Новые методы синтеза и реакции 2-силилокси-1,2-оксазинанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО _РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ЩОХ РАЮ_

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И РЕАКЦИИ 2-СИЛИЛОКСИ-1,2-ОКСАЗИНАНОВ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

МИХАЙЛОВ Андрей Андреевич

21 ОКТ 2015

005563636

Москва-2015

005563636

Работа выполнена в лаборатории функциональных органических соединений № 8

Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Дильман Александр Давидович

д. х. н., заведующий лабораторией №8 функциональных органических соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Осянин Виталий Александрович

д.х.н., доцент, профессор кафедры органической химии Самарского государственного технического университета

Будынина Екатерина Михайловна к.х.н., доцент кафедры химической кинетики Химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки

Институт элементорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится « 01 декабря » 2015 г. в 11- на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН и на сайте Института http://zioc.ru

Автореферат разослан « 5 октября » 2015 г.

Ваш отзыв в двух экземплярах, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47, ученому секретарю Диссертационного совета ИОХ РАН.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 ИОХ РАН доктор химических наук Л. А. Родиновская

Актуальность проблемы

Планомерное развитие синтетических методов в органической химии постепенно сдвигает область исследований в сторону все более экзотических молекул - сочлененных напряженных циклов, полиненасыщенных соединений, соединений с множественными связями гетероатом-гетероатом и ряда других. Запас энергии, заключенный в таких веществах, позволяет осуществлять новые тины реакций, а также каскады уже известных трансформаций.

К таким обогащенным энергией малоизученным соединениям относятся и нитрозоацегали - соединения с двумя слабыми одинарными связями N-0. Их экзотичность подчеркивается повышенной пирамидальностью азота, что приводит при наличии трех различих заместителей к появлению хирального центра па этом атоме.

Некоторые типы нитрозоацеталей уже успели продемонстрировать свой богатый синтетический потенциал. Это нашло отражение в целой серии полных синтезов алкалоидов, ашшосахаров и других природных и биологически активных соединений.

В настоящей работе основным объектом исследования были выбраны 2-силилокси-1,2-оксазинаны - нитрозоацетали, имеющие в своей структуре шестичленный цикл и Лг-триалкилсилилокси группу. Наличие последней важно для кинетической стабилизации структуры, в то время как шестичленный цикл представляет интерес при разработке дальнейших трансформаций, протекающих с разрывом эндоциклической N-0 связи и последующим сужением цикла.

На момент начхта диссертационной работы был известеп только один подход к синтезу целевых структур - присоединение зг-нуклеофилов (силиленоляты, аллилстаннаны, енамины) к имминиевому катиону, образованному из шестичленного циклического нитроната действием силилтрифлата, при практически полном отсутствии последующих химических трансформаций.

В то же время для пятичленных аналогов - ЛЧилилоксиизоксазолидинов -известен альтернативный метод получения - (3+2)-циклоприсоединение силшшитронатов с диполярофилами, так же описаны различные превращения продуктов, благодаря чему они находят широкое применение в органическом синтезе.

Цели работы

Целями настоящей работы стали разработка удобных методов синтеза и исследование химических превращений для 2-силилокси-1,2-оксазинанов. В рамках этой темы были выработаны основные направления исследования:

о детальное изучение взаимодействия шестичленных циклических нитронатов с л-нуклеофилами при катализе силилтрифлатом и объяснение ранее обнаруженной аномальной диастереоселективности этого процесса;

о изучение взаимодействия шестичленных циклических нитронатов с с-нуклеофилами на примере силилцианидов; разработка синтетического метода цианосилилирования шестичленных циклических нитронатов;

о реализация формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с 1,1-циклопропандикарбоксилатами и разработка этой реакции как нового метода синтеза 2-силилокси-1,2-оксазинанов, обладающего высокой диастерео- и энантиоселективностью

о поиск универсальных химических превращений для 2-силилокси-1,2-оксазинанов:

о изучение их окисления без эпимеризации основных стереоцентров; о изучение кислотно-промотируемого сужения цикла в 2-силилокси-1,2-оксазинанах. Научная новизна н практическая ценпость работы

Системно изучено взаимодействие шестичленных циклических нитронатов с нуклеофилами различной природы. С помощью комплекса физико-химических методов доказано, что диастереоселективность реакции нитронатов с силиламинами определяется термодинамическим контролем. Впервые показано, что нуклеофилыюе присоединение аминов к бис(окси)иминиевым катионам является обратимым. На основе реакции с силилциашвдами разработано два метода цианосилилирования шестичленных циклических нитронатов.

Впервые реализован альтернативный метод синтеза 2-силилокси-1,2-оксазипанов по схеме формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с донорно-акцепторными циклопропанами. На основе этой реакции разработаны подходы к диастерео- и энантиомерно обогащенным 2-силилокси-1,2-оксазинанам.

Найдено два новых типа превращений для целевых питрозоацеталей -окисление с помощью л/-хлорнадбензошюй кислоты и кислотно-катализируемое отщепление силанола. Разработаны оригинальные методы направленного синтеза различных диастереомеров функционализированных нитросоединений. Для 2-силилокси-1,2-оксазинапов найдена беспрецедентная реакция сужения цикла, приводящая к пирролин-Л'-оксидам, которые находят широкое применение в биологии как спиновые ловушки.

Публикации и апробация работы

Содержание диссертации изложено в пяти статьях. Отдельные фрагменты работы были представлены на следующих конференциях: на V Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г.), на 3~ Международной научной конференции "Новые направлен™ в химии гетероциклических соединении" (Пятигорск, 2013 г.), на Зш Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (РУДН, 2014 г.), на Международной конференции "Молекулярная сложность в органической химии МСМС-2014" (Москва, 2014 г.).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 156 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена методам синтеза .У-силилоксиизоксазолидинов и их основным превращениям, во второй главе обсуждаются результаты исследования. В последней главе приводится описание эксперимента и основные физико-химические характеристики получешшх соединений. Библиография включает 136 ссылок.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 12-03-00278а и Аг° 14-03-31560а) и Совета по грэдггам Президента РФ (НН1-64800.2010.3 и НШ-412.2012.3).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Результаты выполненной работы представлены тремя разделами (схема 1). В первом разделе обсуждается синтез 3-амино и 3- циапозамещенных 2-силилокси-1,2-оксазинанов по реакции нуклеофилыюго присоединения к шестичленным циклическим шггронатам. Второй раздел посвящен разработке формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с донорпо-акцепторными циклопропанами. В третьем разделе внимание уделено новым превращениям 2-силокси-1,2-

оксазинанов различной структуры: как полученных в рамках настоящей диссертационной работы, так и известных ранее.

Схема 1.

(1)

R NuSi

Г4 |] (Nu = NR"2i CN)

Me02C C02Me

(2)

(3)

Si = TMS, TES. TBS

1. Нуклеофильное присоединение к нитропатам, промотируемое силильными

кислотами Льюиса

Ранее в нашей лаборатории был предложен метод синтеза 1,2-оксазинанов 1 с образованием С-С связи. Он заключался в реакции нуклеофильного присоединения к бис(окси)имиевым катионам 2*TBS+, образующимся из шестичленных циклических нитронатов 2 под действием сшшлтрифлатов 570Tf (схема 2, на примере нитроната 2а). В реакции были подробно изучены я-нуклеофилы: силикетенацеталь (R = ОМе, X-EF = OTBS), силиленоляты (R = Ph или Me, X-EF = OTBS) и аллилстаннаны (R = II гаи Me, X-EF = CH2SnBu3).

Схема 2.

TBSOTf

0.

MelO' О" Me

Ii.

Me'J.~0'N~0TBS Me

2a 2aTBS*

EF (злектрофуг) = TBS, SnBu3

В то же время, на единичном примере было обнаружено, что в реакции с енамином (R = Ph, X-EF = N(CH2Ph)TBS), содержащим связь N-Si, образуется продукт С,iV-сочетания За (то есть енамин проявлял себя не как я-, а как п-нуклеофил). Более того, стереохимический выход соединения За кардинальным образом отличался от продуктов реакции С,С-сочетания.

Для выявлений закономерностей этого процесса нами было проведено детальное изучение п- и ст-нуклеофилов на примере силиламинов 4 и силилцианидов 5 в реакции присоединения к катионам 2*TBS+.

1.1. Нуклеофильное присоединение силиламинов к шестичленным циклическим нитропатам

В качестве модельного амина более простой структуры исследовался A'-TBS-

пирролидин 4а. Его сочетание с нитронатом 2а в онтимизировагшых условиях реакции приводило с выходом 79% к нитрозоацеталю траис-Ъа\ имевшему аналогичную нитрозоацеталю транс-За' транс/транс- конфигурацию стереоцентров (схема 3).

Схема 3.

р г\

/—Л ТВЭОТ! (1&^ЛОЛ%)

1» л, -78 -30 "С, 24 ч

1а 4а транс-За*. 79%

СВгС|2 "" Мв -78 ----- ■

(1.0 318.) (1.1 зкв.)

Для выявлешм общности превращения взаимодействие с ТВ8-пирролидином 4а было распространено на серию шестичленных циклических питронатов 2а-'}, содержащих различные заместители в кольце (схема 4, таблица 1).

Схема 4.

I—^ ТВЗОТГ (15ниол%)

Я3=,0-"'сг 2,6-ЛуТИДИН (25-ЫОЛ%), Кз4-П-М 'ОТВЗ ^

И4 СНгС1г. -73 -30 *С, 24 ч К и'0 ОТВЗ К 0ТВЗ

4а трэнс-2а-е,д4' трансаали

(1.0 экв.) (1.1 экв.)

Сразу отметим, что все исследованные нитронаты 2а-) успешно вступали в реакцшо с ТУ-ТВЗ-пирролидином 4а с образованием нитрозоацеталей За-], причем наблюдалась исключительная 3,4-транс стереоселективность во всех случаях.

Первым было исследовано влияние заместителя при С4 на примере нитронатов 2а-с1, содержащих два метильных заместителя при Сб (таблица 1, опыты 1-5). В случае различных арильных и алкильных заместителей (Я1 = РЬ, РМР, СН2СН2РЬ) образовывались исключительно транс-У диастереомеры (опыты 1-3). Нитронат 2(1 (Я1 = ОВг) оказался значительно менее реакционноспособным, за 24 часа наблюдалась только его 25% конверсия (опыт 4). Тем не менее, увеличение времени реакции до 7 дней при -30 °С позволило выделить с выходом 84% целевые нитрозоацетали транс-ЪА' и транс-ЪЛ в соотношении 3.8 : 1 (опыт

Таблица 1. Реакция различных нитронатов 2а-} с ТВ5-пирролидином 4а.

Опыт Нитронят 2 Продую" 3 Выход, % (<(г) Конформяция продуктов

1 2 3 ("""■д 2а. Я' - РИ; I N 2Ь. Я1 =РМР: 2с,Я' = СНгСН2Р|1 гл (^т* транс-За', Я1 = РЬ; (¡4 транс-ЗЪ'. Я1 = РМР: М" ¿1»°' °ТВ5 гпранс-1с\ Я1 • СН2СНгРИ 79 (>20:1) 75 (>20: 1) 54' (>20: 1) Ме Ме-Аг-ТГ,*1 траиа-За', Я' = РП: О , . транс-ЗЬ", Я1 = РМР: ТвБО ^^ траяс-Зс'. Я1 " СН2СН2Р>1

4 5 ОВг о Мб гл ОВг ОВг ♦ ¿^ Мв Ме трлис-ЪЛ' трапе-3<1 О 19(4.0 : 1)-24 часа 84(3.8:1)-168 часов 5* М'Ф твзо ^ м. транс-Зй' транс-ЗИ

н?" О 5\

б ф, 2а транс-За' 87 (>20 : 1) твво транс-За'

7 РИ РН^О-Я-О ГЛ РГ^О'^ОТВЗ 82 (< 1 : 20) отвг трвнс-31

21 транс-21

8 РП шо'Ьа'Ч'о Мв 2а ГЛ МеО*Л О'^'ОТВЗ Мо транс-Зд1 71 (>20: 1) ОМе ТВЙО' трвнс-за'

9 н?" ш, оме - 2И у'" Г> 4-Ьр^.отвз транс- ЗЬ' 73 (>20: 1) ОМе твэо' трен С-ЗЬ'

10 2-СвН4М02 п ВО-'^О-^-О 21 2-СвН4КЮ2 2-С6Н4МОг 2-СаН4М02 р-О + р-О, ЕЮ О'^'ОТВЗ ЕЮ° 0'Ы*0ТВЗ ЕЮ^О'М'ОТВЗ транс-3\' транс-3\ транс- ЗГ* 63 (1 : 2.8 : 3.2)ь Н н ОЕ1 «да*- ТВ50 ч—7 и ТВЗО ^ /пране-ЗГ тране-31 транс-31"

11 2-СвН4МОг 21 - 2-СеН«МОг 2-СвН,М02 Гг"0. ргО ВиО' О'^'ОТВЗ ВиО' О'^ОТВЗ транс-З? транс-Зj 66(1 :3.5)-72 часа н н ТВЭО 7 о транс- 3]* транс-3]

* - выход по внутреннему стандарту ЯМР, продукт Зс разлагается при концентрировании; ь - третий изомер транс-31*' соответствует эпимеризацни ацетального центра при С-6.

На следующем этапе были исследованы нитроиаты 2е (К1 = РЬ, К2 = И3 = (СН2)4, Я4 = Н) и 2{ (Я1 - Я3 = РЬ, Я2 = Я4 = Н), содержащие алкильный и арильный заместители в положении Сб (опыты 6 и 7). В то время как нитронат 2с, ашгелированный с циклогексановым циклом ожидаемо приводил к аминалю транс-Зе' с высоким выходом, единствешнлм выделенным продуктом в реакции 6-РЬ-замещенного нитроната 2Тявлялся транс-М с инвертированной конфигурацией азота.

Нигронаты 2«,Ь с кетальным центром при Сб гладко трансформировались в искомые нитрозоацетали транс-Зg, и транс-ЗЪ' с близкими выходами 71-73% (опыты 8, 9). Несколько иным был стереохимии ее кий выход реакции нитронатов 1\ и 2.3], имеющих ацеталышй центр при Сб (И3 = Н, Я4 = ОА1к) с экваториальной ориентацией алкоксигрупны (таблица 1, опьтты 10 и 11). Хотя целевые нитрозоацетали транс-ЗГ и транс-3}' присутствовали в смеси продуктов, основными диастереомерами являлись транс-Ъ\ и транс-У].

Схема 5.

/*""'■,

силиламин (4) или амин (6)

Кз-фо'У-о метод А или Б [У^О'"'ОТВЭ

Ме - (см. таблицу 2) Ме

2а, д За.к-р

Для расширения круга доступных З-аминозамещенных нитрозоацеталей 3 на нитронатах 2а и 2% проведено варьирование структуры нуклеофила (схема 5, таблица 2). Для облегчения введения аминного остатка была разработана альтернативная методика С,Л-сочстаиия, использующая N-11 амины 6. По стехиометрии для осуществления такого превращения требуется как минимум эквивалент ТВЗОП", а для перехвата образующегося при силилировании амина НСЛТ требуется использование основания. При применении смеси ТВЭОТГ (1.15 экв.)/2,6-лутидин (1.05 экв) и увеличении времени реакции до двух дней (метод Б) удалось получить целевые нитрозоацетали 3 из свободных аминов 6 лишь с небольшим падением выхода и сохранением диастереонаправленности реакции (сравни опыты 1 и 2, таблица 2). Реакцию с силиламипами 4 проводили в условиях, аналогичных реакции с сшшлпирролидином 4а (метод А).

Было показано, что в процесс могут быть введены самые разнообразные амины: вторичные (пирролидин 6а, морфолин 6Ь, дютиламин 6с, дибензиламин 6(1), ТВ5-метиланилин 4е и первичный амин 6Г (опыты 1-8).

Таблица 2. СД-сочетания нитронатов 2а,g с аминами 4 и 6

Опыт Нитронат 2 (R3) Амин 4 или 6 Метод3 Продукт 3 Выход.% (drf Ко «формация

1 а (Ме) TBSrC^ 4а A г\ rW 79 (>20 1) Me TBSO N'—7 транс- За'

2 а (Ме) HlO 6а Б Me*¿ O'^'OTBS Me трап с-За* 75(> 20 1)

3 а (Ме) О tb Б р- о Me /граис-ЗГ, R3» Me; mpatK-ZV, R3 = OMe 76 (>20 I) R3

4 g (ОМе) Б 69 (> 20 1) TBSO транс-Zf, R3 = Me; транс-ЗГ, R3 = OMe

5 а (Ме) Et2NH 6с Б s» r jy^ Me'bo'N'OTBS Me транс-3m' 77 (>20 1) Me TBSO траис-Зт*

6 а(Ме) Bn,NH 6d Б Ph f Me*440"M'OTBS Me цис-Зч 53 (> 1: 20) н н Me U(/e-3n

7 g (ОМе) PhN(Me)TBS 4e А ?h I rr- McOv/O' 'OTBS Me тренс-Зо' 74 (> 20 :1) OMe TBSO транс-Ъо'

8 а (Ме) n-BuNH¡ 6f Б Ph A^NHBU Me"XO'N'OTBS Me транс-Зр* 65(1:3.4) Me TBSO транс-Зр'

Ph ^.NHBu Me*¿ 0'N/0TBS Me цис-Зр

9 а (Ме) n-BuKHTBS 4f А 89 (1.8 1) TBSO' NHBu цис-Зр

" A: CHjClj (5.0 ил), ншронат 2 (1.00 ммоль), TBS-амин 4 (1.10 ммоль), 2,6-лутвдин (0.25 ммоль), затем

TBSOTf (0.15 ммоль), -78 ° С, 15 мин, затем 24 ч при -30 °С. Б: СН2С12 (5.0 мл), нитронат 2 (1.0 ммоль), 2,6-лутидин (1.05 ммоль), TBSOTf(1.15 ммоль), затем амин 6 (1.05 ммоль), -78 ° С, 15 мин, затем 48 ч при-30 °С; к определено с помощью !Н ЯМР для реакционной смеси.

В реакции с большинством аминов образовывались нитрозоацетали траис-У (опыты 1-5,7), за исключением стерически затрудненного дибензиламина 6d и первичного бутиламина 6f, для которых основными продуктами являлись соединения неожиданного стереохимического строения цис-Зп и цис-Зр (опыты 6, 8). Тем не менее, использование силилыюго производного бутиламина 4f по методу А позволяет повысить долю соединения с транс-конфигурацией стереоцентров транс-Зр' в смеси продуктов (опыт 9).

Таким образом, было выявлено, что в реакции с аминами образуются в основном нитрозоацетали с конфигурацией транс-У, а стереохимический выход продуктов оказался практически не зависящим от замещения нитроната 2.

Механизм С,А'-сочстаннп Для объяснения неожиданной по сравнению с реакцией с л-нуклеофилами стереохимии продуктов 3 было проведено исследование механизма реакции нитропата 2а с силилпирролидином 4а. Низкотемпературный ЯМР-мониторинг реакции (рис. 1) показал, что реакция с аминами несет гораздо более сложный характер по сравнению с реакцией с я-нуклеофилами.

2а*ТВ5+ транс- За цис-За транс-За' (Н-4) (Н-3) ,(Н-3) _(Н-3>

8)1

24(»

транс- За'

Рис. 1. Низкотемпературный ЯМР-мониторинг реакции 2а + 4а + ТВ80 ГГ Область характеристичных сигналов в 'Н ЯМР-спектрах (3.75 - 6.75 м.д.). Значения интегралов нормированы к 1.00.

Спектры ЯМР в течение времени показывают, что первичными продуктами реакции являются диастереомеры цис-За и транс-За, причем основным на первых порах становится нитрозоацеталь цис-Зя (спектр (а)). Далее, с течением времени медленно растет процентное содержат« тпрозоацеталя со строением транс-За, а также становятся заметными сигналы цис-За' и транс-За' (спектр (6)). Если ускорить протекание реакции путем отогревания до 0 °С, то происходит уширение сигналов из-за динамического процесса, связывающего диастереомеры цис-За и цис-За', а также

транс-Ъа и транс-За' (спектр (с)), которое при обратном охлаждении пропадает (спектр (йО). После обработки реакционной смеси метанолом и последующем отогревании динамический процесс не наблюдается (спектр (е)).

Этот эксперимент позволяет выделить основные особенности реакции нитронатов 2 с аминами:

(1) присоединение силиламинов 4 к катиону 2*ТВв+ является обратимым;

(2) барьер инверсии нитрозоацетального азота в продуктах 3 заметно снижается в условиях реакции.

С помощью дополнительных экспериментов нами была доказана обратимость образования первичных (кинетических) продуктов цис-3а и транс-За. Снижение барьера инверсии нитрозоацетального азота мы связываем с п-с*-взаимодействием, которое релизуется при кватернизации атома азота амина под действием силилтрифлата гаи протонной кислоты. Последнее предположение было подтверждено квантово-химическими расчетами методом ВЗЬУР в базисе 6-31+§(с1), которые свидетельствуют, что такое содействие приводит к снижению барьера инверсии на 8-15 ккал/моль.

Схема 6.

Я" О' 'ОТВЗ транс-3

С^ц ТВБОН

ЫТВЭ "ТВБОТГ

ГГ

А.-' I»

Я О' "'ОТВЗ цис-3

гт

цис-3'

Таким образом, можно представить механизм реакции нитронатов 2 с силиламинами 4 как совокупность равновесий между катионом 2*ТВ8+ и четырьмя диастереомерами продукта 3 (схема 6), для которых реализуется термодинамический контроль. Поскольку изомер транс-У имеет все заместители в экваториальных положениях, он и является основным продуктом реакции в большинстве случаев.

1.2. Нуклеофилыше присоединение силилциаппдов к шестичлеппым циклическим шггронатам

Следующим этапом работы стало изучение нуклеофильного присоединения а-нуклеофилов на примере силилциаппдов 5 к бис(окси)иминиевым катионам

Сперва исследовалась реакция специально полученного катиона 2а*ТВ8+ с дешевым и доступным триметилсилилцианидом 5а (схема 7). Реакция протекала за три часа, однако в результате была получена эквимолярная смесь иитрозоацеталей цис-7а-ТВ8 и ¡/ис-7а-ТМ8 с разными силильными группами. Поскольку выделение г/ис-7а-ТМ8 было осложено его разложением на силикагеле, в дальнейшем работа была сфокусирована на ТВ8-производных.

Схема 7.

твготг

(1.0 экв.)

Ме'ТЧГ^О-Ме

Ме-Т\Э'К1~ОТВ$ Ме

ТМЭСИ РЬ рь

СН,С|,-78-С, X ы Ж

Зч Мв-Хо' 'ОТБЗ Ме'ТЧ) '<

'ОТМЭ

2а 2а*ТВБ* тю- цис-7а-ТВ5, цис-7а-ТМ5,

(1.0 экв.) 45% 44%

При использовании ТВЗСЫ 5Ь в качестве нуклеофила было обнаружено, что каталитический вариант этого процесса неэффективен. Так, при использовании 0.2 экв. ТВЗСЛТ, продукт г/ыс-7а-ТВ8 был выделен только с 19% выходом. Тем не менее, использование полного эквивалента ТВБОТГ привело к полной конверсии нитроната 2а и 88% выходу целевого нитрозоацеталя г/ис-7а-ТВ8 (схема 8, таблица 3, опыт 1).

Поскольку метод, использующий дополнительный эквивалент синильного реагента, не являлся атом-экономным, нами был предложен альтернативный подход к получению иитрозоацеталей 7. Для этих целей в качестве источника нуклеофила использовался ЖиЫС, реакция катиона 2с которым после депротонирования должна приводить к соединению 7 и выделению молекулы изобутилена. Действительно, при взаимодействии нитроната 2а, ТВ80Т£, гВиЫС и триэтиламина при -78 °С может быть выделен продукт цис-7а-ТВ8, однако его выход значительно ниже, чем в предыдущем случае, и составляет всего 56% (схема 8, таблица 3, опыт 2).

Схема 8

2 ^ о! ЭЮТТ(1.05экв.). - ? Я5-.,

ТЛКГ.Ы 5а ГА^ мпм ^пМП/П-М /Б*

ТВЗСЦ 5а (А) или (ВиМаЕ13М (Б) к Е^О'Чг СНгС|2.-78-С,М8ч К^О^'ОТВЗ О'

2а,се,д,к 7а,с-е,к

(1.0 зкв.)

Таблица 3. Цианосилилироваиие нитронатов 2.

Опыт Нитронат 23 Метод" Я Продукт Выход,% (Л-)ь Конформация

7 или 8

I РЬ X А ТВБ РГ1 88 (>20: 1) Ма а0' ¿м

2 Ма^О-^О- Ме 2а Б 56 (> 20 : 1)

3 Б тея цис-7а-ТБ5, Е( = ТВЭ цис-Та-ТЕЭ, Б! = ТСЭ, 55 (>20: 1) цис-7а-ТВ5, = ТВЭ. цис-7э-ТЕ5, - ТЕЗ.

Ме .1. 0" "о-

Л" «✓к,-«"«

мв - о' 'отвэ

Ме

цие-7с-ТВ5

91 (>20 : 1)

сы

иис-7с-ТВ!>

ТВ я

^о' ~отвз 7ГМЕЭ

(12 : 59 : 3 : 26)

ме и иг таз° сы

траис-7й-ТВ5в

ТВЭ

84 (>20: 1)

т630' ¿м

цис-?л

7 Л. Ме гд А ТВБ Р11 А™ 71 (-)

8 Б ТВБ о "-отвз 8 54(-)

9 РН Ме-Т-О ОМе А ТВБ Гм. МеИ^СГМ'ОТвЗ 60(>20 : 1) Ме "»¿¿еда цис-7к-ТВЭ

2к цис-Тк-ТВЭ

' А: нитронат 2 (1.00 ммоль), ТВБСЫ 5а (1.20 ммоль), 2,6-лутндин (0.25 ммоль), затем ТВ5СПТ (1.05 ммоль), СН2С12 (5.0 мл), -78 ° С, 24 ч. Б: нитронат 2 (1.0 ммоль), ЯСЛТ (1.05 ммоль), -78 ° С, 5 мил, затем (ВиЖ! (1.05 ммоль), -78 ° С, 15 мин, затем Ы Х (1.20 ммоль), -78 °С, 3 часа; ь определено с помощью 1Н ЯМР реакционной смеси;в - основной диастереомер.

Таким образом, были разработаны две альтернативные системы для цианосилшшрования шестичленных циклических нитронатов 2 - ТВ8С1М/ТВ8(ЛТ (метод А) и гВиЖУТВЗОТШ^зЫ (метод Б). Оба метода имеют свои достоинства: метод А дает более высокие выходы и, в целом, эффективнее; метод Б позволяет легко вводить различные синильные группы (см. опыты 2 и 3) в продукт. На примере нитронатов 2с-е в условиях метода А были проварьированы заместители в положениях 4,5,6 (опыты 4-6) и получены целевые нитрозоацетали 7с-е-ТБ8 с 84-91% выходами.

Если при атоме С6 находится алкоксильная группа (нитронат 2я, опыты 7, 8), цианосилилироваиие не останавливается на стадии аддукта, а происходит раскрытие цикла с образованием силилированного оксима 8 в условиях обоих методов. Наконец,

в исследуемую реакцию также удалось успешно ввести СЗ-замещенный нитронат 2к (И5 = Ме, опыт 9) за счет увеличения времени взаимодействия до двух суток.

Стереохимический выход продуктов 7 в реакции с силилцианидами 5 целиком соответствовал наблюдаемому ранее для присоединения л;-нуклеофилов.

2. Формальное (3+3)-цнклоприсоед1111снне силнлпитронатов с донорно-акцепторпымп циклопропанами

В качестве альтернативного подхода к синтезу 2-сшшлокси-1,2-оксазинанов нами была разработана реакция формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов 9 с так называемыми донорно-акцепторными циклопропанами (ДАЦ) 10. Сперва был проведен детальный скрининг кислот Лыоиса, использующихся для активации ДАЦ 10, и условий реакции на примере сочетания ТВ8-нитроната нитроэтана 9а и фенил-замещенного циклопропана 10а. В результате нами были найдены оптимальные условия для осуществления синтеза шггрозоацеталя 11аа при комнатной температуре: 3-мол% УЬ(ОТ0з в качестве кислоты Льюиса, 7-мол% 2,б-ди-трет-бутил-4-метилпиридина в качестве перехватчика протонов и хлористый метилен как растворитель (схема 9, таблица 4, опыт 1).

Полученный нитрозоацеталь 11аа представлял собой смесь четырех возможных диастереомеров — соответственно, транс- 11аа, г/мс-Наа и двух других минорных изомеров в соотношении 57:27:5:11. К сожалению, улучшить <1г за счет вариации катализатора или температуры реакции нам не удалось.

Реакция была распространена на силилпитронаты 9 из первичных и вторичных нитросоединений и ДЛЦ 10 с различным замещением (таблица 4, опыты 1-11). Практически во всех случаях были выделены целевые нитрозоацетали 11 в виде смеси четырех диастереомеров с общими выходами 56-98%. При варьировании структуры ДАЦ 10 и сшшлнитроната 9 обнаружились две основных фактора, сказывавщихся на диастереоселективности реакции: электронные свойства заместителя в ДАЦ 10 и объем заместителей в нитронате 9.

Зависимость диастереоселективности образования нитрозоацеталей 11 от донорности заместителя II1 в циклопропанах 10Ь-е хорошо прослеживается на примере реакции с нитронатом 9а. Селективность образования изомера транс-11 реакции возрастала в ряду РЬ = рТо1 < 2-тиенил < стирил < и-метоксифенил, причем в последнем случае содержание транс-11 в смеси изомеров составляло 88%.

МеО^ОгМе Не02ССО2М? 1

а'^ < 10, 1 эка.

,С02Ме УЬ(ОТГ)д (3-мол%)

2 ± ♦

»Я Р^'Чт^

Ж ТВЭО' О"

9. 1.2 эка.

(В и N ^{ви

(7-мол%), СН2С12, П. 24 ч

К1 О' 'ОТВЭ Я1' "О" "'ОТВБ

транс-11 цис-11

+

меиз^л 'оз

♦ Гг«2

гтк .

I*1 0*М''0ТВ5 ^'Чг^'ОТВЗ

I основные ' продукты

минорные продукты

цис-11' транс-11'

Схема 9.Таблица 4. Формальное (3+3)-циклоприсоединение нитронатов 9 и ДАЦ 10.

Опыт Нигронат 9 ДАЦ 10 Продукт 11 Выход, %а агк

1 со,«. С02Ме .. „ _ СОгМе 93 57/27/5/11

п Ме (1 N твзо' "о- гт я1 о'^чотвз 11аа, Я1 «РЬ, 98 59/29/3/9

3 10Ь, Я' -рТо1, 97 88/8/2/2

4 9а «е^-РМР, ню,я1 = (Е)-сн=снрь. ИмЯ'«РМР. 11(1а<«1 = (£)-СН=СНРЬ, 11ез, Я1 = 2-тиеиип 90 86/9/2/3

5 10е, Я1 = 2-тиенил 84 79/12/4/5

6 С ТВЗО'^О-9Ь 85 18/47/21/14

Т Л ТВ5СГМ-0-8с С02Ма РМР СОгМе 10с РМР О'^'ОТВЭ 11сЬ.Вг = РЬ, 11<*,И! = 1Р1, 11с(1, = 1 -циклогексенил 56 21/47/29/3

X) 8 1 ТВЗСГ ^О- 92 2/75/23/-

С02Ме 10(1

МеОгС.

87

77/19/2/2

10 "Г ТВБО 0" со2м. РМР^ С02Ме Юс „ „ СОгМе Ые02Си Ме 79 72/28а

И К* ТВ.*,О О" 99 РМР О'^ОТВЭ Ист.я^Ме. 11сд,Я2 = (СН2)2С02Ме 79 только цис- Исг

- изолированный выход; - определенно с помощью Н ЯМР для реакционной смеси; трапсЛИцисЛМццс-1 У/транс-11*; - время реакции 3 суток; л - 3,6-;/цс-/т/»янс-юомерия является вырожденной.

Еще более сильное влияние на диастереомерный выход нитрозоацеталей 11 оказывали заместители в силилнитронатах 9 (опыты 6-9). Так, только для нитроната 9е с линейным заместителем Я2 = СН2СН2РЬ основным продуктом оказался нитрозоацеталь трансЛЫе (с1г транЫцис- ~ 3.8 : 1), аналогичный мажорному стереоизомеру реакции с силилпроизводным 1штроэтана 9а. Для нитронатов 9Ь-«1, получешплх щ первичных нитросоединений и содержащих арильный или

разветвленный алкильный заместитель (Я2 = РЬ, /Рг, 1-циклогексенил), диастереоселективность менялась драматическим образом и в смеси продуктов уже преобладал диастереомер цис-11.

Структура основных стереоизомеров для некоторых из питрозоацеталей 11 была дополнительно подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа.

цис-llcd

Рис. 2. РСА для нитрозоацеталей 11.

Механизм формального (З+З^циклоприсоединенпя

Для рационализации наблюдаемой стереоселективности реакщш между силилнитронатами 9 и ДАЦ 10 нами был предложен мехапизм, изображенный на схеме 10. Он основывается на литературных данных о низкой конфигурационной устойчивости (2Г)- и (£)-форм силилнитронатов 9. В результате, несмотря на тот факт,, что в ЯМР спектрах и в твердом виде силилнитронаты 9 существуют в виде термодинамически более выгодных (Е)-изомеров, реакции с ними могут протекать из любой из форм, причем (7)-изомер более активен.

Схема 10.

(Е>9

L = большой заместитель = R2 = Alk, Ar ele S = меньшим заместитель = R3 = Н, Me

TBSO ü^r

d'-T-i-—^rCOjMe

.C02Me \ (ni) ' i 1 - -TB SO* L C02Me

tbso

d1-T- I ^-^еСОгМе

C02Me CÖ2Me

МеОгС,

C02Me

TV

r'o'n'otbs транс-11

Me02C,?0^

цис-11" R O OTBS

UUC-11

Me02C^02^

- rr

трамс-11'

Таким образом, на первой стадии процесса предполагается образование комплекса 10*УЬ(ОТГ)3, циклопропановый цикл в котором далее подвергается нуклеофилыгой атаке по ослабленной связи С-С силилнитронатом 9 с последующим раскрытием и возможным образованием двух изомерных конфигурационно устойчивых цвиттер-ионов (2)-А и (£)-А. Циклизация последних, как предполагается, протекает через переходное состояние в виде кресла. В зависимости от положения заместителя Л1 циклопропана мы различаем два вида переходных состояний, приводящие соответственно к нитрозоацеталям транс-11 и цис-11' для (7)-А, и цис-11 и транс-11' при циклизации (£)-А. При таком рассмотрении образова!ше изомеров цис-\ 1' и транс-11' является невыгодным из-за псевдоаксиалыюй ориентации заместителя Я1 в ПС.

Соотношение же транс-\\1цис-\\ должно определяться энергетической разностью между (£)- и (Л)- формами силилнитроната 9, а следовательно величиной стерического отталкивания между большим заместителем Ь (Я2) и ТВБО-группой. И действительно, для нитронатов 9а и 9е, где Я2 - относительно небольшой алкильпый заместитель, преобладает продукт транс-11, соответствующий (7)-силилнитронату, в то время, как для 9Ь-с1 с объемным заместителем, основным продуктом является цис-11. Электронодонорный заместитель в циклопропане в свою очередь стабилизирует интермедиат Ю*УЬ(ОТ()3, а, как следствие, повышает избирательность образования интермедиата {2)-А, что и приводит к повышению с1г в уже обозначенном ряду.

Единственным исключением, которое не может быть рационализовано в рамках указанной модели, является образование исключительно одного изомера цис-\ 1с§ из нитроната содержащего удаленную С02Ме-группу. Для этого случая, очевидно, реализуется координация сложноэфирной функции на кислоту Льюиса, что делает исключительно выгодным только одно из направлений.

Внутримолекулярное формальное (3+3)-циклоприсоединение В связи с трудно предсказуемой диастереоселективностью межмолекулярного формального (3+3)-циклоприсоединения нами было предпринято проведение этой реакции внутримолекулярно (схема 11).

Из двух указанных на схеме 11 вариантов только один оказался целиком успешным - использование арилыюго заместителя циклопропана в качестве линкера для нитронатной функции (соединение 12с).

Схема 11

[3.1.2)- и [3.1.Эпициклические структуры

С02Ме

Yb(OT[)3

13а (п = 1), 13Ь (п = 2)

0-N].OTBS

С02Ме {2.2.2Ь6ициклическая = COjMe структура

13с

Для получения исходного нитросоединения 14с использовали реакцию нуклеофильного замещения нитритом серебра в описанном ранее бромиде 15 (схема 12). Внутримолекулярное формальное (3+3)-циклоприсоединение силилнитроната 12с проводилось без его специальной очистки. При таком варианте синтеза удалось получить целевой нитрозоцеталь 13с в виде одного диастсреомера из нитросоединения 15 в одну техническую стадию с выходом 62%.

Схема 12

■pY^p^AgNO,. v^v, C02Me

ei2o. о -с

NOj 14с, 52%

.С02Ме

2 1)TBSCI/B3N

С02Ме СНгОг,

О 'С r.t., 4 ч

^W<Lc02Me

ЧгД^ С02Ме

N02TBS 12с, 52%

2) УЬ(ОТ()з (3-mol%). перехватчик протона

CH2C12 MS4A, r.t. 12ч

'JOTBS

С02Ме 13с, 62%

Энантиоселективное формальное (3+3)-циклоприсоедине1ше

Из литературы известно, что добавление различных лигандов к кислоте Льюиса может положительно сказываться на селективности реакции. В настоящей работе исследовалось влияние бис(оксазолиновых) лигандов L. Поскольку наиболее доступны хиральные лиганды L*, а ДАЦ 10 содержат в своей структуре асимметрический центр, исследование проводилось в формате кинетического расщепления рацемата циклопропана 10d - за счет хирального окружения кислоту Льюиса предпочтительнее активирует только один из онантиомеров ДАЦ 10 (схема 13, таблица 5), а второй энантиомер — остается неизменным.

Первым делом было рассмотрено влияние металлического центра и противоиона па ход протекания реакции в присутствии лиганда L1 (опыты 1-7). Наиболее эффективными для энантиоселективного синтеза нитрозоацеталя 11 da оказались Cu(OTf)2 и Cu(SbF6)2, для которых были получены высокие значения ее (56 и 59%) и

приемлемые выходы 89% и 65% соответственно. Тем не менее, Си(8ЬР6)2 показывал значительно лучшую избирательность образования транс-ХЫа (¡1г 13:1).

ГХС0^ Г 1А (5-мол%) ме02ссо;ма

10(1,2.1 экв. 9а. 1.0 зкв. транс-11с1а цис- 11с1а

О,

Н О Y,о н

. Т Т > У Т Т nL. Vм I VN N-Л

Ъ Лгн HV\

L1, R = 'Pr, V^S L4 II

L2, R = (S)-»BU L3. R s Ph

Схема 13. Таблица 5.

Кя LA (5-мол%) Лигачд (6-мол%) Условия реакции' Выход, %ь тринс/цис, Л' транс цис

1 Ni(CKXt)2 LI СН2С12 (0.2 M), r.t., 24 ч 86% 2.3 : 1 15 54

2 Sn(OTf), LI CHjCl:(0.2M),r.t., 24 ч <5% - _ _

3 Mg(Cl04)2 LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 24 ч 79% 4.5 : 1 4 47

4 Cu(OTf)2 LI CHjCI2(0.2 M), r.t., 18 ч 89% 3.4: 1 56 67

5 Cu(OAc), LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 18 ч <5% - _

6 CuBr2 LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 18 ч <5% - -

7 Cu(SbFä)a LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 18 ч 65% 13 :1 59

8 Oi(SbF6b LI CHCl, (0.2 M), r.t., 18 ч 67% 9: 1 64 51

9 Cu(SbFs)2 L2 CHC13(0.2M), r.t., 18 ч 52% 10 : 1 -74е

10 Cu(SbFä), L3 СНСЬ (0.2 M), r.t., 18 ч 71% 0.7: 1 21 85

11 Cu(SbFä)2 L4 CHClj(0.2M), r.t., 18 ч 54% 13 : 1 52 60

12 Cu(OTf)2 L2 CHCI3(0.2M), r.t., 18 ч 82% 8: 1 -75"

13 Cu(OTf)2 L4 СНСЬ (0.2 M), r.t., 18 ч 99% 4 : 1 61 40

14' Cu(OTf)2 L2 CHCIj(0.2M),r.t., 18 ч 85% 8.4: 1 -76"

15 CufOTth L2 toluene (0.2 M), r.t., 18 ч 84% 4.8: 1 -84"

16 Cu(OTf)2 L2 DMSO (0.2 M). r.t., 18 ч <5% - - _

' - 2,6-ди-трспт-6утил-4-мстшширцдин (10 мол%), MS 4А во всех случаях; " - изолированный выход; ' -определено дня 2 мажорных диастереомеров с помощью 'НЯМР; выход irfuc-ll' и транс-lV во всех случаях не превышает 15%; - определено с помощью хиральной ВЭЖХ; * - приблизительное значение в связи с перекрыванием пиков с пиками минорных диастереомеров на ВЭЖХ,г- из нескольких экспериментов.

При варьировании лигапда L* на Cu(SbF6)2 возникли проблемы с воспроизводимостью результатов, которые были разрешены заменой растворителя на хлороформ (опыты 8-11). Наилучшие результаты по ее (74%) и dr (10:1) показал «изолейциновый» лиганд L2 (опыт 9), однако низкий выход в 52% не позволил рассматривать эти условия в качестве оптимальных.

Поэтому было решено вернуться к более эффективному катализатору на основе Cu(OTf)2 и произвести повторный скрининг лиганда L* на нем (опыты 12, 13). L2 опять продемонстрировал наилучшие значения ее (75%) и dr (8:1), однако выход составлял уже приемлемые 82%. Наконец, на финальном этапе было исследовано влияние растворителя на энантиоселектавность реакции между силилнитронатом 9а и

ДАЦ lOd с Cu(OTf)2*L2 (опыты 14-16). Наилучшая энантиоселективность была получена для толуола (опыт 15) - ~84% ее, однако значение dr упало до 5:1.

Подводя итог, можно констатировать, что добавление лиганда к кислоте Льюиса в формальном (3+3)-циклоприсоединении силилшггронатов 9 и ДАЦ 10 способно влиять на диастереоселективность реакции в узких пределах, однако не изменяет качественный диастереомерный состав. Использование хирального лиганда для кинетического расщепления рацемата ДАЦ 10, в свою очередь, способно обеспечить эффективное наведение хиральности в целевом нитрозоацетале 11.

3. Основные превращения 2-силилокси-1,2-оксази11а1юв 3.1. Окисление 2-С11Лилокси-1,2-оксаз1шапов

Для нитрозоацеталей типа 1, образующихся диастереоселективно по реакции нитронатов 2 с углерод-центрированными я-нуклеофилами, имелась необходимость в разработке превращения, протекающего с сохранением имеющихся в молекуле стереоцентров. Удовлетворяющим этому требованию превращением оказалось окисление в нитросоединения 16 под действием л<-хлорнадбензойной кислоты (глСРВА).

Нами было показано, что нитрозоацеталь г/ис-la (полученный из нитроната 2а) в найденных условиях окисления может быть селективно переведен в нитросоединение син-16а с незначительной долей эпимеризации стереоцентра при нитрогруппе (схема 14, (а)). Нитрозоацеталь транс- 1а' (полученный по специально разработанной схеме присоединения гидридного нуклеофила с помощью Bu3SnH), в свою очередь, селективно окислялся в нитросоедшшние анти- 16а (схема 14, (Ь)).

Схема 14

Ph 0TB3 Ph

^OU» " Н 70% тСРВА (1.1 экв.)

(а)

Ж О' О"

O Me TBSOTf

Bu3SnH (1.05 экв.)

TBSOTf (1.10 экв.). CH2CI2. -78 'С, 72 ч 85%. </г>20:1

М 'птис АсОН (2.0 экв.). U . ВЬ CH2CI2.r.t. 18 ч

70% тСРВА (1.1 экв.)

'OTBS АсОН (2.0 экв.). Г CH2CI2,r.t„ 18 ч

трэнс- 1а

COjMe

- NO¡

ОН

анти А 6а, 67%, dr >20:1

Найденное превращение было распространено на представительную серию нитрозоацеталей 1 (схема 15). Все они гладко окислялись тСРВА с образованием нитросоединсний 16 или 17 с выходами 67-95% без существенной эпимеризации

стереоцентра при нитрогруппе (8 примеров, ¿г > 10:1). Структура результирующих нитросоединепий определялась замещением при атоме С6: если в исходном нитрозоацетале 1 содержался ацетальный центр, в ходе реакции он разрушалсяи образовывались 8-нитро замещенные карбонильные соединения 17, в противном случае выделенный продукт являлся 5-нитроспиртом 16. Важно отметить, что образующиеся альдегиды сии- и анти-ПЪ (К5 = II) в условиях реакции не окислялись далее.

Схема 15

С02Ме

цис*1а,е,д,к,п,о,р или трамс-1а,п,о

(:тСРВА(1.1жв.), Асои (2.0 э(а), СН^САь 1вч

Я4 = 0А1к [-А1КОН

'С02Ме

'отвэ

[О]

16а-е, 67-82%. г1г> 10:1, 5 примеров

К2

С02Ме

я—о

17а,Ь, 87-95%, йг> 11:1, 3 примера

К сожалению, реакция окисления нитрозоацеталей 11 - продуктов формального (3+3)-циклоприсоединения - приводила к сложной смеси продуктов, среди которых целевые нитросоединеши 16 обнаружены не были.

3.2. Кислотно-катализируемое элиминирование силапола от 2-силилокси-1,2-

оксазипанов

Поскольку нитрозоацетали 11 эффективно не окислялись, а реакция их образования сопровождалась низкой стереоселективностью, для них изучалось элиминирование силанола в кислых условиях. В ходе аналогичной реакции для пятичленных производных происходит потеря информации о двух стереоцентрах, что значительно упрощает диастсреомсрный состав продуктов.

Схема 16

Ме02С <Г~

. ^ 1 а>_*п | ■ .и зкв-I

р Ап-М

*

ПГ

рТвОН (1.0 ЭКВ.) СН2С12, г.1,18 ч - ТВБОН

в' -О' 18э,Ь

[?' = стирил; = Ме, 18а, 11%

(конверсия -20%) Я1 = РМР; Я2 " /Рг, 18Ь, 26% (конверсия -30%)

На модельных соединениях 11 (1а и Псе в стандартных для пятичленных аналогов условиях наблюдалась низкий выход целевых 5,6-дигидро-6Я-1,2-оксазинов 18а и Ь (схема 16), который не удалось повысить.

Скрининг кислотных реагентов неожиданно обнаружил, что использование эквивалента ТГОН запускает ранее неизвестную реакцию сужения цикла с образованием региоизомерных пирролин-ЛЧжсидов 19 и 20 (схема 17, таблица 6). Реакция протекала чрезвычайно быстро (за 15-30 минут) при комнатной температуре и имела общий характер.

Ме02С,

ТГОН

(1.05 экв.) CH2CI2, r.L. О OTBS 15-30 мин.

11aa-ca.cb-ccf.de (R3 ■= Н)

Ме02С fOz1^ ч1 R2

МеО,С

иС02Ме - {>R2

Л-N* О-

19

Ме02С „„ .. t^C02We

R' b-20

-НЛ*

R'^tO' "OTBS -TBSOH Rl

H* 21

Me02C С0** c0 Me

r2 замыкание цикла

'a V -

RH, О

leujL, _ ol

Схема 17. Таблица б. Сужение цикла в 2-сшшлокси-1,2-оксазинанах 11.

Опыт Нитрозоацеталь R1 R2 Выход Выход Суммарный

11 19, %■ 20, %" выход, % (rr)b

1 аа Ph Me 35 - Э5(-)

2 Ьа pTol Me 47 20 67 (2.6:1)

3 са PMP Me 72 20 92 (3.6:1)

4 da (E)-c тирил Me 54 33 87(1.6:1)

5е еа 2-тиенил Me 54 29 83 (1.9:1)

6 сЪ PMP Ph 41 37 78(1.1:1)

7 сс PMP iPr 59 32 91 (1.9:1)

8 cd PMP 1 -циклогексенил (16) (40) 56(1:2.6)

9 de (Е)-стирил CHjCH3Ph (41) (49) 90(1:1.2)

* — изолированный выход выделенного етереоизомера; если выход указан в скобках — региоизомеры 19 и 20 не разделялись, ь - гг — соотношение региоизомеров 19/20, с - две стадии проведены без промежуточного выделения Ilea (реакционная смесь, полученная после проведения формального (3 (-З)-циклоприсосдинения обрабатывалась ТГОН без выделетшя).

В изучаемой реакции образование смеси побочных продуктов наблюдалось только для б-фенидзамещенного 1,2-оксазинана llaa, тем не менее целевой нитрон 19а может быть выделен с 35% выходом (опыт 1). Для остальных нитрозоацеталей 11 с более донорными заместителями при атоме С6 наблюдалось образование смеси нитронов 19 и 20 с суммарными выходами 56-91% (опыты 2-9). В большинстве случаев региоизомеры 19 и 20 легко разделялись хроматографически.

Очевидно, на первой стадии обнаруженного процесса происходит протонирование по одному из атомов кислорода нитрозоацетальной функции, что далее сопровождается раскрытием и образованием бензилыюго катиона 21, содержащего нитрозогруппу. Катион 21 претерпевает циклизацию с образованием

пирролидиновой структуры, которая далее стабилизируется путем выброса протона из одного из двух возможных а-положений с образованием нитронов 19 или 20.

Схема 18

Г X CHjCb.r.t., C^R2

РМР-^О' "OTBS 30мин- рмр7^, ' • TBSOH О"

11cf.cg R2 = Ме, 20cf, 96%

R2 = (CH2)2C02Me, 20сд, 78%

Если одно из а-положешш занято двумя алкильными заместителями, как это реализовано в нитрозоацеталях lief и lieg, реакция идет с образованием исключительно одного из региоизомеров - 20 (схема 18). Таким образом удалось селективно получить сопряженные пнрролин-Л-оксиды 20cf,cg с 78-96% выходом.

ВЫВОДЫ

1. Детально изучено присоединение и-нуклеофилов к шестичленным циклическим нитронатам. Показано, что шестичленные циклические нитронаты способны к С,//-сочетанию с аминами и силиламинами с образованием З-амино-2-силилокси-1,2-оксазинанов. Стереоконтроль процесса определяется термодинамическим фактором, что связано с обратимостью процесса, подтвержденной экспериментально.

2. Показано, что шестичленные циклические нитронаты способны к сочеташпо с ог-нуклеофилами (на примере силилцианидов), причем эта реакция подчиняется стереохимическим закономерностям, выявленным ранее для я-нуклеофилов.

3. Разработана методология для синтеза целевых 2-силилокси-1,2-оксазинанов на основе новой реакции формального (3+3)-циклоприсоединения между гидролитически нестабильными силилнитронатами и ДАЦ. Предложена формальная схема для этого процесса, исходящая из конфигурационной нежесткости силилнитронатов.

4. Предложено два пути стереокоптроля в формальном (3+3)-циклоприсоединении силилнитронатов с ДАЦ: а) за счет проведения реакции во внутримолекулярном варианте; б) за счет использования хирального лиганда к кислоте Льюиса. Внутримолекулярное взаимодействие силилнитроната с ДАЦ протекает диастереоселективно, в то время, как использование хиральных лигандов

позволяет достичь высокой энантиоселективности, но при этом диастереомерный выход реакции изменяется в узких пределах.

5. Окисление 2-силилокси-1,2-оксазннанов с помощью и(-хлорнадбензойной кислоты приводит к иолифункционализированным нитросоединениям и практически не сопровождается эпимеризацисй лабильного стереоцентра при а-углеродном атоме.

6. Найдена неизвестпая ранее реакция сужения цикла 1,2-оксазинанов в соответствующие нирролин-А'-оксиды, сопровождающаяся отщеплением силанола. Это превращение можно рассматривать как часть новой стратегии синтеза циклических нитронов из простейших предшественников — нитросоединений и ДАЦ.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Naumova, A. S. et al. Stereocontrolled Oxidation of Six-Membered Cyclic O-Silyl Nitroso Acetalswith mCPBA: Umpolung Approach to Functionalized Nitro Compounds / A. S. Naumova, A. A. Mikhaylov, M. I. Struchkova, Yu, A. Khomutova, V. A. Tartakovsky, S. L. Ioffe // Eur. J. Org. Chem. - 2012 - V. 2012 -1. 11 - P. 2219-2224.

2. Mikhaylov, A. A. et al. Stereoselective Amine Addition to Six-Membered Cyclic Nitronates Promoted by Silyl Triflate / A. A. Mikhaylov, A. D. Dilman, Yu. A. Khomutova, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, S. L. Ioffe // Eur. J. Org. Chem. - 2013 - V. 2013-1. 25 - P. 5670-5677.

3. Naumova, A. S. et al. Three-step assembly of 4-aminotetrahydropyran-2-ones from isoxazoline-2-oxides / A. S. Naumova, A. A. Mikhaylov, Yu. A. Khomutova, R. A. Novikov, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, S. L. Iofle // RSCAdv. - 2014 - V. 4 -1. 24-P. 12467-12475.

4. Mikhaylov, A. A. et al. Novel Formal [3+3] Cycloaddition of Silyl Nitronates with Activated Cyclopropanes and Its Application in the Synthesis of Pyrroline-N-oxides / A. A. Mikhaylov, R. A. Novikov, Yu. A. Khomutova, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, A. A. Tabolin, Yu. V. Tomilov, S. L. Iofle // Synlett - 2014 - V. 25 - I. 16 - P. 22752280.

5. Mikhaylov, A. A. et al. Bu'Me^SiOTf-promoted cyanosilylation of six-membered cyclic nitronates with trialkylsilyl cyanides or tert-butyl isocyanide / A. A. Mikhaylov, Yu. A. Khomutova, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, S. L. Ioffe // Mendeleev Commun. -2014 - V. 24 -1. 6 - P. 374-376.

Михайлов, A. A. et al. С,Ы-сочетание 6-тичленных циклических нитронатов с аминами / А. А. Михайлов, Ю. А. Хомутова, А. Д. Дильман, С. JI. Иоффе // Сборник тезисов VМолодежной конференции ИОХРАН, Москва - 2012 - С. 42. Михайлов, A. A. et al. Нитронаты в реакции [3+3]-сочетания с активированными циклопропанами / А. А. Михайлов, Е. О. Горбачева, А. А. Таболин, Р. А. Новиков, С. JI. Иоффе II Сборник тезисов Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Пятигорск - 2013 - С. 93.

Михайлов, A. A. et al. Окисление циклических нитрозоацеталей с помощью т-СРВА. От новой реакционной способности нитронатов к полифункциональнъш нитросоединениям / А. А. Михайлов, А. С. Наумова, Ю. А. Хомутова, С. Л. Иоффе // Сборник тезисов Третьей всероссийской (с международным участием) научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», ч. 1 -«Органическая химия», Москва - 2014 - С. 72.

Mikhaylov, A. A. et al. Silyl nitronates in the novel [3+3]-cycloaddition reaction with donor-acceptor cyclopropanes / A. A. Mikhaylov, R. A. Novikov, D. E. Arkhipov, S. L. Ioffe II Book of abstracts of International conference "Molecular complexity in Organic chemistry", Moscow, Russia-2014 -P. 103.

Подписано в печать: 01.10.2015

Заказ № 10916 Тираж - 150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru