.493(3) С8-С9-С7 58.89(12)
С7-С8 1.490(3) 02-C5-N1 122.53(17)
СЗ-С4 1.511(3) 03-C10-N2 122.72(17)
С8-С9 1.513(3) С1-С2-Н2 115.5
С4-С5 1.485(2) С6-С7-Н7 115.9
С9-С10 1.490(2) С5-С4-Н4 116.5
N1-C5 1.329(2) С10-С9-Н9 116.3
N2-СЮ 1.334(2)
Проведенные с помощью разработанной в НИИБМХ РАМН компьютерной системы PASS по прогнозированию фармакологической активности соединений расчеты показали, что димегиловый эфир 2,3;7,8-диметано-5-оксанонан-1,9-дикарбоновой кислоты (32) может применяться при лечении болезней Шарко (заболевание центральной нервной системы) и Гоше (наследственное нарушение обмена веществ), а 2,2'-оксида (транс-метиленциклопропанкарбоксамид) (35) проявлять ноотропную активность.
23
ВЫВОДЫ
1. Разработан однореакторный метод получения циклопропилметанола из хлористого или бромистого аллила в условиях генерировании CH2N2 щелочным гидролизом Лг-нитрозо-Лг-метилмочевины в присутствии Pd(acac)2.
2. На основе реакции каталитического взаимодействия аллилиодида или аллилбромида с метилдиазоацетатом в присутствии Си(ОАс)2 разработан простой и удобный метод получения промежуточных продуктов в синтезе 3-циклопропилаланина и неприродных а-аминокислот разнообразного строения.
3. Методом конкурирующих реакций изучена относительная реакционная способность некоторых аллильных соединений в реакции каталитического взаимодействия с метилдиазоацетатом в присутствии Rh2(OAc)4. Показана взаимосвязь относительных коэффициентов реакционной способности аллилгалогенидов с электроотрицательностью галогенов.
4. Установлено, что в присутствии BF3Et20 циклопропилметиленовый фрагмент (циклопропилметокси)бензола и его производных изомеризуется в циклобутановое кольцо и/или мигрирует в ор/ио-положение ароматического цикла с последующей перегруппировкой в 2-этпл-2,3-дигидробензофуран.
5. Разработан метод синтеза 2,2'-оксиди(транс-метиленциклопропанкарбоксамида) -ключевого еггатона для получения новых полиметиленовых диаминов - 1,7-диамино-4-оксагептанаи 1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые кольца.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Пташко ДО., Ханова М.Д., Докичев В. А., Томилов Ю.В. Необычная перегруппировка (циклопропилметокси)бензола и его производных в присутствии BF3 Et20. //Журн. орган, химии. -2011,- Т. 47. - № 10.-С.1473-1474.
2. Пташко Д.О., Сюсина А.И., Ханова М.Д., Сафарова В.Г., Лобов А.Н., Докичев В.А. Каталитическое взаимодействие О-алл ил фенолов и А'-аллил-Д'-метил анилина с диазосоединениями в присутствии Pd(acac)2 и Rh2(OAc)4. // Башкирский химический журнал.-2011.-Т. 18. -№2. -С.162-164.
3. Пташко Д.О., Гайсин Р.Д., Ерастов A.C. Синтез и превращения циклопропансодержащих производных фенола и анилина. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука - Образование - Инновации». — Урумчи, КНР. -2009.-С.76.
4. Пташко Д.О., Ерастов A.C., Ханова М.Д. Перегруппировка (циклопропилметил)-фенилового эфира в присутствии кислот Льюиса. // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии. — Москва. - 2009. - С.350.
5. Пташко Д.О., Ерастов A.C., Ханова М.Д., Галкин Е.Г. Особенности масс-спектрометрической фрагментации (циклопропилметил)фенилового эфира и (циклопропилметил)фенилового амина. И Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии. - Москва. - 2009. - С. 179.
6. Пташко Д.О., Архипова П.Н., Ханова М.Д., Сафарова В.Г. Перегруппировка 2-(циклопропилметил)фенола и (циклопропилметокси)бензола в присутствии кислот Льюиса. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука — Образование -Инновации». - Харбин, КНР. - 2010. - С.73.
7. Пташко Д.О., Ханова М.Д., Докичев В.А. Перегруппировка производных (щшюпропилметокси)бензола. // Book of Abstracts of International Symposium on Advanced Science ASOC-2010. - Crimea, Miskhor. -2010. -C.276.
8. Пташко Д.О., Ханова М.Д. Каталитическое взаимодействие аллилбромида с метилдиазоацетатом. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука -Образование - Инновации». - Санья, КНР. -2011.- С.36.
9. Пташко Д.О., Ханова М.Д. Влияние природы заместителя в ароматическом кольце на синтез и изомеризацию (?-(циклопропилметил)фенолов. // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. -Волгоград. -2011.-Т. 1. -С.351.
10. Пташко Д.О., Ерастов A.C., Галкин Е.Г. Применение низковольтной масс-спекгрометрии для установления конфигурации производных метиловых эфиров циклопропанкарбоновой кислоты. // Материалы VI Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. - 2011. - С. 25-27.
Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 14.02.2012 г. Тираж 140 экз. Заказ № 153. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЛЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ С ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯМИ. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ
1.1. Каталитические реакции функционально замещенных аллильных производных с диазосоединениями
1.1.1. Каталитическое взаимодействие аллилсодержащих соединений с диазометаном
1.1.2. Каталитическое взаимодействие аллильных производных с диазоэфирами
1.2. Превращения циклопропансодержащих соединений
1.2.1. Перегруппировка циклопропансодержащих соединений
1.2.2. Превращения аллильных производных фенола и анилина в условиях перегруппировки Кляйзена
1.2.3. Синтез биологически активных веществ
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Каталитическое взаимодействие ЛГ-, О- и На1-аллильных соединений с диазометаном и метилдиазоацетатом
2.1.1. Взаимодействие И-, О- и #я/-аллильных соединений с диазометаном в присутствии Рс1-содержащих катализаторов
2.1.2. Каталитическое взаимодействие аллильных производных с метилдиазоацетатом
2.2. Некоторые превращения синтезированных соединений
2.2.1. Изомеризация (циклопропилметокси)бензола и его производных в присутствии кислот Льюиса
2.2.2. Синтез метилового эфира а-аминопент-4-енкарбоновой кислоты
2.2.3. Получение синтонов для синтеза 1,7-диамино-4-оксагептана и 1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые фрагменты
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
Высокая реакционная способность диазосоединений делает химические превращения и синтетические возможности этих реагентов весьма многообразными. Каталитические реакции диазосоединений, протекающие с выделением молекулы азота, в основном характеризуется генерированием карбенов и карбеноидов - комплексов с переходными металлами. Дальнейшие превращения этих высоко реакционноспособных интермедиатов разнообразны и могут сопровождаться внедрением карбенового фрагмента в одинарные связи, присоединением по кратным связям с образованием трехчленных циклов или к гетероатомам, давая илиды и продукты их превращений. Особенно интересными как для теоретических исследований, так и в синтетическом плане представляются каталитические реакции Ы-, О- и #я/-аллильных производных с диазометаном и метилдиазоацетатом в присутствии Си-, Рс1- и ЯЬ-содержащих катализаторов. При этом в одну экспериментальную стадию из простых и доступных реагентов происходит формирование функционально замещенных циклопропанов и гомоаллильных соединений, которые трудно синтезировать другими методами. Кроме того, синтетический потенциал производных циклопропана поистине огромен. В настоящее время в тонком органическом синтезе разработана целая «циклопропановая стратегия» [1]. Наличие функциональных групп в циклопропанах расширяет синтетический потенциал этих соединений, что делает актуальным развитие данной методологии.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЛЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ С ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯМИ.
СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ
Трехчленный карбоцикл является структурным фрагментом различных природных и биологически активных веществ, а циклопропансодержащие соединения находят широкое применение в органическом синтезе многих практически важных продуктов. Одним из наиболее распространенных и удобных методов синтеза циклопропанов является взаимодействие диазосоединений с олефинами в присутствии катализаторов на основе переходных металлов [2].
В данном литературном обзоре рассмотрены взаимодействия аллильных производных с диазосоединениями в присутствии катализаторов на основе солей и комплексов переходных металлов. Показаны превращения циклопропансодержащих соединений, их синтетические возможности, а также литературные данные по перегруппировке Кляйзена ([3,3]-сигматропная перегруппировка) ароматических соединений, содержащих аллильную группу, как в термическом варианте, так и в присутствии кислот Льюиса.
выводы
1. Разработан однореакторный метод получения циклопропилметанола из хлористого или бромистого аллила в условиях генерировании СН2ТЧ2 щелочным гидролизом Лг-нитрозо-Лг-метилмочевины в присутствии Рс1(асас)2.
2. На основе реакции каталитического взаимодействия аллилиодида или аллилбромида с метилдиазоацетатом в присутствии Си(ОАс)2 разработан простой и удобный метод получения промежуточных продуктов в синтезе 3-циклопропилаланина и неприродных а-аминокислот разнообразного строения.
3. Методом конкурирующих реакций изучена относительная реакционная способность некоторых аллильных соединений в реакции каталитического взаимодействия с метилдиазоацетатом в присутствии Ш12(ОАс)4. Показана взаимосвязь относительных коэффициентов реакционной способности аллилгалогенидов с электроотрицательностью галогенов.
4. Установлено, что в присутствии ВРз'Е^О циклопропилметиленовый фрагмент (циклопропилметокси)бензола и его производных изомеризуется в циклобутановое кольцо и/или мигрирует в орто-положение ароматического цикла с последующей перегруппировкой в 2-этил-2,3-дигидробензофуран.
5. Разработан метод синтеза 2,2'-оксиди (транс-метиленциклопропанкарбоксамида) - ключевого синтона для получения новых полиметиленовых диаминов - 1,7-диамино-4-оксагептана и 1,9-диамино-5-оксанонана, содержащих циклопропановые кольца.
1. D. М. Hodgson, F. Y. Т. М. Pierard, P. A. Stupple. Catalytic enantioselective rearrangements and cycloadditions involving ylides from diazo compounds. // Chem. Soc. Rev. 2001. - Vol. 30. - P. 50-61.
2. Z. Zhang, J. Wang. Recent studies on the reactions of a-diazocarbonyl compounds. // Tetrahedron. 2008. - Vol. 64. - No. 28. - P. 6577-6605.
3. M. P. Doyle, D. C. Forbes. Recent advances in asymmetric catalytic metal carbene transformations. // Chem. Rev. 1998. - Vol. 98. - No. 3. -P. 911-935.
4. Ю. В. Томилов, В. А. Докичев, У. M. Джемилев, О. М. Нефедов. Каталитическое разложение диазометана как общий метод метиленирования химических соединений. // Успехи химии. 1993. -Vol. 62. - No. 9. - С. 847-886.
5. G. Maas. Transition-metal catalyzed decomposition of aliphatic diazo compounds new results and applications in organic chemistry. // Organic synthesis, reactions and mechanisms. Springler-Verlag, Berlin. - 1987. - P. 141-253.
6. M. P. Doyle. Catalytic methods for metal carbene transformations. // Chem. Rev. 1986. - Vol. 86. - No. 5. - P. 919-939.
7. W. Kirmse, M. Capps, R. B. Hager. Umsetzung von allylhalogeniden mit diazomethan unter kupfersalz-katalyse. // Chem. Ber. 1966. - Vol. 99. -No. 9. - S. 2855-2868.
8. W. Kirmse. Intermediates of a-eliminations. // Angew. Chem. 1965. -Vol. 77.-No. l.-S. 1-64.
9. W. Kirmse, M. Kapps. Katalysierte reaktionen des diazomethans mit vinyloxyran. // Angew. Chem. 1965. - Vol. 77. - No. 15. - S. 679-680.
10. W. Kirmse, M. Kapps. Reaktionen des diazomethans mit diallylsulfid und allulathern under kupfersaltz-katalyze. // Chem. Ber. 1968. - Vol. 101.-No. 3.-S. 994-1003.
11. W. Kirmse, M. Kapps. Umsetzung einiger organischer stickstoffverbindungen mit diazomethan unter kupfersalz-katalyse. // Chem. Ber.-1968.-Vol. 101.-NO.3.-S. 1008-1012.
12. M. Kapps, W. Kirmse. Katalysierte reactionen des diazomethans mit vinyloxiran. // Angew. Chem. 1969. - Vol. 81. - No. 58. - S. 86.
13. Ю. В. Томилов, А. Б. Костицын, E. В. Шулишов, А. X. Хусид, О. М. Нефедов. Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - No. 12. - С. 27462752.
14. М. Suda. Cyclopropanation of terminal olefins using diazomethane/Palladium(II) Acetate. // Synthesis. 1981. - Vol. 13. - No. 9.-P. 714.
15. Ю. В. Томилов, А. Б. Костицын, В. А. Докичев, У. M. Джемилев, О. М. Нефедов. Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - No. 12. - С. 27522755.
16. Yu. V. Tomilov, А. В. Kostitsyn, Е. V. Shulishov, О. М. Nefedov. Palladium(II)-catalyzed cyclopropanation of simple allyloxy and allylamino compounds and of 1-oxy-1,3-butadienes with diazomethane. // Synthesis. -1990. Vol. 22. - No. 3. - P. 246-248.
17. О. M. Нефедов, А. И. Иоффе, JI. Г. Менчиков. Химия карбенов. // М.: Химия. 1990. - С. 158.
18. Ю. В. Томилов, В. Г. Бордаков, И. Е. Долгий, О. М. Нефедов. Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - No. 3. - С. 582-588.
19. A. J. Anciaux, A. J. Hubert, A. F. Noels, N. Petiniot, Ph. Teyssie. Transition-metal-catalyzed reactions of diazocompounds. 1. Cyclopropanation of double bonds. // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. -No. 4.-P. 695-702.
20. U. Mende, B. Raduchel, W. Skuballa, H. Vorbruggen. A new simple convertion of a,P-unsaturated carbonyl compounds into their corresponding cyclopropyl ketones and esters. // Tetrahedron Lett. 1975. - Vol. 16. - No. 9.-P. 629-632.
21. H. Abdallah, R. Grée, R. Carné. Asymmetric synthesis with the aid of chiral oxazolidine derivatives of ephedrine. // Tetrahedron Lett. 1982. -Vol. 23.-No. 5.-P. 503-506.
22. N. Kurokava, Y. Ohfune. The palladium (II) assisted syntheses of (±)-a-(methylenecyclopropyl)glycine and (±)-trans-acarboxycyclopropyl)glycine, two bioactive amino acids. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - No. 1. - P. 83-84.
23. О. Якуси, К. Нацуко. Способ получения производных циклопропилглицина. Патент 61-33149 Япония. // РЖХим. 1987. -240390п.
24. Ю. В. Томилов, А. Б. Костицын, О. М. Нефедов. Каталитическое циклопропанирование диазометаном кислород- и азотсодержащих аллильных производных. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1987. - No. 12. - С. 2878.
25. О. М. Nefedov, Yu.V. Tomilov, А. В. Kostitsyn. In Organic Chemistry: Technological Perspectives. (Abstr. of 2nd International IUPAC Symposium), Baden-Baden. 1991. - P. 111.
26. W. Ando, T. Yagihara, S. Kondo, K. Nakayama, H. Yamato, S. Nakaido, T. Migita. Reaction of Carbethoxycarbene with aliphatic sulfides and allyl compounds. // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - No. 13. - P. 1732-1736.
27. M. P. Doyle. Perspective on dirhodium carboxamidates as catalysis. // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - No. 25. - P. 9253- 9260.
28. N. Ostergaard, J. F. Jensen, D. Tanner. Scope and limitations of chiral bis(oxazoline) ligands in the copper-catalysed asymmetric cyclopropanation of trisubstituted alkenes. // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - No. 28. - P. 6083-6088.
29. M. P. Doyle, V. Bagheri, N. K. Ham. Facile catalytic methods for intermolecular generation of allylic oxonium ylides and their stereoselective 2,3.-sigmatropic rearrangement. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. -No. 40.-P. 5119-5122.
30. F. Gonzalez-Bobes, M. D. B. Fenster, S. Kiau, L. Kolla, S. Kolotuchin, M. Soumeillant. Rhodium-catalyzed cyclopropanation of alkenes with dimethyl diazomalonate. // Adv. Synth. Catal. 2008. - Vol. 350. - No. 6. -P. 813-816.
31. H. M. L. Davies, Q. Loe. Intermolecular C-H insertions of donor/acceptor-substituted rhodium carbenoids: a practical solution for catalytic enantioselective C-H activation. // Synthesis. 2004. - Vol. 36. -No. 16.-P. 2595-2608.
32. C. Chen, S. Zhu, B. Liu, L. Wang, Q. Zhou. Highly enantioselective insertion of carbenoids into O-H bonds of phenols: an efficient approach to chiral a-aryloxycarboxylic esters. // J. Am. Chem. Soc. 2007. - Vol. 129. -No. 42.-P. 12616-12617.
33. У. М. Джемилев, Р. Н. Фахретдинов, Р. М. Марванов, О. М. Нефедов. Катализируемое комплексами меди и родия взаимодействие этилдиазоацетата с аллиламинами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. -No. 3. - С. 588-593.
34. H. M. L. Davies, C. Venkataramani. Catalytic enantioselective synthesis of /? -amino acids. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002. - Vol. 41.-No. 12.-P. 2197-2199.
35. Т. В. Мандельштам, А. В. Балычева. О взаимодействии метилдиазо-ацетата с N-аллилфталимидом в присутствии сульфата меди. // Журн. орган, химии. 1983. - Т. 19. - No. 1. - С. 232-233.
36. R. Breslow. In Molecular rearrangements. // Ed. Interscience: New York. 1963.-P. 233-294.
37. E.Wenkert. Oxycyclopropanes in organochemical synthesis. // Acc. Chem. Res. 1980. - Vol. 13. - No. 1. - P. 27-31.
38. В. M. Trost. New alkylation methods. // Acc. Chem. Res. 1974. -Vol. 7. - No. 3. - P. 85-92.
39. Т. Hudlicky, J. W. Reed. In Comprehensive organic synthesis. // ed. B. M. Trost, I. Fleming and L. A. Paquette, Pergamon Press, New York. -1991.-Vol. 5.-P. 899.
40. D. Agrawal, V. K. Yadav. Silylmethyl-substituted cyclopropyl and other strained ring systems: cycloaddition with dipolarophiles. // Chem. Commun. 2008. - Vol. 48. - No. 48. - P. 6471-6488.
41. H. U. Reissig, R. Zimmer. Donor-acceptor-substituted cyclopropane derivatives and their application in organic synthesis. // Chem. Rev. 2003. -Vol. 103.-No. 4.-P. 1151-1196.
42. J. E. Baldwin. Thermal rearrangements of vinylcyclopropanes to cyclopentenes. // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - P. 1197-1212.
43. O. G. Kulinkovich. The chemistry of cyclopropanols. // Chem. Rev. -2003. Vol. 103. - No. 7. - P. 2597 - 2632.
44. M. Yu, B. L. Pagenkopf. Recent advances in donor-acceptor (DA) cyclopropanes. // Tetrahedron. 2005. - Vol. 61. - No. 2. - P. 321-347.
45. R. C. Gadwood, R. M. Lett, J. E.Wissinger. Total synthesis of (±)-poitediol and (±)-4-epipoitediol. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106. -No. 13.-P. 3869-3870.
46. W. Ried, W. Kunkel. Uber eine neue chinon-synthese durch ringoffnung des phenylcyclobutendions bei der umsetzung mit dibenzylketon. // Liebigs Ann. Chem. 1968. - Vol. 717. - No. 1. - P. 5459.
47. B. M. Trost, D. Keely. Stereoselectivity and regiospecificity of spiroannelations with 1-lithiocyclopropyl phenyl sulfide. // J. Amer. Chem. Soc. 1974 -Vol. 96. - No. 4. - P. 1252-1254.
48. S. Danishefsky, G. Rovnyak. Effects of substituents on the Nucleophilic Ring Opening of Activated Cyclopropanes. // J. Org. Chem. -1975.-Vol. 40.-No l.-P. 114-115.
49. S. S. Olin, R. M. Venable. Rearrangements of bicyclic cyclopropylcarbenes. Stereochemistry of the fragmentation reaction. // Chem. Communs. 1974. - Vol. 31. - No. 7. - P. 273-274.
50. H. M. L. Davies, B. Hu. Ring expansion of tert-butyl-1-vinylcyclopropane- 1-carboxylates to a-ethylidenebutyrolactones. // J. Org. Chem. 1992.-Vol. 57.-No. 15.-P. 4309-4312.
51. Z. Zhang, Q. Zhang, S. Sun, T. Xiong, Q. Liu. Domino ring-opening/recyclization reactions of doubly activated cyclopropanes as a strategy for the synthesis of furoquinoline derivatives. // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46.-No. 10.-P. 1726-1729.
52. K. Wakasugi, Y. Nishiib, Y. Tanabe. Cyclopropane-shift type reaction of diaryl(2-halogenocyclopropyl)methanols promoted by Lewis acids. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - No. 31. - P. 5937-5942.
53. B. Hu, S. Xing, J. Ren, Z. Wang. Total synthesis of (±)-bruguierol A via an intramolecular 3+2. cycloaddition of cyclopropane 1,1-diester. // Tetrahedron.-2010.-Vol. 66.-No. 25.-P. 5671-5674.
54. M. Hiersemann, U. Nubbemeyer. The Claisen Rearrangements. -Methods and applications. // WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. -2007.-P. 86-515.
55. A. M. M. Castro. Claisen rearrangement over the past nine decades. // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. - No. 6. - P. 2939-3002.
56. К. C. Majumdar, S. Alam, B. Chattopadhyay. Catalysis of the Claisen rearrangement. // Tetrahedron. 2008. - Vol. 64. - No. 4. - P. 597-643.
57. К. M. Kim, H. R. Kim, E. K. Ryu. One-pot synthesis of 2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran derivatives. // Heterocycles. 1993. - Vol. 36. -No. 3.-P. 497-505.
58. E. К. Александрова, ji. И. Бунина-Криворукова. Термическая и каталитическая перегруппировки 4-( 1,1 -диметил-2-пропенокси)толуол. // Журн. орган, химии. 1982. - Т. 18. - Вып. 4. - С. 855-859.
59. Т. Padmanathan, М. U. S. Sultanbawa. The ortho-Claisen rearrangement of a- and y-aryloxy-/?-methylcrotonates and a-phenoxy-y-methylcrotonate. // J. Chem. Soc. 1963. - Vol. 37. - No. 796. - P. 42104218.
60. L. G. Beholz, J. R. Stille. Lewis acid-promoted 3-aza-Cope rearrangement of N-alkyl-./V-allylanilines. // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. -No. 19.-P. 5095-5100.
61. W. K. Anderson, G. Lai. Boron trifluoride-diethyl complex catalyzed aromatic amino-Claisen rearrangements. // Synthesis. 1995. - Vol. 26. -No. 10.-P. 1287-1290.
62. W. A. Donaldson. Synthesis of cyclopropane containing natural products. // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - No. 41. - P. 8589- 8627.
63. F. Brackmann, A. Meijere. Natural occurrence, syntheses, and applications of cyclopropyl-group-containing a-amino acids. 1.1-aminocyclopropanecarboxylic acid and other 2,3-methanoamino acids. // Chem. Rev. 2007. - Vol. 107.-No. 11.-P. 4493-4537.
64. F. Brackmann, A. Meijere. Natural occurrence, syntheses, and applications of cyclopropyl-group-containing a-amino acids. 2. 3,4- and 4,5-methanoamino acids. // Chem. Rev. 2007. - Vol. 107. - No. 11. - P. 4538-4583.
65. W. D. Abraham, T. J. Cohen. Biogenetically inspired stereospecific synthesis of the dienylvinylcyclopropane gamete attractant Dictyopterene B. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - Vol. 113. - No. 6. - P. 2313-2314.
66. D. K. Mohapatra, A. J. Datta. Stereoselective synthesis of a key precursor of halicholactone and neohalicholactone. // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - No. 3. - P. 642-646.
67. K. O. Hallinan, D. H. G. Crout, W. Errington. Simple synthesis of Land £>-vinylglycine (2-aminobut-3-enoic acid) and related amino acids. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1994. - Vol. 44. - P. 3537-3543.
68. M. Taguchi, A. Kurishita. Preparation of F2MCPGs via selenoxide elimination. // J. Fluorine Chem. 1999. - Vol. 97. - No. 2. - P. 157-159.
69. S. F. Martin, M. P. Dwyer, B. Hartmann, K. S. Knight. Cyclopropane-derived peptidomimetics. Design, synthesis, and evaluation of novel Enkephalin analogues. // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - No. 5. - P. 1305-1318.
70. D. Lim, K. Burgess. Spirocyclic peptidomimetics featuring 2,3-methanoamino acids. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119. - No. 41. -P. 9632-9640.
71. F. Brackmann, N. Colombo, C. Cabrele, A. de Meijere. An improved synthesis of 3,4-(aminomethano)proline and its incorporation into Small Oligopeptides. // Eur. J. Org. Chem. 2006. - Vol. 36. - No. 3. - P. 497505.
72. C. Hamon, B. J. Rawlings. A convenient synthesis of (L)-P-cyclopropylalanine. // Synth. Commun. 1996. - Vol. 26. - No. 13. - P. 1109-1115.
73. Y. Amino, K. Izawa. Synthesis of a-amino acids containing a cyclopropane ring via cobalt-catalyzed carbonylation-amidocarbonylation of cyclopropanemethanols. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991. - Vol. 64. - No. 3. -P. 1040-1042.
74. G. J. Hanson, B. B. Chen, J. S. Baran U.S. Patent 5268391, 1993. // Chem. Abstr. 1994. - Vol. 121. - 57999.
75. E. Rossner, A. Zeeck, W. A. Konig. Elucidation of the structure of Hormaomycin. // Angew. Chem. Int. Ed. 1990. - Vol. 29. - No. 1. - P. 64-65.
76. J. Zindel, A. de Meijere. Synthesis of 3-{trans-T-nitrocyclopropyl)alanine, a constituent of the natural peptide-lactone Hormaomycin. // J.Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - No. 10. - P. 2968-2973.
77. A. Armstrong, J. N. Scutt. Stereocontrolled synthesis of 3-(trans-2-aminocyclopropyl)alanine, a key component of Belactosin A. // Org. Lett. -2003. Vol. 5. - No. 13. - P. 2331-2334.
78. A. Asai, A. Hasegawa, K. Ochiai, Y. Yamashita, T. Mizukami. Belactosin A, a novel antitumor antibiotic acting on cyclin/CDK mediated cell cycle regulation, produced by Streptomyces sp. 11 J. Antibiot. 2000. -Vol. 53.-No. 1.-P. 81-83.
79. К. Shimamoto, М. Ishida, Н. Shinozaki, Y. J. Ohfune. Synthesis of four diastereomeric L-2-(carboxycyclopropyl)glycines. Conformationally constrained L-glutamate analogues. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. -No. 3.-P. 4167^176.
80. Y. H. Paik, P. Dowd. /?-Methyleneglutamic acid and /?-methyleneglutamin. // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 51. - No. 15. - P. 29102913.
81. К. Амрайн, Д. Хунцикер, Б. Кун, А. Майвег, В Найдхарт. Производные пиримидина, обладающие ингибирующим действием в отношении 1 lb-HSDl. Патент № 2375351 РФ. // Бюл. изобрет. 2009. -34.
82. D. R. Lide in CRC Handbook of Chemistry and Physics, 90th Edition. // Ed. D. R. Lide, CRC Press Florida. - 2010. - P. 1449.
83. M. R. Dintzner, К. M. Morse К. M. McClelland, D. M. Coligado. Investigation of the montmorillonite clay-catalyzed 1,3. shift reaction of 3-methyl-2-butenyl phenyl ether. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - No. l.-P. 79-81.
84. В. В. Лободин, А. Т. Лебедев. Аналогии протекания мономолекулярных превращений органических соединений в растворе и масс-спектрометрических экспериментах. // Масс-спектрометрия. -2005.-No. 2.-С. 91.
85. В. В. Такистов. Органическая масс-спектрометрия. // Л.: Наука. -1990.-С. 223.
86. А. Т. Лебедев. Масс-спектрометрия в органической химии. // М.: BPfflOM.-2003.-C. 493.
87. В. Г. Заикин, А. И. Микая, В. М. Вдовин. Масс-спектрометрия малых циклов. // М.: Наука. 1983. - С. 160.
88. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. // М.: Мир. 1976. - С. 437.
89. Органикум. Практикум по органической химии. // М.: Мир. 1979. -Т. 2.-С. 231.
90. Л. М. Зубрицкий. Гомогенно-каталитические реакции непредельных соединений. Учеб. пособие // Л.: ЛТИ им. Ленсовета. -1987.- 111 С.
91. У. М. Джемилев, Н. Р. Поподько, Е. В. Козлова. Металлокомплексный катализ в органическом синтезе. // М.: Химия. -1999.-С. 648.
92. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. // М.: Химия. 1968. - С. 548.
93. Органические реакции. //М.: Иностранная Литература. 1950. - С. 531.
94. L. Claisen. Uber umlagerung von phenol-allyl-athern in C-allyl-phenole. //Chem. Ber. 1912. - Vol. 45. - No. 3. - S. 3157-3166.
95. С. E. Anson, A. V. Malkov, C. Roe, E. J. Sandoe, G. R. Stephenson. Stereomanipulation of (r|5-l-arylcyclohexadienyl)iron complexes. // Eur. J. Org. Chem. 2008. - Vol. 13.-No.l.-P. 196-213.
96. Ю. В. Томилов, В. А. Докичев. Синтезы органических соединений: Сборник 3. // М. МАКС пресс. 2008. - No. 296. - С. 228-231.
97. J. М. Brunei, О. Legrand, S. Reymond, G. Buono. First iminodiazaphospholidines with stereogenic phosphorus center. Application to asymmetric copper-catalyzed cyclopropanation. // J. Am. Chem. Soc. -1999. Vol. 121. - No. 24. - P. 5807- 5808.
98. G. Frater, H. Schmid. Uber die photochemische cyclisierung von 2-allylphenolen. // Helv. Chim. Acta. 1967. - Vol. 50. - No. 30. - S. 9781032.
99. J. D. Roberts, R. H. Mazur. Small-ring compounds. IV. Interconversion reactions of cyclobutyl, cyclopropylcarbinyl and allylcarbinyl derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - No. 6. - P. 2509-2520.
