Новая стратегия и новые методы создания искусственных макроциклических анионных рецепторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. В. ЛОМОНОСОВА

Химический факультет

Катаев Евгений Александрович

Новая стратегия и новые методы создания искусственных макроциклических анионных рецепторов

Специальность 02.00.03 - органическая химия

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2006

Работа выполнена в лаборатории Ядерного Магнитного Резонанса кафедры органической химии Химического факультета Московского Государственного Университета им М. В. Ломоносова.

Научный руководитель:

Доктор химических наук, профессор Устынюк Юрий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич

доктор химических наук, заведующий лабораторией Анаников Валентин Павлович

Ведущая организация:

Центр Фотохимии Российской Академии Наук

Защита состоится 26 апреля 2006 г в 11 часов на заседании диссертационного совета Д.501.001.69 по химическим наукам при МГУ им. М. В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д. 1. строение 3, Химические факультет, аудитория 337.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Химического факультета МГУ им М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан 26 марта 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Магдесиева Т В.

¿096 А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.

Селективное связывание катионов полидентатными, в том числе макроциклическими лигандами (краун-эфирами, их гетероаналогами, криптандами и другими трехмерными рецепторами), составляет одну из классических проблем координационной химии, решение которой является важным, а часто и ключевым этапом во многих задачах дизайна супрамолекулярных систем, в катализе и материаловедении, а также в аналитических приложениях. Проблема распознавания и селективного связывания анионов была сформулирована столь же давно, но значимость ее в полной мере осознана лишь в последние десятилетия. Это обусловлено выявлением исключительно важной роли сайтов связывания и каналов транспорта анионов в биологических системах, а также необходимостью решения широкого спектра возникших сложных экологических задач. Особенно актуально решение этой проблемы для тетраэдрических оксоанионов. Многие из них экологически опасны (фосфаты, арсенаты) и требуют извлечения из сточных вод промышленных и сельскохозяйственных предприятий. Необходимость селективного извлечения сульфат-ионов в присутствии больших концентраций нитрата возникает при захоронении радиоактивных отходов низкой активности (МАО) с использованием стеклования в блоки. Связывание и экстракция пертехнетат-иона ТСО4' - одна т самых острых и важных проблем, возникающих при переработке отработанного ядерного топлива. Долгоживущий изотоп "Тс (^д 213 105 года) образуется при облучении 235 и или 239Ри нейтронами в ядерных реакциях как один из продуктов деления (выход - 0,6 г на 1 кг 235и при 50% выгорании). После стандартной обработки ТВЭЛ'ов азотной кислотой он переходит в раствор в виде пертехнетата ТСО4". Высокая подвижность этого иона в почвах и осадочных породах делает его одним из самых опасных поллютантов.

Создание эффективных и селективных искусственных рецепторов для анионов представляет собой значительно более сложную задачу, чем для катионов, что связано с двумя важными факторами. Будучи больше по размерам, чем изоэлекгронные им катионы, анионы характеризуются меньшим отношением заряда к радиусу, что уменьшает вклад электростатического взаимодействия в их связывание. Высокая способность к образованию водородных связей с протонодонорными растворителями увеличивает их энергии сольватации, вследствие чего анионный рецептор должен обладать очень высоким сродством к аниону, чтобы эффективно конкурировать с молекулами растворителя в таких оворить о нейтральных

рецепторах, которые и представляют наибольшую ценность, в связывании в системе анион(гость)-хозяин(рецептор) должны играть специфические взаимодействия, среди которых наиболее мощным является образование водородных связей между компонентами супрамолекулярной системы. Чем прочнее будут такие связи, и чем больше будет их число, тем эффективнее будет связывание. Поскольку в большинстве случаев рецептор осуществляет селективный перенос аниона из водной фазы в органическую, необходимо максимально экранировать его от контактов с молекулами воды, что наилучшим образом обеспечивается созданием в рецепторе гидрофобной полости нужного размера и формы, внутри которой располагаются связывающие анион группы. Именно поэтому столь большое внимание специалистов, работающих в этой области, привлекают в последнее время сложные макроциклические, полициклические и каркасные структуры. Однако прочное связывание - лишь первое важное условие создания эффективного анионного рецептора. Высокая и регулируемая селективность связывания - второе не менее важное, но гораздо более трудно достигаемое его свойство. Более конформационно гибкие макроциклы, как правило, способны прочнее связывать анионы, но при этом редко обеспечивают высокую селективность В связи с этим важное значение приобретает тонкая оптимизация «жесткости» скелета молекулы-хозяина, а также введение дополнительных экранирующих групп. Таким образом, решение двуединой задачи «прочность связывания - селективность» сводится к оптимизации большого числа структурных факторов, природа которых на сегодняшний день скорее угадывается и понимается на интуитивном, но отнюдь не на количественном уровне. В последние годы созданием искусственных анионных рецепторов занимается несколько десятков мощных научных групп в разных странах, и в ряде частных задач здесь достигнуты впечатляющие успехи1. Однако, по мнению ведущих экспертов, кардинально важные проблемы области до сих пор остаются не решенными. Стратегия «прямого скрининга» в дизайне искусственных анионных рецепторов, как становится все более очевидным, слишком дорога и практически исчерпала свои возможности. На первый план выдвинулась задача разработки концептуально новой стратегии и соответствующих ей новых более эффективных синтетических методов построения необходимых структур.

В течение последних лет в лаборатории ЯМР Химического факультета МГУ была развернута и активно осуществляется научная программа по синтезу и

1 Р Р. Веег, Р А. Са1е, \п%е»/. СЬеш. 1т Е±, 2001,40,486.

исследованию новых, гетероатомкых макроциклических систем. Как показали предварительные теоретические оценки, сделанные с помощью методов квантовой химии высокого уровня, такие системы открывают новые перспективы в создании полиядерных комплексов переходных металлов и анионных рецепторов. В течение всего времени осуществления программы автор принимал в ней активное участие. На разных этапах ему приходилось решать разные синтетические и теоретические задачи. В качестве темы диссертационного сочинения им выбрана только последняя из задач, которой ему довелось заниматься.

Эта работа не могла бы быть выполнена без поддержки, советов и содержательных обсуждений разных ее аспектов с профессором Джонатаном Лоуренсом Сесслером (Jonathan L. Sessler, University of Texas at Austin, USA), который является одним из ведущих специалистов мира в области химии искусственных рецепторов. Автор трижды работал в его лаборатории в общей сложности 12 месяцев в рамках программы совместных научных исследований МГУ — университет штата Техас в Остине, постоянно получал от него помощь реактивами и мелким оборудованием. В частности, большинство экспериментов по определению констант устойчивости комплексов, а также ряд PC А экспериментов были выполнены в США.

Пели работы. В работе ставилось несколько целей:

• Разработка новой стратегии создания супрамолекулярных систем «анион -рецептор» и управления их свойствами на основе более глубокого понимания природы связывания в них и влияния структурных факторов на соотношение «прочность связывания - селективность» с применением совокупности современных экспериментальных и теоретических методов.

• Разработка оптимальных методов синтеза новых искусственных анионнных рецепторов и соединений - предшественников.

• Создание эффективных и селективных искусственных рецепторов на тетраэдрические оксоанионы.

Научная новизна и практическая значимость работы. Не вызывает сомнений тот факт, что стратегия, концептуально отличная от чисто интуитивно-эмпирического скрининга, должна опираться на теоретико-математический аппарат, обладающий прогностической силой. Его использование могло бы более точно выявить на этапе предварительного анализа круг структур, потенциально способных обладать необходимыми свойствами, и тем самым сократить

затраты времени и средств на проведение дорогостоящих многостадийных синтезов и испытаний. Существует несколько таких возможностей, уже хорошо зарекомендовавших себя при решении аналогичных химических задач. Среди них наиболее развиты методы С^АЛ, опирающиеся на количественное описание соотношений «структура - свойство» на основе набора специфических дескрипторов различного типа. Такой анализ требует на первом этапе весьма обширного экспериментального материала для построения регрессий или для создания обучающих и контрольных выборок при применении нейронных сетей. Ограниченность данных по соотношениям «свойство - структура» анионных рецепторов в настоящее время исключает использование этого подхода. Вторая возможность состоит в применении методов математического моделирования взаимодействий «хозяин - гость» в супрамолекулярном комплексе, что для таких систем в медицинской химии чаще всего осуществляют стандартными методами молекулярной механики (ММ). Наши тестовые расчеты методами ММ и более корректными полуэмпирическими методами квантовой химии (АМ-1, РМ-3) показали их неспособность воспроизводить даже простейшее из всех свойств комплекса «анион - рецептор» - его геометрию. Из самых общих соображений ясно, что чем проще по структуре и чем меньше различаются подлежащие дискриминации объекты, тем сложнее и точнее должен быть измерительный инструмент для решения задачи. В химии такой инструмент хорошо известен - это квантово-химические методы высокого уровня. К их числу, в первую очередь, относятся неэмпирические методы волновой функции с учетом электронной корреляции (МР-2, МР-3, МР-4; ССБО), а также методы теории функционача плотности фП) с использованием градиентно-корректированных неэмпирически построенных функционалов. Во всех расчетах обязательным является использование расширенных и расщепленных базисных наборов. До недавнего времени этот самый последовательный и естественный путь был трудно реализуем в изучении многоатомных супрамолекулярных систем, к числу которых относятся комплексы анионов с рецеторами, вследствие слишком больших вычислительных затрат. Предоставление автору комплекса квантово-химических программ «ПРИРОДА», разработанного к.ф.-м.н. Д.Н.Лайковым в лаборатории ЯМР Химического факультета, более чем а порядок превосходящего в быстродействии другие известные программы2 в сочетании с вычислительными ресурсами для расчетов в режиме параллельных

2 Д Н. Лайков, Ю А Устынюх, Известия Академии Наук, сер. Химическая, 2005, №3,390

вычислений на кластерах МВС-1000 и МВС-5000 Межведомственного Суперкомпьютерного Центра (г.Москва3 практически сняло для автора эти ограничения, что и обеспечило применение квантово-химического моделирования изучаемых объектов на всех этапах работы. Такой подход в применении к этой области является существенно новым.

На основе ретросинтетического анализа имеющихся литературных данных по структурам и критического анализа свойств искусственных анионных рецепторов в совокупности с результатами квантово-химического моделирования нами были выделены наиболее перспективные строительные блоки-предшественники для создания гетеродентатных макроциклических систем, включающих различные по природе связывающие фрагменты, ответственные за образование водородных связей с анионами, и линкеры, обеспечивающие необходимый размер внутренней полости рецептора и конформационную жесткость макроциклического скелета. Мы синтезировали большую серию новых диформильных и диаминных строительных блоков-предшествеников.

Нам удалось показать, что ключевая стадия замыкания макроцикла -конденсация Шиффа - протекает с отчетливо выраженным «анионным темплатным эффектом». Впервые получены бесспорные структурные подтверждения такого эффекта, а также установлена качественная корреляция способности к связыванию аниона с эффективностью протекания конденсации. В связи с обратимостью всех стадий в цепи последовательно-параллельных реакций протекающих в системе диамин - дикарбонильное соединение, возникает динамическая комбинаторная библиотека продуктов, управление которой с помощью анион-индуцированной селекции может быть успешно применено в синтезе высокоселективных рецепторов на тетраэдрические анионы Предложен метод "тонкой подстройки" лиганда, введением якорных группировок, для увеличения жесткости молекулы и селективности к анионам. Синтезирована серия новых нейтральных гетеродентатных макроциклических рецепторов, обладающих уникальным свойством селективно связывать тетраэдрические анионы (fCb ~106 в ацетонитриле) при полном отсутствии сродства к нитрат- и хлорид-ионам. Эти результаты автора, впервые доложенные на International Conference of Porphyrins and Phtalocyanines, 2004 [8], и опубликованные в [9], вызвали

1 Автор выражает благодарность Д. Н Лайкову за предоставление пакета программ "Природа" и Межведомственному Суперкомпьютерному Центру г. Москвы за предоставление вычислительных ресурсов.

оживленную дискуссию и благожелательный отклик в Chem&Engineenng News, 2004, v 82, 23, р 8, в связи с практическими перспективами создания на их основе новой технологии извлечения сульфатов из МАО Работа выполнялась при финансовой поддержке РФФИ (гранты 99-03-32792, 02-03-32101 и 05-03-32684) и программы INTAS Young Scientist Fellowship (no 05-109-523«)

Апробация работы.

Материалы исследований докладывались на следующих конференциях Современные направления в металлоорганической химии (Москва, 2003), 28-ой международный симпозиум по макроциклической химии (Гданьск, Польша 2003), 226-ая конференция американского химического общества (Нью Йорк, США, 2003), Международная конференция по порфиринам и фталоцианинам (Новый Орлеан, США, 2004), Новые направления в металлоорганической и полимерной химии (Москва, 2004), 30-ая международный симпозиум по макроциклической химии (Дрезден, Германия, 2003), Международная конференция по гетероциклической химии, посвященная А Косту, (Москва, 2005)

Публикации.

По теме работы опубликовано 18 публикаций, из которых 9 тезисов конференций

Структура я объем работы.

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы Ее объем составляет 117 стр машинописного текста, она содержит 52 рисунка и 11 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 153 наименования

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введения обоснована актуальность работы и сформулированы основные задачи исследования

Литературный обзор посвящен искусственным рецепторам на тетраэдрические оксоанионы и состоит из 3 частей. В нем описаны свойства и структуры тетраэдрических анионов, рецепторы на тетраэдрические анионы, которые были известны до работ автора, их свойства, селективность, влияние структурных факторов на сродство к целевому тетраэдрическому аниону, а также известные ранее подходы к их дизайну и синтезу В отдельном разделе описаны методы синтеза полипиррольных и пиридиновых фрагментов в диформильных и диаминовых строительных блоках В частично переработанном виде этот обзор принят для опубликования в специальном

выпуске Coordination Chemistry Reviews, посвященном анионным рецепторам, который выйдет в 2006 году.

1. Обоснование выбора связывающих групп, базовых структур рецепоров и строительных блоков для их сборки.

Анализ данных по строению и свойствам анионных рецепторов, в том числе природных анион-связывающих белков позволяет выделить 10 типов основных структурных фрагментов, ответственных за связывание гостя: амидные группы, NHR и NH2 группы в гетероароматических ядрах (пирролы, имидазолы), в мочевинах и в алифатических цепях, а также спиртовые группы ОН. Особую групу составляют положительно заряженные фрагменты - протонированные имины, аммониевые, амидиниевые и гуанидиниевые центры, а также центры льюисовской кислотности, в том числе связанные с белками ионы металлов. В нейтральных рецепторах основными связывающими группами выступают кислые группировки CONH, пиррольные NH, аминные группы NH2 и спиртовые ОН, легко образующие водородные связи с анионами. Алифатические NHR и NH2 группы легко протонируются при относительно высоких значениях рН, превращаясь из гидрофобных NH доноров в мощные гидрофильные положительно заряженные NH2+ протонодоноры. Это свойство особенно важно в биологических системах при транспорте ионов водорода, хлора и при селективном связывании фосфат-ионов. Иминные фрагменты оснований Шиффа обладают той же двойственной природой: они могут выступать как Н-доноры при образовании водородной связи в протонированном состоянии, и как акцепторы протонов в свободном. Способность функциональной группы выступать акцептором кислых протонов обеспечивает высокое сродство и селективность к частично протонированным формам органических и неорганических фосфатов.

Несомненное преимущество иминов с точки зрения синтеза заключается в легкости создания C=N связей в катализируемой кислотами Брэнстеда конденсации Шиффа. Это открывает заманчивые перспективы сборки высокоселективных рецепторов из строительных блоков темплатным методом, т.к., если анион кислоты способен проявлять темплатный эффект, соответствующая кислота одновременно может выступать и как катализатор, и как темплатный агент при сборке макроциклических систем.

По литературным данным, 2,6-диамидопиридиновые и полипиррольные фрагменты являются одними из самых эффективных центров связывания оксо-анионов в создании искусственных рецепторов за счет образования двух и более водородных

связей с атомами кислорода аниона. 2,6-Диамидопиридин имеет ряд преимуществ перед 1,3-диамидофениленовым фрагментом. Образование водородных связей в нем между атомами водорода амидных групп с азотом пиридина способствуют закреплению конформации скелета рецептора, оптимальной для связывания. Как показало предварительное квантово-химическое моделирование методом функционала плотности, сочетание в одном макроцикпическом рецепторе нескольких пиррольных фрагментов с относительно небольшим по размеру 2.6-диамидопиридиновым фрагментом, встроенным через 1,2-фенилендиаминовые мостики, позволяет легко варьировать размер цикла и его конформационную жесткость, а также получить необычные соединения с чашеобразной жесткой конформацией, особенно перспективные для связывания тетраэдрических оксоанионов.

Таблица 1. Объемы некоторых анионов

Анион cr N03" SO42" P043" СЮ4" Re04" Tc04'

Объем (À3) fl 24.8 24.0 51.0 56.5 57.9 73,6 73,6

1000*ii/S(A°-) 24.3 24.8 30.1 42.1 13.8 11.8 11.8

Как показывают литературные данные размер связывающей полости в искусственном рецепторе на хлорид и фосфат ионы может изменяться от 4.5 до 10 А и не определяет селективность лиганда. В таб. 1 приведены объемы анионов, рассчитанные из ионных радиусов и межатомных расстояний в кристаллах, что позволяет расчитать оптимальные размеры полости для достижения максимальной селективности. Но и при оптимальном размере фактором, определяющим селективность, является геометрия расположения доноров водородной связи, а так же их природа.

fi

а NH HN Xi

ПОЛИП I . .

NH доноры.

NH2 H^T HI

Схема 1. Ретросинтетический анализ модельного искусственного рецептора

* Y Marcus, H. D Brook Jenkins, L. Glasser, J. Chem. Soc., Data. Trans., 2002,3795

Ретросинтетический анализ показал, что универсальной стратегической идеей построения рецепторов является использование на последней стадии конденсации Шиффа (Схема 1). Это сводит задачу сборки к следующей последовательности: на предварительных этапах осуществляется синтез укрупненных строительных диформильных и диаминных блоков-прешественников с необходимым числом связывающих групп на нужных расстояниях между ними, которые соединяются на последней стадии в целевой макроцикл.

2. Диаминные и диформильные строительные блоки-предшественники.

Метод пофрагментной сборки макроциклов с общей конечной стадией (конденсация Шиффа) обладает тем несомненным преимуществом, что после построения ограниченной серии укрупненных строительных диформильных и диаминных блоков-фрагментов путем различных комбинаций на последней стадии из их можно синтезировать большое разнообразие макроциклов, в широких пределах варьируя в них размер полости, а также число и расположение связывающих групп. В соответствии с этим принципом в работе были использованы диаминные блоки 1-6, приведенные в таб. 2, и диформильные блоки 7-13, приведенные в таб. 3. Все они были синтезированы традиционными многостадийными синтезами. Соединения 1,4-6 были получены и полностью охарактеризованы нами впервые с указанными в таблицах выходами. Остальные соединения синтезированы по описанным в литературе методикам, которые в ряде случаев были существенно модифицированы, что привело к повышению выходов, сокращению времени проведения реакций и упрощению методов очистки (наши выходы указаны в скобках). Ряд типичных примеров проведенных синтезов представлен на схемах 2 и 3.

Таблица 2. Структуры диаминных блоков-предшественников, синтезированных и использованных в настоящей работе.

Диамин

1

2

3

Количество стадий/ Выход/@-получено впервые

2/65/@

2/23(@85)

1/95

* 5 6

Количество стадий/

Выход/@-получено 3/68/@ 4/30/@ 4/17/@ _впервые_

Таблица 3. Структуры диформильных блоков-предшественников, синтезированных и использованных в настоящей работе.

ж я^ w

R-H или № \ ¿' ОН<Г И Н С"0

7 8 »

Количество стадий/

Выход/@-получено R=H, 4/38, R=Me, 2/50 2/60 7/25

Количество стадий/

Выход/@-получено 6/15 4/45 3/90/@ _впервые_

Для диформильных полипиррольных блоков приводятся только пути синтеза 12 и 13, содержащих толильную или метальные группы в мезо-положении дипирролилметана. Они были впервые синтезированы нами с суммарными выходами 90% исходя из этилового эфира 3-пропил-4-метил-2-пирролкарбоновой кислоты. В нашей работе мы широко использовали опыт и конкретные методики синтеза полипиррольных соединений, накопленные в лаборатории профессора Сесслера.

С.ЦСЮ.Ь'хНЛ

N Т) 30 «т. гаг

■ос

М

: Г;« №

6я

«сюы

Пгжх)

в.

1М

МсОНОДО

+ 2 ОС

1 сн,сь. ЗЕ:^

эос 2. сн^.ттл

7... 21,2ь

ч* о^ :х) 0СМН. „л-

мн, вдг

ОуОу0

N112 Н1М" 2 10%

XI

9 Х>%

6 17%

I ЦМюй } , ,

«с^со, I Г *

24 ч, юш I Вг у

г сн,оутта

2 1.2 Ь

■1

2 сн,суттл 21,21>

а

70%

(Ш

"1ЧН мч вое вое

£ 1 4к»! - РД

'а: IX)

сн,сл 1 ЗЬ пИж

Вг В>

Н^Г ^ 30%

вое ВОС

а;

Схема 2 Пути синтеза некоторых диаминных блоков. Указанные выходы являются суммарными по всем

стадиям схемы сишеза диамина.

хя

'о к

СГ^Н у-йн

ЕЮОС сое®

/

ЛаООС соок>

ШУИ,

МоО№Н]0

НС(ОВ), ттл

ЧггР

ни—г

Ч> о

ЦИ'-тмшН'-Н ик'-мел'-ме

Схема 3. Пути сишеза дипиррилметанов 12 и 13.

3. Сборка макроциклических гетеродентатных рецепторов на основе диамина 2.

Анионный темплатный эффект.

Начиная наши исследования и выбирая синтетические методы, мы опирались на несколько уже описанных примеров успешной сборки макроциклических лигандов из диаминных и диформилышх строительных блоков с использованием [2+2] конденсации Шиффа, описанных для производных бипиррола5, дипирролилметана6 и бифенолметана7 в присутствии азотной, соляной и борной кислот соответственно. Хотя подтверждения существования промежуточных комплексов исходных соединений с анионами не было получено и детально влияние аниона кислоты не было исследовано, на основании высоких выходов продуктов авторами было выдвинуто предположение о проявлении анионами этах кислот темплатного эффекта и о способности пиррола образовывать прочные связи с оксоанионами.

Мы исследовали конденсацию диамина 2, который относительно устойчив к кислотам, с диформильными производными 7 и 8 в отсутствии ряда кислот с различной геометрией и размером анионов (HCl, HNOj, H2S04, Н3РО4, СН3СООН и CF3COOH).

Образование гибридного [1+1] макроцикла 14 из 2,5-пирролдиальдегида происходит в присутствии всех используемых нами кислот. С уксусной или трифторуксусной кислотой 14 образуется с наибольшим выходом в 64%. В случае же кислотно-катализируемой конденсации 2 и 8 наблюдалась четкая зависимость выхода макроцикла 15 о г типа используемой кислоты. В присутствии HCl и HNO3 выходы 15 были низкими, и он был столь сильно загрязнен линейными олигомерами (данные масс-спектрометрии), что его не удалось выделить. В присутствии Н3РО4 и H2SO4,15 образовывался с практически количественными выходами в виде осадка соответствующей соли, но его выделение в чистом виде резко осложняла малая растворимость этих солей во всех растворителях. Использование CF3COOH в избытке (2.5 эквивалента) позволило провести реакцию без выпадения осадка с выходом 90%

' J L Sessler, T. D. Mody, V. Lynch, J. Am. Chem Soc 1993,115, 3346-3347

6 Sessler, J. L., Cho, W.-S., Dudek, S. P.; Hicks, L.; Lynch, V. M.Huggins, M. T. J Porphyrins Phthalocyanines 2003, 7(2), 97-104

7 H Shimakoshi, H. Takemoto, I. Aritome, Y. Hisaeda, Tetrahedron Leu., 2002, 43, p 4S09

1.2cfjc00h, mcoh, 20c, 24 ч

14

1 2 5 cfjcooh, меон, bin. 15 шш

Cf НИР

n n

2

15

Схема 4. Схема синтеза макроциклов 14 и 15.

Взаимодействие макроциклов 14 и 15 с анионами было изучено спектрофотометрическим титрованием их растворов в ацетонитриле тетрабутиламмониевыми солями соответствующих кислот. Стехиометрия взаимодействия лиганд-анион была определена из кривых молярного соотношения хозяин-гость.

Рисунок 1. Кривые спектрофотометрического титрования 15 TBAHSO« (А) и изменения оптической плотности ДА при 331 нм (черные точки) и теоретическая кривая (В), полученная их аппроксимацией в программе Origin 7.0.

Макроциклический лиганд 14 не проявляет заметного сродства ко всему ряду анионов, и при добавлении соответствующих солей в УФ спектрах не наблюдается заметных изменений. В отличие то этого 15 прочно связывает тетраэдрические анионы гидросульфат и дигидрофосфат. Он способен последовательно связывать два дигидрофосфат-иона и обладает одной из самых больших констант связывания из известных в литературе (см. таб. 4). Уникальная особенность этого рецептора состоит в его способности полностью дифференцировать плоские тригональные анионы (нитрат-

(А)

(В)

ион) и тетраэдрические анионы (сульфат-, фосфат-ионы). На Рис. 2 показана геометрия комплекса 15 с фосфатом состава 1:1, вычисленная методом функционала плотности.

Таблица 4. Константы связывания анионов макроциклами 15-18 по данным спектрофотометрического титрования в ацетонитриле

Рецептор/

Анион Кя 15 16 17 18

(л/моль)°

Br' t> ( 6 2760 ±380

NO,- б 6 6 б

er 2000 ±23 6 116000± 11000 б

CHjCOO- 38000 ± 3000 12600 ±450 67000 ± 9900 б

HSO," 64000 ±2600 108000 ±17000 4700 ±960 б

Н2РОч- 342000 ± 25000; 26000 ± 2500* 29000± 1900 15500 ± 1750 б

" Значения величин R1, полученных при аппроксимации кривых титрования, лежат в диапазоне 0 959 -О 999 4 Заметного изменения в спектре УФ не наблюдалось при добавлении соответствующей соли аниона. ' Наблюдалось последовательное 2:1 (анион - лиганд) связывание; значения приведены для связывания первой и второй молекулы аниона соответственно.

Отметим, что константы связывания анионов и влияние природы кислоты на выход продукта [1+1] конденсации 15 отчетливо симбатны.

Как показал квантово-химический анализ, связывание второго дигидрофосфат-аниона свидетельствует о наличии у лиганда 15 второго центра (Рис. 2), поскольку возможно свободное вращение пиррольного кольца относительно линии между иминной связью и мезо-углеродом.

Синтезированный нами новый анионный рецептор 15, хотя я привлек внимание научной общественности8, имеет ряд существенных недостатков: (i) низкая растворимость в органических растворителях, недостаточная для селективной экстракции анионов из водного раствора в органическую фазу; (ii) наличие двух центров связывания; (iii) низкая селективность по отношению к хлорид иону. Кроме того для решения проблемы захоронения МАО нужен рецептор с обратной селективностью фосфат - сульфат. Высокая дискриминирующая способность по отношению к хлорид-иону

* "Macrocycles for nuclear waste", Chemical & Engineering News, 2004, v82,32, c. 8.

особенно важна для решения рада медицинских проблем. На основании результатов квантово-химического моделирования для "тонкой подстройки" дипиррометанового фрагмента мы ввели алкильные заместители в 3 и 4 положение пиррольных колец, а также объемную толильную группу в мезо-положение, которая создает пространственные препятствия для вращения пиррольных колец и дополнительно стабилизирует жесткую конформацию лиганда. При этом все >Щ-группировки, как показало теоретическое моделирование (Рис. 2), расположены по одну сторону лиганда, и таким образом формируют только один центр связывания.

Г

+р(ехо)

+р(ехо) '

+p(endo)-42.36 kcal/mol +2р -18.43 kcaVmol

+р (endo) -23.45 kcal/mol

+р (ехо) -43.84 kcal/mol

■v-V*

+2р -20.79 kcal/mol

+р (ехо) -41.90 kcal/mol

Рисунок 2. Оптимизированные геометрии я соответствующие энергии связывания для моно (+р) и би (+2р) комплексов лигандов 15 и 16 с дипшрофосфат ионом. Энергии связывания рассчитывались по формуле: АЕ = ¿"(комплекс) - Я^лиганд) - п-£°(аиион), где п - это количество координированных анионов.

Расчет четко предсказал для 16 меньшее сродство к дигидрофосфат-иону по сравнению с 15. Синтез 16 был осуществлен с почти количественным выходом из строительных блоков 2 и 12 в метаноле в присутствии серной кислоты с последующей нейтрализацией триэталамином. Использование трифторуксусной или фосфорной кислоты дало аналогичные результаты. Вследствие высокой растворимости выпадение осадков соответствующих солей кислот не наблюдалось. Как и при синтезе 15, наблюдалась зависимость выхода продукта от используемой кислоты. При

использовании НС1 и ЬШОз продукт был сильно загрязнен олигомерными продуктами конденсации.

1 2.2эаН,30, МеОН, пиГ 15 мин 2. В*

У\ „

Схема 5. Схема синтеза лигаядов 16.

РСА исследование соли 16«Н2804 привело к результатам, отлично согласующимся с результатами теоретического

моделирования. Структура соли 16*Н28С>4 имеет 2-форму. Два иминных фрагмента протонированы и участвуют в образовании водородных связей с дианионом 8042". Интересно, что только 3 атома кислорода образуют Рисунок 3 Структура лиганда 16.Н280, Молекулы

растворителя и большая часть атомов водорода

удалены.

связи с лигандом, а четвертый атом взаимодействует с молекулой воды в кристалле.

Константы связывания 16 с анионами приведены в таб. 4. Как видно из таблицы, результаты теоретического анализа получили четкое экспериментальное подтверждение: новый рецептор 16 обладает обратной селективностью фосфат-сульфат по сравнению с 15. Он связывает гидросульфат в 10 раз эффективнее, чем дигидрофосфат ион. При этом образуется только 1:1 комплекс с дигидрофосфат ионом, что свидетельствует о наличии только одного центра связывания у рецептора, поскольку уменьшился размер внутренней полости макроцикла и его конформация стала более жесткой. Так же отметим, что новый рецептор не обладает заметным сродством к хлорид-иону.

Процесс сборки 16 из предшественников 2,12 в присутствии серной кислоты мы исследовали методом функционала плотности. Очевидно, что в растворе сначала происходит протонирование обеих амино-групп в 2. Образующийся дикатион, как

показал расчет, координирует сульфат-анион с выделением 20 ккал/моль (Д£®). Он также способен координировать и диальдегид 12, но при этом выигрыш энергии составляет всего 13 ккал/моль. Как видно на Рис. 4, в супрамолекулярном комплексе сульфат-аниона с протонированным амином 2 два атома кислорода аниона не участвуют в образовании водородных связей. Они способны координировать диальдегид 12 за счет наличия у него двух N11 доноров водородной связи с выделением еще 16 ккал/моль. В этом новом супрамолекулярном комплексе все атомы кислорода сульфат-аниона кислоты участвуют в образовании семи водородных связей, и оба исходных соединения закреплены и сближены в конформациях, благоприятных для замыкания азометиновых связей. Отметим, что в образовании слабых водородных связей принимают и альдегидные СН -группы (см. Рис. 11). Замыкание двух связей С=Ы во внутренней координационной сфере комплекса может приводить к образованию двух макроциклов. Более энергетически выгоден путь (затраты энергии 9 ккал/моль), ведущий к макроциклу с транс-ориентацией пиррольных ядер, строение которого хорошо согласуется с данными РСА для 16. Комплекс с цис- ориентацией пиррольных ядер имеет энергию на 3 ккал/моль выше. Таким образом, по данным расчета в условиях газовой фазы, суммарный тепловой эффект этой реакции составляет -27 ккал/моль. Эта величина получена без учета эффектов сольватации аниона и исходных соединений, которые могут, по грубым оценкам, достигать 20 ккал/моль и более Однако в контексте этого исследования наиболее важен качественный результат - нами надежно доказана способность сульфат-аниона проявлять анионный темплатный эффект.

Таким образом, результаты, представленные в этом разделе дают первое надежное экспериментальное и теоретическое подтверждение темплатного эффекта анионов при синтезе макроциклических лигандов с функциональными группировками, способными образовывать водородные связи с анионом в условиях конденсации Шиффа.

г+H2SO4+12

Рнсунок 4. Структуры стадий модельной реакции взаимодействия 2,12 в присутствии серной кислоты согласно результатам расчетов. Некоторые атомы водорода удалены для простоты восприятия. Водородные связи показаны в виде пунктирных связей.

4. Восстановление н окисление макроцикл ического лиганда 16.

Восстановление иминных связей в 16 и окисление дипирролилметанового фрагмента позволило нам синтезировать новые типы гетеродентантных полиазалигандов, интересных с точки зрения образования комплексов,, как с анионами, так и с катионами. Восстановление боргидридом натрия с количественным выходом приводит к образованию нового макроцикла 17. Окисление 16 до 18 перманганатом калия в CH3CN на воздухе протекает с выходом 75%. Использование других окислителей (DDQ, хлоранил, ферроценил гексафторофосфат, соли железа (III)) приводит к разрушению скелета. По данным РСА (Рис. 5), 18 имеет L-форму, в которой плоскость пиридинового цикла перпендикулярна плоскости формируемой N3, N4, N5 и N6 атомами азота. Иминные связи по-разному направлены по отношению к внутренней полости макроцикла и образуют эндо-экзо (или цис-транс) форму. Существуют две водородные связи между пиррольным NH атомом водорода и имино-подобным атомом азота во втором пиррольном кольце d (N4 - N5) = 2.709 А, и между амидным NH и молекулой гостя - ацетонитрила d(N7 - NIA) = 3.083 Â, вошедшей во вутреннюю полость молекулы.

Схема 6. Схема синтеза лигандов 17 и 18. По данным УФ-титрования, 17 селективно и достаточно прочно связывает хлорид и ацетат ионы (константы связывания 1,16»106 и 6,7-105 М"1 соответственно, таб. 4), что, по всей видимости, обусловлено конформационной лабильностью

!

макроцикла 17 и более мягкой природой доноров водородных связей. Напротив, 18 обладает наиболее жесткой конформацией, наименьшим количеством ЫН ^ протонов и наличием внутримолекулярных

водородных связей. По данным УФ-титрования, он л образует слабый комплекс только с бромид ионом (К„

= 2760 М"1).

5. Сборка макроциклических гетеродептатных лигандов на основе диаминов 1 н 3.

Попытки осуществить конденсацию диамина 1 с 2,5-диформилпирролом 7 в присутствии протонных кислот были безуспешны. В этих условиях происходит только окисление 1 до 2,6-бис(бензимидазолил)пиридина, однако при кипячении их смеси в толуоле в отсутствие катализатора наряду с 2,6-бис(бензимидазолил)пиридином ' образуется частично восстановленный макроцикл 19 с выходом 20%. Очевидно, что

' такое частичное восстановление связано со способностью диамина легко циклизоваться

I

Рисунок 5. Строение 18 по данным РСА. Большая часть атомов водорода удалена.

в 2,6-бис(бензимидазолинил)пиридин, который, как весьма сильный восстановитель восстанавливает обе азометиновые связи в диамине 1, окисляясь до 2,6-бис(бензимидазолил)пиридина. Этот продукт восстановления далее вступает в нормальную конденсацию Шиффа с 7.

По данным РСА молекула 19 неплоская (Рис. 6 А). Элементарная ячейка содержит две молекулы соединения, не связанные водородными связями в двух разных конформациях. Они расположены так, что соотносятся друг с другом как предмет и зеркальное отображение (структура В). Плоскость пиридинового ядра в каждой молекуле составляет угол 24° со средней плоскостью, в которой лежат пиррольный и фенильные циклы. Размеры внутренней полости лиганда для молекул двух типов составляют 5.1 и 5.7 А. По данным УФ измерений, 19 не проявляет сродства ни к одному из иследованных нами анионов, в том числе, к самому маленькому по размеру аниону фтора. Его внутренняя полость слишком мала и содержит всего один сильный КН донор в пиррольном кольце. Однако этот макроцикл представляет несомненный интерес как рецептор для ионов переходных металлов.

Попытки получить макроциклический лиганд взаимодействием диальдегида 13 и диамина 2 были безуспешными. При этом в присутствии любых кислот, по данным ЯМР и масс-спектрометрии, образуются только олигомеры. Использование более лабильного диамина 3 с большей внутренней полостью позволило получить лиганды 20 и 21 с почти количественными выходами при кипячении в

А.

В.

Рисунок 6. Структура лиганда 19 по данным РСА в двух проекциях.

20 Л1 - талил Я1 - н

21 Я' - Ме Я2» Ме

метаноле с серной кислотой. Они не обладают большой селективностью к тетраэдрическим анионам вследствие лабильности цикла и большого размера полоста (константы устойчивости комплексов с дигидрофосфат- и гидросульфат-ионами меньше 104), но представляют большой интерес как лиганды в синтезе ди- и полиядерных комплексов переходных металлов

5. Рецепторы с большей внутренней полостью, синтез н свойства.

Макроциклы, содержащие несколько пиррольных ядер, способны образовывать большее число прочных водородных связей с тетраэдрическими анионами и имеют полости большего размера Диформильные производные бипиррола, трипиррола и трипиррометапа (8-13) были использованы нами в качестве исходных веществ для их синтеза Как показал анализ РСА данных, расстояния между функциональными группами в бипиррол-2,2'-диальдегиде и его иминах больше, чем в соответствующих дипирролилметановых производных на 1-2 А за счет жесткости структуры Поэтому первый иногда способен образовывать макроциклы с полостью большей, чем даже диформильные производные трипиррола.

При взаимодействии диальдегвда 9 и диамина 2 при кипячении в метаноле в присутствии соляной, уксусной, серной или фосфорной кислоты в реакционной смеси возникла динамическая комбинаторная библиотека, (ДКБ) содержащая преимущественно смесь [1+1], [2+2] и [3+3] продуктов конденсации с преобладанием [2+2] продукта (данные масс-спектрометрии) Реакция в присутствии серной кислоты при комнатной температуре при перемешивании после 24 часов приводит к образованию осадка соли только одного [2+2] продукта 22*2Нз50.1, которая в этих условиях обладает наименьшей растворимостью и за счет этого удаляется из реакционнной смеси Если же реакцию проводить с фосфорной кислотой образуется другой продукт [3+3] конденсации 23'НзРОд Свободные лиганды 22 и 23 легко выделяются при обработке триэтиламином (Схема 7) По данным РСА (Рис. 7) молекула дигидрата 22«2Н20 в кристалле принимает форму восьмерки, и стабилизируется парой внутримолекулярных водородных связей с двумя молекулами воды

Спектр ЯМР-'Н 22 в СГХЛз сложен и уширен, но резко обратимо упрощается при нагревании до 60°С или при переходе к более полярным сольватирующим растворителям (ТГФ, ДМСО), способным образовывать водородные связи Это указывает на протекание быстрых конформационных переходов, развертывающих

молекулярный клубок и усредняющих положения химически эквивалентных протонов в конформадил восьмерки, которая преобладает в слабосольватирующем хлороформе.

22*2Н250,

22*4Н2804 Схема 7. Схема синтеза липшдов 22 и 23.

Новый макрощгошческий рецептор 22 проявляет высокую селективность к дигидрофосфат и

гидросульфат ионам: ГОСХГ (£а = 63500 ±3000 М"1; 1:1) и Н2Р04 (ЛГ01 = 191000 ± 15400 М-1; Кл = 60200 ± 6000 М-1; 2:1, слабее связывает ацетат =

26000 ± 2400 М-1; 1:1). Он, как и 16, имеет два центра связывания

дигидрофосфат-иона, и наблюдается

Рисунок 7. Структура 22*2Н30 по данным РСА. Молекулы растворителя и большая часть атомов водорода удалены.

последовательное 1:2 связывание, и подобно ему обладает уникальным свойством не связывать хлорид и нитрат ионы.

Интересно, что гидросульфат-ион связывается в стехиометрии 1:1 с рецептором 22, при этом реакция исходных компонентов с серной кислотой приводит к образованию соли лиганда 22 с двумя молекулами серной кислоты. Следовательно, одна из молекул серной кислоты образует супрамолекулярный

комплекс с лигандом, а вторая молекула находится на внешней сфере вследствие наличия у лиганда

22 шести центров протонирования. При хранении 22 достаточно

стабилен, но при стоянии в течение 5 дней под влиянием 2 эквивалентов гидросульфата или дигидрофосфата тетрабутиламмония в ацетонитриле он перегруппировывается в продукт [3+3] конденсации 23 с 47% и количественным выходом соответственно (Схема 7). При перемешивании реакционной смеси с выходом 30% происходит выпадение осадка состава 22*4Н2804, который по свойствам отличен от описанного выше 22'2Н28С>4. В растворе при этом остается смесь [1+1], [2+2] и [3+3] продуктов конденсации. Строение сульфата

23 определено методом РСА (Рис. 8) В этом сложном супрамолекулярном комплексе дважды протонированный макроцикл дважды скручен. Сульфат-дианион очень прочно связан во внутренней полости системой из восьми водородных связей, в образовании которых участвуют ИН-протоны трех бипиррольных фрагментов, три амидных >Ш-протона двух 2,6-диамидопиридиновых фрагментов и

Рисунок 8. Структура 23«Н2804 по данным РСА. Большинство атомов водорода удалено для простоты восприятия.

Рисунок 9 Ближайшее

координационное окружение сульфат-аниона в комплексе 23'Н2304

два ЫН-протона двух протонированных имидных фрагментов. Ближайшее окружение связанного в полости сульфат-дианиона показано на Рис. 9.

Синтез лигандов 24 и 25 из диальдегидов 10 и 11 проводили в тех же условиях в присутствии серной кислоты при перемешивании. Они образуются в виде солей Ь'НгЗОл с почти количественным выходом. Эти соли также были проанализированы методом РСА (Рис. 10). Структуры обоих лигандов в кристалле очень похожи. Они имею г Ь-конформацию, причем для комплекса 24 наблюдается разупорядочность в положении пиридинового кольца относительно плоскости лиганда Интересно, что размер внутренней полости лигандов почти одинаков. Расстояние между азотом центрального пиррольного кольца и азотом пиридина для 24 и 25 составляет 6.41 и 6.81 А, а расстояние между протонированными иминными атомами азота - 7.42 и 7.74 А соответственно.

Рисунок 10. Структуры солей лигандов 24 и 25 по данным РСА. В рисунках вида сбоку, большинство атомов водорода удалены для простоты восприятия. ХН протоны связывающих фрагментов обеспечивают водородные связи со всеми атомами кислорода сульфат-дианиона, на два из которых приходится по паре пиррольного и протонированного иминового >1Н, и на остальные два приходятся N1-1 центрального пиррольного кольца и два амидных N11. Однако, по данным РСА видно,

24«Н2304

25«Н2804

что в кристалле 25 в образовании водородной связи с кислородом сульфат-иона принимает участие лишь один из амидных NH-протонов.

Макроциклы 24 и 25, по данным спектрофотометрического титрования, связывают ацетат-, дигидрофосфат- и гидросульфат- анионы с константами около 104 М"1 в стехиометрии 1:1, но не обладают заметной селективностью ни к одному из них. Они не связывают хлорид- и нитрат-ионы, т.к. внутренние полости в их не соответствуют меньшим объемам этих анионов, и они не обладают нужной конформационной лабильностью.

Материал, представленнный в этом разделе, убедительно показывает, что развиваемая нами стратегия, основанная на использовании квангово-химического моделирования структур «анион - рецептор», оказывается весьма эффективной в создании искусственных анионнных рецепторов с предсказуемым и регулируемым соотношением «прочность связывания - селективность». Ее использование позволило создать 8 рецепторов, высокоселективных к тетраэдрическим анионам - сульфатам и фосфатам при полном отсутствии сродства к плоскому тригональному нитрату, что само по себе уже открывает определенные практические перспективы. Мы получили надежные доказательства анионного темплатного эффекта и установили, что в динамических комбинаторных библиотеках, возникающих на последней стадии замыкания макроцикла в конденсации Шиффа, анион осуществляет селекшпо наиболее термодинамически устойчивого в данных конкретных условиях (растворитель, температура) конечного продукта реакции. Такая «анион-индуцироваиная селекция» может стать мощным фактором управления ходом процесса. Выводы:

1 Предложена новая стратегия дизайна и синтеза нейтральных высокоселективных макроциклических анионных рецепторов, состоящая из трех этапов:

• Предварительное теоретическое моделирование супрамолекулярного комплекса анион - рецептор с использованием квантово-химических методов высокого уровня и выявление типов структур, наиболее перспективных для синтеза.

• Ретросинтетический анализ и синтез полифункциональных строительных блоков (диаминов и диальдегидов).

• Конденсация исходных соединений с получением макроциклического рецептора в присутствии кислоты целевого аниона, выступающего в качестве темплатного агента.

2. Предложено и реализовано два метода построения наиболее селективных рецепторов:

• Метод "тонкой подстройки" лиганда введением якорных группировок, для увеличения жесткости молекулы и селективности по отношению к целевому к аниону.

• Метод анион-индуцированной селекции макроциклических лигандов из ДКБ (динамическая комбинаторная библиотека), состоящей из продуктов конденсации диаминов и диальдегидов, где темплатой служит целевой анион.

3. Синтезированы и исследованы 9 новых рецепторов селективных к дигидрофосфат-, гидросульфат- и хлорид-ионам. Рецепторы 15 и 22 входят в число самых эффективных рецепторов для связывания дигидрофосфат-иона из известных в литературе. Синтезирован уникальный высокоселективный рецептор 16 на сульфат-ион, связывающий его в 10 раз прочнее, чем фосфат и не связывающий хлорид- и нитрат- ионы.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях.

1. Катаев Е. А., Решетова М. Д., Устынюк Ю. А., Реакция между 2,5-диформилпирролом и о-фенилендиамином. Синтез комплексов металлов с основаниями Шиффа. XI Менделеевский конкурс научных работ, Москва, Декабрь, 2000.

2. А. Ю. Чернядьев, Е.А. Катаев, Ю. А. Устынюк, М. Д. Решетова, А. А. Сидоров, С. Е. Нефедов, Г. Г. Александров, И. А. Моисеев, И. JI. Еременко. Биядерные и полиядерные комплексы переходных металлов с макроцшслическими лигандами. Сообщение 1. Синтез и строение антиферромагнитного биядерного комплекса никеля, полученного реакцией о-фенилендиамина с пиррол-2,5-дикарбальдегидом и пивалатом никеля. Известия Академии Наук, серия химическая, 2001, №12, с 2334-2339, (Russ. Chem. Bull., 2001. vol. 5, N 12, pp. 2445-2450).

3. Катаев E. А., Решетова M. Д., Устынюк Ю. А., Медь(Г), (II) комплексы с основаниями Шиффа на основе производных пиридина и пиррола. Современные направления в металлоорганической химии. Тезисы. Москва, 2003.

4. G. Dan Pantos, Jonathan L. Sessler, Evgeny Katayev, Vincent M. Lynch Synthesis, anion binding properties and incorporation in macrocycles or pyrazine analogues of dipyrrolyl-quinoxalines. 28th International Symposium on Macrocyclic Chemistry, Gdansk, Poland, Jul. 13-18,2003

5. Jonathan L. Sessler, G. Dan Pantos, Evgeny Katayev, and Vincent M. Lynch, Pyrazine Analogues of Dipyrrolylquinoxalines. Synthesis, anion binding properties and incorporation in macrocycles. Book of Abstracts 226л ACS Meeting, NY, 2003, p. 565.

6. Jonathan L. Sessler, G. Dan Pantos, Evgeny Katayev, and Vincent M. Lynch, Pyrazine Analogues of Dipyrrolylquinoxalines. Org. Lett, 2003. vol. 5, No. 22,4141-4144.

7. E. А. Катаев, M. Д. Решетова, Ю. А. Устынюк. Новые полидентатные азометиновые лиганды на основе 2,5-диформшширрола и 2,6-диформилпиридина Известия Академии Наук серия химическая, 2004, №2, с 322-325 (Russian Chem Bull, 2004, vol. 53, No 2, p.335-339).

8 Evgeny Katayev, G. Dan Pantos, J. L. Sessler, Yu. A. Ustynyuk. Synthesis and study of new class of "hybrid porphyrines": diamidopyridin-polypyrrolic macrocycles. International Conference of Porphyrins and Phtalocyanines, 2004, July, New Orlean, Book of Abstracts, p. 793.

9. Jonathan L. Sessler, Evgeny Katayev, G. Dan Pantos, and Yuri A. Ustynyuk, Synthesis and study of a new diamidodipyrromethane macrocycle. An anion receptor with a high sulfate-to-nitrate binding selectivity. Chem. Comm. (United Kingdom), 2004, 11, 1276

10. Yuri A. Ustynyuk, Marina D. Reshetova, Natalia E. Borisova, Evgeny A. Kataev, Nikolai V. Boev, Vladimir V. Roznyatovsky, Oleg V. Yazev, Dmitri D. Laikov , Igor P Gloriozov, Grigory G. Alexandrov, Igor L. Eremenko and Ilya I. Moiseev. New types of bi-and polynuclear complexes of transition metals with macrocyclic ligands Experimental and theoretical DFT study of polydentate macrocycle ligands. Modern trends in organometalllic and polymer chemistry. Book of abstracts. Moscow, 2004

11. E. А. Катаев, Г. Д. Пантош, В. М. Линч, Дж. Сесслер, М. Д. Решетова, Ю. А. Устынюк, Новые полидентатные макроциклические лиганды гибридного амин-иминного типа как искусственные анионные рецепторы. Синтез и изучение способности связывания анионов. Известия Академии Наук серия химическая, 2005, №2, с 161-168 (Russ Chem. Bull., 2005, vol. 54, No. 1, 165-172).

12. Evgeny Katayev, G. Dan Pantos, Pavel Scherbakov, Marina D. Reshetova, Victor N. Khrustalev, Vincent M. Lynch, and Yuri A. Ustynyuk Jonathan L. Sessler. Design of new anion receptors on the basis of 2,6-diamidopyridine polypyrrole hybrid macrocycles. 30th Internationa) Symposium on Macrocyclic Chemistry, Dresden, Germany, July, 17-22, 2005.

13. Jonathan L. Sessler, Evgeny Katayev, G. Dan Pantos, Pavel Scherbakov, Marina D Reshetova, Victor N. Khrustalev, Vincent M. Lynch, and Yuri A. Ustynyuk. Fine Tuning the

Anion Binding Properties of 2,6-Diamidopyridine Dipyrromethane Hybrid Macrocycles. J Am Chem. Soc., vol 127, No. 32,2005,11442-11446.

14. Evgeny A. Katayev, G. Dan Pantos, Marina D. Reshetova, Victor N. Khrustalev, Vincent M. Lynch, Yuri A. Ustynyuk, Jonathan L. Sessler. Anion Induced Synthesis and Combinatorial Selection of Polypyrrolic Macrocycles. Angew Chem. Int. Ed., 2005, 44, 7386-7390.

15. Катаев E. А., Боев H. В., Пантош Д. Г., Решетова М. Д., Линч В., Сесслер Дж. JL, Устынкж Ю. А. "Синтез и свойства новых макроциклических лигандов смешанного пирндин-пиррольного типа". Международная конференция по гетероциклической химии, посвященная А. Косту, Россия, Москва, Октябрь 2005, с. 190.

16. Боев Н. В. Катаев Е. А. Решетова М. Д. Устыгоок Ю. А. "Новые амиды пиррол- и дипирролдикарбоновых кислот в дизайне анионных рецепторов." Международная конференция по гетероциклической химии, посвященная А. Косту, Россия, Москва, Октябрь 2005, с. 126.

17. Bruce A. Moyer, Latitia H. Delmau, Christopher J. Fowler, Alexandre Ruas, Debra A. Bostick, Jonathan L. Sessler, Evgeny Katayev, G. Dan Pantos, José M. Llinares, Md. Alamgir Hossain, S. O. Kang, and Kristin Bowman-James, "Supramolecular Chemistry of Environmentally Relevant Anions", Advances in Inorganic Chemistry 2006, Vol 59, в печати.

18. E. A. Katayev, Yu. A. Ustynyuk, J. L. Sessler. Reseptors for tetrahedral oxyanions. Coord. Chem. Rev., 2006, в печати.

Подписано в печать 2.0.Од 2006 года. Заказ № 9 Формат60х90/16. Усл. печ. л. /,7$. Тираж /Л7 экз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ

6 6 6 3

1.Введени е.

2.Структура н объем работы.

З.Обзор литературы.

• 3.1 Искусственные рецепторы на тетраэдрические оксоанионы (дизайн, свойства, селективность).

3.1.1 Свойства анионов и связывающие фрагменты.

3.1.2 Рецепторы на основе полиаминов.

3.1.3 Рецепторы на основе комплексов металлов с полиаминами.

3.1.4 Рецепторы на основе пирролов.'.

3.1.5 Рецепторы на основе амидов и мочевин.

3.1.6 Рецепторы на основе гуанидина.

3.1.7 Рецепторы на основе амидиння и имндазолиния.

3.1.8 Амидо-аминные рецепторы.

3.1.9 Гетеродентатные рецепторы различного строения.

3.1.10 Природные рецепторы на тетраэдрические оксоанионы.

3.1.11. Некоторые предварительные заключения о связи эффективности и селективности анионных рецепторов со строением.

3.2 Методы синтеза полшшррольных и пиридиновых строительных блоков для построения макроциклическпх анионных рецепторов.

3.2.1 Методы синтеза 3,4-замещенных пирролов.

3.2.2 Методы синтеза и пути построения полипиррольных соединений.

3.2.3 Бифункциональные клешнеобразные пиррол- и пиридин-содержащие соединения.

3.3 Использование неорганических кислот в синтезе макроциклических оснований Шиффа.

4. Обсуждение результатов.

4.1 Обоснование выбора связывающих групп, базовых структур рецепторов и строительных блоков для их сборки.

4.2 Диаминные и диформильные строительные блоки-предшественники.

4.3 Сборка макроциклических гетеродентатных рецепторов на основе диамина 106. Анионный темплатный эффект.

4.4 Восстановление и окисление макроциклического лиганда 120.

4.5 Сборка макроциклических гетеродентатных лигандов на основе диаминов 105 и 107.

4.5 Рецепторы с большей внутренней полостью, синтез и свойства.

4.6. О соотношениях «структура - свойство» в ряду искусственных рецепторов для тетраэдрических анионов.

5. Экспериментальная часть.

6. Выводы.

7. Литература.1''

8. Публикации автора.

Селективное связывание катионов полидентатными, в том числе макроциклическими лигандами (краун-эфирами, их гетероаналогами, криптандами и другими трехмерными рецепторами), составляет одну из классических проблем координационной химии, решение которой является важным, а часто и ключевым этапом во многих задачах дизайна супрамолекулярных систем, в катализе и материаловедении, а также в аналитических приложениях. Проблема распознавания и селективного связывания анионов была сформулирована столь же давно, но значимость ее в полной мере осознана лишь в последние десятилетия. Это обусловлено выявлением исключительно важной роли сайтов связывания и каналов транспорта анионов в биологических системах, а также необходимостью решения широкого спектра возникших сложных экологических задач. Особенно актуально решение этой проблемы для тетраэдрических оксоанионов. Многие из них экологически опасны (фосфаты, арсенаты) и требуют извлечения из сточных вод промышленных и сельскохозяйственных предприятий. Необходимость селективного извлечения сульфат-ионов в присутствии больших концентраций нитрата возникает при захоронении радиоактивных отходов низкой активности (МАО) с использованием стеклования в блоки. Связывание и экстракция пертехнетат-иона ТСО4" - одна из самых острых и важных проблем, возникающих при переработке отработанного ядерного топлива. Долгоживущий изотоп "Тс 0,/2 2.13 105 года) образуется при облучении и или Ри нейтронами в ядерных реакциях, как один из продуктов деления (выход - 0.6 г на 1 кг 235и при 50% выгорании). После стандартной обработки ТВЭЛ'ов азотной кислотой он переходит в раствор в виде пертехнетата ТСО4". Высокая подвижность этого иона в почвах и осадочных породах делает его одним из самых опасных поллютантов.

Создание эффективных и селективных искусственных рецепторов для анионов представляет собой значительно более сложную задачу, чем создание рецепторов для катионов, что связано с двумя важными факторами. Будучи больше по размерам, чем изоэлектронные им катионы, анионы характеризуются меньшим отношением заряда к радиусу, что уменьшает вклад электростатического взаимодействия в их связывание. Высокая способность к образованию водородных связей с протоиодонорными растворителями увеличивает их энергии сольватации, вследствие чего анионный рецептор должен обладать очень высоким сродством к аниону, чтобы эффективно конкурировать с молекулами растворителя в таких средах. Основную роль, если говорить о нейтральных рецепторах, которые и представляют наибольшую ценность, в связывании в системе анион(гость)-хозяин(рецептор) должны играть специфические взаимодействия, среди которых наиболее мощным является образование водородных связей между компонентами супрамолекулярной системы. Чем прочнее будут такие связи, и чем больше будет их число, тем эффективнее будет связывание. Поскольку в большинстве случаев рецептор осуществляет селективный перенос аниона из водной фазы в органическую, необходимо максимально экранировать анион от контактов с молекулами воды, что наилучшим образом обеспечивается созданием в рецепторе гидрофобной полости нужного размера и формы, внутри которой располагаются связывающие группы. Именно поэтому столь большое внимание специалистов, работающих в этой области, приобретают в последнее время сложные макроциклические, полициклические и каркасные структуры. Однако прочное связывание - лишь первое важное условие создания эффективного анионного рецептора. Высокая и регулируемая селективность связывания — второе не менее важное, но гораздо более трудно достигаемое его свойство. Более конформационно гибкие макроциклы, как правило, способны прочнее связывать анионы, но при этом редко обеспечивают высокую селективность. В связи с этим важное значение приобретает тонкая оптимизация «жесткости» скелета молекулы-хозяина, а также введение дополнительных экранирующих групп. Таким образом, решение двуединой задачи «прочность связывания - селективность» сводится к оптимизации большого числа структурных факторов, природа которых на сегодняшний день скорее угадывается и понимается на интуитивном, но отнюдь не на количественном уровне. В последние годы созданием искусственных анионных рецепторов занимается несколько десятков мощных научных групп в разных странах, и в ряде частных задач здесь достигнуты впечатляющие успехи. Однако, по мнению ведущих экспертов, кардинально важные проблемы области до сих пор остаются не решенными. Стратегия «разумного прямого скрининга» в дизайне искусственных анионных рецепторов, как становится все более очевидным, слишком дорога и практически исчерпала свои возможности. На первый план выдвинулась задача разработки концептуально новой стратегии и соответствующих ей новых более эффективных синтетических методов построения необходимых структур.

В течение последних лет в лаборатории ЯМР Химического факультета МГУ активно осуществляется научная программа по синтезу и исследованию новых гетероатомных макроциклических систем. Как показали предварительные теоретические оценки, сделанные с помощью методов квантовой химии высокого уровня, такие системы открывают новые перспективы в создании полиядерных комплексов переходных металлов и анионных рецепторов. В течение всего времени осуществления программы автор принимал в ней активное участие. На разных этапах ему приходилось решать разные синтетические и теоретические задачи. В качестве темы диссертационного сочинения им выбрана только последняя из задач, которой ему довелось заниматься.

Эта работа не могла бы быть выполнена без поддержки, советов и содержательных обсуждений разных ее аспектов с профессором Джонатаном Лоуренсом Сесслером (Jonathan L. Sessler , University of Texas at Austin, USA), который является одним из ведущих специалистов мира в области химии искусственных рецепторов. Автор трижды работал в его лаборатории, в общей сложности 12 месяцев, в рамках программы совместных научных исследований МГУ - университет штата Техас в Остине, постоянно получач от него помощь реактивами и оборудованием. В частности, большинство экспериментов по определению констант устойчивости комплексов, а таю/се ряд РСА экспериментов были выполнены автором в США.

Цели работы.

В работе ставилось несколько целей:

• Разработка новой стратегии создания супрамолекулярных систем «анион -рецептор» и управления их свойствами на основе более глубокого понимания природы связывания в них и влияния структурных факторов на соотношение «прочность связывания — селективность» с применением совокупности современных экспериментальных и теоретических методов.

• Разработка оптимальных методов синтеза новых искусственных анионнных рецепторов и соединений - предшественников.

• Создание эффективных и селективных искусственных рецепторов на тетраэдрические оксоанионы.

2.Структура и объем работы.

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Ее объем составляет 126 стр. машинописного текста, она содержит 52 рисунка и 11 таблиц.

6. Выводы.

1. Предложена новая стратегия дизайна и синтеза нейтральных высокоселективных макроциклических анионных рецепторов, состоящая из трех этапов: a. Предварительное теоретическое моделирование супрамолекулярного комплекса анион - рецептор с использованием квантово-химических методов высокого уровня и выявление типов структур, наиболее перспективных для синтеза. b. Ретросинтетический анализ и синтез полифункциональных строительных блоков (диаминов и диальдегидов). c. Конденсация исходных соединений с получением макроциклического рецептора в присутствии кислоты целевого аниона, выступающего в качестве темплатного агента.

2. Предложено и реализовано два метода построения наиболее селективных рецепторов: a. Метод "тонкой подстройки" лиганда введением якорных группировок для увеличения жесткости молекулы и селективности по отношению к целевому аниону. b. Метод анион-индуцированной селекции макроциклических лигандов из ДКБ (динамическая комбинаторная библиотека), состоящей из продуктов конденсации диаминов и диальдегидов, где темплатой служит целевой анион.

3. Синтезированы и исследованы 9 новых рецепторов селективных к дигидрофосфат-, гидросульфат- и хлорид-ионам. Рецепторы 119 и 126 входят в число самых эффективных рецепторов для связывания дигидрофосфат-иона из известных в литературе. Синтезирован уникальный высокоселективный рецептор 120 на сульфат-ион, связывающий его в 10 раз прочнее, чем фосфат и не связывающий хлорид- и нитрат- ионы.

1. C. R. Bond}'. S. J. I.oeb. // Amide based receptors for anions. Coord. Chem. Rev. 240. 2003, 77-99

2. P. D. Beer, E. J. Hays. // Transition metal and organimetallic anion complexation agents. Coord. Chem. Rev., 240, 2003, 167-189.

3. Y. Marcus, H. D. Brook Jenkins, L. Glasscr. // Ion volumes: a comparison. J. Chem. Soc., Dalton. Trans., 2002, 3795-3798.

4. А. С. Скотников, Э. Г. Тетерин, A. M. Розен, Ж. Неорган. Хим., 29(3), 1984, 723726.

5. F. Hofmeister, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 24, 1888, 247.

6. P. D. Beer, P. K. Hopkins, J. D. McKinncy. // Cooperative halide, perrhenate anion-sodium cation binding and pertechnetate extraction and transport by a novel tripodal tris(ctmido benzo-15-cro\\>n-5) ligand.Chem. Commun., 1999, 1253-1254.

7. M.W. Ilosseni. J.-M. Lchn. // Cocatalvsts: pyrophosphate synthesis from acetylphosphatc catalyzed by a macrocyclic polyam'nic. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1985. 1155-1157.

8. II. Jahansouz, Z. Jiang, R. H. Himes, Mathias. P. Mertes, К. B. Mertez. // Formate activation in neutral aqueous solution mediated by a polyammonium macrocycle. J. Am. Chem. Soc.,111, 1989, 1409-1413.18

9. M. P. Mertez. К. B. Mcrlcz. Il Polyammonium macrocycles as catalysts for plwsphoryl transfer: the evolution of un enzyme mimic. Лее. Chem. Res. 23. 1990. 413-418.

10. M. W. Hosseini, J.-M. Lchn, L. Maggiora, К. B. Mertez, M. P. Mertez. // Sitpramolecular catalysis in the hydrolysis of ATP facilitated by macrocyclic polyamines: machanistic studies. J. Am. Chem. Soc., 109, 1987, 537-544

11. M. W. Hosseini, J.-M. Lehn. // Sitpramolecular catalysis of phosphoryl transfer: pyrophosphate synthesis from acetyl phosphate mediated by macrocyclic polyamine. J. Am. Chem. Soc., 109, 1987, 7047-7058.

12. A. E. Martell, R. J. Motekaitis, Q. Lu, D. A. Nation, Polyhedron. // Phosphate anion binding by macrocyclic dinucleciting ligands and their metal complexes. 18, 1999, 32033218.

13. D. A. Nation, J. Reibenspies, A. E. Martell. // Anion binding of inorganic phosphates by the hexciaza niacrocyclic Iigand 3,6,9,17,20,23-hexaazatricyclo23.3.1.1' ''15.triaconta-1(29),11(30), 12, /4,25,27-hexaene. Inorg. Chem., 35, 1996, 4597-4603.

14. T. Clifford. A. Danby. .1. M. Llinares. S. Mason. N. W. Aleoek. D. Powell. J. A. Aguilar. E. Garcia-Espana, K. Bowman-James. Anion binding with two polyammonium macrocycles of different dimensionality. Inorg. Chem., 40, 2001, 4710-4720.

15. J. Cullinane, R. I. Gelb, T. N. Margulis, L. J. Zompa. // Hexacyclen complexes of inorganic anions: bonding forces, structure, and selectivity. J. Am. Chem. Soc., 104, 1982, 3048.

16. Catalytic properties of these ligands in ATP clephosphorylation. Inorg. Chem., 35, 1996, 1114-1120.

17. P. Arranz, A. Bencini, A. Bianchi, P. Diaz, E. García-España, C. Giorgi, S. V. Luis, M.

18. Qucrol, B. Valtancoli. // Thermodynamics of sulfate anion binding by macrocyclicpolyaiiwwnium receptors. J. Cheni. Soc. Pcrkin. Trans., 2. 2001, 1765-1770.3(1 A. Bianchi and K. García-España, in Supramolecular Chemistry of Anions, eds. A.

19. Bianchi, K. Bowman-James, and E. García-España, Wilcy-VCIl, New York, 1997, pp.217.275.

20. E. Kimura, M. Kodami, T. Yatsunami. // Macromonocyclic polyamines as biological polyanion complexons. 2. Ion-pair association with phosphate and nucleotides. J. Am. Chem. Soc., 104, 1982,3182-3187.

21. E. Kimura, Y. Kuramoto, T. Koike, II. Fujioka, M. Kodama. // A study of new bis(macrocyclic polyamine) ligand as inorganic and organic anion receptors. J. Org. Chem., 55, 1990,42-46.

22. P.D. Beer, Z. Chen, M. G. B. Drew, A. O. M. Johnson, D. K. Smith, P. Spencer. // Transition metal cation and phosphate anion electrochemical recognition in water by new polyaza ferrocene macrocyclic ligands. Inorg. Chim. Acta, 246, 1996, 143-150.

23. C. Vicent, E. Fan, A. D. Hamilton. // Molecular recognition: directed hydrogen bonding receptors for acylamino acid carboxylates. Tetrahedron Lett., 33, 1992, 4269-4272.

24. II.-J. Schneider. R. K. Juneja. S. Simova, Chem. Ber., 122. 1989. 1211.

25. S. L. Tobey, B. D. Jones, E. V. Anslyn. Il C3V symétrie receptors show high selectivity and high affinity for phosphate. J. Am. Chem. Soc., 125, 2003, 4026-4027.

26. S. L. Tobey, E. V. Anslyn. // Energetics of phosphate binding to ammonium and gucmidinium containing metallo-receptors in water. J. Am. Cliein. Soc., 125, 2003, 1480714815.

27. D. H. Lee, S. Y. Kim, J.-I. Hong. // A fluorescent pyrophosphate sensor with high selectivity over ATP in water. Angew Chem., Int. Ed., 43, 2004, 4777-4780.

28. Y. J. Jang. E. J. Jun. Y. J. Lee. Y. S. Kim. J. S. Kim. J. Yoon. // Highly effective fluorescent and colorimetric sensor for pyrophosphate over dihydrogen phosphate in 100% aqueous solition. J. Org. Chem. 70. 2005. 9603-9606

29. R.-D. Schnebeck, E. Freisinger, B. Lippert. // A novel highy charged (+12) anion receptor that encapsulates siinultaniously NOj and PF<{ ions. Angew. Chem. Int. Ed., 38, 1999, 168-171.

30. A. F. D. de Namor, M. Shehab. // Recognition of Biologically and Environmentally Important Phosphate Anions by Calix4.pyrro!e: Thermodynamic Aspects. J. Phys. Chem. A., 108,2004, 7324-7330.

31. H. Miyaji, P. A. Jr, J. L. Sessler, E. R. Bleasdale, P. A. Gale. // Anthracene linked calix4.pyrroles: fluorescent chemosensors for anions. Chem. Commun, 1999, 1723-1724.

32. M. Shionoya. II. Furuta. V. Lynch. A. llarriman. J. L. Sessler. // Diprotonuted supphyrin: A fluoride selective hulide anion receptor. J. Am. Chem. Soc., 114, 1992, 57145722.

33. B. L. Iverson. K. Shredcr, V. Krai. P. Sansom. V. Lynch. J. L. Sessler. // Interaction of supphyrin with phosphoryluted species of hio/ogicul interest. .1. Am. Cliem. Soc. 118. 1996. 1608-1616.

34. J. L. Sessler, II. Furuta, V. Krai. // Synthesis Supphyrin-Cytosine Conjugates. J. Supramol. Chem., 1, 1993,209-210.

35. V. Krâl, J. L. Sessler. II Molecular recognition via base-pairing. Tetrahedron, 51, 1995, 539-554.

36. B. L. Iverson, R. E. Tomas, V. Krâl, J. L. Sessler. // Molecular recognition of anionic species by silica gel bound supphyrin. J. Am. Chem. Soc., 116, 1994, 2663-2664.

37. B. L. Iverson, K. Shredcr, V. Krai, .1. L. Sessler. // Phosphate recognition by supphyrin. A new approach to DNA binding. J. Am. Chem. Soc., 115, 1993, 11022-11023.

38. V. Krâl, II. Furuta, K. Shredcr. V. Lynch. J. L. Sessler. II ProtonutcdSupphyrins. Highly effective phosphate receptors. .1. Am. Chem. Soc. 118. 1996. 1595-1607.

39. V. Krai, A. Andrievsky, J. L. Sessler. // Oligosupphyrins: Reseptors for the recognition and transport of nucleotides Di- and Tri-phosphates. J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1995, 2349-2351.

40. D. Seidel, J. L. Sessler, V. Lynch. // Cyclo8.pyrrole: A simple-to-make expanded phorphyrin with no meso bridges. Angevv. Chem. Int. Ed., 41, 2002, 1422-1425.

41. K. Choi, A. D. Hamilton, // Selective anion binding by a macrocycle with convergent hydrogen bonding functionality. J. Am. Chcrn. Soc., 123, 2001, 2456-2457.

42. P. Buhlmann, S. Nishimawa. K. P. Xiao. Y. Umezawa. // Strong hydrogen bondmediated coiuplexation of Ihl'O/ by neutral bis-thiourea hosts. Tetrahedron. 53(3). 1997. 1647-1654.

43. K. Choi, A. D. Hamilton. // Rigid macrocyclic triamides as anion receptors: anion-dependent binding stoichiometrics and 111 chemical shift changes. J. Am. Chem. Soc., 125, 2003, 10241-10249

44. S. K. Kim, N. J. Singh, S. J. Kim, K. M. K. Swamy, S. H. Kim, K.-H. Lee, K. S. Kim, J. Yoon. // Anthracene derivatives bearing two urea groups as fluorescent receptors for anions. Tetrahedron, 61, 2005, 4545-4550.

45. K. H. Lee and J.-I. Hong. // C3-Syinmetric metacyc/ophane-based anion receptors with three thiourea groups as linkers between aromatic groups. Tetrahedron Lett. 41. 2000. 6083-6087.

46. S. Sasaki. M. Mi/.uno. K. Naemura. Y. lobe. // Synthesis and union-selective complexation of cyclophane based cyclic thioureas. J. Org. Chem., 65, 2000, 279-283.

47. B. Dietrich, T.M. Fyles, J.-M. Lchn, L.G. Pease and D. Fyles. // Anion receptor molecules. Synthesis and some anion binding properties o f macrocyclic guanidinium salts. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 934-936.

48. M. Berger, F. P. Schmidtchen. // The binding of sulfate anions by guanidinium receptors is entropy-driven. Angew. Chem., Int. Ed., 37,1998, 2693-2696.

49. W.-S. Yeo, J.-I. Hong. // Oxoanion recognition by a ihiouroniitm receptor. Tetrahedron Lett., 39, 1998,8137-8140.

50. J.D. Puglisi, L. Chen, A.D. Frankel and J.R. Williamson. // Role of RNA structure in arginine recognition of TAR RNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 1993, 3680-3684.1. X2

51. E.E. Howell, J.E. Villafranca, M.S. Warren, S.J. Oatley and J. Kraut. // Functional role of aspartic acid-27 in dihydrofolate reductase revealed by mutagenesis. Science, 231, 1986. 1125.s3 •

52. F. Ilein/.er. M. Soukup and A. Eschenmoser.// Anion binding of amidinium salts. Helv. Chirn. Acta. 61. 1978.2851.

53. N"1 T. Gravvc, T. Schrader, M. Gurrath, A. Kraft and F. Osterod. // Self-Organization of Spheroidal Molecular Assemblies in Polar Solvents. Org. Lett., 1, 2000, 29-32.

54. S.K. Kim, N.J. Singh, S.J. Kim, H.G. Kim, J.K. Kim, J.W. Lee, K.S. Kim, J. Yoon. // New fluorescent photoinduced electron transfer chemosenser for the recognition of dihydrohenphosphate. Org. Lett., 5. 2003, 2083-2086.

55. J.Y. Kvvon, N.J. Singh, H.N. Kim, S.K. Kim, K.S. Kim and J. Yoon. // Fluorescent GTP-sensing in aqueous solution of physiological pi I. J. Am. Chem. Soe., 126, 2004, 88928893.1. X7 •

56. P. D. Beer. P. K. Hopkins. J. D. McKinney. // Cooperative halide, perrhenate anion-sodium cation binding and pcrtechnctate extraction and transport bv a nova tripodal tris(amido-benzeno-l5-crown-5) ligand. Chem. Conimun, 1999, 1253-1253.

57. H. Xie, S. Yi, Yang and Shikang Wu. // Study on host-guest complexation of anions based on a tripodal naphthylurea derivative. New J. Chem., 23, 1999, 1105-1110.

58. H. Stephan, H. Spies, B. Johannsen, L. Klein, F. Vogtle. // Lipophilic urea functionalized dendrimer as efficient carriers for oxyanions. Chem. Commun, 1999, 1875-1876.

59. M. A. Hossain, J. M. Llinarcs, D. Powell, K.-Bowman-James. // Multiple hydrogen bond stabilization of a sandwich complex of sulfate between two macrocyclic tetraamides. Inorg. Chem., 40, 2001, 2936-2937.

60. S. Kubik. R. Kirchner. D. Nolting. J. Seidel. // A molecular Oyster: A neutral anion receptor containing cyclopeptide suhunits with a remarkable sulfate affinity in aqueous solution. J. Am. Chem. Soc. 124. 2002. 12752-12760.

61. S. Kubik, R. Goddard, S. Otto, S. Polil, C. Rcyheller, S. Stuwe. // Optimization of the binding properties of a synthetic anion receptor using artional combinational strategies. Biosensors and Bioelectronics, 20, 2005, 2364-2375.

62. S. Otto, S. Kubik. // Dynamic combinatorial optimization of a neutral receptor that binds inorganic anions in aqueous solution. J. Am. Chem. Soc., 125, 2003, 7804-7805.

63. K. Manabe, K. Okamura, T. Date, K. K.oga. // Receptor for a phosphoric acid monoester: salt formation stabilized by three hydrogen-bonding interactions. J. Am. Chem. Soc., 114,1992, 6940-6941.

64. K. C. Nam, S. O. Kang, H. S. Jeong, S. Jeon. // Urea derivative of calixf4.diquinone: HSO4 ion selective receptor. Tetrahedron Lett., 40, 1999, 7343.-7346

65. D. M. Rudkevich, W. P. R. V. Stauthamer, W. Verboom, J. F. J. Engberson, S. Harkema, D. Reinhoudt. // i/C^-Salenes: Neutral receptors for anions with a high selectivity for dihydrogen phosphate. J. Am. Chem. Soc., 114, 1992, 9671-9673.

66. D. M. Rudkevich, W. Verboom, D. N. Reinhoudt. // Calix4.arene salenes: A Afunctional receptor for sodium dihydrogen phosphate. J. Org. Chem. 59, 1994, 36833686.

67. C. Schmuck, M. Schwegmann. // Recognition of anionic carbohydrates by an artificial receptor in water. Org. Lett., 7, 2005, 3517-3520.

68. II. Luecke, F. A. Quiocho. // High specificity of a phosphate transport protein determined by hydrogen bonds. Nature, 347, 1990, 402-406.

69. G. Treibs, T. Schmidt, L. Zinsmeister, Chem. Bcr., B90, 1957, 79.

70. J.B. Paine, D. J. Dolphin. Pyrrole chemistry. An improved synthesis of ethyl pyrrole-2-carhoxylate esters from diethyl aminomulonate J. Org. Chem. 50. 1985, 5598-5604.

71. A. M. Leuscn. H. Sidcrins. B. K. Iloogenboom. Daan van I.eusen. A new and simple synthesis of the pyrrole ring system from Michael acceptors and tosylmethylisocyanides. Tetrahedron Lett., 52, 1972, 5337-5340.

72. H. Uno, M. Tanaka, T. Inoue, N. Ono. // Preparation of Pyrrole-2-carhoxylates with Electron-Withdrawing Groups at the 4-Position. Synthesis, 3, 1999, 471-475

73. G. Balme. 11 Pyrrole Syntheses by Mult ¡component Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. I-d. 43. 2004. 6238-6242.

74. A. I:. Mattson, A. R. Bharadwaj. K. A. Scheidt. // The Thiazolium-Catalyzed Sila-Stetter Reaction: Conjugate Addition of Acylsilanes to Unsaturated Esters and Ketones. J. Am. Chem. Soc., 126, 2004,2314-2315.

75. S. Kamijo, C. Kanazawa, Y. Yamamoto. // Copper- ot phosphine-catalyzed reaction of alkyncs with isocyanides. Regioselective synthesis of substituted pyrroles controlled by the catalyst. J. Am. Chem. Soc., 127. 2005. 9260-9266.

76. T. P. Wijesekcra, J. B. Paine, D. Dolphin. II An improved approach to 5'-unsubstituted 5-formyldipyrromethanes. J. Org. Chem., 50, 1985, 3832-3832.

77. H. Rapoport. N. Castagnoli. // The Synthesis of Prodigiosin. J. Am. Chem. Soc. 84, 1962. 635-642.m II. Rapoport. K.G. I lolden. II 2,2"-Bipyrrole. J. Am. Chem. Soc. 84. 1962. 2178-2187.

78. J.L. Sessler, M.C Iloehner. // A efficient high-yeild preparation of substituted 2,2'-bipyrrole. Synlett, 1994, 211-212.

79. R.A. Jones. // Pyrrole studies. : Part 36 The synthesis of 2,2'-bipyrroles and related compounds. Tetrahedron, 42, 1986. 3753-3758.

80. M. Yu. G. I). Pantos. .1. I. Sessler. В. I. Pagenkopf. // Synthesis of 2.2'-Bipyrrolcs and 2,2'-Thienylpyrroles from Donor-Acceptor Cyclopropanes and 2-Cyanoheterolcs. Org. Lett., 6(6), 2004, 1057-1159.

81. J. L Sessler, S. J. Weghorn; Y. Hiseada, V. Lynch. // Hexaalkyl Terpyrrole. A New Building Block For the Preparation of Expanded Porphyrins. Chem.Eur. J., 1, 1995, 5667.

82. G. Casiraghi, M. Cornia. F. Zanardi. G. Rassu, E. Ragg, R. Bortolini. // Synthesis and Characterization of Porphyrin-Sugar Carbon Conjugates. J. Org. Chem., 59, 1994, 18011808.

83. G. Casiraghi, M. Cornia, G. Rassu, C. De Sante, P. Spanu. // Synthesis and transformation of pyrrole C-glycoconjugates. Tetrahedron, 48 (27), 1992, 5619-5628.

84. R. Chong, P.S. Clezy, A.J. Liepa. A.W. Nichol, Aust. J. Chem., 22, 1969, 229, ем. также работы Dolphin et al.

85. J. L. Sessler, T. D. Mody, G. W. Hemmi, V. Lynch. // Synthesis and Structural Characterization of Lcmthanide(IH) Texaphyrins. Inorg. Chem., 32, 1993, 3175-3187.

86. K. Navakhun, P. D. Gale, S. Camiolo, M. E. Light, M. B. Hursthouse. // Pendant arm pyrrolic amide cleft anion receptors. Chem. Comm. 2002. 2084-2085.138

87. S. Brooker, T. Simpson, J. Chcm. Soe. // Low-spin iron(II) in a small unsymmetrical N6 macrocycle. Dalton Trans., 1998, 1151-1155.

88. C. Picard. N. Arnaud. P. Tisnes. // Dcsymmetrization reactions: A convinient synthesis of aromatic diamides diamines. Synthesis, 10,2001, 1471.

89. T. Moriuchi, M. Nishiyama, K. Yoshida, T. Ishikawa, T. Ilirao. // Chiral Helicity Induced by Hydrogen Bonding and Chirality ofPodand Histidyl Moieties Org. Lett., 3(10), 2001 , 1459-1461.

90. J. L. Sessler, W.-S. Cho, S. P. Dudek, L. Hicks, V. M. Lynch, M. T. Ilaggins. // Synthesis and study of a calixpyrrole-lexaphyrin chimera. A new oligopyrrolic chloride anion receptor .I. Porphirins Phtluilocyanines. 7(2). 2003. 97-104.

91. J. L. Scsslcr, T. D. Mody, V. Lynch. // Neutral Substrate Complexation by an Expanded Porphyrin. J. Am. Chem. Soc., 115, 1993, 3346-3347.

92. S. Meyer, B. Andrioletti, J. L. Scsslcr, V. Lynch. // Synthesis and Structural Characterization of the First Schiff-Base Macrocycles Containing Terpyrrole Subunits. J. Org. Chem., 63, 1998, 6752-6756.

93. Катаев Е. А., Решетова М. Д., Устышок 10. А. Реакция между 2,5-дмформилпирролом и о-фепилепдиамипом. Синтез комплексов металлов с основаниями Шиффа. XI Менделеевский конкурс научных работ, Москва, Декабрь, 2000.

94. Катаев E. А., Решетова M. Д., Устышок 10. А., Медь(1), (II) комплексы с основаниями Шиффа на основе производных пиридина и пиррола. Современные направления в металлооргаиичсской химии. Тезисы. Москва, 2003.

95. Jonathan L. Sessler. G. Dan Pantos. Evgeny Katayev. and Vincent M. Lynch, Pyrazinc Analogues of Dipyrrolylquinoxalines. Synthesis, anion binding properties and incorporation in macrocycles. Book of Abstracts 2261'1 ACS Meeting. NY. 2003. p. 565.

96. Jonathan L. Sessler, G. Dan Pantos, Evgeny Katayev, and Vinccnt M. Lynch, Pyrazine Analogues of Dipyrrolylquinoxalines. Org. Lett., 2003. vol. 5, No. 22, pp. 4141-4144.

97. Боев II. В. Катаев Е. А. Решетова М. Д. Устышок 10. А. "Новые амиды пиррол- и дипирролдикарбоповых кислот в дизайне анионных рецепторов." Международная конференция по гетероциклической химии, посвященная А. Косту, Россия, Москва, Октябрь 2005, с. 126.

98. E. A. Katayev, Yu. A. Ustynyuk. J. L. Sessler. Reseptors for tetrahedral oxyanions. Coord. Chem. Rev., 2006, в печати.