Определение дозовых распределений в биологических тканях для полей нейтронов на основе метода тонкого луча

Моисеев, Алексей Николаевич

Определение дозовых распределений в биологических тканях для полей нейтронов на основе метода тонкого луча тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.01 ВАК РФ

Моисеев, Алексей Николаевич АВТОР

кандидата физико-математических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

01.04.01 КОД ВАК РФ

Диссертация по физике на тему «Определение дозовых распределений в биологических тканях для полей нейтронов на основе метода тонкого луча»

Автореферат диссертации на тему "Определение дозовых распределений в биологических тканях для полей нейтронов на основе метода тонкого луча"

На правах рукописи

Моисеев Алексей Николаевич

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДОЗОВЫХ РАСПРЕДЕЛЕНИЙ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЯХ ДЛЯ ПОЛЕЙ НЕЙТРОНОВ НА ОСНОВЕ МЕТОДА ТОНКОГО ЛУЧА

01.04.01 - приборы и методы экспериментальной физики

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

■О

Автор:

2 9 СЕН 2011

Москва-2011

4854769

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Доктор физико-математических наук, профессор (НИЯУ МИФИ) Климанов Владимир Александрович Доктор физико-математических наук (ИЯИРАН)

Акулнничев Сергей Всеволодович

Кандидат физико-математических

наук, доцент (МГУ)

Варзарь Сергей Михайлович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение "Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И.Бурназяна".

Защита состоится 12 октября 2011 года в 16:30 на заседании диссертационного совета Д 212.130.07 при НИЯУ МИФИ по адресу 115409, г. Москва, Каширское ш., 31, тел. 324-8498,323-9526.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИЯУ МИФИ.

Автореферат разослан ^Л 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор физико-математических наук

Улин С.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В современной практике лечения онкологических заболеваний важное место заняла лучевая терапия. И для дистанционной, и контактной лучевой терапии наибольшее развитие получили методы лечения фотонным и электронным излучением.

Несмотря на более редкое в настоящее время применение в лучевой терапии нейтронного излучения, нельзя не отметить ряд достоинств облучения нейтронными пучками:

• Быстрые нейтроны обладают более выраженным радиобиологическим эффектом воздействия излучения на ткань по сравнению с традиционно используемыми видами ионизирующего излучения (фотоны, электроны);

• Существует ряд радиорезистентных новообразований, где серьёзной альтернативы данному методу на сегодняшний день нет;

• Нейтроны создают значительную часть дозы в нейтрон-захватной терапии, которая считается одним из перспективных направлений лечения внутричерепных и иных опухолей.

Вместе с тем, адекватного и достаточно универсального алгоритма расчёта дозового распределения от нейтронных пучков в теле пациента и даже фантома не существует.

Это связано с рядом трудностей при расчёте доз от нейтронов:

• Взаимодействие нейтронов зависит не только от плотности и атомного номера, но и от изотопного состава среды;

• Взаимодействие также сильно зависит от энергии нейтронов, и, следовательно, требует учёта спектрального состава падающего излучения;

• Дополнительно требуется учёт гамма-излучения от наведённой активности и (п, у) реакций;

• Достаточно сложные процедуры дозиметрии и радиометрии существенно усложняют процесс калибровки терапевтических пучков.

Поэтому создание быстрых и точных методов расчёта дозовых распределений от нейтронных пучков является востребованной научной проблемой.

Научная новизна работы заключается в следующем:

• впервые метод тонкого луча разработан для расчета доз в тканеэквивалентных средах в многогрупповом приближении для широкого диапазона энергий нейтронов, что позволяет его использовать -практически для любого клинического источника нейтронов;

• впервые систематически изучена и предложена методика учета влияния гетерогенностей и параметров нейтронных пучков на точность расчётов методом тонкого луча дозовых распределений от пучков нейтронов;

• впервые развита методика оценки ОБЭ нейтронов по спектру ЛПЭ протонов отдачи;

• впервые выполнен сравнительный анализ ОБЭ для источников нейтронов с разным спектральным распределением, применяемых в нейтронной терапии.

Цели и задачи диссертации

Основная цель работы состоит в разработке метода оперативного расчёта трёхмерных дозовых распределений с учетом негомогенностей и ОБЭ от нейтронных пучков, для чего требовалось решить несколько задач:

• создать библиотеку дозовых распределений, создаваемых тонкими лучами нейтронов в широком диапазоне начальных энергий;

• разработать алгоритм и расчётный модуль для выполнения оперативных расчётов дозовых распределений;

• разработать метод коррекции дозовых распределений для случая наличия в области расчёта негомогенностей ткани;

• разработать метод оценки относительной биологической эффективности нейтронов разного спектрального состава;

• выполнить расчёт методом тонкого луча дозовых распределений от нейтронных пучков в теле человека.

Достоверность научных положений основана на использовании корректных теоретических методов, неоднократно проверенных программ численных вычислений и соответствии результатов экспериментальным и литературным данным.

Научные положения, выносимые на защиту, включают:

1. Библиотека дозовых распределений от элементарного точечного мононаправленного источника в групповом приближении энергии нейтронов и соответствующее программное обеспечение;

2. Метод учёта негомогенностей при расчёте доз от нейтронных пучков в теле человека;

3. Методика расчёта дозы от протонов отдачи, образованных при первом соударении нейтронов;

4. Методика оценки ОБЭ нейтронов разных спектров.

Вклад автора

Все выносимые на защиту положения были получены автором лично. Автором проведены численные расчёты дозовых распределений от мононаправленного источника нейтронов и разработано приложение, содержащую библиотеку полученных дозовых ядер. Предложен метод учёта негомогенностей для расчёта дозы от нейтронных пучков и методика расчёта дозы от протонов, образованных при первом соударении нейтронов. Результаты расчёта по данным методикам находятся в хорошем согласии с данными расчёта методом Монте-Карло. Автором также предложен новый метод оценки ОБЭ нейтронов по спектрам протонов отдачи, результаты расчёта по которому соответствуют экспериментальным данным.

Практическая ценность работы состоит в возможности выполнения оперативных вычислений трёхмерных дозовых распределений от нейтронных пучков в теле человека или животных для целей нейтронной и нейтронозахватной терапии. Высокая скорость вычислений позволяет использовать предложенный метод расчёта доз для решения задач оптимизации плана облучения.

Область применения результатов

Полученные в ходе выполнения данной работы результаты можно использовать для планирования лучевой терапии в исследовательской и клинической работе.

Результаты по моделированию спектров ЛПЭ могут быть использованы в радиобиологии для оценки биологической эффективности нейтронного излучения.

Список публикаций

Результаты диссертации отражены в семи публикациях, пять из которых входят в перечень рецензируемых ВАК ведущих научных журналов и изданий.

Апробация и внедрение результатов

Апробация результатов работы проводилась в виде докладов на III Троицкой конференции по медицинской физике, IV Троицкой конференции по медицинской физике, научной сессии НИЯУ МИФИ-2010, научном семинаре «Актуальные вопросы радиационной безопасности» (НИЯУ МИФИ), международной конференции «Crimean meeting of Radiobiology».

Результаты диссертации используются в деятельности научно-образовательного центра нейтрон-захватной терапии, функционирующего на базе реактора НИЯУ МИФИ.

Результаты работы предполагается использовать на учебно-исследовательском реакторе МИФИ для расчёта дозовых распределений, в рамках создаваемой системы дозиметрического планирования нейтронозахватной терапии, после завершения пуско-наладочных работ на

реакторе. Разработанные методы будут переданы для использования в ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

Радиобиологические исследования характеристик нейтронов, которым посвящена последняя глава диссертации, поддержаны государственным контрактом на выполнение исследований в рамках федеральной целевой программы «Кадры инновационной России».

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы и приложения. Работа изложена на 132 страницах, иллюстрирована 58 рисунками, содержит 6 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность диссертационной работы, описывается область применения и практическая ценность работы. Формулируются цели работы, раскрывается её научная новизна, и представляются основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе кратко описана история использования нейтронного излучения для терапии злокачественных новообразований. Особое внимание уделено радиобиологическим свойствам нейтронов, поскольку обоснование клинической выгоды от использования нейтронов возможно именно с позиции радиобиологии. В настоящее время рекомендуется, чтобы параметры нейтронных установок были максимально приближены к параметрам линейных ускорителей электронов по следующим параметрам:

• при облучении должна создаваться мощность дозы, достаточная для того, чтобы время облучения не превышало нескольких минут;

• глубинное дозовое распределение нейтронного излучения должно быть схожим с глубинным дозовым распределением мегавольтных пучков фотонного излучения;

• облучающая установка должна обладать изоцентрической геометрией и изменяемой апертурой пучка;

• центр облучения пучками нейтронов должен быть частью или находиться рядом с большим медицинским центром.

Несмотря на некоторое техническое отставание, доказано, что терапия быстрыми нейтронами эффективнее конвенциональной фотонной и электронной терапии для ряда новообразований, в том числе при распространённых раках слюнных желез, молочной железы, метастазах в лёгкое и других опухолях.

В России исследования по применению нейтронов проводятся в Снежинске, Обнинске и Томске, и имеются клинические данные о преимуществе сочетанной фотонно-нейтронной терапии перед конвенциональным лечением.

Источники нейтронов сильно различаются по своим характеристикам, таким как спектр нейтронов, сопутствующее излучение, достижимая плотность потока нейтронов и другие. Источники нейтронов можно сгруппировать в следующие классы по способу генерации: радиоактивные источники, ускорительные источники и реактор. Каждый из этих источников обладает достоинствами и недостатками. Для удовлетворения современных требований к нейтронным установкам, отмеченным выше, наблюдается тенденция к использованию ускорительных нейтронных источников.

В России есть центры, проводящие облучение на реакторах, поэтому в диссертации рассматривается пять спектров, включающие в себя весь диапазон энергий клинических источников нейтронов для нейтронной и нейтронозахватной лучевой терапии. Это спектры источника спонтанного деления 252СГ, спектры реакторных нейтронов с модификацией для нейтрон-захватной терапии и без модификаторов и спектры ускорительных нейтронов на реакциях Т(#,и/Не и 9Вс(р,п)9В. Все эти спектры, за исключением спектра Б-Т реакции, который слишком узок для выбранного масштаба, представлены на рис. 1.

Рис. 1. Спектры нейтронов, исследуемые в диссертации; ЛЖ7" - нейтрон-захватная терапия, УУ5Т- нейтрон-соударная (нейтронная) терапия

В последнем разделе первой главы освещены основные вопросы клинической дозиметрии, которая является важным аспектом при планировании и проведении лучевой терапии. Одной из задач клинической дозиметрии является разработка фантомных материалов со свойствами, максимально приближенными к свойствам живой ткани с точки зрения взаимодействия с нейтронами и формирования дозовых полей. При этом фантомный материал для измерения параметров пучка (дозовый профиль пучка, глубинное дозовое распределение) должен быть жидким. Для воспроизведения негомогенностей фантом удобнее изготавливать из твёрдых материалов.

Важным аспектом является зависимость процессов взаимодействия от энергии нейтронов. Поэтому нейтроны часто делят на группы, а именно: тепловые (до 0,4 эВ), эпитепловые (0,4 эВ - ] кэВ), промежуточные (1 кэВ -0,2 МэВ), быстрые (0,2 - 20 МэВ) и сверхбыстрые (свыше 20 МэВ) нейтроны. Для каждой группы характерны определённые процессы взаимодействия с биологической тканью: для тепловых нейтронов это радиационный захват на водороде и (п,р) реакция на азоте, для быстрых - упругое рассеяние на водороде. Для промежуточных нейтронов характерны оба эти процесса. Для сверхбыстрых нейтронов становится значительным вклад неупругого рассеяния.

Это создаёт достаточно сложную картину преобразования энергии нейтронов в среде. При проведении абсолютной дозиметрии также приходится вводить корректирующие факторы в случае использования различных фантомных материалов. Это всегда является источником дополнительной погрешности. Так как детекторы в последнее время калибруются в терминах дозы в воде, и с учётом того, что распределения нейтронов в воде незначительно отличаются от распределений в биологической ткани, в диссертации фантомным (опорным) материалом выбрана вода.

Во второй главе обосновывается выбор метода расчётов «тонкий луч» (ТЛ) для выполнения расчёта трёхмерных дозовых распределений полей нейтронов в биологических тканях.

Метод ТЛ является одним из группы методов свёртки/суперпозиции, которые также включают методы конечного и дифференциального ТЛ. Среди других методов следует выделить эмпирические методы и метод Монте-Карло (ММК). Эмпирические методы имеют малую точность при расчётах в гетерогенных средах, а ММК сложно использовать при планировании лучевой терапии из-за большого времени расчёта и сложности задания входных данных.

Из-за специфики взаимодействия нейтронов со средой было принято решение рассчитать дозовые ядра для каждой из 38 групп энергий нейтронов в диапазоне 0-60 МэВ. Это позволяет получить дозовое ядро нейтронов практически любого клинического источника нейтронов суперпозицией по энергетическим группам.

Дозовое ядро нейтронов было разделено на три компоненты: дозовое ядро от первого взаимодействия нейтронов, дозовое ядро от рассеянных нейтронов и дозовое ядро от вторичных у-квантов.

Важным аспектом при расчётах является скорость. Для реализации всех преимуществ метода ТЛ дозовое ядро целесообразно аппроксимировать

интегрируемой в квадратурах функцией. В этом случае дозу в точке можно вычислить, как

= -¿.У*. -у\2Ыт)*Н.x'.y^.y'.z^)*,у', (1)

где ЛГТЛ - дозовое ядро ТЛ нейтронов, Н - функция, учитывающая негомогенности среды и нерегулярность поверхности, vy - флюенс на поверхности фантома, S - площадь падающего пучка нейтронов.

Для вычисления дискретных дозовых ядер использовалась широко известная программа вычислений ММК общего назначения MCNP. Основной средой взаимодействия (фантомным материалом) являлась вода (Н20, плотность р = 1 г/см3); фантом представлял собой цилиндр диаметром 150 см и высотой 60 см. Вдоль центральной оси фантома на его поверхность падал пучок нейтронов диаметром 2*10"7 см (рис. 2) с П-образным спектром. В фантоме было выделено 16*20 = 320 виртуальных кольцеобразных ячеек (шестнадцать значений по глубине и двадцать по радиусу ячеек).

ТЛ нейтронов

се"

Рис. 2. Геометрия вычислений в программе МС№Р4с2, сечение К=0 На рис. 3 приведены данные расчётов дозовых распределений для тонкого луча реакторных нейтронов, полученные суперпозицией дозовых ядер по соответствующему спектру (см. рис. 1).

НЕЙТРОНЫ

ФОТОНЫ.

Рис. 3. Графики распределения нейтронной и фотонной доз в водном фантоме для ТЛ реакторных нейтронов

В качестве аналитической аппроксимации исследовались две функции:

Обе эти функции имеют то преимущество, что их интеграл по площади пучка в виде круга является простой аналитической функцией от радиуса пучка. Для подбора коэффициентов С, и использовался метод случайного поиска по к, и последующее вычисление С; методом наименьших квадратов. Критерием качества аппроксимации принималась величина статистики х1 • Пример аппроксимации (2) дозового ядра рассеянных нейтронов источника 252СГ с пятью членами разложения приведён на рис. 4.

К, т = К8 {г, 2) = £ С, {г) * ехр(-£, (г) * г2)

/=1

л а

ГА

2 м

Я, см

Рис. 4. График зависимости дозы, созданной рассеянным нейтронным излучением на глубине 3,5 см на оси пучка, от размеров пучка с единичным флюенсом для спектра 252СГ. о - данные, полученные ММК, сплошная кривая - аппроксимационная модель (2)

Результаты второй главы позволяют производить вычисления дозовых распределений с помощью алгоритма ТЛ в гомогенной среде с плоской поверхностью и нормально падающим нейтронным излучением. Для реальных расчётов в теле пациента требуется введение поправок на нерегулярность среды и источника: ткани в теле пациента отличаются от фантомного материала, контур тела нерегулярный, реальный источник не является строго мононаправленным.

В третьей главе рассматриваются проблемы корректировки дозовых распределений для случая неоднородной среды.

Для учёта гетерогенностей использовалась сегментация тела человека по дискретному набору тканей: средние мягкие ткани, ткань лёгкого, ткани костей рёбер и черепа. Этот подход был выбран из-за сильной зависимости взаимодействия нейтронов от изотопного состава среды.

Дивергенция пучка учитывалась масштабированием поля излучения на расчётной глубине

где SPD - расстояние источник-точка детектирования, SAD - расстояние источник-ось (или любое другое опорное расстояние), Кт - дозовое ядро TJI нейтронов, у - флюенс падающего излучения.

Нерегулярность контура учитывалась только для ядра первичной дозы. Это выполнялось с помощью масштабирования пути, проходимого тонким лучом в направлении расчётной точки (трассировки луча). Регрессионным анализом из данных расчёта ММК были получены коэффициенты масштабирования для разных сред и спектров нейтронов (табл. 1).

Таблица 1. Отношение макроскопических сечений взаимодействия ткани и воды

для нейтронов разных спектров

НЗТ нет Cf DT р+Ве

Вода 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000

Мягк. ткани 0.932 0.940 0.938 0.971 0.973

Лёгкое 0.245 0.247 0.247 0.254 0.253

Рёбра 0.926 0.983 0.988 1.124 1.187

Кости черепа 0.883 0.961 0.968 1.165 1.247

Использование этих коэффициентов и экспоненциальной интерполяции для ядра первичной дозы даёт хорошее согласование с данными расчёта ММК. При использовании гамма-анализа (5) расхождения данных TJI и МК у(г,3%,1мм) по дозовому ядру первого соударения нейтронов находится в пределах единицы для всех тканей и спектров на любой глубине в фантоме г.

Гамма-анализ представляет собой свёртку различий двух функций по окрестности UA точки г0: в ил определяется минимальное значение параметра, равного среднеквадратичному от взвешенных отклонения по абсолютному значению функции (/(?)-/oft)) в Данной точке г и расстояния до точки г0, то есть (г —г0).

Или в символьной записи

у(г0,Д/,Ar)= min Jf^TJ^bMlY

14 J' } лад)^ Ar ) { А/ J ' (5)

где А г - максимально допустимый сдвиг, а А/ - максимально допустимое отклонение значений функции в данной точке.

Интегрирование ядра рассеянных нейтронов происходило двумя путями: для аппроксимации дозового ядра функцией (2) это метод Кларксона (численное интегрирование). В данной работе использовалась формула трапеций с 50 узлами. Для аппроксимации ядра (3) интеграл по прямоугольному полю размера 2а х 2Ь можно свести к интегралу ошибок: а ь

Ds(x,y,z) = { -х)2 + (У ■- у)2,z)dx'dy' =

-a-b

D (z) , (6)

= * (erf (a -x)- erf {-a -x))* {erf (b-y)-erf (-b - y))

>, erf - функция

где А«, - доза рассеянного излучения при а = Ь ошибок.

Для поточечной коррекции дозы рассеянного нейтронного излучения в работе была предложена полуэмпирическая формула

¿—ЧпИот

D, =

1 +

*Dr ~DP

hum

maxODp+Ds)

* D,

(7)

где Ир - доза первичного излучения, Д - доза рассеянного излучения, X -макроскопическое сечение взаимодействия, V - расчетная область, штрих обозначает скорректированное значение.

Для проверки алгоритма ТЛ с коррекцией по гетерогенностям была выполнена серия вычислений ММК с последующим сравнением результатов вычислений ТЛ и МК методом гамма-анализа. Пример такого сравнения изображён на рис. 5.

с гетерогенностями без гетерогенностей

Рис. 5. Гамма-анализ разницы пространственных распределений, вычисленных ММК и ТЛ для источника реакторных нейтронов

Для всех спектров получено хорошее совпадение при допустимых значениях у-критерия, за который в работе выбрано условие у(6%, 3 мм) < 1. Такое условие вытекает из общих соображений на точность определения абсолютного значения дозы в точке и на точность позиционирования пациента при лечении.

Необходимо отметить два важных факта. Во-первых, количество историй (более 40*10б) оказалось недостаточным для вычислений дозовых распределений спектра р+Ве с малой относительной статистической погрешностью. Однако улучшения статистики можно добиться, либо многократно увеличив время расчёта, либо ухудшив пространственное разрешение, что является необоснованным решением.

Во-вторых, для спектра канала реактора, оптимизированного для нейтронозахватной терапии, пространственное распределение дозы в ткани существенно отличается от пространственного распределения дозы в воде. Это, вероятно, объясняется сильной зависимостью керма-коэффициента от энергии нейтронов и значительным изменением спектра с глубиной в фантоме для данной энергетической области. Предположительно, это связано с отсутствием азота в воде, (п,р)-реакция на котором может давать весомый вклад в дозу нейтронов низких энергий.

В четвёртой главе рассматриваются вопросы переноса вторичного излучения. Трудной проблемой в данном аспекте составляет перенос вторичного фотонного (гамма-) излучения. Для вычисления дозовых распределений фотонной дозы использовался алгоритм ТЛ, полностью повторяющий расчёт дозы от рассеянных нейтронов, но с соответствующим дозовым ядром.

К сожалению, точность расчёта собственно фотонной дозы в гетерогенном фантоме является невысокой и не соответствует современным требованиям на точность в лучевой терапии, однако из-за низкого вклада этой компоненты в суммарную дозу от фотонов и нейтронов, суммарная погрешность оказывается в допустимых пределах. Исключением является спектр канала реактора, оптимизированного для нейтронозахватной терапии (табл. 2).

Таблица 2. Отношения максимальной фотонной дозы к максимальной нейтронной

дозе, вычисленные по программе МСЫР

Спектр НЗТ нет а от р+Ве

Гомогенный т/э фантом 1.25 0.062 0.031 0.025 0.013

Антропоморфный фантом 1.69 0.064 0.026 0.03 0.016

Однако, при учёте биологического эффекта, вклад фотонов в дозу еще больше понижается. Для нейтронозахватной терапии серьёзным вопросом остаётся определение пространственного распределения дозы от реакции на 10В. Эта проблема выходит за рамки данной работы, так как она связана в первую очередь с такими строго индивидуальными параметрами, как химический состав борсодержащего фармацевтического препарата, концентрация и распределение этого препарата в тканях пациента, а также с его фармакокинетическими свойствами, а не со свойствами самих тканей.

Использование аппроксимации (3) дало существенно большие погрешности в области высоких доз по сравнению с аппроксимацией (2), что говорит о специфической форме интерполяционной функции (3) для ядра фотонной дозы.

При использовании нейтронов в таких современных приложениях как стереотаксическая лучевая терапия или радиохирургия встаёт вопрос о влиянии конечных размеров пробегов вторичных заряженных частиц на дозовое распределение. Это в первую очередь касается протонов отдачи, так как другие ядра даже при энергиях нейтронов в 60 МэВ не обладают пробегом более 1 мм, что считается допустимым отклонением при расчёте дозы. Для протонов пробег в 1 мм достигается уже при энергии налетающего нейтрона в 10 МэВ.

При исключении из рассмотрения флуктуаций можно получить следующее выражение для пространственно-углового распределения дозы, создаваемого ядром отдачи при упругом рассеянии нейтрона на ядре, в сферических координатах:

Г dr 71 sin f J к '

где г - расстояние от точки рассеяния до точки детектирования дозы, — -

линейные потери энергии ядра отдачи в среде (ЛПЭ), 9 - угол рассеяния (полярный угол).

После преобразования D(r,Q) в функцию цилиндрических координат и интегрирования по оси первичного распространения нейтронов

D(p,z) = A* J\(/(z-z')*D(r(р,rmax -z'),9(р,>"max -z')W (9)

'max

стало возможным провести сравнение этого распределения с расчетом ММК, которое изображено на рис. 6. В формуле (9) А - нормировочный коэффициент, флюенс первичного нейтронного излучения на глубине z, rmx - пробег протонов отдачи в воде для данной энергии нейтронов, р -расстояние от точки детектирования до оси тонкого луча.

Рис. 6. Нормированный график зависимости дозы протонов отдачи от размеров пучка нейтронов; пунктир - аналитический метод, сплошная - данные Монте-Карло, цифры обозначают энергию нейтронов

Из графика видно, что расхождение кривых меньше 1 мм, что можно считать хорошим совпадением. При этом скорость расчёта по аналитическому алгоритму на несколько порядков превосходит скорость расчёта ММК.

В пятой главе рассматриваются проблемы определения относительной биологической эффективности (ОБЭ) для нейтронов произвольного спектра. Как уже было отмечено, применение нейтронов для терапии в основном обосновывается с позиции биологических преимуществ от воздействия нейтронов на ткани и опухоль.

Относительная биологическая эффективность определяется как отношение дозы стандартного излучения, вызывающей определённый биологический эффект, к дозе исследуемого излучения, вызывающей такой же эффект. В настоящее время в качестве стандартного излучения принимается излучение изотопа Со.

Под биологическим эффектом обычно подразумевается определённый уровень выживания клеток. При этом кривые выживания в полулогарифмическом масштабе обычно аппроксимируются линейно-квадратичной зависимостью

—ехрС-оО-ра1^ (10)

где N - количество выживших клеток, И0 - начальное количество клеток, а и Р - параметры модели, £> - доза облучения.

Для плотно-ионизирующего излучения, к которому относятся нейтроны, квадратичную зависимость обычно заменяют линейной.

В работе показано, что большую часть нейтронной дозы создают протоны отдачи. В связи с этим оценка ОБЭ нейтронов произвольного спектра выполнялась на основании спектра ЛПЭ протонов отдачи. Все проведённые вычисления хорошо согласуются с литературными и экспериментальными данными.

По литературным данным зависимости ОБЭ от ЛПЭ для шести линий клеток человеческого происхождения для 10% уровня выживания были рассчитаны соответствующие значения ОБЭ для различных спектров нейтронов, исследованных в данной работе. Соответственно, для нейтронов спектра деления 252С{, О-Т реакции и нейтронов спектра /з(66)+Ве(40) были получены следующие значения ОБЭ: 1,85, 1,41 и 1,37. Для спектра нейтронов канала реактора, оптимизированного для нейтронозахватной терапии, исследовавшегося в диссертации, вычисленное значение ОБЭ составило 1,98, пучок без модификации имеет при этом значение ОБЭ 1,87.

Предложенный подход позволяет оценить ОБЭ любого спектра нейтронов, если известна зависимость ОБЭ от ЛПЭ для данного типа клеток. Эти данные, вероятно, будут накапливаться с внедрением современных методов лечения протонами и другими тяжёлыми ионами.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе выполнения диссертационной работы получены следующие основные результаты:

1. Разработано приложение, содержащее библиотеку дозовых ядер тонкого луча нейтронов и дополнительные модули для оценки точности вычислений дозовых распределений методом тонкого луча в гомогенной водной среде.

2. Проведён анализ точности вычислений дозовых распределений для пучков нейтронов в случае с гетерогенной средой. Предложенный в работе полуэмпирический метод коррекции дозовых распределений по негомогенностям показал хорошие по точности результаты даже в сложном антропоморфном фантоме.

3. Проведены исследования по расчёту дозовых распределений от вторичного излучения. Дозовые распределения от фотонов вычислялись методом тонкого луча. Несмотря на более скромные по точности расчёта результаты метода коррекции дозовых распределений по гетерогенностям, суммарное фотоно-нейтронное дозовое распределение обладает приемлемой точностью. Для случая прецизионного (стереотаксического) облучения рассматривался вопрос переноса протонов отдачи. Предложенный аналитический метод расчёта дозовых распределений от протонов отдачи находится в хорошем согласии с методом Монте-Карло.

4. Для расчёта относительной биологической эффективности нейтронов предложен оригинальный метод оценки ОБЭ по спектру линейных потерь энергии протонов отдачи, которые создают большую часть дозы от нейтронов. Данные расчётов находятся в хорошем согласии с литературными и экспериментальными данными. Вычисления позволили получить оценку ОБЭ исследовавшихся в работе спектров нейтронов для нормальных тканей человека.

5. На основании использовавшихся в работе методов достигнута очень высокая скорость расчёта дозы - менее 0,1 секунды на 10000 расчётных точек, что соответствует одному срезу компьютерного томографа при размере вокселя порядка 5 мм. Это дает возможность использовать предложенный алгоритм при решении задач оптимизации в лучевой терапии,

что практически невозможно при использовании других, не столь быстрых алгоритмов.

6. В данной работе расчёты методом тонкого луча выполнялись без нормирования, что позволяет использовать предложенный алгоритм не только для расчётов дозовых распределений, но и для быстрой проверки дозовых распределений, полученных другими алгоритмами, что является важным аспектом гарантии качества лечения.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Анализ расхождения результатов расчета дозовых распределений для тонкого луча гамма-квантов Со-60, полученных методом Монте-Карло по программе MCNP и представленных в библиотеке дозовых ядер. - Медицинская физика, № 3 (31), сс. 22-25, 2006.

2. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Дозовые распределения тонкого луча нейтронов в воде. - Альманах клинической медицины, т. XVII, часть 1, сс. 350-354, 2008.

3. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Дозовое распределение в цилиндрическом водном фантоме от тонкого луча нейтронов для 28 групп энергий в диапазоне 0 - 14,5 МэВ. - Медицинская физика, № 2 (38), сс. 29-33, 2008.

4. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Распределения поглощенной дозы от ядер отдачи при облучении биологической ткани нейтронами. - Медицинская физика, № 4 (40), сс. 43^6, 2008.

5. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Спектры ЛПЭ протонов отдачи при облучении воды быстрыми нейтронами и их приложения в микродозиметрии. -Труды научной сессии МИФИ-2010, т.1,сс. 109-111, Москва, 2010.

6. Моисеев А.Н., Климанов В.А., Морозова Н.И. Вычисление ОБЭ нейтронов на основе данных по спектрам ЛПЭ протонов отдачи. -Медицинская физика, № 3 (47), сс. 11-13, 2010.

7. Moiseev A.N., Klimanov V.A. Neutron RBE calculation in terms of protons LET spectra. - Crimean meeting / Abstract papers by young scientists, p. 70, Dubna: JINR, 2010.

Подписано в печать:

01.09.2011

Заказ № 5844 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата физико-математических наук, Моисеев, Алексей Николаевич

Специальные термины и обозначения

Введение

Глава 1. Терапия пучками быстрых нейтронов

1.1 Радиобиологические основы

1.2 Генерация пучков быстрых нейтронов

1.2.1 Основные источники нейтронов

1.2.2 Источники нейтронов клинических пучков

1.2.3 Спектры нейтронов, исследуемые в данной работе

1.3 Вопросы клинической дозиметрии

1.4 Выводы

Глава 2. Модель тонкого луча нейтронов

2.1 Физические предпосылки

2.2 Библиотека дозовых ядер нейтронов

2.3 Аналитическое представление дозовых ядер

2.4 Выводы

Глава 3. Поправки на неоднородность среды

3.1 Характеристики исследуемых сред

3.2 Поправки на нерегулярность контура тела и дивергенцию пучка

3.3 Поправки для первичной дозы нейтронов

3.4 Поправки для рассеянной дозы

3.4.1 Расчёт дозы

3.4.2 Поправки для рассеянной дозы

3.5 Тестовые вычисления

3.5.1 Сравнение глубинных дозовых распределений

3.5.2 Плоская неоднородность, эквивалентная ткани лёгкого

3.5.3 Плоская неоднородность, эквивалентная ткани рёбер

3.5.4 Плоская неоднородность, эквивалентная ткани костей черепа

3.5.5 Зависимость от размеров поля

3.5.5 Сложная геометрическая компоновка

3.5.6 Различные методы интегрирования

3.6 Анализ

3.7 Выводы

Глава 4. Перенос вторичного ионизирующего излучения

4.1 Перенос фотонов

4.2 Перенос протонов

4.3 Перенос ядер других элементов

4.4 Выводы

Глава 5. Исследование ОБЭ нейтронов

5.1 Радиобиологические свойства нейтронов

5.2 Вклад различных заряженных частиц в дозу

5.3 Вычисление спектров протонов отдачи в воде

5.4 Вычисление ОБЭ для разных спектров нейтронов

5.5 Применение оценки ОБЭ нейтронов для расчётов доз

5.6 Выводы 122 Заключение 123 Список литературы

Введение диссертация по физике, на тему "Определение дозовых распределений в биологических тканях для полей нейтронов на основе метода тонкого луча"

Актуальность темы

В современной практике лечения онкологических заболеваний своё место прочно заняла лучевая терапия. Наибольшее развитие получили методы лечения фотонным (рентгеновское излучение, гамма-кванты) и электронным излучениями для дистанционной лучевой терапии и контактной лучевой терапии (в основном, гамма-излучение). Эти методы широко изучены как с клинической, так и с физической точек зрения.

Дальнейшее развитие лучевой- терапии, вероятнее всего, связано с использованием различных видов ионизирующих излучений, усовершенствованием режимов, фракционирования, широким применением радиосенсибилизаторов, совершенствованием схем использования химио-лучевого лечения, индивидуальным компьютеризированным планированием облучения пациента с использованием новейших методик облучения.

Несмотря на более редкое в настоящее время применение, в лучевой терапии нейтронного излучения, нельзя не отметить, ряд достоинств облучения нейтронными пучками:

Вместе с тем,, адекватного и достаточно универсального алгоритма расчёта дозового распределения от нейтронных пучков в теле пациента и даже фантома не существует.

Это связано с рядом трудностей при расчёте доз от нейтронов:

• Взаимодействие нейтронов зависит не только от плотности и атомного номера, но и от изотопного состава среды (как пример — различие в сечении взаимодеиствия ,0В и В на 3 порядка);

• Дополнительно требуется учёт дозы гамма-излучения от наведённой активности и (и, у) реакций;

• Из-за сильной зависимости характера взаимодействия от энергии нейтронов и состава ткани, понятие эквивалентной биологической дозы в нейтронной лучевой терапии не имеет точного определения (в отличие от случая хронического облучения в низких дозах, где введены понятия эквивалентной и эффективной доз), что осложняет анализ клинических результатов;

Поэтому создание быстрых и точных методов расчёта дозовых распределений от нейтронных пучков является, востребованной научной проблемой.

Научная новизна работы заключается в следующем:

• впервые метод тонкого луча разработан для расчета доз в тканеэквивалентных средах в многогрупповом приближении для широкого диапазона энергий нейтронов, что позволяет его использовать практически для любого клинического источника нейтронов; г I

• впервые развита методика оценки ОБЭ нейтронов по спектру ЛПЭ протонов отдачи;

Объектом исследования в данной работе выступает метод расчёта трёхмерных дозовых распределений для полей нейтронов на основе алгоритма "тонкий луч", позволяющий рассчитывать трёхмерные дозовые распределения в теле человека, биологических тканях и тканеэквивалентных материалах.

Методы исследования

Для выполнения конкретных этапов работы были использованы современные комплексы вычислений, такие как МСЫР — для вычислений переноса ионизирующего излучения методом Монте-Карло и МАТЬАВ — для реализации математических алгоритмов.

При решении конкретных задач был использован широкий спектр математических методов, применяемых в различных приложениях, таких как метод Монте-Карло, метод свёртки/суперпозиции, численные методы аппроксимации и интегрирования и другие.

Хотя в работе детально исследовался конечный набор спектров нейтронов: спектры реакторов, оптимизированных для нейтронозахватной и нейтронной

252 терапии, спектр радиоизотопного источника С^ и ускорительные пучки по реакциям 3Н(г/,и)4Не и 9Ве(р,л)9В, метод многогруппового приближения спектров нейтронов, реализованный в расчётном алгоритме, обеспечивает универсальность предложенного подхода. Таким образом, обеспечивается возможность вычислений дозовых распределений от практически любых клинических источников нейтронов.

I i

В работе исследовались различные ткани организма наряду с признанным опорным (ссылочным) материалом - водой, который часто выступает в клинике фантомным материалом. Ткани включают в себя средние мягкие ткани (англ. Average Soft Tissues) человека, ткань лёгких и два типа тканей кости: рёберные кости и краниальные кости. Это позволило также провести развёрнутый анализ точности расчёта для гетерогенных сред.

Цели и задачи диссертации

• разработать алгоритм и расчётный модуль для выполнения оперативных расчётов дозовых распределений;

• выполнить расчёт методом тонкого луча дозовых распределений от нейтронных пучков в теле человека.

Достоверность научных положений основана на использовании корректных теоретических методов, неоднократно проверенных программ численных вычислений и соответствием результатов экспериментальным и литературным данным.

Научные положения, выносимые на защиту, включают:

2. Метод учёта негомогенностей при расчёте доз от нейтронных пучков в теле человека;

3. Методика расчёта дозы от протонов отдачи, образованных при первом соударении нейтронов;

4. Методика оценки ОБЭ нейтронов разных спектров.

Практическая ценность работы состоит в возможности выполнения быстрых вычислений дозовых распределений от нейтронных пучков в теле человека или животных для целей нейтронной и нейтронозахватной терапии. Высокая скорость вычислений позволяет использовать предложенный метод расчёта доз для решения задач оптимизации плана облучения.

Область применения результатов

Результаты по моделированию спектров ЛПЭ могут быть использованы в радиобиологии, в том числе для оценки биологической эффективности нейтронного излучения, к примеру, при изучении негативного нейтронного излучения, сопутствующего космическому излучению и терапевтическим ионным пучкам.

Список публикаций

Результаты диссертации отражены в ряде публикаций, пять из которых опубликованы в рецензируемых ВАК изданиях:

• Моисеев А.Н., Климанов В.А. Анализ расхождения результатов расчета дозовых распределений для тонкого луча гамма-квантов Со-60, полученных методом Монте-Карло по программе MCNP и представленных в библиотеке дозовых ядер. — Медицинская физика, 2006, № 3 (31), сс. 22-5.

• Моисеев А.Н., Климанов В.А. Дозовые распределения тонкого луча нейтронов в воде. — Альманах клинической медицины, 2008, т. XVII, часть 1, сс. 350—4.

• Моисеев А.Н., Климанов В.А. Дозовое распределение в цилиндрическом водном фантоме от тонкого луча нейтронов для 28 групп энергий в диапазоне 0 - 14,5 МэВ. — Медицинская физика, 2008, №2(38), сс. 29-33.

• Моисеев А.Н., Климанов В.А. Распределения поглощенной дозы от ядер отдачи при облучении биологической ткани нейтронами. — Медицинская физика, 2008, № 4 (40), сс. 43-6.

• Моисеев А.Н., Климанов В.А., Морозова Н.И. Вычисление ОБЭ нейтронов на основе данных по спектрам ЛПЭ протонов отдачи. — Медицинская физика, 2010, № 3 (47), сс. 11-3.

Работы, опубликованные в сборниках трудов конференций:

• Моисеев А.Н., Климанов» В.А. Спектры ЛПЭ протонов отдачи при облучении воды» быстрыми нейтронами и их приложения в. микродозиметрии. — Труды научной сессии МИФИ-2010, сс. 109—11, Москва: 2010.

• Moiseev A.N., Klimanov V.A. Neutron RBE calculation in terms of protons LET spectra. — Crimean meeting: Abstract papers by young scientists, Dubna: JINR, 2010.

Апробация и внедрение результатов

Апробация^ результатов, работы проводилась в виде докладов на IIF Троицкой конференции по* медицинской физике, IV Троицкой конференции по медицинской физике, научной сессии НИЯУ МИФИ-2010, научном семинаре «Актуальные вопросы радиационной безопасности» (НИЯУ МИФИ), международной конференции «Crimean meeting of Radiobiology».

Результаты работы предполагается использовать на учебно-исследовательском реакторе МИФИ для расчёта дозовых распределений, в рамках создаваемой системы дозиметрического планирования нейтронозахватной терапии после завершения пуско-наладочных работ на реакторе. Разработанные методы будут переданы для использования в ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы и приложения. Работа изложена на 132 страницах, иллюстрирована 58 рисунками, содержит б таблиц. Для рисунков, таблиц и формул использовалась многоуровневая нумерация. Список литературы содержит 71 наименование, из них 58 на иностранных языках.

Благодарность

Автор выражает глубокую благодарность Климанову Владимиру Александровичу за возможность выполнить данную работу под его чутким руководством. Сердечную благодарность автор также выражает Крамер-Агееву Евгению Александровичу за критические замечания по диссертации.

Автор выражает признательность всем сотрудникам кафедры №1 НИЯУ МИФИ и друзьям Наталье Кореневой, Светлане Балдиной и Александру Малицкому за помощь в поиске стилистических, грамматических и иных ошибок в диссертации.

Отдельную благодарность за постоянную поддержку автор выражает своей семье и друзьям. Самые тёплые слова благодарности посвящаются маме — Соловьёвой Нине Ивановне.

1. ТЕРАПИЯ ПУЧКАМИ БЫСТРЫХ НЕЙТРОНОВ

Заключение диссертации по теме "Приборы и методы экспериментальной физики"

Основные результаты, полученные в данной главе, описаны в [43; 59; 60].

123

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний момент есть все предпосылки для развития и увеличения вклада терапии быстрыми нейтронами? в общую совокупность методов лучевой терапии^ чему препятствует ряд нерешённых проблем. И одним из основных сдерживающих факторов является слабое развитие клинических алгоритмов расчёта дозовых распределений нейтронов и, как следствие, практически полное отсутствие универсальных коммерческих систем планирования лучевой терапии быстрыми нейтронами.

В данной работе исследовался один из самых распространённых методов расчёта дозовых распределений в дистанционной фотонной лучевой терапии - метод тонкого луча — применительно к нейтронным полям. В работе получены базовые данные для алгоритма «тонкий луч» для нейтронов — набор (библиотека) дискретных дозовых ядер тонкого луча нейтронов в воде для 38 групп энергий нейтронов, что перекрывает спектр всех применяемых в настоящее время клинических источников нейтронов:

Кроме того, разработан алгоритм аппроксимации дозовых ядер, который позволяет задать не дискретное, а аналитическое ядро, что существенно сокращает время вычислений при интегрировании. При этом вычисление данной аппроксимации можно и целесообразно для убыстрения последующих расчётов произвести после суперпозиции дискретных ядер по спектру данного источника нейтронов.

Такой подход позволил получить очень высокую скорость расчёта даже при применении относительно простого и известного метода численного интегрирования дозового ядра по границе поля. Время вычисления в среде МАТЬАВ для процессора 2.2 ГГц составляет от 0.07 до 2.5 с (в зависимости от алгоритма интегрирования) на интегрирование дозовых ядер нейтронов и вторичных фотонов для 8000 расчётных точек. Полная трассировка лучей для этих же точек занимает при этом около 2 с.

Одним из немаловажных результатов является предложенный полуэмпирический алгоритм коррекции дозовых распределения для гетерогенных сред для метода тонкого луча нейтронов, который позволил добиться очень оптимистичных результатов при проведении серии тестовых вычислений методом Монте-Карло с последующим развёрнутым сравнением результатов расчёта этих двух алгоритмов.

Отдельно исследовались вопросы переноса вторичного излучения. Для фотонного излучения результаты расчётов методом тонкого луча не дали желаемой точности, однако точность суммарного фотонно-нейтронного дозового распределения находится в допустимых пределах. В работе исследовались проблемы расчёта доз при использовании нейтронов в прецизионных (стереотаксических) методах облучения, в результате чего был разработан метод расчёта доз от протонов отдачи в области первичной ионизации нейтронов.

Немаловажным результатом является предложенный в работе метод оценки относительной биологической эффективности нейтронов заданного спектра по спектрам ЛПЭ протонов отдачи, которые создают большую часть дозы от нейтронов. Результаты вычислений находятся, в хорошем согласии с литературными, и в том числе с экспериментальными, данными.

Таким образом, в ходе выполнения работы были выполнены все поставленные цели, алгоритм тонкого луча успешно адаптирован и применён для определения дозовых распределений в тестовых фантомах и в теле пациента. Пример расчёта последнего изображён на рисунке, приведённом на следующей странице.

200

L 180 i 160

140

120

100

- 80

200

500

126

Список источников диссертации и автореферата по физике, кандидата физико-математических наук, Моисеев, Алексей Николаевич, Москва

1. Ahnesjo A., Aspradakis М.М. Dose calculations for external photon beams in radiotherapy. -Phys. Med. Biol., 44, R99-R155, 1999.

2. Allison J., Amako K., Apostolakis J. et al. Geant4 developments and applications. — IEEE Transactions on Nuclear Science, 53(1), pp.270-8, 2006.

3. Alpen E. Radiation Biophysics, 2nd ed. Academic Press, USA, 1998.

4. Attix F.H. Introduction to radiological physics and radiation . WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2004.

5. Berry R.J., Lillicrap S.C., Lewis V.E. et al. RBE values for the retrospective calculation of risk to specific organs as a result of neutron irradiation. The British Journal of Radiology, 71, pp. 669-71, 1998.

6. Bewley D.K. The physics and radiobiology of fast neutron beams. IOP Publishing Ltd, 1989.

7. Blakely E.A., Chang P.Y. Biology of Charged Particles. Cancer J.; 15(4): pp.271-84,2009.

8. Bourhis-Martin E., Meissner P., Rassow J. et al. Empirical description and Monte Carlo simulation of fast neutron pencil beams as basis of a treatment planning system. Medical Physics, Vol. 29, No. 8, AARM, 2002.

9. Bourhis-Martin E., Meissner P., Rassow J. et al. Validation of a pencil beam model-based treatment planning system for fast neutron therapy. — Med Phys.; 30(l):pp.21-6, 2003.

10. O.Brenner D.J. Semin Radiat Oncol // Author manuscript. — Semin Radiat Oncol.; 18(4): pp.234-9, 2008.

11. Chadwick M.B., Barschall H.H., Caswell R.S. et al. A consistent set of neutron kerma coefficient from thermal to 150 MeV for biologically important materials. Medical Physics, Vol. 26, No. 6, AAPM, 1999.

12. Chetty I.J., Curran B., Cygler J.E. et al. AAPM Task Group Report No. 105 // Monte Carlo-based treatment planning. — Medical Physics, Vol. 34, No. 12, 2007.

13. Cullen D.E. PREPRO 2007 // 2007 ENDF/B Pre-processing Codes. The Nuclear Data Section International Atomic Energy Agency, IAEA-NDS-39, Rev. 13, 2007.

14. Delaney T.F., Kooy H.M. Proton and Charged Particle Radiotherapy, 1st Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

15. Fotina I., Winkler P., Künzler T. et al. Advanced kernel methods vs. Monte Carlo-based dose calculation for high energy photon beams. — Radiother Oncol.;93(3):pp.645-53, 2009.

16. Fujikawa K., Hasegawa Y., Matsuzawa S. Dose and Dose-rate Effects of X rays and Fission Neutrons on Lymphocyte Apoptosis in p53(+/+) and p53(— /-) Mice. J. RADIAT. RES., 41, pp.113-27, 2000.

17. Garcia L.M., Wilkins D.E., Raaphorst G.P. Alfa/beta ratio: a dose range dependence study. — Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol.67, No.2, pp.587—93,2007.

18. Goitein M. Radiation Oncology, A Physicist's Eye View. — Springer, 2007

19. Gu X., Choi D., Men C. et al. GPU-based ultra-fast dose calculation using a finite size pencil beam model. Phys. Med. Biol. 54, pp.6287-97, 2009.

20. Herman M. ENDF- 6 Formats Manual. — National Nuclear Data Center, Brookhaven National Laboratory, Upton, 2005.

21. Hissoinya S., Ozell B., Despresb P. Fast convolution-superposition dose calculation on graphics hardware. Medical Physics, Vol. 36, No.6: pp. 1998-2005, AAPM, 2009.

22. Hobbie R.K., Roth B.J. Intermediate Physics for Medicine and Biology: 4th Edition. Springer Sciencc+Business Media, LLC, NY, 2007.

23. Joiner M., Kogel A. Basic Clinical Radiobiology // 4th edition. — Hodder Arnold, Great Britain; 2009.

24. Jones B. The apparent increase in die {beta}-parameter of the linear quadratic model with increased linear energy transfer during fast neutron irradiation. Br J Radiol., 83(989): pp.433-6, 2010.

25. Jones B., Carabe-Fernandez A., Dale R.G. Calculation of high-LET radiotherapy dose required for compensation of overall treatment time extensions. Br J Radiol., 79, pp.254—25, 2006.

26. Jones D.T., Symons J.E., Fulcher TJ. Neutron fluence and kerma spectra of a p(66)/Be(40) clinical source. Med Phys., 19(5): pp. 1285-91, AAPM, 1992.

27. Kabakova N.M., Tsyb T.S. Radiobiological effects irradiated by fast (0.85 MeV) neutrons in yeast cells Saccharomyces cerevisae. — Radiats. Biol. Radioecol.; 50(2): pp. 159-64, 2010.

28. Kehwar T.S. Analytical approach to estimate normal tissue complication probability using best fit of normal tissue tolerance doses into the NTCP equation of the linear quadratic model. — J Cancer Res Ther.; 1(3): pp. 16879,2005.

29. Khan F.M. Physics of Radiation Therapy, 3rd Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

30. Khan F.M. Treatment Planning in Radiation Oncology, 2nd Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2007.

31. Krieger T., Sauer O.A. Monte Carlo- versus pencil-beam-/collapsed-cone-dose calculation in a heterogeneous multi-layer phantom. — Phys. Med. Biol. 50, pp.859-68, 2005.

32. Kubota N., Okada S., Nagamoto S. et al. Mutation Induction and RBE of low-energy neutrons in V79 cells. — J. Radiat. Res., 40, pp.21-7, 1999.

33. Lehnert S. Biomolecular Action of Ionizing Radiation (Series in medical physics and biomedical engineering) . — Taylor & Francis Group, LLC, NY, 2008.

34. Létourneau D., Gulam M., Yan D. et al. Evaluation of a 2D diode array for IMRT quality assurance. — Radiotherapy and Oncology 70, pp.199—206, 2004.

35. Low D.A. et al. A technique for the quantitative evaluation of dose distributions. Medical Physics, Vol.25, No.5, pp.656-61, AAPM, 1998.

36. Miller R., Marino S., Martin S. et al. Neutron-energy-dependent cell survival and oncogenic transformation. — J. Rad. Res., 40, pp. 53-9, 1999.

37. Moiseev A.N., Klimanov V.A. Neutron RBE calculation in terms of protons LET spectra. — Crimean meeting / Abstract papers by young scientists, Dubna: JINR, 2010.

38. Podgorsak E.B. Radiation oncology physics // a handbook for teachers and students. IAEA, 2005.

39. Sato Y., Soga F. Analysis of Relative Biological Effectiveness of High Energy Heavy Ions in Comparison to Experimental Data. — J. Ra<liat. Res., 38, pp.103-9, 1997.

40. Shani G. Radiation dosimetry: instrumentation and methods, 2nd edition. — CRC Press LLC, 2001.

41. Spezi E., Lewis D.G. Gamma histograms for radiotherapy plan evaluation. -Radiotherapy and Oncology, 79, pp.224-30, 2006.

42. Tubiana M., Dutreix J., Wambesie A. et al. Introduction to radio~biology. — Taylor & Francis, 1990.

43. Важенин A.B., Рыкованов Г.В., Магда Э.П. и др. Результаты работы и перспективы уральского центра нейтронной терапии. — Материалы X Российского онкологического конгресса, 2006.

44. Машкович В.П., Кудрявцева А.В. Защита от ионизирующих излучений: справочник. М: Энергоатомиздат, 1995.

45. Иванов В. И. Курс дозиметрии // Учебник для вузов, 3-е изд. — М: Атомиздат, 1978.

46. Кураченко Ю.А. Реакторные пучки для лучевой терапии // дисс. — Обнинск, 2008.

47. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Дозовые распределения тонкого луча нейтронов в воде. — Альманах клинической медицины, т. XVII, часть 1, сс. 350-4, 2008.

48. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Дозовое распределение в цилиндрическом водном фантоме от тонкого луча нейтронов для 28 групп энергий в диапазоне 0 14,5 МэВ. - Медицинская физика, № 2 (38), сс. 29-33, 2008.

49. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Распределения поглощенной дозы от ядер отдачи при облучении биологической ткани нейтронами. — Медицинская физика, № 4 (40), сс. 43-46, 2008.

50. Моисеев А.Н., Климанов В.А. Спектры ЛПЭ протонов отдачи при облучении воды быстрыми нейтронами и их приложения в микродозиметрии. — Труды научной сессии МИФИ-2010, т.1, сс. 10911, Москва, 2010.

51. Моисеев А.Н., Климанов В.А., Морозова Н.И: Вычисление ОБЭ нейтронов на основе данных по спектрам ЛПЭ протонов отдачи. — Медицинская физика, № 3 (47), сс.11-13, 2010.

52. Формалёв В.Ф., Ревизников Д.Л. Численные методы. — М: Физматлит, 2006.

53. Ярмоненко С.П., Вайнсон A.A. Радиобиология человека и животных. -М.: Высшая школа, 2004.

54. Государственный первичный эталон единиц мощности поглощённой и эквивалентной доз нейтронного излучения. — ТЭТ 117-78, ВНИИФТРИ, 1978.

55. MATLAB // Version 7. The MathWorks, Inc., 2008.

56. Oak Ridge National Laboratory MCNP4c2 Monte-Carlo N-Particle Transport Code System. — Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, New Mexico, 2001.

57. Nuclear Data for Neutron and Proton Radiotherapy and for Radiation Protection. ICRU Report 63, 2000.k

58. Stopping powers and ranges for protons and alpha-particles. — ICRU Report 49, 1993.

59. Photon, Electron, Proton and Neutron Interaction Data for Body Tissues. — ICRU Report 46, 1992.

60. Clinical Neutron Dosimetry-Part: I: Determination of Absorbed Dose in a Patient Treated by External. ICRU Report 45, 1989.

61. Protocol for neutron beam dosimetry. — AAPM Report 7, 1980.

62. Tissue inhomogeneity corrections for megavoltage photon beams. — AAPM Report 85, 2004.