Комплекс электронно-лучевой обработки на основе модернизированного ускорителя ИЛУ-6 и технологии облучения медицинской продукции тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.20 ВАК РФ

004613364

На правах рукописи КОРОБЕЙНИКОВ Михаил Васильевич

КОМПЛЕКС ЭЛЕКТРОННО-ЛУЧЕВОЙ ОБРАБОТКИ НА ОСНОВЕ МОДЕРНИЗИРОВАННОГО УСКОРИТЕЛЯ ИЛУ-6 И ТЕХНОЛОГИИ ОБЛУЧЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРОДУКЦИИ

01.04.20 - физика пучков заряженных частиц и ускорительная техника

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

2 3 ДЕК 20.0

НОВОСИБИРСК - 2010

004618364

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии наук Институте ядерной физики имени Г.И.Будкера Сибирского отделения РАН.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

БРЯЗГИН - кандидат технических наук,

Александр Альбертович Учреждение Российской Академии наук

Институт ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН, г. Новосибирск.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

КАЛАШНИКОВ - кандидат физико-математических наук,

Виктор Владимирович Федеральный медико-биологический центр

им. Бурназяна, г. Москва.

доктор технических наук, Учреждение Российской Академии наук Институт ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН, г. Новосибирск.

Научно-исследовательский институт электрофизической аппаратуры им. Д.В.Ефремова, г. Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится « 3 » 2010 г.

в « » часов на заседании диссертационного совета Д.003.016.01 Учреждения Российской Академии наук Института ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН.

Адрес: 630090, Новосибирск-90, проспект академика Лаврентьева, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Института ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН.

Автореферат разослан » Иубк^щ^Ь_2010 г.

КУКСАНОВ

Николай Константинович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

Ученый секретарь диссертационного совета доктор физ.-мат. наук

А.В. Бурдаков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время в России спрос на радиационную стерилизацию растёт и стабильно превышает предложение. Возрастающие потребности нашей страны в стерилизации медицинской продукции стали удовлетворять ускорители электронов ИЛУ-6 и ИЛУ-10.

Ускорители являются главной частью радиационно-технологических комплексов. Кроме ускорителя в состав комплекса обязательно входят система транспортировки продукции, системы управления, питания, охлаждения и вентиляции, а также системы радиационной и электрической безопасности. Для эффективной эксплуатации таких комплексов необходимо связать всё оборудование в единую технологическую цепочку и согласовать режимы работы со смежными производствами.

В диссертации приводится конкретный пример организации работы промышленного комплекса электронно-лучевой обработки медицинской продукции на основе ускорителя ИЛУ-6 и описаны технологические циклы радиационного синтеза лекарственных средств.

Цели работы

1. Модернизация ускорителя ИЛУ-6 с целью улучшения параметров, повышения надёжности и эффективности его работы.

2. Создание промышленного комплекса для электронно-лучевой обработки (деконтаминации и стерилизации) медицинской продукции на основе модернизированного ускорителя электронов ИЛУ-6.

3. Разработка и внедрение в промышленное производство технологии электронно-лучевой деконтаминации (обеззараживания) лекарственного сырья на радиационном комплексе с ускорителем ИЛУ-6.

4. Разработка процесса радиационного синтеза лекарственных средств совместимого с нормами фармацевтического производства.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в модернизации ускорителя ИЛУ-6, его наладке и настройке, лично готовил техническое задание на комплекс электроннолучевой обработки и лично принимал участие в его проектировании и приёмке здания, лично участвовал в наладке комплекса и лично отработал технологию деконтаминации лекарственного сырья в этом комплексе.

Автор лично разрабатывал радиационно-технологические процессы и лично разработал процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств.

Научная новизна работы

Разработан, собран и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором. Впервые удалось преодолеть зону развития высокочастотного резонансного разряда в резонаторе ускорителя ИЛУ-6 и достичь рабочей энергии без подачи постоянного высоковольтного напряжения смещения.

Впервые в мире разработан процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств совместимый с нормами фармацевтического производства. Впервые в мире разработана и внедрена в производство технология радиационного синтеза лекарственных средств.

Практическая ценность

Собран и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6. Затем этот ускоритель был поставлен по договору в г. Бийск со сдаточными параметрами: ток пучка 8мА при энергии 2,5 МэВ.

Благодаря исключению цепи подачи напряжения смещения повышена надёжность работы ускорителя, уменьшено количество сбоев в работе и уменьшены затраты времени на ремонт и обслуживание ускорителя.

Максимальное напряжение на резонаторе увеличено с 2,7 МВ до 3 МВ. При рабочей энергии 2,5 МэВ это отодвигает рабочий режим от области предельных значений, что существенно повышает надёжность работы ускорителя. Открыта возможность повышения рабочей энергии ускорителя ИЛУ-6 выше 2,6 МэВ, если это будет востребовано.

Второй модернизированный ускоритель ИЛУ-6 поставлен по контракту и запущен в работу в марте 2010г. в г. Члухов, Польша.

Опыт модернизации был использован для ускорителя ИЛУ-8, и ускоритель ИЛУ-8 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором был успешно поставлен по контакту и запущен в работу в 2010г.

Спроектирован, построен и в сентябре 2007г. запущен в работу в г. Бийске комплекс электронно-лучевой обработки лекарственного сырья и медицинских изделий на основе модернизированного ускорителя ИЛУ-6.

Впервые в России внедрена в производство технология электроннолучевой деконтаминации (обеззараживания) растительного лекарственного сырья. Сведения о промышленном использовании этого процесса за рубежом отсутствуют.

Комплекс электронно-лучевой обработки с модернизированным ускорителем ИЛУ-6 стабильно работает в промышленности с сентября 2007г.

Разработанный автором процесс электронно-лучевого синтеза используется с 2007г. для промышленного производства лекарственного средства «Тромбовазим».

Основные результаты п положения, выносимые на защиту

1. Создан и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором. Конструкция ускорителя упрощена, повышена надёжность его работы и увеличено максимальное напряжения на резонаторе с 2,7 MB до 3 MB.

2. Впервые разработан, построен и запущен в работу комплекс электронно-лучевой обработки лекарственного сырья и медицинской продукции на основе ускорителя электронов ИЛУ-6 с энергией 2,5 МэВ и мощность пучка до 20 кВт. Комплекс работает в г.Бийске с 2007г.

3. Разработан и впервые в нашей стране внедрён в промышленное производство процесс электронно-лучевой деконтаминации (обеззараживания) растительного лекарственного сырья. С 2007г. этот процесс используется в промышленности.

4. Впервые в мире разработан и внедрён в промышленное производство процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств. Этот процесс совместим с нормами фармацевтического производства (GMP), с 2007г. он используется для промышленного производства лекарственного средства «Тромбовазим» на ускорителе ИЛУ-6.

Общим итогом диссертационной работы является создание промышленного радиационного комплекса, а также разработка и внедрение в производство новых процессов электронно-лучевой обработки медицинской продукции.

Апробация работы

Работы, положенные в основу диссертации, докладывались на IV Семинаре Научно-консультативного комитета МНТЦ «Фундаментальная наука в деятельности МНТЦ» (ISTC Scientific Advisory Committee Seminar on "Basic Science in ISTC Activities"), Новосибирск, 2001, на 5-м Международном симпозиуме по ионизирующему излучению и полимерам IRaP 2002 (Сент-Адель, Квебек, Канада, 2002), на Межотраслевом научно-техническом семинаре-совещании «Радиационные технологии и оборудование» (г. Москва, 2004), на Международной конференции RuPAC (Дубна, 2004), на Международных конференциях по радиационной обработке IMRP (International Meeting on Radiation Processing) (Чикаго, США, 2003, Куала-Лумпур, Малайзия, 2006), на Одиннадцатом международном совещании по применению ускорителей заряженных частиц в промышленности и медицине (Санкт-Петербург, 2005), на 16-й ежегодной конференции Ядерного общества России «Неэнергетическое использование ядерной энергии» (Москва, 2006), на Международной научно-практической конференции «Разработка противотуберкулёзных терапевтических агентов нового поколения. Проблемы, подходы, перспективы» (г. Химки Московской

области, 2006), на Научно-практической конференции «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» (Новосибирск, 2007), на конференции RuPAC2008 (г. Звенигород, 2008), на Международном совещании экспертов по ядерной безопасности и использованию ускорителей (International Topical Meeting on Nuclear Research Applications and Utilization of Accelerators) (Вена, Австрия, 2009).

Структура работы

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 55 рисунков, 12 таблиц и 3 приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность создания комплексов электронно-лучевой обработки на базе ускорителей электронов с мощностью пучка свыше 10кВт в связи с возрастающей потребностью в радиационной обработке медицинской продукции, сформулированы задачи и цели представляемой работы. Приведены краткое содержание работы и выносимые на защиту положения.

В первой главе представлен обзор основных типов промышленных ускорителей электронов. В Европе и США для обработки медицинских изделий применяют линейные ускорители с энергией до ЮМэВ и мощностью до 20кВт и ускорители типа Родотрон с энергией 5-10МэВ и мощностью до 700кВт.

В России обработку медицинских изделий производят на линейных ускорителях типов ЛУЭ-8-5 (УЭЛВ-8-5) производства НИИЭФА с энергией до ЮМэВ и мощностью пучка до 5-7кВт при энергии 8МэВ - 3 машины, У-003 производства НПО «Торий» с энергией до ЮМэВ и мощностью до 10кВт - 2 машины, и на ускорителях ИЛУ-6 мощностью пучка до 20кВт при энергии 2,5МэВ (2 машины) и ИЛУ-10 (1 машина) с мощностью пучка до 50кВт при энергии 5МэВ.

Видно, что в России большая часть стерилизационных комплексов (5 из 8) оснащены маломощными ускорителями электронов, и только ускорители ИЛУ генерируют пучок мощностью более 10кВт.

Во второй главе приведено описание модернизации мощного ускорителя электронов ИЛУ-6.

Все промышленные линейные высокочастотные ускорители электронов до создания ИЛУ-6 работали в дециметровом диапазоне, ВЧ генераторы с рабочей частотой свыше 2ГГц делались на клистронах и магнетронах, что ограничивало мощность пучка - не более 10кВт. Ускоритель ИЛУ-6 был

6

первым в мире однорезонаторным ускорителем электронов метрового диапазона, он был создан в ИЯФ СО РАН в начале 70-х годов XX века, его диапазон энергии вначале был 1,5 -2 МэВ при мощности пучка до 20 кВт.

Рис. 1. Ускоритель ИЛУ-6.

1 - вакуумный бак,

2 - резонатор,

3 - магниторазрядный насос,

4 - инжектор электронов,

5 - выпускное устройство,

6 - измерительная петля,

7 - анод лампы ВЧ генератора,

8 - опора петли ввода ВЧ мощности,

9 - петля ввода ВЧ мощности,

10 - катодный шлейф,

11 - ввод напряжения смещения -7 кВ,

12 - опоры нижней половины резонатора.

Первоначальная конструкция ускорителя ИЛУ-6 (до модернизации) показана на рис. 1. Параметры резонатора ускорителя ИЛУ-6: наружный диаметр 1010 мм, высота 820мм, ускоряющий зазор 125 мм, добротность -около 15*103, рабочая частота - в интервале 115-117 МГц. Низкая рабочая частота позволила сделать ВЧ генератор на генераторном триоде ГИ-50 А с импульсной мощностью до 2,5 МВт. Генератор был размещён непосредственно на баке ускорителя, что позволило создать очень компактную конструкцию.

Большой проблемой у ускорителей метрового диапазона было развитие высокочастотного резонансного разряда, который зажигался в начале импульса при низком (десятки киловольт) напряжении на резонаторе и не давал возможности достичь рабочей энергии. Дня решения этой проблемы в ускорителе ИЛУ-6 резонатор был выполнен из двух изолированных половин, и на нижнюю половину подавалось напряжение смещения -7 кВ для создания постоянного электрического поля в резонаторе, которое нарушало условия для развития разряда. Наличие разрыва (щели) между половинами резонатора в месте протекания больших токов создавало проблемы, но было найдено

решение - геометрия резонатора и бака была рассчитана так, что щель пространство между резонатором и баком формировали короткозамкнуту1 четвертьволновую линию, которая замыкала щель для токов резонатора. Б на другом конце короткозамкнутой линии - в промежутке между нижни фланцем бака и резонатором - возникает максимум ВЧ напряжения. Пр напряжении на резонаторе около 1,9 МВ в этом месте начинает горе! разряд, и он ограничивает максимальное напряжение уровнем 2,7 МВ.

Под нижней половиной резонатора в зоне горения разряда располагалис опоры нижней половины резонатора 12. Под воздействием разрял изоляторы опор постепенно деградировали и начинали пробиваться, и и приходилось менять через 12-18 месяцев работы.

Кардинальное решение проблемы разряда под резонатором - цельны резонатор (не разделённый на половины), как это показано на Рис. 2.

10 3

Рис. 2. Модернизированный ускоритель ИЛУ-6.

1 - вакуумный бак,

2 - резонатор,

3 - магниторазрядный насс

4 - инжектор электронов,

5 - выпускное устройство,

6 - измерительная петля,

7 - анод лампы ВЧ генератора,

8-опора петли ввода ВЧ мощности,

9 - петля ввода ВЧ мощности,

10 - катодный шлейф.

В новой конструкции ВЧ поле очень слабо просачивается за предел резонатора, и поэтому не возникают условия для горения разряда пс резонатором. Модернизированный ускоритель ИЛУ-6 был собран, настроен запущен в работу. В процессе работы напряжение на резонаторе доводили / ЗМВ (до модернизации - максимум 2,7 МВ). Ускоритель был предназначе для работы в промышленности, и он был успешно сдан заказчику (фир,\ «Эвалар») в сентябре 2006г. Сдаточные параметры - долговременш стабильная работа при энергии 2,5 МэВ и мощности пучка 20 кВт.

Результаты модернизации ускорителя ИЛУ-6 - наличие запаса по энергии, преодоление зоны горения высокочастотного резонансного разряда ез постоянного смещения, упрощение конструкции и удаление цепи подачи напряжения смещения. Это повышает надёжность работы ускорителя, меньшает количество сбоев в работе и время восстановления вакуума после робоев, что очень важно для процессов стерилизации медицинской продукции.

В третьей главе представлено описание промышленного комплекса лектронно-лучевой обработки на основе модернизированного ускорителя ШУ-6, запущенного в работу в сентябре 2007г. на территории фирмы «Эвалар», г.Бийск, и описан промышленный процесс деконтаминации (обеззараживания) лекарственного сырья.

План первого этажа комплекса с ускорителем, конвейером и биологической защитой показан на рис. 3, а схематический вид этого этажа-на рис. 4.

Рис. 3. План первого этажа комплекса электронно-лучевой обработки

Рис. 4. Схематический вид первого этажа комплекса.

В таблице 1 приведены рабочие режимы комплекса для обработки всех видов лекарственного сырья.

Таблица I. Рабочие режимы деконтаминации лекарственного сырья.

Режимы работы Основной режим Максимум скорости

Скорость конвейера 6,7 см/с 10 см/с

Время двух оборотов конвейера 19 м 20 с 12 м 20 с

Частота повторения импульсов 25 Гц 50 Гц

Длительность импульсов 0,45 мс 0,45 мс

Импульсный ток пучка 335 мА 250 мА

Средний ток пучка 3,8 мА 5,6 мА

Поверхностная доза 25,4±2 кГр 24,2±2,4 кГр

Средняя мощность пучка 9,5 кВт 14 кВт

Производительность 162 кг/час 260 кг/час

Рис. 5. Зона облучения комплекса -выпускное устройство ускорителя и конвейер.

Зона облучения комплекса с выпускным устройством и конвейером | показана на рис. 5. Загрузка комплекса в 2010г. варьировалась от 26 т до 52 т лекарственного сырья в месяц. Усреднённая потребность производства в лекарственном сырье составляет 80-100 кг/час. Комплекс обладает резервом по увеличению рабочей дозы и производительности в 2-3 раза.

Кроме деконтаминации лекарственного сырья на комплексе ; производится стерилизация одноразового медицинского белья и готовых лекарственных форм.

В четвёртой главе описаны процессы радиационного синтеза новых лекарственных средств.

Работы по радиационной модификации биологически активных веществ были начаты в ИЯФе в 80-е годы совместно с ИЦиГ СО РАН. Результаты работ - создание и регистрация как лекарственных средств препаратов иммобилизованных протеолитических ферментов «Имозимаза» (1994г.) и «Тромбовазим» (2007г.), производимых методом радиационного синтеза.

Основа препарата «Имозимаза» - протеазы Вас.зиЬпНБ, обладающие широким спектром действия, они расщепляют практически все мёртвые белки не воздействуя на живые белки.

Мишень

Рис. 6, Радиационный синтез

препарата «Имозимаза» -

структурные изменения под действием тормозного излучения.

«МАЛ

Протеаза Вас.киЫШз

Свойства:

Нестерильность

Аллергогенность

Низкая стабильность

Пирогенность

Токсичность

Не всасывается при

введении в желудок

Иммобилизованная протеаза

Свойства:

Стерильность Гипоаллергенность Высокая стабильность Апирогенность Нетоксичность Всасывается в кровь при введении в желудок

Впервые реакцию радиационной иммобилизации протеаз в водном растворе полиэтиленоксида удалось провести под действием тормозного излучения генерируемого ускорителем электронов ИЛУ-6 при энергии 2 МэВ.

Синтез препарата «Имозимаза» (рис. 6) проводился в стандартных флаконах объёмом 5 мл, полупродукт (водный раствор протеазы, полиэтиленоксида и добавок) заливался в них, флаконы герметично укупоривались и затем подвергались обработке тормозным излучением. Тормозное излучение обладает существенно большей проникающей способностью, чем порождающий его электронный пучок, но при энергии 2МэВ поглощённая продукцией мощность тормозного излучения составляет меньше 2% от мощности пучка. В процессе облучения дозой 10 - 14кГр полупродукт стерилизовался, и после выдержки препарат был готов к употреблению - он уже был расфасован в герметичную тару.

Такой процесс был приемлем для выпуска ограниченных партий препарата, но не подходил для промышленного производства из-за длительности и трудоёмкости облучения.

Жидкий продукт (Водный раствор)

_X.. ...

чг

Внутренний пакет Внешний пакет,

Рис. 7. Электронно-лучевой синтез лекарственных средств.

Для повышения производительности облучения и совместимости его с нормами фармацевтического производства был разработан процесс электронно-лучевого синтеза, показанный на рис. 7.

Чистая зона Жидкий полупродукт

Стерильная зона

<

Внешний пакет/

Внутренний пакет

Рис. 8. Передача полупродукта на завершающие стадии производства.

После облучения пакеты транспортируются на фармацевтическое производство, где в чистой зоне внешние пакеты вскрываются (см. рис. 8) и чистые внутренние пакеты через шлюз передаются в стерильную зону, где производится конечный продукт. (Обозначения «чистая» и «стерильная» -условные, в фармацевтическом производстве принята система градации помещений по категориям.) Описанный технологический цикл применятся для промышленного выпуска препарата «Тромбовазим» с 2007г.

Облучение электронным пучком с энергией 2,4-2,5МэВ (генерируемым ускорителем ИЛУ-6) позволило более чем в 100 раз сократить время и энергозатраты на облучение при той же рабочей дозе (интервал 12-16 кГр) по сравнению с облучением тормозным излучением. Для обеспечения равномерности дозы внутри пакета определялась максимально допустимая степень заполнения пакетов, проводился дозиметрический контроль процесса. Количество полупродукта в пакете - от 500 мл, что намного больше, чем в 5 мл флаконе. Такая фасовка позволяет осуществлять промышленное производство препаратов.

Решена актуальная задача - разработан процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных препаратов. Этот процесс совместим с нормами фармацевтического производства (вМР), что позволяет производить препараты в промышленном масштабе.

В заключении перечислены основные результаты работы:

1. Создан и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором. Конструкция ускорителя упрощена, повышена надёжность его работы и увеличено максимальное напряжение на резонаторе с 2,7 МВ до 3 МВ.

Ускоритель был поставлен по контракту фирме в г. Бийск, и запущен в работу в 2007г. Следующий модернизированный ускоритель ИЛУ-6 был запущен в работу в 2010г. в г. Члухов, Польша.

2. Создан и запущен в работу комплекс электронно-лучевой обработки медицинской продукции на основе модернизированного ускорителя электронов ИЛУ-6, рабочая энергия 2,5 МэВ, мощность пучка до 20 кВт. Комплекс работает в г. Бийске с 2007г.

3. Разработан и впервые в России внедрён в производство процесс электронно-лучевой деконтаминации (обеззараживания) лекарственног сырья. Этот процесс используется с 2007г.

4. Впервые в мире разработан процесс электронно-лучевого синтез лекарственных средств. Этот метод используется для промышленног производства лекарственного средства «Тромбовазим» на ускорителе ИЛУ-6 с 2007г. Процесс может быть использован для широкого круга препаратов.

Таким образом, решены задачи развития важных для здравоохранения направлений в радиационной обработке - создан и запущен в работ промышленный комплекс электронно-лучевой обработки медицинско продукции на основе модернизированного ускорителя ИЛУ-6, разработаны внедрены в промышленное производство процессы деконтаминаци лекарственного сырья и электронно-лучевого синтеза лекарственных средств.

Основные положения диссертации опубликованы в следующих работах:

1. E.I.Vereschagin, Do-Hung Khan, A.V.Troitskiy, O.V. Grishin, S.E. Petrov, E.P. Gulayeva, L.A. Bogdanova, M.V. Korobeinikov, V.L. Auslender. Radiation Technology in the Preparation of Polyethylene Oxide Hydrophilic Gels and Immobilization of Proteases for Use in Medical Practice // Arch. Pharm. Res., Vol 24, No3, pp.229-233,2001.

2. V.A. Shkurupiy, A.V. Troitskiy, O.V. Grishin, E.P. Gulyaeva, L.A. Bogdanova, T.V. Machneva, V.L. Auslender, M.V. Korobeinikov, V.A. Krasnov. Electron beam technology for production of new antituberculosis drug // Proceedings of the IV ISTC Scientific Advisory Committee Seminar on "Basic Science in ISTC Activities", Akademgorodok, Novosibirsk, April 2327, 2001. Novosibirsk 2001, pp. 378-382.

3. V.L. Auslender, A.A. Bryazgin, B.L. Faktorovich, V.A. Gorbunov, E.N. Kokin, M.V. Korobeinikov, G.S. Krainov, A.N. Lukin, S.A. Maximov, V.E. Nekhaev, A.D. Panfilov, V.M. Radchenko, V.O. Tkachenko, A.A. Tuvik, L.A. Voronin. Accelerators for E-beam and X-ray processing // Radiation Physics and Chemistry 63 (2002) 613-615.

4. V.A. Shkurupiy, V.A. Krasnov, E.P. Gulyaeva, A.V. Troitskiy, O.V. Grishin, L.A. Bogdanova, T.V. Machneva, V.L. Auslender and M.V. Korobeinikov. Production of new antituberculosis drug and other medical preparations by electron beam treatment // Radiation Physics and Chemistry 63 (2002) 691695.

5. ИЗОДЕКС - новое противотуберкулезное лекарство. B.A. Шкурупий,

A.B. Троицкий, O.B. Гришин, Е.П. Гуляева, B.J1. Ауслендер, М.В. Коробейников // Вестник «РАДТЕХ-ЕРАЗИЯ», №1(11), 2002, с.126-132.

6. А.В. Троицкий, Е.П. Гуляева, JI.A. Богданова, Т.Н. Быстрова, Т.В. Махнева, А.В. Артамонов, Е.И. Верещагин, О.В. Гришин, В.Н. Карунин,

B.JI. Ауслендер, М.В. Коробейников. Электронно-лучевые технологии в фармакологии. Гидрофильные гели полиэтиленоксида и иммобилизованные ферменты // Наука производству, №7,2003, с. 40-44

7. Е.И. Верещагин, Е.П. Гуляева, ДА. Богданова, Т.Н. Быстрова, Т.В. Махнева, А.В. Троицкий, В.А. Шкурупий, В.Л. Ауслендер, М.В. Коробейников. Электронно-лучевые технологии в фармакологии. Противотуберкулезные препараты // Наука производству, №7, 2003, с. 34-40.

8. В.А. Шкурупий, М.В. Коробейников, В.Л. Ауслендер, О.В. Гришин, А.В. Троицкий. Комплексное, пролонгированное противотуберкулёзное средство - Изодекс: технология получения и результаты испытаний // Сборник тезисов Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных

заболеваний», 8-10 сентября 2004 г., посёлок Новый города Бердс Новосибирской области.

9. V.L. Auslender, А.А. Bryazgin, V.G. Cheskidov, I.V. Gornakov, B.l Faktorovich, E.N. Kokin, M.V. Korobeynikov, G.I. Kuznetsov, A.N. Luki I.G. Makarov, S. A. Maximov, V. E. Nekhaev, G.N. Ostreiko, A. D. Panfilo V.M. Radchenko, N.D. Romashko, A.V. Sidorov, M.A. Tiunov, V.( Tkachenko, A.F. Tuvik, L.A. Voronin, ELECTRON ACCELERATOR FO ENERGY UP TO 5.0 MEV AND BEAM POWER UP TO 50 KWII RuPA< Dubna, Russia, 2004.

10. V.L. Auslender, M.V. Korobeynikov, E.P. Gulyayeva, A.V. Troitsky, E Vereschagin, V.A. Shkurupy, A.V Artamonov, O.V. Grishin, R.E. Tselevic Radiation Technology in Development of New Medical Preparations Доклад на конференции IMRP2006 (International Meeting on Radiatic Processing 2006), 26 февраля - 3 марта 2006г., г. Куала Лумпур, Малайзи

11. Ауслендер В.Л., Коробейников М.В., Сербии В.И. Радиацион» технологические процессы в производстве новых лекарственных средс // Доклад на 16-й ежегодной конференции Ядерного общества Pocci «Неэнергетическое использование ядерной энергии», 29 июня 2006! Москва.

12. В.Л. Ауслендер, В.В. Безуглов, А.А. Брязгин, Л.А. Воронин, В.; Горбунов, М.В. Коробейников, В.Е. Нехаев, А.Д. Панфилов, Bj Подобаев, В.О. Ткаченко, А.А. Тувик, Б.Л. Факторович. Импульснь линейные ускорители электронов серии ИЛУ производства Институ ядерной физики им. Будкера И ISSN 1818-7994. Вестник НГУ. Сери Физика. 2006. Том 1, выпуск 2. Стр. 89-96.

13. В.Л. Ауслендер, А.А. Брязгин, Г.А.Васильев, Л.А. Воронин, В.. Горбунов, М.В. Коробейников, С.А. Максимов, В.М. Радченко, А.. Сидоров, В.И. Сербии, В.О. Ткаченко. Комплексы для радиационш обработки на базе ускорителей ИЛУ // Научно-практическ; конференция «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии медицины», 11-12 октября, Новосибирск-2007, с. 159-165.

14. V.L. Auslender, V.V. Bezuglov, А.А. Bryazgin, V.A. Gorbunov, В. Faktorovich, E.N. Kokin, M.V. Korobeynikov, A.N.Lukin, I.G. Makarc M.A. Tiunov, V. E. Nekhaev, A. D. Panfilov, V.M. Radchenko, A. Sidorov, E.A. Shtarklev, V.V. Tametski, V.O. Tkachenko, L.A. Voroni Industrial High Energy Electron Accelerators Type ILU // Доклад ; конференции RuPAC2008, г. Звенигород, Россия, 28 сентября - 3 октяб 2008г.

15. V.L. Auslender, V.V. Bezuglov, А.А. Bryazgin, M.V. Korobeynikov, A. Sidorov, E.A. Shtarklev. Electron Beam Treatment Line with ILU-6 machi for Medicinal Raw Decontamination // Доклад на конференщ RuPAC2008, г. Звенигород, Россия, 28 сентября - 3 октября 2008г.

КОРОБЕЙНИКОВ Михаил Васильевич

Комплекс электронно-лучевой Обработки на основе модернизированного ускорителя ИЛУ-6 и технологии облучения медицинской продукции

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Сдано в набор 17.11.2010 г. Подписано в печать 17.11. 2010 г. Формат 60x90 1/16 Объем 1.0 печ.л., 0.8 уч.-изд.л.

_Тираж 100 экз. Бесплатно. Заказ № 34_

Обработано на PC и отпечатано на ротапринте «ИЯФ им. Г.И. Будкера» СО РАН, Новосибирск, 630090, пр. Академика Лаврентьева, 11

Введение

Глава I. Промышленные ускорители электронов

1.1. Виды и типы промышленных ускорителей электронов

1.2. Ускорители типа Динамитрон

1.3. Ускорители типа ЭЛВ

1.4. Линейные ускорители (линаки)

1.5. Высокочастотные ускорители типа ИЛУ

1.6. Высокочастотные ускорители типа Родотрон (ЮюсЫгоп)

Глава 2. Модернизация ускорителя ИЛУ

2.1. Ускоритель ИЛУ-6 до модернизации

2.2. Модернизации ускорителя ИЛУ

2.3. Новая технология тренировки ускорителя ИЛУ

2.4. Результаты модернизации ускорителя ИЛУ

Глава 3. Комплекс электронно-лучевой обработки медицинской продукции на основе ускорителя ИЛУ

3.1. Технические требования к комплексу электронно-лучевой обработки

3.2. Планировка комплекса электронно-лучевой обработки

3.3. Транспортная система

3.4. Отработка процесса деконтаминации лекарственного сырья

3.5. Определение рабочей дозы процесса деконтаминации сырья

3.6. Производительность установки

Гпава 4. Радиационные технологии в фармакологии

4.1. Радиационный синтез в фармакологии

4.2. Радиационный синтез препарата «Имозимаза»

4.3. Процесс электронно-лучевого синтеза. Заключение

В последние десятилетия медицинские изделия одноразового использования всё шире входят в практику больниц и других лечебных учреждений. Вначале в практику вошли одноразовые шприцы, а в настоящее время существенно расширилась номенклатура медицинских изделий одноразового использования, увеличились объёмы их производства и потребления. Постепенно всё больше лечебных учреждений используют в своей практике одноразовое медицинское бельё, расширяется номенклатура одноразовых медицинских инструментов - теперь это не только шприцы, но и капельницы, системы переливания крови, скальпели, тубусы и другие инструменты.

Внедрение одноразовых медицинских инструментов и белья в медицинскую практику кардинально изменило облик операционных и структуру стерилизационных услуг. Раньше стерилизация многоразовых медицинских инструментов и операционного (медицинского) белья осуществлялась многократно в местах их использования (больницах, поликлиниках и других медицинских учреждениях) в основном методом термической стерилизации и в незначительной степени химической стерилизацией (растворами спирта, формалина и т.д.). Небольшие или большие установки для термической стерилизации (автоклавы) были практически во всех медицинских учреждениях.

Одноразовые медицинские изделия стерилизуются один- раз в процессе производства, поэтому стадия стерилизации перемещается из медицинских учреждений (мест использования изделий) на производство, и этот процесс формирует спрос на стерилизационные установки с высокой производительностью. В процессе перехода на одноразовые медицинские изделия происходит стабильный рост спроса на услуги стерилизации.

Во многих случаях стерилизация одноразовых изделий невозможна традиционными методами - термической стерилизацией и химическими реагентами. Современное одноразовое медицинское бельё, а также специальные комплекты для операций и приёмов у врачей, в состав которых могут входить одноразовые медицинские инструменты, изготавливаются из полимерных синтетических нетканых материалов. Бельё и комплекты выпускаются упакованными в герметичные пакеты для предотвращения контаминации. Эти изделия нельзя подвергать термической и химической стерилизации из-за необратимой термической деградации или химической модификации. В процессе газовой стерилизации используется обработка горячим паром, которая может вызвать деформацию изделий. Поэтому единственно возможной для стерилизации таких изделий является радиационная обработка. На практике в основном используется электроннолучевая обработка как наиболее производительная и безопасная, впрочем, некоторую часть медицинских изделий в нашей стране стерилизуют на кобальтовых изотопных источниках.

В последние годы также стабильно растёт выпуск лекарственных препаратов из натурального растительного сырья, и требования к безопасности этой продукции в отношении бактериального заражения должны быть соблюдены.

Для растительного лекарственного сырья единственный подходящий способ обеззараживания (деконтаминации) - электронно-лучевая обработка. Информация про обработку растительного сырья в промышленности при помощи изотопных источников отсутствует. Традиционно для радиационной стерилизации медицинских изделий и лекарственного сырья используются ускорители электронов.

Радиационно-технологические установки на основе ускорителей электронов способны эффективно обрабатывать лекарственное сырьё и стерилизовать разные одноразовые медицинские изделия. В последние 30 лет во всём мире наблюдается стабильный рост количества установок на основе ускорителей электронов, которые выполняют большую часть мирового объёма стерилизации одноразовых медицинских изделий. При применении электронно-лучевой стерилизации требования к материалу упаковки одноразового белья и медицинских комплектов резко снижаются - это должны быть полимерные плёнки, выдерживающие облучение стерилизующей дозой. Стоимость этих материалов и плёнок на порядок ниже, чем стоимость газопроницаемых материалов, необходимых для упаковки стерилизуемой окисью этилена продукции, а ассортимент плёнок чрезвычайно широк -полиэтилен всех плотностей, полиамиды, полиэфиры, полиэтиленакрилат и Т.д.

Области применения электронно-лучевой обработки постоянно расширяются и в последние десятилетия помимо широкого спектра стерилизуемой продукции появилось и начало развиваться новое направление - радиационных синтез лекарственных препаратов. Начало положил препарат «Имозимаза», зарегистрированный в России в качестве лекарственного препарата в 1994 году.

В ИЯФ им. Будкера СО РАН в течение ряда лет на установках с ускорителями относительно низкой энергии ИЛУ-6 (2,5 МэВ) и ИЛУ-10 (5 МэВ) велись работы по отработке процессов радиационной стерилизации комплектов одноразового медицинского белья в потребительских упаковках и деконтаминации растительного сырья для производства лекарственных средств. На базе ускорителя ИЛУ-6 была создана установка для стерилизации одноразовых медицинских шприцев объёмом 2,5 и 5 мл в потребительской упаковке, которая успешно работала в промышленности в г. Ижевске, её производительность - до 100 ООО шприцев в час.

В настоящее время всё ещё актуальна задача создания скромных по размерам не очень дорогих высокопроизводительных установок на основе промышленных ускорителей электронов сравнительно невысокой энергии.

Основные результаты и положения, выносимые на защиту.

1. Собран и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором. Конструкция ускорителя упрощена, повышена надёжность его работы и увеличено максимальное напряжения на резонаторе с 2,7МВ до ЗМВ.

2. Впервые разработан, создан и запущен в работу промышленный комплекс электронно-лучевой обработки лекарственного сырья и медицинских изделий на основе модернизированного ускорителя ИЛУ-6 с энергией 2,5МэВ и мощностью пучка до 20кВт. Комплекс работает в г. Бийске с 2007г.

3. Разработан и впервые в нашей стране внедрён в промышленное производство процесс электронно-лучевой деконтаминации (обеззараживания) растительного лекарственного сырья. С 2007г. этот процесс используется в промышленности.

4. Впервые в мире разработан и внедрён в промышленное производство процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств. Этот процесс совместим с нормами фармацевтического производства (вМР), с 2007г. он используется для промышленного производства лекарственного средства «Тромбовазим» на ускорителе ИЛУ-6.

Основные результаты работы:

1. Создан и запущен в работу модернизированный ускоритель ИЛУ-6 с цельным (не разделённым на изолированные половины) резонатором. Конструкция ускорителя упрощена, повышена надёжность его работы и увеличено максимальное напряжение на резонаторе с 2,7 МВ до 3 МВ.

Ускоритель был поставлен по контракту фирме «Эвалар», г. Бийск, и запущен в работу в 2007г.

Следующий (второй) модернизированный ускоритель ИЛУ-6 был запущен в работу в 2010г. в фирме «11ас1ро1», г. Члухов, Польша.

В 2008г. был модернизирован ускоритель ИЛУ-8, для него был изготовлен цельный резонатор. Модернизированный ускоритель ИЛУ-8 был успешно запущен в работу и затем поставлен на завод «Чувашкабель», г. Чебоксары, где он работает в составе установки для облучения проводов с начала 2010г.

2. Впервые создан и запущен в работу промышленный комплекс электронно-лучевой обработки медицинской продукции на основе модернизированного ускорителя электронов ИЛУ-6, рабочая энергия 2,5 МэВ, мощность пучка до 20 кВт. Комплекс работает на фирме «Эвалар», г. Бийск, с 2007г.

В 2007г. месячная загрузка комплекса составляла 20 тонн растительного сырья. В 2010г. загрузка комплекса составляла от 26 до 52 тонн лекарственного сырья и 3-6 тонн медицинского белья в месяц. У комплекса есть возможность дальнейшего увеличения выпуска продукции.

3. Разработан и впервые в нашей стране внедрён в промышленное производство процесс электронно-лучевой деконтаминации (обеззараживания) лекарственного сырья. С 2007г. этот процесс используется в фирме «Эвалар» для промышленного производства лекарственных средств.

4. Впервые в мире разработан и внедрён в промышленное производство процесс электронно-лучевого синтеза лекарственных средств. Этот процесс совместим с нормами фармацевтического производства (ОМР), с 2007г. он используется для промышленного производства лекарственного средства «Тромбовазим» на ускорителе ИЛУ-6. Процесс может быть использован для широкого круга препаратов.

Таким образом, решены задачи развития важных для здравоохранения направлений в радиационной обработке — создан и запущен в работу промышленный комплекс электронно-лучевой обработки медицинской продукции на основе модернизированного ускорителя ИЛУ-6, разработаны и внедрены в промышленное производство процессы деконтаминации лекарственного сырья и электронно-лучевого синтеза лекарственных средств.

В мире в целом и в России происходит постоянный рост количества работающих промышленных ускорителей электронов, расширяется ассортимент обрабатываемых ими изделий и растёт общий объём радиационной обработки. В Западной Европе и США происходит постепенное уменьшение доли газовой стерилизации медицинских изделий и увеличение объёмов стерилизации ускорителями электронов. В России наблюдается быстрый рост спроса на услуги радиационной стерилизации. Этот повышающийся спрос в Сибирском регионе в основном удовлетворяют ускоритель ИЛУ-6 в г. Бийске и ускоритель ИЛУ-10 в Институте ядерной физики. В Московском регионе растущий спрос будет удовлетворён новым ускорителем ИЛУ-14 с мощностью пучка до 100кВт.

Создание промышленных комплексов для стерилизации медицинских изделий и обеззараживания медицинского сырья является плодом многолетней работы коллективов Лаборатории 14 Института ядерной физики, Лаборатории 6 и Научно-конструкторского отдела.

В заключение автор выражает благодарность своему научному руководителю в аспирантуре Мешкову И.Н. и сотрудникам ИЯФ которые помогали в работе с ускорительной техникой в тот период — Савкину В .Я., Вейсу М.Э., Немытову П.И., Куксанову Н.К., Тиунову М.А., Лапику P.M., своему научному руководителю в период с 1989 по 2007г. Ауслендеру В.Л., под чьим руководством была сделана существенная часть описываемых в диссертации работ, а также Нехаеву В.Е. за детальное рассмотрение принципов работы ускорителя ИЛУ-6, Полякову В.А. и Маркевичу Е.П. за обучение работе на ускорителе ИЛУ-б и практике радиационных технологий, Чудаеву В.Я. за помощь в расчёте защиты бункеров в корпусе радиационной терапии Новосибирского Облонкодиспансера и бункеров для размещения ускорителя ИЛУ-10 для СЦФБ, Горнакову И.В., Васильеву Г.А., Глазкову И.И., Фёдорову А.П., Ширяеву В.К., Радченко В.М., Безуглову В.В. и Максимову С.А. за работу над модернизированным ускорителем ИЛУ-6 и комплексом электронно-лучевой обработки в Бийске, Макарову И.Г. за его опыт и большой вклад в работу над проектом МНТЦ, в результате которого был создан ускоритель ИЛУ-12, Таскаеву С.Ю. за помощь в ведении проектов, Душину В.А, Помыткину С.В, Осадчему И.И. и Пчельникову В.И. за помощь в решении возникавших проблем, Панфилову А.Д. и Ческидову В.Г. за работу над ускорителем ИЛУ-12, Лукину А.Н. за постоянный интерес к работе и замечания, Фёдоровой O.A., Максимовой Н.М. и Максимовой C.B. за безотказную помощь в работе, Корчагину А.И. за помощь в ведении госконтрактов и Брязгину A.A. за всемерную поддержку в работе и руководство на заключительном этапе работы и помощь в процессе оформления диссертации.

Заключение

1. 1.dustrial Electron Beam Processing// IAEA working document, 12.02.09.

2. BEREJKA, A. J. Advances in self-shielded accelerators // IAEA-TECDOC-1386, Emerging applications of radiation processing (January 2004), pp.65-72.

3. CHMIELEWSKI, A.G. and BEREJKA, A.J. Radiation sterilization centres world-wide // Trends in radiation sterilization of health care products. International Atomic Energy Agency, Vienna (2008) 49-62.

4. Bradley Richard. Radiation Technology Handbook // Marcel Dekker Inc. New York, USA, 1984. p.37.

5. B.Jl. Ауслендер, P.А. Салимов, Г.А. Спиридонов. Промышленные ускорители электронов для радиационных технологий производства ИЯФ-ЗВИ // Вестник АДС "Радтех-СССР". 1991, № 1.

6. М.Ф. Ворогушин, Ю.Н. Гавриш. Линейные ускорители электронов для радиационных процессов // Доклад на конференции ICCAA05, г. Санкт-Петербург, 2005г.

7. Алёшин Н.А., Демский М.И., Кротов В.В., Трифонов Д.Е. и Штуковский О.А. Радиационно-технологический ускорительный комплекс на базе ФГУ ЦНИРРИ (г. Санкт-Петербург) // Доклад на конференции ICCAA05, г. Санкт-Петербург, 2005г.

8. Palmer, D„ Sik-Lam Wong, Robison, G., Miller, В., Shimer, D. 7.5 MeV High Average Power Linear Accelerator System for Food Irradiation Applications // Pulsed Power Conference, 2005 IEEE, 7 June 2005, pp.1274 1277.

9. Auslender V. L. ILU-type electron accelerator for industrial technologies // Nuclear Instruments and Methods in Physical Research. 1994. N В 89. P. 46^18.

10. Ауслендер В. JI., Безуглов В. В., Брязгин А. А. и др. Ускорители электронов серии ИЛУ и их использование в радиационно-технологических процессах // Вопросы атомной науки и техники. Серия: Техническая физика и автоматизация. 2004. Вып. 58. С. 78-85.

11. В.Л. Ауслендер, A.A. Брязгин, Г.А.Васильев, Л.А. Воронин, В.А. Горбунов, М.В. Коробейников, С.А. Максимов, В.М. Радченко, A.B. Сидоров,

12. B.И. Сербии, В.О. Ткаченко. Комплексы для радиационной обработки на базе ускорителей ИЛУ // Научно-практическая конференция «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины», 11-12 октября, Новосибирск-2007, с.159-165.

13. ГОСТ Р ИСО 11137 «Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация».

14. Санитарные нормы и правила на пищевые продукты СанПиН 2.3.2.1078-01 (Санитарные нормы и правила на пищевые продукты).

15. Paula М. Kosekia, Anna Lucia С.Н. Villavicencio, Monica S. Brito, Ligia

16. C. Nähme, Katia I. Sebastiaoa, Paulo R. Reía, Ligia В. Almeida-Muradian, Jorge

17. Mancini-Filho, Paulo C.D. Freitas. Effects of irradiation in medicinal and eatable herbs // Radiation Physics and Chemistry 63 (2002) 681-684.

18. А.К. Пикаев, Современная радиационная химия, том 1, Основные положения, Экспериментальная техника и методы, М.: Наука, 1985, стр. 66.

19. Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Пупышев А.Б., Козяев М.А., и др. Средство для лечения туберкулеза с низким уровнем фибротических осложнений // Патент РФ № №2185166 от 20.07.2002

20. ИЗОДЕКС новое противотуберкулезное лекарство. В.A. Шкурупий, А.В. Троицкий, О.В. Гришин, Е.П. Гуляева, B.JI. Ауслендер, М.В. Коробейников// Вестник «РАДТЕХ-ЕРАЗИЯ», №1(11), 2002, с. 126-132.