Особенности поведения β-циклодекстринов в водных растворах и их взаимодействие с витаминами и поверхностно-активными веществами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.11 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.Ломоносова

На правах рукописи

Новосёлова Надежда Витальевна

ОСОБЕННОСТИ ПОВЕДЕНИЯ р-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ВИТАМИНАМИ И ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Специальность 02.00.11 - коллоидная химия и физико-химическая механика.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре коллоидной химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель;

доктор химических наук, профессор Матвеенко Владимир Николаевич Официальные оппоненты;

доктор химических наук, профессор Симакова Галина Александровна кандидат химических наук Калинина Мария Александровна

Ведущая организация: кафедра коллоидной химии Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Защита состоится « 22 » апреля 2005 г. в 16 м на заседании Диссертационного Совета Д 501.001.49 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, ГСП-2, Ленинские Горы, МГУ, Химический факультет, ауд. 337.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан « 22 » марта 2005 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 501.001.49,

доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из актуальных задач современной коллоидной химии является управление организацией супрамолекулярных наносайзовых структур, имеющих большое прикладное значение. К таким объектам относятся комплексы включения типа "хозяин-гость" на основе макроциклических соединений (циклодекстрины, краун-эфиры и ка-ликсарены), образующиеся за счет Ван-дер-Ваальсовых, гидрофобных и водородных связей. Циклодекстрины (ЦЦ) обладают ярко выраженными комплексообразующими свойствами и способны связывать широкий ряд молекул гостей - как небольших по размеру (инертные газы, катионы металлов и т.д.), так и сложных объемных молекул различных органических и неорганических соединений, полимеров и поверхностно-активных веществ (ПАВ).

В результате комплексообразования с ЦД существенно изменяются физико-химические свойства и реакционная способность молекул гостей. В связи с этим в последнее время ЦЦ активно исследуются и используются в промышленности для целенаправленного модифицирования свойств различных веществ. Так, использование маслорастворимых витаминов в фармацевтической промышленности сильно осложняется тем, что они не растворяются в воде и крайне неустойчивы к воздействию окружающей среды. Комплексообразование витаминов с ЦД позволяет устранить эти недостатки, поэтому фундаментальные исследования в данной области имеют большое теоретическое и прикладное значения.

В области изучения ЦД имеется значительное количество теоретических и экспериментальных работ. Большинство этих исследований посвящено способности ЦД образовывать комплексы включения с различными веществами и свойствам комплексов. При этом практически не уделяется внимания свойствам самих ЦД в водных растворах, которые в значительной мере определяют комплексообразование. В какой-то мере этот пробел восполняет данная работа, в которой на основе измерений изотерм поверхностного натяжения и других методов изучено поведение ЦД в растворе и на поверхности раздела раствор-воздух.

Кроме того, ЦД перспективны для использования в смесях с ПАВ различных классов. В частности, в некоторых работах предложено использовать способность ЦЦ образовывать комплексы с ПАВ для высокочувствительного анализа смесей ПАВ (изотахоэлектрофорез), что также относится к актуальным задачам. Однако, свойства смесей ЦД с ПАВ до сих пор остаются мало изученными. В связи с этим, один из разделов данной диссертации посвящен изучению свойств комплексов ЦД с ПАВ различных типов.

Цель работы заключалась в изучении особенностей поведения ЦД в водных растворах и их взаимодействия с маслорастворимыми витаминами и ПАВ различного типа.

Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие задачи:

1)изучить п о в е д еи его оксипропилиро в(|Вй]Д©П) и оксиэтилированного (Р-ЦЦОЭ) производных в водных растворах и на поверхности раздела раствор-воздух;

2) синтезировать комплексы включения ЦД с различными маслорастворимыми витаминами (Кз, Б3 и Е-ацетат) и исследовать их физико-химические свойства (устойчивость, растворимость в воде и поверхностные свойства водных растворов);

3) исследовать комплексообразование ЦД с ПАВ различных типов (катионных ЦТАБ, ГДМОАХ и ДГМОАХ, анионного и неионогенных Тшееп-60, ЭФК и Хитокси-20) в водных растворах.

Научная новизна.

1) Впервые изучены изотермы поверхностного натяжения водных растворов Р-ЦД, Р-ЦДОП и р-ЦЦОЭ. Показано, что эти ЦЦ являются слабыми ПАВ.

2) Впервые исследовано поведение (5-ЦЦОП в водном растворе. Доказано, что молекулы (5-ЦЦОП образуют трубковидные ассоциаты из 5-6 молекул.

3) Впервые установлено, что хранение порошкообразных в течение нескольких лет приводит к уменьшению склонности их молекул к ассоциации в водных растворах, что вызывает изменение различных свойств ЦЦ.

4) Впервые синтезированы комплексы включения Р-ЦДОП с маслорастворимыми витаминами Кз, D3 и Е-ацетат в растворе и в твердой фазе.

5) Впервые оценены устойчивость и растворимость комплексов (J-ЦД и Р-ЦДОП с витаминами Кз, D3 и Е-ацетат и изучены поверхностные свойства их водных растворов.

6) Впервые выявлена зависимость поверхностных свойств систем ЦЦ - ПАВ - вода от полярности гидрофильной группы ПАВ и разветвленности молекул ПАВ и ЦЦ.

Практическая значимость работы.

1) Изменение изотерм поверхностного натяжения водных растворов Р-ЦД и Р-ЦДОП со временем, обусловленное постепенным возникновением и ростом затруднений в процессе ассоциации молекул ЦД, говорит об уменьшении их комплексообразующей способности. Этот факт требует особого внимания с точки зрения получения и применения ЦД в промышленных масштабах, так как свойства препаратов на их основе претерпевают нежелательные и недопустимые изменения при хранении сырья и конечных продуктов.

2) Результаты исследования комплексообразования ЦД с маслорастворимыми витаминами Кз, Бз и Е-ацетат могут быть использованы при создании водорастворимых и устойчивых витаминных препаратов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-1999", "Ломоносов-2001" и "Ломоносов-2004" (Москва, 1999, 2001 и 2004 г.г.), XIIth International Conference "Surface forces" (Zvenigorod, 2002), Международной научно-технической конференции "Наука и образование - 2004" (Мурманск, 2004), XI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья и тезисы 5 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, выводов, списка литературы из 206 ссылок. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 72 рисунка и 26 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Введение

Во введении обоснована актуальность выбранной темы, поставлена цель и обозначены задачи для её достижения, показаны научная новизна и практическая значимость работы.

2. Обзор литературы

В обзоре литературы описаны строение, свойства (физико-химические, химические, биологические и токсикологические), способы получения и области применения ЦЦ и их производных, а также строение и свойства (физико-химические, химические и биологические) маслорастворимых витаминов групп К, D и Е. Подробно рассмотрены теоретические аспекты образования комплексов включения, экспериментальные и расчетные методы анализа ЦЦ и их комплексов. Приведен обзор работ по исследованию взаимодействия с витаминами и ПАВ.

3. Экспериментальная часть

В экспериментальной части приводится перечень, квалификация и структурные формулы исходных реагентов. Подробно описаны методики синтеза комплексов включения ЦД с витаминами из водно-спиртового раствора и методом сухого перетирания исходных компонентов. Идентификацию и контроль степени протекания реакции осуществляли методами дифференциальной сканирующейкалориметрии (ДСК) и УФ-спектроскопии.

Приведена методика приготовления растворов для их дальнейшего исследования*.

Дано подробное описание (основы метода, оборудование, методика проведения измерений и обработка результатов) основных методов, используемых в работе: ДСК, статического светорассеяния (СС) и фотонной корреляционной спектроскопии (ФКС), фотоэлектрической колориметрии (ФЭК), метода Вильгельмы для измерения поверхностного натяжения и метода Ленгмюра для измерения двухмерного давления.

4. Основные результаты и их обсуждение 4.1. Особенности поведения р-циклодекстринов в водных растворах

Были изучены поверхностные свойства водных растворов Р-ЦД, Р-ЦДОП и Р-ЦДОЭ на границе раздела раствор-воздух: получены изотермы поверхностного натяжения (рис. 1) и рассчитаны значения предельного поверхностного натяжения при критиче-

ской концентрации формирования адсорбционного слоя (ККА), максимальной адсорбции при С со (Г„) и площади поперечного сечения молекулы (5) (табл. 1). Видно, что исследуемые ЦД обладают небольшой поверхностной активностью.

Таблица 1.

Поверхностные свойства и размерные характеристики ЦД.

Вещество р-цд р-цдоп р-цдоэ

(Тяп-а. мДж/м* 62,8 ± 0,7 65,5 ± 0,7 62,2 ± 0,7 60,3 ±0,7

ККА, моль/л (1,9 ±0,1) 10"' (2,5 ± 0,4)-10"4 (5,8 ±0,6) Ю-5 (2,7 ± 0,5) 10"3

Гт, моль/м2 (1,9 ± 0,2)-10"" (1,0 ± 0,1)-10"" (2,9 ± 0,3)-10"® (1,0±0,1)10"ь

5, А1 89 ± 9 166 ± 17 57 ±6 166 ±17

На изотерме поверхностного натяжения (З-ЦДОЭ (рис. 1) можно видеть два излома, отвечающие двум ККА. Этот факт обусловлен тем, что данное вещество представляет собой смесь двух изомеров. В одном изомере в единичном звене молекулы две гидроксогруппы, находящиеся на широком торце молекулы, замещены на оксиэтильные радикалы. В другом изомере также замещены две гидроксо-группы, но по одной на обоих торцах молекулы Р-ЦДОЭ. Поверхностные свойства (величины ККА, Пщхд, Ля) этих изомеров мало отличаются друг от друга (табл. 1), однако этого различия оказывается достаточно для появления двух изломов на изотерме поверхностного натяжения водных растворов р-ЦДОЭ.

В процессе исследования было установлено, что при хранении порошкообразных р-ЦД и р-ЦДОП в течение нескольких лет (даже при температуре +5°С) изотермы поверхностного натяжения их водных растворов претерпевают изменения, что выражается в появлении и дальнейшем углублении минимумов (рис. 2, 3). Такой не классический вид данной зависимости возможен в двух случаях.

' при расчете молярных концентраций здесь и далее использовали молекулярную массу ЦД без учета степени ассоциирования их молекул, т.е. массу мономерной формы ЦД.

р-ЦД: □ ноябрь 1995 г. О март 2001 г. А апрель 2002 г.

р-ЦДОП:

+ ноябрь 1995 г. □ октябрь 1999 г. О март 2001 г. А апрель 2002 г.

{- погрешность измерений

-16 -14 -12 -10 -8 1пС

-14

-12

1п С

-10

-8

Рис. 2. Изменение изотерм поверхностного натяжения водных растворов р-ЦД и Р-ЦДОП, происходящее при длительном хранении порошкообразных веществ.

Во-первых, при появлении в образце примесей в результате его частичного разложения. Для проверки химической чистоты "старые" (хранившиеся в течение нескольких лет) образцы Р-ЦД и Р-ЦДОП были исследованы методами термического анализа (ТА), тонкослойной хроматографии (ТСХ) и 'Н-ЯМР спектроскопии.

На основе данных ТА было установлено, что Р-ЦД и Р-ЦДОП не содержат примесей, образующих твердофазные остатки в условиях проведения эксперимента. Также было рассчитано количество кристаллизационной воды, содержащейся в исследуемых образцах, путем определения изменения массы образца в процессе дегидратации. Было установлено, что в случае Р-ЦД отщепление кристаллизационной воды (3,5 молекулы на одну молекулу Р-ЦД) происходит в одну стадию; тогда как дегидратация Р-ЦДОП является двухстадийным процессом, соответствующим отщеплению 22,0 молекул воды.

Анализ Р-ЦД и Р-ЦДОП методом ТСХ проводили при использовании различных вариантов сочетания сорбента (силикагель и алюминия оксид с флуоресцентным индикатором и без него) и подвижной фазы (этиловый спирт и хлороформ). В результате на всех полученных хроматограммах присутствовали только пятна самих ЦД.

С помощью 'Н-ЯМР спектроскопии (Б20, 400 МГц, 25°С) были получены спектры которые оказались идентичны литературным данным и содержали только пики, относящиеся к молекулам исследуемых ЦД.

Таким образом, проведенные анализы хранившихся в течение нескольких лет образцов Р-ЦД и Р-ЦДОП (ТА, ТСХ и 'Н-ЯМР) показали в пределах чувствительности использованных методов отсутствие каких-либо примесей в исследуемых веществах.

Во-вторых, не классический вид изотермы поверхностного натяжения может быть обусловлен ассоциацией молекул ЦЦ в водном растворе, что схематически проиллюстрировано на рис. 3. Область 1 (1п с < -10,6 или с < 2,5-10'5 моль/л) на рис. 3, а соответствует процессу адсорбции молекул р-ЦД на поверхности раздела раствор-воздух., приводящему к понижению поверхностного натяжения. В области 2 (-10,6 < 1п с < -9,3 или 2,5-Ю"5 < с < 9,4Т0'5 моль/л) происходит димеризация молекул Р-ЦД и соответствующее повышение поверхностного натяжения, так как димеры обладают меньшей поверхностной активностью по сравнению с мономерами из-за частичного экранирования гидроксильных групп, то есть уменьшения степени дифильности. Образующиеся димеры адсорбируются на поверхности раздела раствор-воздух, и при достижении ее полного заполнения изотерма поверхностного натяжения выходит на плато, соответствующее области 3 (1п с > -9,3 или с > 9,4-10 моль/л).

Изотерма поверхностного натяжения р-ЦДОП (рис. 3, б) может быть разделена на аналогичные области:

1. адсорбция молекул на поверхности раздела раствор-воздух (с < 2,9-10"4 моль/л),

2. димеризация (2,9-10"6 < с < 5,1 • 10"6 моль/л),

3. адсорбциядилеров на поверхности раздела раствор-воздух (5,1 • № < с < 2,1 • 10"5 моль/л),

4. образование более крупных ассоциатов (2,1 10' < с < 5,4 • 10"5моль/л),

5. адсорбция ассоциатов на поверхности раздела раствор-воздух (с > 5,4 • 10'5 моль/л).

(а) (б)

Рис. 3. Расшифровка изотерм поверхностного натяжения водных растворов ЦД:

(а) (5-ЦЦ (1 - преимущественно мономеры, 2 - димеризация, 3 - преимущественно димеры),

(б) Р-ЦДОП (1 - преимущественно мономеры, 2 - димеризация, 3 - преимущественно диме-ры, 4 - образование ассоциатов из нескольких молекул, 5 - преимущественно ассоциаты).

Справедливость утверждения о том, что не классический вид изотермы поверхностного натяжения р-ЦД и р-ЦДОП обусловлен ассоциацией их молекул в водном растворе, была подтверждена с помощью нескольких независимых экспериментальных и расчетных методов - компьютерного молекулярного моделирования, СС, ФКС и метода Ленгмюра.

Было выполнено молекулярно-динамическое (МД) моделирование взаимодействия двух молекул Р-ЦД в окружении =¡1100 молекул воды в течение 5 не с шагом 1 фс с помощью программного пакета "ОКОМАСв 3.1.2". Перед проведением моделирования молекулы Р-ЦД располагали друг относительно друга по двум параметрам: расстояние (15,5 А) и взаимная ориентация ["голова-голова", "голова-хвост", "хвост-хвост" (рис. 4)].

(а) (б) (в)

Рис. 4. Схематическое изображение взаимной ориентации двух молекул ЦД: (а) "голова-голова", (б) "хвост-хвост", (в) "голова-хвост".

Полученные в результате моделирования файлы с траекториями (координатами и скоростями всех атомов в системе в каждый момент времени) обрабатывали с целью определения энергетических и геометрических параметров систем. По этим данным строили зависимости изменения энергии взаимодействия ЛII (суммы энергий Кулона и Ван-дер-Ваальса) двух молекул Р-ЦД от текущего момента времени моделирования (рис. 5), из которых видно, что во всех случаях исходной ориентации происходит димеризация. Интересно отметить, что при сближении молекул происходит изменение их взаимного расположения путем перестраивания молекул, имеющего различный характер в зависимости от исходной ориентации. Так, в случае начальной ориентации "хвост-хвост" и "голова-хвост" происходит последовательное переворачивание обеих молекул, что выражается в появлении на кривых изменения энергии взаимодействия максимумов при 675 и 1150 пс соответственно (рис. 5, кривые 2 и 3); в результате образуются димеры типа "голова-голова" и "хвост-голова" соответствен-

но. Тогда как в случае исходного расположения молекул |3-ЦЦ "голова-голова" происходит простое сближение молекул с сохранением их начальной ориентации.

Было проанализировано изменение расстояния между центрами масс молекул Р-ЦЦ при димеризации со временем. Наиболее сильное сближение молекул происходит в случае их исходной ориентации "голова-голова" и "голова-хвост" (табл. 2). То есть при ассоциации происходит образование димеров именно этих типов.

Также было рассчитано среднее число водородных связей, образующихся в исследуемой системе между молекулами Р-ЦД и воды (табл. 2). Видно, что число водородных связей увеличивается в ряду исходных ориентации "голова-голова" - "хвост-хвост" - "голова-хвост". Однако рассматриваемые величины слишком мало отличаются друг от друга, поэтому на основании этих данных нельзя сделать однозначный вывод о преимущественности того или иного типа димеризации.

Таким образом, по результатам МД моделирования взаимодействия двух молекул р-ЦД в воде можно сделать вывод о том, что молекулы ассоциируют в растворе с преимущественным образованием димеров типа "голова-голова" и "голова-хвост".

Таблица2.

Результаты моделирования взаимодействия двух молекул Р-ЦД в водном растворе.

Рис. 5. Зависимость изменения энергии взаимодействия двух молекул Р-ЦД от текущего момента моделирования.

С помощью методов СС и ФКС были исследованы водные растворы Р-ЦЦОП в диапа-

зоне концентраций 4 -10"5 -4-10""* моль/л (-/и с

составляла 0,29, величина Да - 2,3 • 10"6.

Концентрационная зависимость интенсивности рассеянного света (рис. 6) слабо возрастает вплоть до концентрации 7,5 • Ю"4 г/мл, а затем наблюдается ее резкое повышение. Такой вид данной кривой говорит об образовании в растворе ассоциа-тов, масса и размер которых при дальнейшем увеличении концентрации не изменяются. Участок зависимости Яд (с) после излома описывается уравнением Дебая

из кото/ " Ум* 1

рого рассчитывали среднюю массу диффундирующих частиц, то есть образовавшихся ассоциатов Р-ЦДОП. Искомая величина составила г/моль, что со-

Оптическая константа раствора

Рис. 6. Зависимость интенсивности рассеянного света растворов р-ЦДОП от концентрации.

ответствует числу агрегации и = 5,4 ± 0,3. Другими словами, в концентрированном водном растворе Р-ЦДОП образуются ассоциаты из 5-6 молекул, так как молекулярная масса р-ЦЦОП равна 1420 г/моль.

Из данных квазиупругого светорассеяния (метод ФКС) растворов р-ЦДОП определяли среднее значение коэффициента диффузии (,Ог = 4,7-10' 12 М^с), из которого по закону Сто-кса рассчитывали средний гидродинамический радиус рассеивающих свет частиц = 469 А. Полученный размер оказался гораздо больше теоретического - средний размер и коэффициент формы ассоциата, рассчитанные из результатов СС, МД моделирования и литературных данных, составляли 54,9 А и 6,176 соответственно. Высокое значение коэффициента формы говорит о том, что ассоциат Р-ЦДОП представляет собой не сферическую, а анизометричную частицу. Известно, что анизометричные частицы вызывают локальное нарушение ламинарного потока жидкости. Такие частицы расположены сразу в нескольких слоях, движущихся с разными скоростями, и испытывают действие пары сил, вследствие чего частицы начинают вращаться, что в свою очередь приводит к большему рассеиванию энергии и увеличению микровязкости среды вокруг анизометричных частиц. Данное явление требует поправки в законе Стокса, а именно пересчета вязкости с помощью уравнения Симха:

V = Ит

с-»о

чМо ~ 1.

14 | /2 Г 1 | 1

15 + 5 [_3 (Ь2/-Д) + 1п2/-Я + 1

где г\ - вязкость раствора, уо - вязкость растворителя, С - концентрация раствора, X = 1,8 для стержневидных частиц.

При использовании закона Стокса в сочетании с уравнением Симха было получено значение Ян = 51,0 А. Таким образом, средний размер ассоциата Р-ЦДОП, теоретически рассчитанный из геометрических характеристик (54,9 А), достаточно хорошо совпадает с аналогичной величиной, экспериментально определенной методом ФКС (51,0 А).

Таким образом, с помощью методов СС и ФКС была исследована и количественно охарактеризована ассоциация молекул в концентрированных водных растворах, то есть образование крупных ассоциатов из димеров.

Были получены изотермы двухмерного давления водных растворов (рис. 7). Измерения проводили сразу и по истечении пяти недель после приготовления растворов ("свежие" и "старые" растворы соответственно), концентрация растворов Р-ЦД и Р-ЦДОП составляла 2 • 10'5 и 7,1 • 10"3 моль/л соответственно. Из рис. 7 видно, что поверхностные свойства "свежих" и "старых" растворов ЦЦ сильно отличаются друг от друга, что выражается в повышении двухмерного давления на 7-15 мДж/м2. Кроме того, это различие проявляется и в существенном укрупнении адсорбирующихся частиц, что выражается в смещении изотерм двухмерного давления в область больших значений удельной площади поверхности А (рис. 7). Эти изменения изотерм двухмерного давления говорят о происходящей в водных растворах ЦЦ ассоциации, причем данный процесс протекает не моментально, а требует достаточно продолжительного времени. Аналогичные результаты были получены и с помощью метода Вильгельми.

Таким образом, при хранении в порошкообразном виде в течение нескольких лет Р-ЦД и р-ЦДОП претерпевают некие превращения, результатом которых является возникновение и дальнейшее углубление минимумов на изотермах поверхностного натяжения водных рас-

Рис. 7. Изотермы двухмерного давления растворов Р-ЦД и р-ЦДОП.

творов ЦЦ. Однако, с помощью 'Н-ЯМР-спектроскопического и ТСХ анализов в образцах ЦД, хранившихся в течение нескольких лет, не было обнаружено никаких примесей, которые могли бы вызвать возникновение минимумов. В то же время, по результатам исследования водных растворов Р-ЦД и Р-ЦДОП методами МД моделирования, СС, ФКС и Ленгмюра, можно заключить, что появление минимумов на изотермах поверхностного натяжения данных веществ обусловлено ступенчатой ассоциацией их молекул в водном растворе. То есть процессы "старения" приводят к тому, что ассоциация молекул ЦД в водном растворе существенно затрудняется (требуется более высокая концентрация и достаточно длительное время (около двух недель)). Так, из рис. 1 и 2 видно, что изотерма поверхностного натяжения водных растворов свежесинтезированного Р-ЦД (1995 г.) имеет классический вид; при этом исследуемое вещество находится в растворе в димеризованной форме при всех концентрациях. Тогда как на изотерме поверхностного натяжения водных растворов хранившегося в течение 7 лет, присутствует глубокий минимум (рис. 2), обусловленный тем, что процесс димеризации происходит лишь при концентрации Р-ЦД с > 2,5 10"5 моль/л (более подробное объяснение уже приводилось выше в комментариях к рис. 3, а).

По нашему мнению наиболее важным последствием процессов "старения" ЦД является уменьшение склонности их молекул к ассоциации, которое в свою очередь обуславливает ухудшение комплексообразующей способности, так как эффективное образование комплексов включения крупных молекул гостей может происходить только с трубковидными ассо-циатами ЦД. Данный факт требует особого внимания с точки зрения получения и применения ЦД в промышленных масштабах, так как свойства препаратов на их основе претерпевают нежелательные и недопустимые изменения при хранении сырья и конечных продуктов.

4.2. Комплексообразование циклодекстринов с витаминами

Были синтезированы комплексы включения Р-ЦД и Р-ЦДОП с маслорастворимыми витаминами Кз, Оз и Е-ацетат. Полученные с помощью метода ДСК температуры фазового перехода всех исследуемых витаминов и ЦД соответствовали литературным данным, что свидетельствовало о чистоте исходных компонентов. Методом ДСК проводили идентификацию комплексов путем сравнения термограмм исходных веществ и продуктов синтеза, а также контролировали степень протекания реакции комплексообразования при получении комплексов методом перетирания исходных компонентов (процесс считали завершенным, когда на ДСК-термограмме перетираемой смеси исчезал пик плавления витамина).

Идентификацию комплекса Р-ЦД с витамином Кз проводили также спектрофото-метрически в диапазоне длин волн 210-1100 нм. Растворимость витамина Кз в воде очень низка (6 10"5 моль/л), но этой концентрации достаточно, чтобы применять спектральные методы анализа для изучения его взаимодействия с р-ЦД. В спектре поглощения водного раствора витамина Кз присутствует максимум при 340 нм (рис. 8) и ряд максимумов в коротковолновой области спектра. Тогда как в спектре поглощения комплекса (рис. 8) наблюдается максимум при 227 нм. Таким образом, комплексообразование витамина Кз с приводит к существенному изменению оптических свойств витамина, что согласуется с литературными данными. Так как витамины Б3 и Е-ацетат имеют гораздо более низкую растворимость по сравнению с витамином Кз, спектрофотометричёское исследование их комплексов с ЦД оказывается невозможным.

Рис. 8. Спектры поглощения витамина Кз, Р-ЦД и комплекса Р-ЦД - Кз.

Впервые были изучены изотермы поверхностного натяжения водных растворов комплексов р-ЦД и р-ЦДОП с витаминами на границе раздела раствор-воздух (рис. 9) и рассчитаны значения ККА, апредуГт и (табл. 3).

Изотермы поверхностного натяжения комплексов Р-ЦД с витаминами Кз, Б3 и Е-ацетат (рис. 9, а-в) имеют классический вид без каких-либо минимумов, наблюдающихся на изотермах индивидуальных ЦД, то есть в водных растворах при любой возможной концентрации присутствует только одно вещество - комплекс включения определенного состава.

Таблица 3.

Поверхностные свойства и размерные характеристики комплексов витаминов с ЦЦ.

Комплекс ОтЬ МДЖ/М2 ККА, моль/л Гт, моль/м2 5, А5

Р-ЦД-Кз 52,3 ± 0,7 (5,1 ±0,1)-10-5 (1,9 ±0,2)-Ю-6 89 ± 9

Р-ЦД-Оз 51,9 ±0,7 (1,5±0,2)10-< (1,9±0,2)10-6 86 ±9

Р-ЦД-Е-ацетат 57,2 ± 0,7 (7,1 ± 0,9)-10'5 (2,0 ±0,2)-Ю-6 83 ±9

Р-ЦДОП-Кз 58,3 ±0,7 (1,4 ±0,9)1 (Г3

р-цдоп -03 53,7 ±0,7 50,0 ±0,7 (1,8±0,4)10-6 (4,2 ±0,8)-Ю-5 (2,1 ± 0,3)-10"6 (3,6 ± 0,4)-10"6 79 ± 8 46 ± 5

Изотерма поверхностного натяжения комплекса Р-ЦДОП с витамином Кз (рис. 9, г) имеет большой минимум. Возможно, это обусловлено тем, что состав комплекса Р-ЦДОП -Кз в твердом виде и в растворе не одинаков. Другими словами, при растворении комплекса Р-ЦДОП - Кз меняется его стехиометрия, причем количество Р-ЦДОП в комплексе уменьшается, вследствие чего в раствор высвобождается индивидуальный Р-ЦДОП., Таким образом, в растворе исследуемого комплекса помимо основного вещества присутствовало достаточно большое количество свободного р-ЦДОП, что привело к искажению изотермы поверхностного натяжения комплекса и появлению на ней глубокого минимума. В связи с этим величины Г„ и для данного комплекса не были рассчитаны. В табл. 5 значения ККА и а„ред обозначены курсивом, так как эти величины были определены путем аппроксимации изотермы поверхностного натяжения на более высокие концентрации (пунктирная линия на рис. 9, г).

Изотерма поверхностного натяжения комплекса Р-ЦДОП с витамином Б3 (рис. 9, д) имеет небольшой минимум и два излома, отвечающие двум ККА. Минимум обусловлен присутствием в комплексе небольшого количества свободного р-ЦДОП. Интересно отметить, что с помощью метода ДСК в комплексе Р-ЦДОП - Из не было обнаружено индивидуального р-ЦДОП. Это говорит о том, что метод Вильгельми является гораздо более чувствительным к обнаружению примесей, чем ДСК. Наличие на изотерме двух изломов можно объяснить следующим образом. Молекула витамина Б3 имеет три части, которые могут быть потенциальными гостями для полости ЦЦ: линейный углеводородный радикал является наиболее легкодоступным стерически и выгодным энергетически, тогда как включение в полость ЦЦ углеводородных циклов приводит к уменьшению степени дифильности образуемого комплекса или вызывает некоторые стерические затруднения. Другими словами, циклические части молекулы витамина БЗ оказываются равноценными для комплексования. Поэтому в результате взаимодействия Р-ЦДОП с витамином Б3 образуются два комплекса одинакового состава, но различного строения. При этом в одном из комплексов гидрофильная гидро-ксогруппа молекулы витамина оказывается включенной в полость ЦЦ, тогда как в другом -свободной для взаимодействия с водой. Другими словами, эти два комплекса имеют различное число ГЛБ и, следовательно, отличаются друг от друга по поверхностным свойствам, что приводит к возникновению двух изломов на изотерме поверхностного натяжения водных растворов комплекса Р-ЦДОП с витамином Б3.

Комплексы включения Р-ЦД и р-ЦДОП с витаминами Кз, Б3 и Е-ацетат обладают большей поверхностной активностью по сравнению с индивидуальными ЦЦ (табл. 1,3). Это обусловлено тем, что комплексы включения ЦЦ с витаминами являются более дифильными молекулами по сравнению с исходными ЦД. Как видно из табл. 3, значения площади 5, занимаемой одной молекулой на поверхности раствора, для всех, кроме одного, комплексов ЦЦ с витаминами приблизительно одинаковы и соответствуют площади поперечного сечения молекулы ЦЦ (табл. 1). Это говорит о том, что при адсорбции на границе раздела раствор-воздух молекулы комплексов располагаются так, что на самой границе оказывается одна из молекул ЦЦ, а вся остальная часть комплекса находится в воде. В случае одного из изомеров комплекса Р-ЦДОП с витамином Б3 величина 5 меньше в 1,7 раза. По-видимому,

данная молекула адсорбируется на поверхности раствора своей негидрофилизованной частью - углеводородным циклом, а гидроксильная группа и вся остальная часть комплекса остается в воде.

Благодаря наличию в спектре витамина Кз широкой полосы поглощения при длине волны 340 нм (рис. 8) для определения молекулярного и молярного коэффициентов поглощения витамина eue' соответственно и константы устойчивости комплекса витамина Кз с Р-ЦД использовали фотоколориметрический метод. Искомые величины составляли 1780 л/(моль см), 3124 л/(мольсм) и 113 л/моль соответственно.

Константы устойчивости комплексов ЦЦ с витаминами D3 и Е-ацетат не были определены, так как данные витамины абсолютно не растворяются в воде и, следовательно, не могут быть изучены спектрофотометрическим методом.

В табл. 4 приведена растворимость в воде витаминов в индивидуальном виде (литературные данные) и в виде комплексов с ЦЦ. Видно, что комплексообразование с ЦЦ позволяет перевести исследуемые витамины в водорастворимое состояние, причем в данном аспекте не имеется большой разницы между Р-ЦД И Р-ЦДОП. Кроме того, интересно отметить, что наибольший эффект увеличения растворимости (на несколько порядков величины) наблюдается для тех витаминов, которые в индивидуальном виде практически не растворимы в воде (D3 и Е-ацетат). Тогда как в случае витамина Кз, имеющего бблыпую растворимость, ком-плексообразование с ЦД приводит к повышению его растворимости лишь на один порядок величины.

Таблица 4.

Растворимость в воде витаминов в индивидуальном виде и в виде комплексов с ЦЦ.

Витамин Sb, моль/л (при комнатной темпе] ратуре)

в индивидуальном виде в комплексе с Р-ЦД в комплексе с В-ЦДОП

Кз 7,6-10"4 7,0- 10'J 3,8I0"J

D3 <2,610'* 2,8-10° 2,7-10*

Е-ацетат не растворяется 1,8-lff4 —

Таким образом, с помощью образования комплексов включения с ЦЦ можно устранить главные сложности, возникающие при использовании маслорастворимых витаминов в фармацевтике - их низкую устойчивость (к воздействию окружающей среды и нагреванию) и очень малую растворимость в воде.

4.3. Взаимодействие циклодекстринов с поверхностно-активными веществами

Для изучения взаимодействия ЦД с ПАВ были выбраны пищевые ПАВ различных типов. Каждый отдельный ряд ПАВ содержит вещества, хорошо изученные с точки зрения коллоидной химии (катионное ЦТАБ, анионное и неионогенное Tween-60), а также другие, менее изученные (катионные ГДМОАХ и ДГМОАХ и неионогенные ЭФК и Хитокси-20). Было изучено влияние Р-ЦД, Р-ЦДОП и Р-ЦДОЭ на поверхностные свойства ПАВ, для чего измерялось поверхностное натяжение водных растворов ПАВ в отсутствии и в присутствии ЦД на границе раздела раствор-воздух. По полученным данным строили изотермы поверхностного натяжения (рис. 10,12-18) и рассчитывали значения ККА, Ощхд, Гт И 5 (табл. 5).

Так как изотермы поверхностного натяжения цетилтриметиламмония бромида (ЦТАБ) в присутствии Р-ЦД И Р-ЦДОП (рис. 10) отличаются от аналогичных кривых индивидуальных компонентов смеси, можно заключить, что в водных растворах ЦТАБ и ЦД образуют комплексы включения. Эти комплексы также обладают поверхностной активностью, но меньшей по сравнению с ЦТАБ, что выражается в большем значении предельного поверхностного натяжения а,пред (табл. 5). С другой стороны, ослабление поверхностной активности может быть связано с тем, что в присутствии ЦД часть ЦТАБ расходуется на образование комплекса, что должно приводить к смещению изотермы поверхностного натяжения ЦТАБ в

Таблица 5.

Поверхностные свойства и размерные характеристики систем ПАВ - ЦД - вода.

Система о-„ид, мДж/м2 ККА, моль/л Г„, моль/м2 5, А2

ЦТАБ 35,6 ±0,6 (8,8 ±0,3)10"4 (3,5 ±0,4)-Ю-6 47 ±5

ЦТАБ + р-ЦД с (р-ЦД) = 4,4-10"6 М 38,3 ±0,6 (4,1 ± ОД)-10Ч (1,2±0,2)-10"4 135 ±14

ЦТАБ + Р-ЦД с (р-ЦД) = 2-10'3 М 46,5 ±0,7 (1,03 ± 0,04)-10"3 (1,6±0,2)-10"6 102 ± 11

ЦТАБ + Р-ЦЦОП с (Р-ЦДОП) = 7,3-10"5 М 46,1 ± 0,7 (1,00 ±0,04)-10"3 (3,7 ± 0,4)-Ю-6 46 ± 5

35,5 ± 0,6 (4,6 ±0,3)-Ю-3 (2,8 ±0,3)-10"6 59 ±6

ЭБЭ + р-ЦД с (Р-ЦД) = 2,210"6 М 31,0 ±0,5 (1,9± 0,1)-10'3 (1,2 ± 0,2)-10"6 138 ±14

воз + р-цд с (Р-ЦД) = 4,4-10"4 М 37,5 ± 0,6 (2,0±0,1)-10'3 (1,0 ± о.о-ю-6 165 ±17

ББЭ + р-ЦДОП с (Р-ЦДОП) = 2,8-Ю"4 М 34,5 ±0,6 (2,3 ± 0,2)-10"3 (2,4 ± 0,3)-Ю-6 68 ±7

БОЭ + р-ЦДОП с (р-ЦЦОП) = 4,910"4 М 32,4 ±0,5 (1,8±0,1)-104 (2,2 ± 0,3)- Ю-4 77 ±8

Tween-бO 50,0 ±0,8 (1,57± 0,06)-10'5 (2,8±0,3)-10"4 59 ±6

Тшееп-60 + Р-ЦД с (р-ЦД) = 2,2-Ю"6 М 51,7 ±0,8 (1,44±0,05)-10'3 (2,4±0,3)-10"< 70 ± 7

Т\уееп-60 + Р-ЦД с (Р-ЦД) = 7,3-Ю"5 М 58,5 ± 0,9 (3,4 ± 0,2)-10"5 (3,3 ± 0,4)- Ю-6 51 ±6

Т%гееп-60 + Р-ЦЦОП с (Р-ЦДОП) = 2,8-10"4 М 49,9 ±0,8 (2,42 ± 0,08)-10"6 (1,2 ± 0,2)-10"4 141 ± 15

Т\уееп-60 + Р-ЦЦОП с (Р-ЦДОП) = 7,3- 10'5М 60,9 ±0,9 (4,2± 0,2)-10'5 (3,5±0,4)-10-6 47 ± 5

ГДМОАХ 33,5 ±0,6 (1,44±0,05)-10ц (6,7 ±0,7)-Ю-6 25 ±3

ГДМОАХ + Р-ЦД с (Р-ЦД) = 2,47-10"3 М 35,4 ± 0,6 (2,17±0,07)-10"3 (7,8 ±0,8)-10"4 21 ±3

ГДМОАХ + Р-ЦЦОП с (Р-ЦЦОП) = 2,6-10-4 М 33,6 ± 0,6 (3,9 ± 0,2)-10"5 (6,2 ± 0,7)-10"4 26 ±3

ГДМОАХ + Р-ЦДОЭ с (Р-ЦДОЭ) = 2,5- И)'3 М 35,1 ±0,6 (2,80 ± 0,09)-10'3 (2,8 ± 0,3)-Ю-6 (7,7 ±0,8)-Ю-6 59 ±6 22 ±3

ДГМОАХ 35,2 ±0,6 (1,66 ± 0,04)-10"5 (5,0 ± 0,5)-10"6 33 ±4

ДГМОАХ + Р-ЦД с (Р-ЦЩ = 2,5-10"3 М 39,8 ± 0,6 (8,5±0,2)-10"4 (3,9±0,4)-10'6 (4,4 ± 0,5)-Ю-6 43 ±5 38 ±4

ДГМОАХ + Р-ЦДОП с (Р-ЦДОП) = 2,6-10"4 М 37,5 ± 0,6 (1,95 ±0,05)-10"4 (4,0 ± 0,4)-10"4 41 ±5

ДГМОАХ + р-ЦДОЭ с (р-ЦЦОЭ) = 2,5-Ю"3 М 35,4 ±0,6 (4,5±0,1)-10-4 (5,6 ± 0,6)-10"4 (1,0±0,1)-10-5 29 ± 3 17±2

Система сгтд, мДяс/м2 ККА, моль/л Гт моль/м 5, А5

ЭФК 27,9 ±0,5 (1,77±0,03)-10"4 (5,0±0,5)-10"6 33 ±4

ЭФК + р-цд с (Р-ЦД) = 2,5-10"3 М 28,4 ±0,5 (4,43 ± 0,08)-10"4 (5,1 ±0,6)-10-< 32 ±4

ЭФК + Р-ЦЦОП с (Р-ЦДОП) = 2,6-10"4 М 27,5 ±0,5 (1,69±0,03)-10-4 (5,0 ± 0,5)-10'6 33 ±4

ЭФК + Р-ЦДОЭ с (р-ЦДОЭ) = 2,5-10"3 М 28,2 ±0,5 (4,77 ±0,09)-Ю-4 (2,9 ± 0,3)-10"6 58 ±6

Хитокси-20 52,7 ± 0,8 1,12 ±0,01 (г/л) (7,4 ± 0,8)-10"6 23 ±3

Хитокси-20 + р-ЦД с (р-ЦД) = 1,67-10"5 М 51,0 ±0,8 1,18 ±0,01 (г/л) (6,0±0,6)-10-6 28 ±3

Рис. 10. Изотермы поверхностного натяжения систем ЦТАБ - ЦЦ - вода.

область бблыдих концентраций. Однако, из значений ККА (табл. 5) видно, что данного смещения не происходит, а в некоторых случаях ККА наоборот уменьшается. Кроме того, уменьшением концентрации свободного ЦТАБ нельзя объяснить существенное изменение величин а,„ред и Гт которые являются характеристиками самого вещества, а не его концентрации. Таким образом, изменение поверхностных свойств ЦТАБ в присутствии ЦЦ связано с образованием комплексов включения.

В растворах ЦТАБ всех концентраций присутствует ЦЦ с одной и той же концентрацией, то есть мольное соотношение ЦЦ : ЦТАБ не постоянно и уменьшается при увеличении концентрации ЦТАБ. Это приводит к тому, что при любой концентрации ЦТАБ на поверхности раздела раствор-воздух адсорбируется комплекс ЦЦ-ЦТАБ, а в объеме раствора одновременно находятся комплекс и свободный избыточный ЦТАБ, который объединяется в мицеллы. Об этом свидетельствует наличие на изотерме поверхностного натяжения только одного излома и небольшое уменьшение величины ККА для систем ЦТАБ - ЦД - вода с небольшой концентрацией ЦЦ (табл. 5). В то же время площадь поверхности раздела раствор-воздух, занимаемая одной молекулой ЦТАБ при его адсорбции, составляет 47 А: а анало-

гичная величина для комплекса Р-ЦД с ЦТАБ - 102-135 А2. Причем необходимо принять во внимание тот факт, что при адсорбции комплекса Р-ЦД с ЦТАБ на поверхности раздела наиболее предпочтительным является вертикальное расположение молекулы (рис. 11, а), при котором величина ¿'составляет 201-234 А2. То есть значение 51 = 102-135 А2 является средним между указанными выше значениями 47 А2 и 201-234 А2. Таким образом, на основании анализа вида изотерм поверхностного натяжения и величин 5 было установлено, что система ЦТАБ - Р-ЦЦ - вода имеет границу раздела раствор-воздух со смешанным монослоем, состоящим из молекул ЦТАБ и комплекса Р-ЦД с ЦТАБ (рис. 11, а).

Следует отметить, что в случае Р-ЦДОП значение ¿'для комплекса совпадает с таковой для индивидуального ЦТАБ (табл. 5). Это говорит о том, что система ЦТАБ - Р-ЦДОП - вода, как и в случае с имеет границу раздела раствор-воздух со смешанным монослоем, но несколько другого строения. По-видимому, здесь сказывается влияние гидроксипро-пильных радикалов, ОН-группы которых взаимодействуют с полярными группами ЦТАБ. Это приводит к некоторому смещению молекул комплекса по оси, перпендикулярной поверхности раздела, и сближению молекул в адсорбционном слое, то есть к его уплотнению (рис. 11,6). Таким образом, среднее значение площади на одну молекулу резко уменьшается по сравнению с аналогичной величиной для системы ЦТАБ - - вода.

Рис. 11. Схема адсорбционного слоя раствора ПАВ в присутствии Р-Ц Д (а) и р-ЦДОП (б).

Изотермы поверхностного натяжения додецилсульфата натрия (вВв) в присутствии Р-ЦД и р-ЦДОП (рис. 12) отличаются от аналогичных кривых индивидуальных компонентов смеси, то есть в водных растворах SDS и ЦД образуют комплексы включения. Эти комплексы также обладают поверхностной активностью, причем большей по сравнению с SDS, что выражается в меньшем значении предельного поверхностного натяжения О,„¡хд (табл. 5). В то же время в одном случае (система SDS + р-ЦД, с (р-ЦД) — 4.4-10"6 М) наблюдается обратная картина, а именно снижение поверхностной активности комплекса по сравнению с SDS. Интересно отметить, что концентрация используемая в двух исследуемых системах, имеющих существенно различные поверхностные свойства, отличается всего лишь в два раза. Это можно объяснить тем, что в растворах SDS в присутствии Р-ЦД данных концентраций образуются комплексы различного состава.

Как и в случае с ЦТАБ, система SDS - ЦЦ - вода имеет границу раздела раствор-воздух со смешанным адсорбционным слоем, состоящим из молекул SDS и комплекса включения LmcSDS(pnc. 11).

Как и в случае с ЦТАБ, комплексы включения сорбитан-быс-(полиоксиэтилен)-моностеарата (Tween-60) с Р-ЦД И р-ЦДОП обладают поверхностной активностью, меньшей или сопоставимой по сравнению с индивидуальным Tween-60, что выражается в большем значении предельного поверхностного натяжения (табл. 5).

Из изотерм поверхностного натяжения систем Tween-60 - ЦД - вода (рис. 13) отчетливо видно, что свойства комплексов сильно зависят от концентрации ЦД в системе. Это проявляется в существенном изменении всех характеристик поверхностных свойств (табл. 5). В молекуле Tween-60 имеется три радикала (два полиэтиленоксидных и один углеводородный), на которые стерически возможно и энергетически выгодно нанизывание молекул ЦД.

В первую очередь происходит включение в полость ЦД наиболее гидрофобного углеводородного радикала, затем, при повышении концентрации ЦД, комплексуются и полиэтиле-ноксидные радикалы. Другими словами, постепенное увеличение концентрации Т««еп-60 при сохранении постоянной концентрации ЦД приводит к тому, что соотношение компонентов образующихся комплексов ЦЦ : Т««еп-60 уменьшается. В результате наблюдается частичное высвобождение ЦД из уже существующих комплексов, за счет чего происходит связывание добавленного свободного Т««еп-60. При этом степень гидрофшгазации молекулы Т\уееп-60 снижается, что вызывает ослабление поверхностных свойств водных растворов комплексов ЦД с Т\уееп-60 и, соответственно, повышение Спред> ККА и Гт (табл. 5).

Аналогично ЦТАБ и система Т«тееп-60 - ЦЦ - вода имеет границу раздела рас-

твор-воздух со смешанным адсорбционным слоем, состоящим из молекул Tween-60 и комплекса ЦД с Tween-60 (рис. 11).

В отличие от описанных выше ПАВ, комплексы включения ЦЦ с Ы-(2-гидроксиэтил)-^^диметил^-октадециламмония хлоридом (ГДМОАХ) и свободный ГДМОАХ имеют очень близкую или одинаковую способность понижать поверхностное натяжение растворителя (рис. 14, табл. 5). Кроме того, значения площади 51 для этих систем также примерно одинаковы. Это может говорить о том, что во всех системах ГДМОАХ - ЦД - вода на поверхности раздела раствор-воздух адсорбируется свободный избыточный ГДМОАХ. Однако, этому противоречит то, что в случае комплекса с Р-ЦДОП наблюдается уменьшение ККЛ. Кроме того, в случае комплекса с изотерма поверхностного натяжения имеет два

излома (рис. 14). Это говорит об адсорбции на границе раздела при различных концентрациях растворенного вещества двух различных соединений - комплексов ГДМОАХ с двумя изомерами Р-ЦДОЭ, обладающих различными поверхностными свойствами. Таким образом, в системе ГДМОАХ - ЦД - вода адсорбционный слой составляют комплексы включения ЦЦ с ГДМОАХ в сочетании со свободным ГДМОАХ, причем в случае Р-ЦДОЭ в состав монослоя входят комплексы двух изомеров Р-ЦДОЭ с ГДМОАХ (табл. 5).

Как и в случае с ГДМОАХ, комплексы включения ЦД с ДГМОАХ (N,N-^-(2-гидроксиэтил)^-метил^-октадециламмония хлоридом) и свободный ДГМОАХ имеют очень близкую или одинаковую способность понижать поверхностное натяжение растворителя (рис. 15, табл. 5). Кроме того, значения площади 51 для этих систем также близки друг другу. По аналогии с ГДМОАХ, в системе ДГМОАХ - ЦЦ - вода адсорбционный слой составляют комплексы включения ЦЦ с ДГМОАХ в сочетании со свободным ДГМОАХ, причем в случае Р-ЦДОЭ в этот слой входят комплексы двух и з о м Р-Щ^Э с ДГМОАХ.

Комплексы включения всех исследуемых ЦД с додецилполиоксиэтиленовым диэфиром фосфористой кислоты (ЭФК) и свободный ЭФК имеют практически одинаковую способность понижать поверхностное натяжение растворителя и значения площади ¿'(рис. 16, табл. 5). Кроме того, интересно отметить, что значения ККЛ для ЭФК и системы ЭФК - Р-ЦДОП — вода, а также для систем ЭФК - - вода и ЭФК - - вода очень близки друг дру-

гу, причем значения ККА последней пары систем в 2,7 раза больше аналогичной величины первой пары систем. Из приведенных данных ясно, что в системах ЭФК - ЦД - вода адсорбционный слой на поверхности раздела раствор-воздух, в отличие от всех других ПАВ, состоит преимущественно или исключительно из свободного ЭФК. При этом ККА индивидуаль-

ного ЭФ К увеличивается в присутствии ЦД из-за уменьшения концентрации свободного ЭФК за счет его частичного связывания в комплекс. Об этом свидетельствует и то, что в случае Р-ЦДОП такого повышения ККМ не наблюдается, так как концентрация р-ЦДОП оказалась слишком малой (на порядок величины меньше по сравнению с Р-ЦД и Р-ЦДОЭ) для какого-либо существенного изменения рассматриваемой характеристики ЭФК. Кроме того, в системе ЭФК - ЦЦ - вода и количество ЦЦОЭ, и значения ККА одинаковы (табл. 5), что подтверждает увеличение ККА за счет частичного связывания ЭФК в комплекс.

Возможно, такое поведение систем ЭФК - ЦЦ - вода обусловлено природой

самого ПАВ, кот°р°е представляет собой Рис. 16. Изотермы поверхностного натяже-

производное фосфористой кислоты с двумя ния СИСТеМ ЭФК - ЦД - вода.

большими линейными гидрофобными радикалами. Эти радикалы берут свое начало от атома фосфора и расходятся друг от друга по направлениям, проходящим через две из четырех вершин тетраэдра. При этом для выведения из воды в воздух обоих радикалов молекулы ЭФК требуются некоторые, легко преодолимые, конформационные изменения молекулы, так как углеводородные цепи должны расположиться параллельно друг другу. Если же в водном растворе ЭФК присутствует ЦЦ, то образуется комплекс путем включения гидрофобных радикалов в полость ЦД. При этом молекула комплекса по сравнению с молекулой ЭФК становится более объемной, что сильно затрудняет изменение ее конформации. Кроме того, углеводородные радикалы при комплексообра-зовании частично гидрофилизуются и энергетический выигрыш за счет адсорбции комплекса на поверхности раздела раствор-воздух значительно снижается. Это приводит к тому, что адсорбируются преимущественно молекулы свободного ЭФК.

Полиэтиленгликолевый эфир хитозана (Хитокси-20) является одним из новых объектов коллоидной химии, поэтому представляется интересным более подробное рассмотрение его изотермы поверхностного натяжения (рис. 17). Неглубокий минимум (До = 3,6 мДж/м*)[при вероятно, обусловлен наличием небольшого количества примесной фазы, а постоянное понижение поверхностного натяжения при больших концентрациях Хитокси-20 связано с присутствием в веществе свободных полиэтиленгликолей. Поэтому в дальнейшем нами использовался только начальный участок изотермы поверхностного натяжения, обозначенный на рис. 17 пунктирной линией.

Небольшой минимум при с — 2,53 г/л, присутствующий на изотерме поверхностного натяжения Хитокси-20, при добавлении в систему Р-ЦД (рис. 18) слегка углубляется (на 0,9 мДж/м2) и значительно сдвигается в область меньших концентраций (на 1,53 г/л). Это говорит о том, что присутствующая в образце Хитокси-20 примесь либо является более гидрофобной, либо имеет гораздо меньший размер по сравнению с основным веществом, и вследствие этого р-ЦД образует комплекс включения в первую очередь с примесью. Кроме того, из рис. 18 можно видеть, что в присутствии поверхностные свойства водных растворов

Хитокси-20 изменяются в различной степени в зависимости от концентрации Хитокси-20 -при невысоких концентрациях Хитокси-20 поверхностное натяжение смеси близко к натя-

* Здесь необходимо пояснить, что значение молекулярной массы Хитокси-20 является не числом, а диапазоном (5000-10000 г/моль). Таким образом, для однозначного определения концентрации раствора данного вещества молярная концентрация не подходит, поэтому в качестве единицы измерения концентрации Хитокси-20 использовали г/л, а не моль/л, как во всех других случаях.

жению индивидуального Р-ЦЦ, а при больших концентрациях Хитокси-20 изотерма поверхностного натяжения смеси приближается к изотерме индивидуального Хитокси-20. Данное явление можно объяснить следующим образом. Образование комплекса происходит путем включения гидрофобных радикалов Хитокси-20 в полость р-ЦЦ. При этом молекула Р-ЦЦ экранирует от взаимодействия с водой лишь небольшой участок длинного полиэтиленглико-левого радикала, а остальная же, причем большая, часть все так же задействована в гидрофобных взаимодействиях с водой. Это подтверждает и тот факт, что средняя площадь поперечного сечения молекулы Хитокси-20 практически не изменяется в присутствии Р-ЦД. Таким образом, поверхностные свойства концентрированных водных растворов Хитокси-20 практически не изменяются при добавлении в систему Р-ЦЦ (табл. 5).

Для систематизации результатов исследования поверхностных свойств систем ПАВ -ЦД - вода были рассмотрены приведенные в табл. 5 характеристики систем ПАВ - ЦЦ - вода по сравнению с аналогичными величинами индивидуальных ПАВ с точки зрения влияния на них природы ПАВ и ЦД.

В случае катионактивных ПАВ (ЦТАБ, ГДМОАХ и ДГМОАХ) наблюдается увеличение величины обусловленное меньшей поверхностной активностью комплексов включения ЦД с ПАВ по сравнению со свободными ПАВ за счет частичной гидрофилизации гидрофобных радикалов (частей) молекулы ПАВ. Все системы, за исключением ЦТАБ - Р-ЦД — вода и ГДМОАХ - Р-ЦЦОП - вода, имеют повышенное на порядок величины значение ККА по сравнению с индивидуальными ПАВ. Наблюдаемое изменение величин Гт и, соответственно, 51 имеет различный характер, зависящий как от природы полярной группы ПАВ, так и от степени модифицирования Однако, общая закономерность все же прослеживается: значение максимальной адсорбции уменьшается или практически не изменяется (значение Б, следовательно, увеличивается или почти не изменяется). Причем данные изменения тем больше, чем менее полярна гидрофильная группа молекулы ПАВ. Высокая разветвленность полярной группы ДГМОАХ и молекулы Р-ЦДОЭ приводит к некоторым стерическим затруднениям при формировании адсорбционного слоя, что влечет за собой его разуплотнение.

В случае анионактивного SDS наблюдается небольшое уменьшение величин Сцред и ККА, обусловленное большей поверхностной активностью комплексов включения ЦД с SDS по сравнению со свободным SDS. Встраивание молекул комплекса ЦД с SDS в адсорбционный слой, образованный свободным вВв, приводит к повышению величины 51 и, следовательно, понижению значения Г„.

В случае неионогенных ПАВ (Tween-60, ЭФК и Хитокси-20) для большинства систем наблюдается увеличение величины О^а, небольшое увеличение или неизменность ККА и небольшое уменьшение или неизменность значения (и, следовательно, небольшой рост

или неизменность площади S). Причины данных изменений аналогичны указанным для случая катионактивных ПАВ - меньшая поверхностная активность комплексов включения ЦЦ с ПАВ по сравнению со свободными ПАВ за счет частичной гидрофилизации гидрофобных радикалов (частей) молекулы ПАВ и формирование смешанного адсорбционного слоя. Однако, из этой картины полностью выпадает система ЭФК - ЦЦ - вода, что обусловлено природой самого ПАВ, а именно наличием в его молекуле двух больших линейных радикалов. Более подробное рассуждение об этом приведено выше.

5. Выводы

1. Изучены поверхностные свойства водных растворов Р-ЦД, Р-ЦДОП И Р-ЦДОЭ: получены изотермы поверхностного натяжения и рассчитаны значения ККА, Ощхь, Гт и S. Показано, что ЦЦ являются слабыми ПАВ.

2. Впервые установлено, что при хранении порошкообразных Р-ЦД и Р-ЦДОП в течение нескольких лет изотермы поверхностного натяжения их водных растворов претерпевают изменения, что выражается в появлении и дальнейшем углублении минимумов. С помощью независимых экспериментальных и расчетных методов (МД моделирования, СС, ФКС и метода Ленгмюра) показано, что такой вид изотерм поверхностного натяжения Р-ЦД И Р-ЦДОП обусловлен ступенчатой ассоциацией их молекул в водном растворе.

3. Синтезированы комплексы включения Р-ЦД и Р-ЦДОП с маслорастворимыми витаминами Кз, D3 и Е-ацетат (комплексы на основе Р-ЦДОП синтезированы впервые). Рассчитана константа устойчивости комплекса витамина Кз С Р-ЦД. Определена растворимость в воде комплексов ЦЦ с витаминами. Показано, что с помощью комплексообразования с ЦЦ можно повысить растворимость витаминов на несколько порядков величины. Впервые изучены поверхностные свойства водных растворов комплексов ЦЦ с витаминами. Показано, что эти комплексы обладают большей поверхностной активностью по сравнению с индивидуальными ЦЦ.

4. Изучено взаимодействие р-ЦД, Р-ЦДОП И Р-ЦДОЭ с ПАВ различных типов (катионных ЦТАБ, ГДМОАХ и ДГМОАХ, анионного SDS и неионогенных Tween-60, ЭФК и Хиток-си-20) в водном растворе. Показано, что в присутствии ЦЦ поверхностные свойства ПАВ существенно изменяются за счет образования комплексов включения и зависят от природы ПАВ и ЦЦ: изменения тем больше, чем менее полярна гидрофильная группа молекулы ПАВ. Высокая разветвленность молекул ПАВ (как гидрофильной группы, так и углеводородного радикала) и ЦЦ приводит к стерическим затруднениям при формировании адсорбционного слоя и, следовательно, к уменьшению его плотности.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Новосёлова Н.В., Путилин А.Ф., Волчкова И.Л. Влияние Р-Циклодекстринов на свойства ПАВ // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-99", секция "Химия". Москва, 20-23 апреля 1999. С. 265.

2. Новосёлова Н.В. Комплексы включения циклодекстринов с маслорастворимыми витаминами // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2001", секция "Химия". Москва, 10-13 апреля 2001. С. 153.

3. Novosyolova N. Formation of inclusion complexes of cyclodextrins with oil-soluble vitamins // Materials of XIIth International Conference "Surface forces". Zvenigorod, June 29 - July 5 2002. P. 127.

4. Новосёлова Н.В., Матвеенко В.Н. Циклодекстрины и их комплексы включения с масло-растворимыми витаминами // Материалы Международной научно-технической конференции "Наука и образование - 2004". Мурманск, 7-15 апреля 2004. Ч. 4. СС. 144-148.

5. Новосёлова Н.В. Свойства водных растворов Р-циклодекстринов // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2004", секция "Химия". 12-15 апреля 2004, Москва. Т. 2. С. 142.

6. Новосёлова Н.В., Матвеенко В.Н. Поверхностные свойства и структура водных растворов р-циклодекстринов // Сборник тезисов докладов и сообщений на XI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем". Йошкар-Ола, 28 июня - 2 июля 2004. С. 190.

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в проведении различных исследований профессору Касаикиной О.Т. (тонкослойная хроматография), профессору Теренину В.И. ('Й-ЯМР спектроскопия), выпускникам Химического факультета МГУ Казачинской Е.П. (компьютерное молекулярное моделирование) и Кондратовичу В.Г. (фотон-корреляционная спектроскопия), к.х.н. Харлову А.Е. (измерение двухмерного давления), а также всем сотрудникам кафедры коллоидной химии Химического факультета МГУ. Отдельную благодарность автор выражает к.х.н. Ямпольской Г.П. за ценные советы и критические замечания, а также к.х.н. Антипову А.Б. за всестороннюю помощь и моральную поддержку. Особую благодарность и глубокую признательность автор выражает руководителю диссертационной работы профессору Матвеенко В.Н. за всестороннюю помощь и внимательное отношение к работе.

Подписано в печать 18.03.2005 Объем 1.5печ.л. Тираж 100 экз. Заказ № 43 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д. 1 Главное здание МГУ, к. 102

Oí. 00

Введение.

Глава I. Литературный обзор.

1. Циклодекстрины.

1.1. История открытия циклодекстринов.

1.2. Строение и свойства циклодекстринов.

1.2.1. Строение циклодекстринов.

1.2.2. Физико-химические свойства циклодекстринов.

1.2.3. Химические свойства циклодекстринов.

1.2.4. Биологические свойства циклодекстринов.

1.2.5. Токсикологические свойства циклодекстринов.

1.3. Получение циклодекстринов.

1.4. Производные циклодекстринов.

1.4.1. Цели модификации циклодекстринов.

1.4.2. Классификация производных циклодекстринов.

1.4.3. Получение производных циклодекстринов.

1.4.4. Оксипропилированное производное (3-циклодекстрина.

1.5. Применение циклодекстринов.

1.5.1. Общие сведения о применении циклодекстринов.

1.5.2. Применение циклодекстринов в пищевой промышленности.

1.5.3. Применение циклодекстринов в косметической промышленности.

1.5.4. Применение циклодекстринов в сельском хозяйстве.

1.5.5. Применение циклодекстринов в медицине и биотехнологии.

1.5.6. Применение циклодекстринов в химии и охране окружающей среды.

2. Витамины.

2.1. Витамины группы К.

2.1.1. Строение витаминов группы К.

2.1.2. Биологическая активность витаминов группы К.

2.1.3. Физико-химические и химические свойства витамина Кз.

2.2. Витамины группы D.

2.2.1. Строение витаминов группы D.

2.2.2. Биологическая активность витаминов группы D.

2.2.3. Физико-химические и химические свойства витамина D3.

2.3. Витамины группы Е.

2.3.1. Строение витаминов группы Е.

2.3.2. Биологическая активность витаминов группы Е.

2.3.3. Физико-химические и химические свойства DL-a-токоферилацетата.

3. Комплексы включения циклодекстринов.

3.1. Теоретический аспект образования комплексов включения.

3.1.1. Равновесие и стехиометрия комплексообразования.

3.1.2. Геометрия комплексообразования.

3.1.3. Термодинамика комплексообразования и влияние растворителя.

3.2. Анализ циклодекстринов и их комплексов включения.

3.2.1. Качественное и количественное определение, анализ структуры.

3.2.2. Определение термодинамических величин.

3.2.3. Изучение структуры водных растворов циклодекстринов.

3.3. Комплексы включения (З-циклодекстрина с витаминами.

3.3.1. Взаимодействие Р-циклодекстрина с витамином Кз.

3.3.2. Комплекс включения Р-циклодекстрина с витамином D3.

3.3.3. Комплексообразование Р-циклодекстрина с DL-a-токоферилацетатом.

3.4. Комплексообразование Р-циклодекстрина с поверхностно-активными веществами.

Глава П. Экспериментальная часть.

1. Реактивы.

2. Методики синтеза комплексов.

3. Методика приготовления растворов.

4. Методы исследования.

4.1. Дифференциальная сканирующая калориметрия.

4.1.1. Основы метода.

4.1.2. Оборудование и проведение измерений.

4.2. Фотонная корреляционная спектроскопия.

4.2.1. Основы метода.

4.2.2. Оборудование, проведение измерений и обработка результатов.

4.3. Фотоэлектрическая колориметрия.

4.3.1. Основы метода.

4.3.2. Оборудование, проведение измерений и обработка результатов.

4.4. Измерение поверхностного натяжения методом Вильгельми.

4.5. Измерение двухмерного давления методом Ленгмюра.

Глава III. Результаты и их обсуждение.

1. Особенности поведения циклодекстринов в водных растворах.

1.1. Поверхностные свойства водных растворов циклодекстринов.

1.2. Изменение изотерм поверхностного натяжения водных растворов циклодекстринов со временем.

2. Комплексообразование циклодекстринов с витаминами.

2.1. Получение и идентификация комплексов.

2.2. Поверхностные свойства комплексов циклодекстринов с витаминами.

2.3. Устойчивость и растворимость в воде комплексов циклодекстринов с витаминами.

3. Взаимодействие циклодекстринов с поверхностно-активными веществами.

3.1. Взаимодействие циклодекстринов с ЦТАБ.

3.2. Взаимодействие циклодекстринов с SDS.

3.3. Взаимодействие циклодекстринов с Tween-60.

3.4. Взаимодействие циклодекстринов с ГДМОАХ.

3.5. Взаимодействие циклодекстринов с ДГМОАХ.

3.6. Взаимодействие циклодекстринов с ЭФК.

3.7. Взаимодействие циклодекстринов с Хитокси-20.

Актуальность темы. Одной из актуальных задач современной коллоидной химии является управление организацией супрамолекулярных наноразмерных структур, имеющих большое прикладное значение. К таким объектам относятся комплексы включения типа "хозяин-гость" на основе макроциклических соединений (циклодекстрины, краун-эфиры и каликсарены), образующиеся за счет Ван-дер-Ваальсовых, гидрофобных и водородных связей. Циклодекстрины (ЦД) обладают ярко выраженными комплексообразующими свойствами и способны связывать широкий ряд молекул гостей - как небольших по размеру (инертные газы, катионы металлов и т.д.), так и сложных объемных молекул различных органических и неорганических соединений, полимеров и поверхностно-активных веществ (ПАВ) [1,2].

В результате комплексообразования с ЦД существенно изменяются физико-химические свойства и реакционная способность молекул гостей. В связи с этим в последнее время ЦД активно исследуются и используются в промышленности (фармацевтической, косметической, пищевой и др.) для целенаправленного ^ модифицирования свойств различных веществ. Так, использование маслорастворимых витаминов в фармацевтической промышленности сильно осложняется тем, что они не растворяются в воде и крайне неустойчивы к воздействию света, кислорода воздуха и нагревания. Комплексообразование витаминов с ЦД позволяет устранить эти недостатки, поэтому фундаментальные исследования в данной области имеют большое теоретическое и прикладное значения.

В области изучения ЦД имеется значительное количество теоретических и экспериментальных работ. Большинство этих исследований посвящено способности ЦД образовывать комплексы включения с различными веществами и свойствам комплексов. При этом практически не уделяется внимания свойствам самих ЦД в водных растворах, которые в значительной мере определяют комплексообразование. В какой-то мере этот пробел восполняет данная работа, в которой на основе измерений изотерм поверхностного натяжения и других методов изучено поведение ЦД в растворе и на поверхности раздела раствор-воздух.

Кроме того, ЦД перспективны для использования в смесях с ПАВ различных классов. В частности, в некоторых работах предложено использовать способность ЦД образовывать комплексы с ПАВ для высокочувствительного анализа смесей ПАВ (изотахоэлектрофорез), что также относится к актуальным задачам. Однако, свойства смесей ЦЦ с ПАВ до сих пор остаются мало изученными. В связи с этим, один из разделов данной диссертации посвящен изучению свойств комплексов ЦЦ с ПАВ различных типов.

Цель настоящей работы заключалась в изучении особенностей поведения ЦЦ в водных растворах и их взаимодействия с маслорастворимыми витаминами и ПАВ различного типа.

Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие задачи: 1) изучить поведение р-ЦЦ и его оксипропилированного (р-ЦЦОП) и оксиэтилированного ((3-ЦДОЭ) производных в водных растворах и на поверхности раздела раствор-воздух;Синтезироватъ комплексы включения ЦЦ с различными маслорастворимыми витаминами (К3, D3 и Е-ацетат) и исследовать их физико-химические свойства (устойчивость, растворимость в воде и поверхностные свойства водных растворов);

3) исследовать комплексообразование ЦЦ с ПАВ различных типов (катионных ЦТАБ, ГДМОАХ и ДГМОАХ, анионного SDS и неионогенных Tween-60, ЭФК и Хитокси-20) в водных растворах.

Научная новизна.

1) Впервые изучены изотермы поверхностного натяжения водных растворов Р-ЦД, р-ЦЦОП и Р-ЦЦОЭ. Показано, что эти ЦЦ являются слабыми ПАВ.

2) Впервые исследовано поведение р-ЦЦОП в водном растворе. Доказано, что молекулы Р-ЦЦОП образуют трубковидные ассоциаты из 5-6 молекул.

3) Впервые установлено, что хранение порошкообразных р-ЦЦ и р-ЦЦОП в течение нескольких лет приводит к уменьшению склонности их молекул к ассоциации в водных растворах, что вызывает изменение различных свойств ЦЦ.

4) Впервые синтезированы комплексы включения Р-ЦЦОП с маслорастворимыми витаминами К3, D3 и Е-ацетат в растворе и в твердой фазе.

5) Впервые оценены устойчивость и растворимость комплексов Р-ЦЦ и р-ЦЦОП с витаминами К3, D3 и Е-ацетат и изучены поверхностные свойства их водных растворов.

6) Впервые выявлена зависимость поверхностных свойств систем ЦЦ - ПАВ - вода от полярности гидрофильной группы ПАВ и разветвленности молекул ПАВ и ЦД.

Практическая значимость работы.

1) Изменение изотерм поверхностного натяжения водных растворов Р-ЦЦ и Р-ЦЦОП со временем, обусловленное постепенным возникновением и ростом затруднений в процессе ассоциации молекул ЦД, говорит об уменьшении их комплексообразующей способности. Этот факт требует особого внимания с точки зрения получения и применения ЦД в промышленных масштабах, так как свойства препаратов на их основе претерпевают нежелательные и недопустимые изменения при хранении сырья и конечных продуктов.

2) Результаты исследования комплексообразования ЦЦ с маслорастворимыми витаминами К3, D3 и Е-ацетат могут быть использованы при создании водорастворимых и устойчивых витаминных препаратов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-1999", "Ломоносов-2001" и "Ломоносов-2004" (Москва, 1999, 2001 и 2004 г.г.), XIIth International Conference "Surface forces" (Zvenigorod, 2002), Международной научно-технической конференции "Наука и образование - 2004" (Мурманск, 2004), XI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья и тезисы 5 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, выводов, списка литературы из 206 ссылок. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 72 рисунка и 26 таблиц.

Выводы.

1. Изучены поверхностные свойства водных растворов р-ЦЦ, р-ЦЦОП и р-ЦЦОЭ: получены изотермы поверхностного натяжения и рассчитаны значения ККА, апред, Гт и S. Показано, что ЦД являются слабыми ПАВ.

2. Впервые установлено, что при хранении порошкообразных р-ЦЦ и Р-ЦЦОП в течение нескольких лет изотермы поверхностного натяжения их водных растворов претерпевают изменения, что выражается в появлении и дальнейшем углублении минимумов. С помощью независимых экспериментальных и расчетных методов (МД моделирования, СС, ФКС и метода Ленгмюра) показано, что такой вид изотерм поверхностного натяжения Р-ЦЦ и Р-ЦЦОП обусловлен ступенчатой ассоциацией их молекул в водном растворе.

3. Синтезированы комплексы включения Р-ЦД и Р-ЦДОП с маслорастворимыми витаминами Кз, D3 и Е-ацетат (комплексы на основе Р-ЦДОП синтезированы впервые). Рассчитана константа устойчивости комплекса витамина Кз с р-ЦЦ. Определена растворимость в воде комплексов ЦЦ с витаминами. Показано, что с помощью

V комплексообразования с ЦЦ можно повысить растворимость витаминов на несколько порядков величины. Впервые изучены поверхностные свойства (сг =/(с), ККА, опред, Гт и S) водных растворов комплексов ЦЦ с витаминами. Показано, что эти комплексы обладают большей поверхностной активностью по сравнению с индивидуальными ЦД.

4. Изучено взаимодействие Р-ЦД, Р-ЦЦОП и р-ЦЦОЭ с ПАВ различных типов (катионных ЦТАБ, ГДМОАХ и ДГМОАХ, анионного SDS и неионогенных Tween-60, ЭФК и Хитокси-20) в водном растворе. Показано, что в присутствии ЦД поверхностные свойства ПАВ существенно изменяются за счет образования комплексов включения и зависят от природы ПАВ и ЦЦ: изменения тем больше, чем менее полярна гидрофильная группа молекулы ПАВ. Высокая разветвленность молекул ПАВ (как гидрофильной группы, так и углеводородного радикала) и ЦЦ приводит к стерическим затруднениям при формировании адсорбционного слоя и, следовательно, к уменьшению его плотности.

3.8. Заключение.

В табл. 3.15 сведены результаты исследования поверхностных свойств систем ПАВ -ЦЦ - вода. Для их систематизации были рассмотрены приведенные в таблице характеристики систем ПАВ - ЦЦ - вода по сравнению с аналогичными величинами индивидуальных ПАВ с точки зрения влияния на них природы ПАВ и ЦЦ.

В случае катионактивных ПАВ (ЦТАБ, ГДМОАХ и ДГМОАХ) наблюдается увеличение величины <тпред, обусловленное меньшей поверхностной активностью комплексов включения ЦД с ПАВ по сравнению со свободными ПАВ за счет частичной гидрофилизации гидрофобных радикалов (частей) молекулы ПАВ. Все системы, за исключением ЦТАБ - р-ЦД - вода и ГДМОАХ - Р-ЦДОП - вода, имеют повышенное на порядок величины значение ККА по сравнению с индивидуальными ПАВ. Наблюдаемое изменение величин Гт и, соответственно, S имеет различный характер, зависящий как от природы полярной группы ПАВ, так и от степени модифицирования Р-ЦД. Однако, общая закономерность все же прослеживается: значение максимальной адсорбции уменьшается или практически не изменяется (значение S, следовательно, увеличивается или почти не изменяется). Причем данные изменения тем больше, чем менее полярна гидрофильная группа молекулы ПАВ. В то же время высокая разветвленность полярной группы ДГМОАХ и молекулы Р-ЦДОЭ приводит к некоторым стерическим затруднениям при формировании адсорбционного слоя, что влечет за собой его разуплотнение.

В случае анионактивного SDS наблюдается небольшое уменьшение величин <7„Ред и ККА, обусловленное большей поверхностной активностью комплексаов включения ЦД с SDS по сравнению со свободным SDS. Встраивание молекул комплекса ЦЦ с SDS в адсорбционный слой, образованный свободным SDS, приводит к повышению величины S и, следовательно, понижению значения Г„.

В случае неионогенных ПАВ (Tween-60, ЭФК и Хитокси-20) для большинства систем наблюдается увеличение величины <тпред, небольшое увеличение или неизменность ККА и небольшое уменьшение или неизменность значения Гт (и, следовательно, небольшой рост или неизменность площади S). Причины данных изменений аналогичны указанным для случая катионактивных ПАВ - меньшая поверхностная активность комплексов включения ЦЦ с ПАВ по сравнению со свободными ПАВ за счет частичной гидрофилизации гидрофобных радикалов (частей) молекулы ПАВ и формирование смешанного адсорбционного слоя. Однако, из этой картины полностью выпадает система ЭФК - ЦЦ - вода, что обусловлено природой самого ПАВ, а именно наличием в его молекуле двух больших линейных радикалов, содержащих как полиоксиэтиленовую часть, так и типичную гидрофобную углеводородную цепь. Более подробное рассуждение об этом приведено выше.

1. Harada A., Li J., Kamachi M. The molecular necklace: a rotaxane containing many threaded a-cyclodextrins//Nature. 1992, V. 356, P.P. 325-327.

2. Топчиева И.Н., Блюменфельд А.Л., Клямкин A.A. и др. Супрамолекулярные структуры на основе блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена и циклодекстринов // Высокомолек. Соед., сер. А. 1994. Т. 36. № 2. С.С. 271-278.

3. Егоров Н.С., Кестнер А.И., Вокк Р.А. История открытия циклодекстринов, свойства и области их применения // Итоги науки и техники, сер. Микробиология. 1987. Т. 20. Ч. 1.С.С. 5, 6, 8, 9,10,13,26.

4. Andersen G.H., Robbins F.M., Dominiques F.J. et al. The utilization of Schardinger dextrins by the rat // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1963. V. 5. № 2. P.P. 257-266.

5. Lichtenthaler F.W., Immel S. On the Hydrophobic Characteristics of Cyclodextrins: Computer-Aided Vizualization of Molecular Lipophilicity Patterns // Liebig's Ann. 1996. P.P. 27-37.

6. Manor P.C., Saenger W. Topography of cyclodextrin inclusion complexes. III. Crystal and molecular structure of cyclohexaamylose hexahydrate, the water dimer inclusion complex // J. Am. Chem. Soc. 1974. V. 96. P.P. 3630-3639.

7. Koehler J.E.H., Saenger W., van Gunsteren W.F. Conformational differences between a-cyclodextrin in aqueous solution and in crystalline form: A molecular dynamics study // J. Mol. Biol. 1988. V. 203. P.P. 241-250.

8. Geiger G. Structurelle Eigen shaften und chemische modifizierung von (3-Cyclodextrin // Disser. Universitat Stittgard. 1985. P. 311.

9. Szejtli J. Utilization of Cyclodextrins in industrial products and processes // J. Mater. Chem. 1997. V. 7. № 4. P.P. 575-587.

10. French D. The Schardinger dextrins // Adv. Carbohydr. Chem. 1957. № 12. P.P. 189-260.

11. Nakai Y., Yamamoto K., Terada K. et all. Crystallinity changes of a- and (3-cyclodextrins by grinding // J. Pharm. Soc. Jpn. 1985. V. 105. № 6. P.P. 580-585.

12. Steiner Т., Koellner G. Crystalline p-Cyclodextrin Hydrate at Various Humidities: Fact, Conditions and Reversible Dehydration Studies by X-ray Diffraction // J. Amer. Chem. Soc. 1994. V. 116. P. 5122.

13. Marinr A., Berbenni V., Bruni G., Massarotti V., Mustarelli P., Villa M. Dehydration of the cyclodextrins: A model system for the interactions of biomolecules with water // J. Chem. Phys. 1995. V. 103. P. 7532.

14. Miyajima K., Saevada M., Nakagaki M. Viscosity's of Aqueous Solutions of Alcanoic Acids // Bull. Chem. Soc. Jap. 1983. V. 56. № 12. P.P. 3556-3560.

15. Uchida K., Kawakishi S. Oxidative Degradation of p-Cyclodextrin Induced by an Ascorbic Acid Copper Ion System // Agr. and Biol. Chem. 1986. V. 50. № 2. P.P. 367-373.

16. Pulley A.O., French D. Studies on the Schardinger dextrins. XI. The isolation of new Schardinger dextrins // Biochem. and Biophys. Res. Communs. 1961. V. 5. № 1. P.P. 1115.

17. Jodal I., Kandra L., Harangi J., Nanasi P. et al. Hydrolysis of Cyclodextrin by Aspergillus orzae -Amylase // Starch-Starke. 1984. V. 19. № 4. P.P. 140-143.

18. Serez G. Purification and properties of a-cyclodextrinase from bacillus macerans MNG00154. // Acta biochim. et biophys. 1984. V. 19. № 1-2. P.P. 64-70.

19. Uekama K., Hirayama F., Irie T. Cyclodextrin Drug Carrier Systems. // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P.P. 2045-2076.

20. Miyajima K., Saito H., Nakagaki M. // Nippon Kagaku Kaishi. 1987. P.P. 306-312.

21. Gerloczy A., Fonagy A.F., Keresztes P., Perlaky L., Szejtli J. Absorption, distribution, excretion and metabolism of orally administered 14C-beta-cyclodextrin in rat // Arzneimittelforschung. 1985. V. 35. № 7. P.P. 1042-1047.

22. Irie Т., Tsunenari Y., Uekama K., Pitha J. Effect of bile on the intestinal absorption of a-cyclodextrin in rats // Int. J. Pharm. 1988. V. 43. P.P. 41-44.

23. Koizumi K., Kidera Y. Effect of a- or P-cyclodextrin on gastrointestinal absorption of barbituric acid derivatives (author's transl) // Yakugaku Zasshi. 1977. V. 97. P. 705.

24. Szejtli J. Cyclodextrins and their Inclusion Complexes. Budapest: Akademiai Kiado. 1982. 296 p.

25. Кестнер А.И., Пальм Т.Б. Применение циклодекстринов в биотехнологии и пищевой промышленности // Итоги науки и техники, сер. Микробиология. 1988. Т. 21. Ч. 2. С.С. 128,129,133,138,142,143,144, 146,148,150.

26. Report to Nihon Shokuhin Kako Co. by Hatano Institute. 1982.

27. Report to Nihon Shokuhin Kako Co. by Hatano Institute. 1980.

28. Matsuda K., Mera Y., Segawa Y., Uchida I., Yokomine A., TakagiK. (1983) Acute toxicity study of y-cyclodextrin (y-CD) in mice and rats // Oyoyakuri (Pharmacometrics, Jpn). 1983. V. 26. P.P. 287-291.

29. Bender H. Cyclodextrin glucanotransferase from Klebsiella pneumoniae. 1. Formation, purification and properties of the enzyme from Klebsiella pneumoniae M 5 al (author's transl) // Arch. Microbiol. 1977. V. 111. № 3. P.P. 271-282.

30. Yagi Y., Kouno K., Inui T. Process for producing cyclodextrins // Патент 4317881. США. 1982.

31. Horikoshi К. Industrial Production of Cyclodextrins // Proc. Biochem. 1979. V. 5. № 1. P.P. 26-29.

32. Tilden E.B., Hudson C.S. Preparation and Properties of the Amylases Produced by Bacillus macerans and Bacillus polymyxa// J. Bacteriol. 1942. V. 43. № 2. P.P. 527-544.

33. Lane A.G., Pirt S.J. Production of Cyclodextrin Glycosyltransferase by Bacillus macerans in Batch Cultures// J. Appl. Chem. Biotechnol. 1971. V. 21. № 11. P.P. 330-335.

34. Armbruster F.C., Kool E.R. Production of cyclodextrin // Патент 3425910. США. 1969 (РЖ Химия. 1970. 9Р410П).

35. Horikoshi К., Nakamura N., Matzuzawa N., Yamamoto M. Industrial Production of Cyclodextrins // In: Proc. 1th Int. Symp. on Cyclodextrins. Budapest, Akademiai Kiado. 1982. P.P. 25-40.

36. Bender H. An Improved Method for the Preparation of Cyclooctaamylose Using Starches and the Cyclodextrin Glycosyltransferase of Klebsiella pneumoniae M5al // In: Proc. 1th Int. Symp. on Cyclodextrins. Budapest, Akademiai Kiado. 1982. P.P. 77-87.

37. Nakamura N. Development of and Prospects for Cyclodextrins Based on Alkaline Fermentation Process // Bioindustry. 1985. V. 2. № 4. P.P. 261-271.

38. Паппель К.Э., Дихтярев С.И., Сугробова Н.П. Особенности получения циклодекстринов и образование комплексов включения // Итоги науки и техники, сер. Микробиология. 1989. Т. 22. Ч. 1. С.С. 84, 87, 92.

39. Kitahata S., Okada S. of Action of Cyclodextrin Glucanotransferase from B. megaterium, B. circulans, B. stearothermophilus, and B. macerans // J. Jap. Soc. Starch Sci. 1982. V. 29. P.P. 13-18.

40. Weisz P.B., Joullie M.M., Hunter C.M., Kumor K.M., Zhang Z., Levine E., Macarak E., Weiner D., Barnathan E.S. A basic compositional requirement of agents having heparin-like cell-modulating activities //Biochem. Pharm. 1997. V. 54. P.P. 149-157.

41. Armstrong D.W. Bonded phase material for chromatographic separations // Патент 4539399. США. 1985 (Chem. Abstr. 1985. V. 103. P. 226754).

42. Szejtli J. Introduction and General Overview of Cyclodextrin Chemistry // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P.P. 1743-1754.

43. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. Metods for Selective Modifications of Cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. P.P. 1977-1996.

44. Ueno A., Breslow R. Selective sulfonation of a secondary hydroxyl group of p-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1982. V. 23. P.P. 3451-3454.

45. Fiigedi P., Nanasi P. Synthesis of 6-Oa-D-glucopyranosylcyclomaltoheptaose // Carbohydr. Res. 1988. V. 175. P.P. 173-181.

46. Hybl A., Rindle R.E., William D.E. The Crystal and Molecular Structure of the Cyclohexaamylose-Potassium Acetate Complex // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. P. 2779.

47. Monbaliu J., van Beijsterveldt L., Meuldermans W., Szathmaiy S., Heykants J. Disposition of hydroxypropyl p-cyclodextrin in experimental animals // In D.Duchene (ed.), Minutes 5th Int. Symp. on Cyclodextrins. Editions de Sante. 1990. P.P. 514-517.

48. Brewster M.E., Estes K.S., Bodor N. An intravempis toxicity study of 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin, a useful drug sollubilizer in rats and monkeys // Int. J. of Pharmaceutics. 1990. V. 59. P.P. 231-243.

49. Szejtli J., Tardy N.L.M. Honey powder preserving its natural aroma components // Патент 110170. Венгрия. 1985.

50. Szejtli J., Szente L., Kulosar G., Kernoczy L.Z. Beta-cyclodextrin complexes in talc powder compositions // Cosmet. Toiletries. 1986. V.101. № 10. P.P. 74-79.

51. СатоЙ., Фукухара M., Накагава К. Способ получения объемной полиэфирной нити // Патент 51-88625. Япония. 1976 (РЖ Химия. 1978. 20Т924П).

52. Йокота X., Кахавара К. Получение косметического препарата // Патент 54-70434. Япония. 1979 (РЖ Химия. 1980. 17Р577П).

53. Нисидзима Я., Хонда К. Устойчивый при хранении косметический препарат // Патент 55-64511. Япония. 1980 (РЖ Химия. 1981. 22Р560П).

54. Bergamasco R.C., Zanin G.M., Moraes F.F. Sulfluramid Volatility Reduction by p-Cyclodextrin // J. Agric. Food Chem. 2005. V. 53.

55. Uekama K., Fujinaga Т., Otagiri M., Seo H., Tsuruoka M. Enhanced bioavailability of digoxin by y-cyclodextrin complexation // J. Pharm. Dyn. 1981. V. 4. P.P. 735-737.

56. Uekama K. Enhanced bioavailability of phenytoin by p-cyclodextrin complexation // Yakugaku Zasshi. 1981. V. 101. P. 857.

57. Feudenberg K., Cramer F. Schardinger-Dextrinen Addukte nur mit sauerstofffreien // Патент 895769. Германия. 1953.

58. Такадзава С., Хасимото Ю., Йокоби Й. Стабилизация интерферона // Патент 5892691. Япония. 1983 (РЖ Химия. 1984. Ю0259П).

59. Stadler-Szoke A., Vilkman М., Szeman L., Szejtli J. Examples of the application of cyclodextrin in formulation of oral drug preparations // J. Inclusion Phenomena. 1984. V. 2. № 3. P.P. 503-510.

60. Abidi S.L. Liquid chromatography of hydrocarbonaceous quaternary amines on cyclodextrin-bonded silica // J. Chromatogr., A. 1986. V. 362. № 1. P. 33-46.67)68)69)70)71)72)73)74)75)76)77)78)79)80)81)82)

61. Alak A., Armstrong D.W. Thin-layer chromatographic separation of optical, geometrical,and structural isomers // Anal. Chem. 1986. V. 58. № 3. P. 582-584.

62. Chang C., Allen W.G., Armstrong D.W. Reversed-phase high-performance liquidchromatographic separation of substituted phenolic compounds with a p-cyclodextrinbonded phase column // J. Chromatogr., A. 1986. V. 354. № 2. P. 454-458.

63. Bello J.M., Huitubise R.J. // Anal. Letters. 1986. V. 19. № 8. P. 775-796.

64. Сейтли Й. Молекулярное инкапсулирование с циклодекстринами. Будапешт. 1985.1. С.С. 7,13.

65. Ямамото М., Такада Д., Хияма Т., Яманоути С. Новые клатраты и способ их получения // Патент 60-54384. Япония. 1985 (РЖ Химия. 1986. 7076П). Szejtli J. Cyclodextrins in food, cosmetics and toiletries // Starch-Starke. 1982. V. 4. № 11. P.P. 379-385.

66. Shibauchi Ichirou. Bath agent and production thereof // Патент 60-181013. Япония. 1985. Kirino Toshinari. Preparation of food containing polynalent unsaturatedoil or fat // Патент 60-002154. Япония. 1985.

67. Сибаути И., Накамура К. Получение препаратов для ванн // Патент 61-286318. Япония. 1986 (РЖ Химия. 1988. 5Р547П).

68. Arakawa Kiichi. Zigarettenfilter // Патент 2527234. Германия. 1976.

69. Szejtli J. Physiological effects of cyclodextrin on plants // Starch-Starke. 1983. V. 35. №12. P.P. 433-438.

70. Shaw P.E., Tatum J.H., Wilson C.W. Improved Flavor of Novel Orange and Grapefruit Juices by Bitter Components with p-Cyclodextrin Polymer // J. Agric. and Food Chem. 1984. V. 32. № 4. P.P. 832-836.

71. Икэда Г., Синода M. Медленно растворяющиеся препараты // Патент 58-84821. Япония. 1984 (РЖ Химия. 1985. 70242П).

72. Szejtli J., Szente L., Banky-Elod E. // Acta chim. Acad. sci. hung. 1979. V. 101. № 1. P.P. 27-46.

73. Stadler-Szoke A., Szejtli J. Enhancement of drug absorption with cyclodextrin inclusion complexes // In: Proc. 1th Int. Symp. on Cyclodextrins. Budapest, Akademiai Kiado. 1982. P.P. 377-388.

74. Uekama K., Hirayama F., Otagiri M., Ikeda K. Inclusion complexation of barbiturates with beta-cyclodextrin in aqueous solution // Chem. Pharm. Bull. 1978. V. 26. № 6. P.P. 11621169.

75. Хропов Ю.В., Матвеенко B.H. и др. Комплексы включения производных 1,2,5-оксадиазол-2-оксида с полициклическими производными глюкопиранозы, способ их получения, фармацевтическая композиция. Патент 2186782, Россия, 2002.

76. Koizumi К., Hiroko М., Kubota I. Enhancement of the hypnotic potency of barbiturates by inclusion complexation with beta-cyclodextrin // Chem. Pharm. Bull. 1980. V. 28. № 2. P.P. 319-328.

77. Дихтярев С.И., Штейнгарт M.B., Чайка JI.A. Медико-биологические характеристики циклодекстринов и применение их в медицине // Итоги науки и техники, сер. Микробиология. 1987. Т. 20. Ч. 1. С.С. 110,114.

78. Fujioka К., Kurosaki Y., Sato S., Noguchi Т., Noguchi Т., Yamahira Y. Biopharmaceutical study of inclusion complexes. I. Pharmaceutical advantages of cyclodextrin complexes of bencyclane fumarate // Chem. Pharm. Bull. 1983. V. 31. № 6. P.P. 2416-2423.

79. Otagiri M., Uekama K., Irie Т., Sunada M. et al. Cyclodextrin-induced hemolysis and shape changes of human erythrocytes in vitro // In: Proc. 1th Int. Symp. on Cyclodextrins. Budapest, Akademiai Kiado. 1982. P. 455.

80. Ferenczy Т., Szabo P., Serfozo J., Stadler-Szoke A. et al. // In: Proc. 1th Int. Symp. on Cyclodextrins. Budapest, Akademiai Kiado. 1982. P.P. 443-450.

81. Pitchumani K., Velusamy P., Banu H.S., Srinivasan C. A Novel Photorearrangement of Benzyl Phenyl Sulfone Encapsulated in p-Cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. № 7. P. 1149.

82. Hirai, Shiraishi Y., Shirai H. One-step synthesis of 2,6-naphthalenedicarboxylic acid from naphthalene using cyclodextrin as catalyst // Macromol. Rapid Commun. 1995. V. 16. № 9. P.P. 697-701.

83. Hedges A.R. Industrial Applications of Cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. P. 2043.

84. Hirai H., Komiyama M., Yamamoto H. // J. Inclusion Phenom. 1984. V. 2. № 3-4. P.P. 655-660.

85. Murata Takeo. Removal of tributyl phosphate in radioactive waste liquor // Патент 5987399. Япония. 1984.

86. Колотилова А.И., Глушанков Е.П. Витамины (химия, биохимия и физиологическая роль). JL: Изд. Ленинградского университета. 1976. 248 с.

87. Березовский В.М. Химия витаминов. 2-е изд. М.: Пищевая промышленность. 1973. 632 с.

88. Иваненко Е.Ф. Биохимия витаминов. Киев: Вища школа. 1970. 210 с.

89. Windaus A., Schenk F., Werder F. Uber das antirachitisch Wirksame Bestrahlungsprodukte aus 7-Dehydrocholesterin // Hoppe-Seybr's Z. Physiol. Chem. 1936. V. 241. S.S. 100-103.

90. Schenk F. Kristallisierter Vitamin D3 //Naturwissenschaften. 1937. V. 25. S. 159. Brockmann H. Die Isolierung des antirachitischen Vitamins aus Thunfischleberol // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1936. V. 241. S.S. 104-115.

91. Rozenberg H.R. Chemistry and physiology of the vitamins. New York, Intersci. Publ. Inc. 1945. P.P. 339-432, 674.

92. Evans H., Emerson O., Emerson G. The isolation from wheat germ of an alcohol a-tocopherol // J. Biol. Chem. 1936. V. 113. P.P. 319-325.

93. Stern N., Robeson C., Weisler L., Baxcter J. 8-tocopherol. 1. Isolation from soybean oil and properties // J. Amer. Chem. Soc. 1947. V. 69. № 4. P.P. 869-874. Надиров H.K. Токоферолы и их использование в медицине и сельском хозяйстве.

94. М.: Наука. 1991. С.С. 10,196. #101 102103104105106107108109110

95. Хафизов P.X., Надиров Н.К., Сакаева Р.Ф. Химия витамина Е и его биологических производных. В кн.: Витамины. Киев: Наукова думка. 1975. Вып. 8. С.С. 22-30.

96. Mayer Н., Schudel Е., Ruegg R., Isler О. Uber die Chemie des Vitamins E 6. Mitteilung Die Totalsynthese der beiden Enantiomeren des a-Tocopherol-Harnmetaboliten (SIMON- Metaboliten) // Helv. Chim. Acta. 1964. V. 47. № 1. P.P. 229-234.

97. Reed L.J. Biochemistry of lipoic acid // Vitamins hormons / Harris R.S., Wool L.G., Marrian G.F., Thimann K.V.: Acad. Press. 1962. V. 20. P.P. 1-38.

98. Baxter J.C., Robeson C.D., Taylor J.D., Lehman R.W. Natural a-, 0- and y-tocopherol and certain esters of physiological interest // J. Amer. Chem. Soc. 1943. V. 65. № 5. P.P. 918-922.

99. Витамин E // Экспериментальная витаминология / Под. ред. Островского Ю.М. Минск: Наука и техника. 1979. С.С. 18-57.

100. Труфанов А.В. Витамины Е (токоферолы) // Биохимия и физиология витаминов и антивитаминов. С.: Сельхозгиз. 1959. С.С. 509-513.

101. Кудряшов Б.А. Витамин Е и механизм его действия // Учен. Зап. МГУ. 1940. Вып. 32, С.С. 39-44.1.

102. Березовский В.М. Хромановые витамины: Токоферолы (витамины группы Е) // Химия витаминов. М.: Пищепромиздат. 1959. С.С. 295-315.

103. Kenneth A. Connors. The Stability of Cyclodextrin Complexes in Solution // Chem. Rev. 1997. V. 97. P.P. 1325-1357.

104. Kato S., Nomura H., Miyahara Y. Ultrasonic relaxation study of aqueous solutions of cyclodextrins // J. Phys. Chem. 1985. V. 89. № 25. P.P. 5417-5421.

105. Patonay G., Fowler K., Shapira A., Nelson G., Warner I.M. Cyclodextrin Complexes of Polyaromatic Hydrocarbons in the Presence of Aliphatic Alcohols // J. Inclusion Phenom. 1987. V. 5. P.P. 717-723.

106. Nelson G., Patonay G., Warner I.M. Influence of Tert Butyl Alcohol on Cyclodextrin Inclusion Complexes of Pyrene // J. Inclusion Phenom. 1988. V. 6. P.P. 277-289.

107. Hamai S. Inclusion compounds in the systems of .beta.-cyclodextrin-alcohol-pyrene in aqueous solution // J. Phys. Chem. 1989. V. 93. P.P. 2074-2078.

108. Schuette J.M., Ndou T.T., Mufioz de la Pena A., Mukandan S., Warner I.M. Influence of alcohols on the .beta.-cyclodextrin/acridine complex // J. Am. Chem. Soc. 1993. V. 115. P.P. 292-298.

109. Hamai S. 1:1:1 Inclusion Compounds of p-Cyclodextrin with Fluorene and Alcohols or Nitriles in Aqueous Solution // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989. V. 62. № 9. P.P. 2763-2767.

110. Hamai S. Association of Inclusion Compounds of p-Cyclodextrin in Aqueous Solution // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982. V. 55. № 9. P.P. 2721-2729.

111. Giorgi J.B., Tee O.S. Cooperative Behavior by Two Different Cyclodextrins in a Reaction: Evidence of Bimodal Transition State Binding // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. P.P. 3633-3634.

112. Cohen J., Lach J.L. Interaction of pharmaceuticals with Schardinger dextrins. I. Interaction with hydroxybenzoic acids and p-hydroxybenzoates // J. Pharm. Sci. 1963. V. 52. №2. P.P. 132-136.

113. Thoma I.A., Stewart L. In. Starch: Chemistry and Technology, Fundamental Aspects // Ed. Whistler R.L., Paschall E.F. N.Y. L. Acad. Press. 1965. V. 1. P.P. 209-249.

114. Song L., Meng Q., You X. Preparation and Properties of Inclusion Compound of Cyclopentadienylmanganese Tricarbonyl Complex with a p-Cyclodextrin dimmer // J. Organomet. Chem. 1995. V. 498. № 1. C1-C5.

115. Andersson Т., Sundahl M., Westman G., Wennertrem O. Host-Guest Chemistry of Fullerenes; a Water-Soluble Complex between C70 and y-Cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. № 38. P.P. 7103-7106.

116. Harata K. Structural Aspects of Stereodifferentiation in the Solid State // Chem. Rev. 1998. V. 98. №5. P.P. 1803-1827.

117. Harata K. The Structure of the Cyclodextrin Complex. I. The Crystal and Molecular Structure of the a-Cyclodextrin -/?-Iodoaniline Complex // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975. V. 48. №9. P.P. 2409-2413.

118. Harata K. The Structure of the Cyclodextrin Complex. IX. The Crystal Structure of a-Cyclodextrin /и-Nitroaniline (1:1) Hexahydrate Complex // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. V. 53. № 10. P.P. 2782-2786.

119. Harata K. The Structure of the Cyclodextrin Complex. Ш. The Crystal Structure of the a-Cyclodextrin Sodium Benzenesulfonate Complex // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976. V. 49. № 8. P.P. 2066-2072.

120. Lindner K., Saenger W. Crystal and molecular structure of cyclohepta-amylose dodecahydrate // Carbohydr. Res. 1982. V. 99. P.P. 103-115.

121. Hingerty В., Saenger W. Topography of cyclodextrin inclusion complexes. 8. Crystal and molecular structure of the a-cyclodextrin-methanol-pentahydrate complex. Disorder in a hydrophobic cage // J. Amer. Chem. Soc. 1976. V. 98. P.P. 3357-3365.

122. Shibakami M., Sekiya A. X-Ray Crystallographic Study of Fluorine Atom Effect on Guest Orientation inside the a-Cyclodextrin Cavity // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992. № 23. P.P. 1742-1743.

123. Caira M.R., Griffith V.J., Naasimbeni L.R. // J. Incl. Phenom. 1994. V. 17. P. 187.

124. Soupinski S., Drake J.M. Photophysics of Coumarin Inclusion Complexes with Cyclodextrin. Evidence for Normal and Invert Complex Formation // J. Phys. Chem. 1985. V. 89. № 11. P.P. 2431-2435.

125. Hamilton J.A., Chen L. Crystal structures of inclusion complexes of .beta.-cyclodextrin with S-(+)- and (R)-(-)-fenoprofen // J. Amer. Chem. Soc. 1988. V. 110. P.P. 4379-4391.

126. Alston D.R., Slawin A.M.Z., Stoddart J.F., Williams D.J. The X-Ray Crystal Structure of a 1:1 Adduct between a-Cyclodextrin and Cyclobutane-l,l-dicarboxylatodiammineplati-num (II) // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. № 23. P.P. 1602-1604.

127. Wojcik J.F. Binding to cyclodextrins: An interpretive model // Bioorg. Chem. 1984. V. 12. № 2. P.P. 130-140.

128. Ueno A., Osa T. Binding and catalytic behavior of modified y-cyclodextrins. // J. Inclusion Phenom. 1984. V. 2. № 3-4. P.P. 555-563.

129. Wang A.S., Matsui Y. Solvent Isotope Effect on the Complexation of Cyclodextrins in Aqueous Solutions. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994. V. 67. P.P. 2917-2920.

130. Eftink M.R., Harrison J.C. Calorimetric studies of j9-nitrophenol binding to a- and P-cyclodextrin // Bioorg. Chem. 1981. V. 10. № 4. P.P. 388-398.

131. Taraszewska J. Complexes of P-cyclodextrin with chloronitrobenzenes and with solvents in water+organic solvent mixtures // J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1991. V. 10. № l.P.P. 69-78.

132. Sinanoglu O., Abdulnur S. Effect of water and other solvents on the structure of biopolymers // Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1965. V. 24. Suppl. 15. S.S. 12-23.

133. Sinanoglu O., Pullman B. Molecular Associations in Biology // Ed. Academic Press: New York. 1968. P.P. 427-445.

134. Orstan A., Ross J.B.A. Investigation of the P-Cyclodextrin-Indole Inclusion Complex by4

135. Absorption and Fluorescence Spectroscopies // J. Phys. Chem. 1987. V. 91. P. 2739.

136. Harrison J.C., Eftink M.R. Cyclodextrin-adamatanecarboxylate inclusion complexes: a model system for the hydrophobic effect // Biopolymers. 1982. V. 21. № 6. P.P. 11531166.

137. Uhlig H.H. The Solubilities of Gases and Surface Tension // J. Phys. Chem. 1937. V. 41. P.P. 1215-1226.

138. Koizumi K., Kubota Y., Okada Y., Utamura T. Microanalyses of beta-cyclodextrin in plasma by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1985. V. 341. № 1. P.P. 31-41.

139. Koizumi K., Utamura Т., Kuroyanagi Т., Hizukuri S. et al. Analyses of branched cyclodextrins by high-performance liquid and thin-layer chromatography // J. Chromatogr. 1986. V. 360. № 2. P.P. 397-406.w>

140. Bettinetti G., Novak Cs., Sorrenti M. Thermal and structural characterization of commercial a-, p-, and y-cyclodextrins // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2002. V. 68. P.P. 517-529.

141. Rekharsky M.V., Inoue Y. Complexation Thermodynamics of Cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P.P. 1875-1917.

142. Andini S., Castronuovo G., Elia V., Gallota E. Inclusion compounds in water: Calorimetric and spectroscopic studies of the interaction of cyclomaltohexaose (a-cyclodextrin) with alkanols at 25° // Carbohydr. Res. 1991. V. 217. P.P. 87-97.

143. Fujiwara H., Arakawa H., Murata S., Sasaki Y. Entropy Changes in the Inclusion Complex Formation of a-Cyclodextrin with Alcohols as Studied by the Titration Calorimetry // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. V. 60. №11. P.P. 3891-3894.

144. Kitamura K., Imayoshi N. Second-Derivative Spectrophotometric Determination of the Binding Constant between Chlorpromazine and p-Cyclodextrin in Aqueous Solutions // Anal. Sci. 1992. V. 8. P.P. 497-501.

145. Капо K., Yoshiyasu K., Yasuoka H., Hata S., Hashimoto S. Chiral Recognition by Cyclic Oligosaccharides. Enantioselective Complexation of Bilirubin with b-Cyclodextrin

146. Amato M.E., Djedaini-Pilard F., Perly В., Scarlata G. Molecular modeling of p-cyclodextrin complexes with nootropic drugs // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1992. P.P. 2065-2069.

147. Jover A., Budal R.M., Meijide F., Soto V.H., Vazquez Tato J. Determination of Microscopic Equilibrium Constants for the Complexation of Ditopic Guests by Cyclodextrins from NMR Experiments // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. № 49. P.P. 18850-18859.

148. Kotake Y., Janzen E.G. Effect of pH and salt concentration on bimodal inclusion of a nitroxide by cyclodextrins // J. Am. Chem. Soc. 1989. V.l 11. P.P. 7319-7323.

149. Lin S.-F., Connors K.A. Complex formation between alpha-cyclodextrin and 4-substituted phenols studied by potentiometric and competitive spectrophotometric methods //J. Pharm. Sci. 1983. V. 72. P.P. 1333-1338.

150. Berthod A., Li W., Armstrong D.W. Multiple enantioselective retention mechanisms on derivatized cyclodextrin gas chromatographic chiral stationary phases // Anal. Chem. 1992. V. 64. P.P. 873-879.

151. Mohseni R.M., Hurtubise R.J. Changes in the enthalpy and entropy of hydroxyl aromatics in reversed-phase liquid chromatography with p-cyclodextrin in the mobile phase //J. Chromatogr., A. 1991. V. 537. P.P. 61-71.

152. Schuring V., Jung M. Recent Advances in Chiral Separations // In Proceeding of the Chromatography Society Int. Symp. Chiral Separation, 2nd Meeting, Stevenson D., Wilson I.D., Eds., Plenum. New York. 1991. P.P. 117-133.

153. Corrodini R., Impellizzeri G., Marchelli R., Rizzarelli E., Vecchio R. // In Chemistry and Properties of Biomolecular Systems, Rizzarelli E., Theophanides Т., Eds., Kluwer Academic Publisher. Netherlands. 1991. P.P. 209-221.

154. Penn S.G., Berstrom E.D., Goodall D.M., Loran J.S. Capillary Electrophoresis with Chiral Selectors: Optimization of Separation and Determination of Thermodynamic

155. Parameters for Binding of Tioconazole Enantiomers to Cyclodextrins // Anal. Chem. 1994. V. 66. P.P. 2866-2873.

156. Lipkowitz K.B. Applications of Computational Chemistry to the Study of Cyclodextrins // Chem. Rew. 1998. № 5. P.P. 1829-1874.

157. Путилин А.Ф. Молекулярное моделирование и экспериментальное изучение процессов комплексообразования с применением Р-циклодекстрина и его окси-пропилированного производного // Дисс. канд. хим. наук. М.: МГУ. 2002. 133 с.

158. Winkler R.G., Fioravanti S., Ciccotti G., Margheritis C., Villa M. Hydration of P-cyclodextrin: A molecular dynamics simulation study // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2000. V. 14. P.P. 659-667.

159. Bonnet P., Jaime C., Morin-Allory L. Structure and Thermodynamics of a-, P-, and y-Cyclodextrin Dimers. Molecular Dynamics Studies of the Solvent Effect and Free Binding Energies// J. Org. Chem. 2002. V. 67. P.P. 8602-8609.

160. Bonnet P., Jaime C., Morin-Allory L. a-, P-, and y-Cyclodextrin Dimers. Molecular Mechanics and Molecular Dynamics Simulations. // J. Org. Chem. 2001. V. 66. P.P. 689692.

161. Schlenk W., Sand D.M., Tillotson J.A. Stabilization of Autoxidizable Materials by Means of Inclusion // J. Amer. Chem. Soc. 1955. V. 77. № 13. P.P. 3587-3590.

162. Fromming K.H., Weyermann Q. Increase of the in vitro solving speed using inclusion compounds with p-cyclodextrine // Archiv der Pharmazie. 1972. V. 305. S.S. 290-299.

163. Szejtly J., Bolla-Pusztai E., Kajtar D. Preparation, properties and biological activity of beta-cyclodextrin inclusion complex of menadione // Pharmazie. 1982. V. 37. № 10. S.S. 725-728.

164. Икура X., Такэути И., Накахати Д. Стабилизация активных производных витамина D3 // Патент 57-53783. Япония. 1982 (РЖ Химия. 1984. 180279).

165. Szejtli J., Bolla К., Nagy G., Kormoczy G. et al. Process for preparing stabilised vitamin D and compositions thereof // Патент 2037773. Великобритания. 1980.

166. Szejtli J., Bolla-Pusztai E., Szabo P., Ferenczy T. Enhancement of stability and biological effect on cholecalciferol by beta-cyclodextrin complexation // Pharmazie. 1980. V. 35. № 12. S.S. 779-787.

167. Szejtli J., Gerloczy A., Fonagy A. Improvement of the absorption of 3H-Cholecalciferol by formation of its cyclodextrin complex // Pharmazie. 1983. V. 38. № 2. S.S. 100-101.

168. Эммандзи К., Ямасути X., Эдо С. Водорастворимый антиоксидант // Патент 61-288. Япония. 1986 (РЖ Химия. 1987.4Н55П).

169. Топчиева И.Н., Карезин К.И., Панова И.Г., Герасимов В.И. Новый тип мицеллярных структур, полученных путем молекулярной самосборки циклодекстринов и неионных поверхностно-активных веществ // Докл. РАН. 1997. Т. 355. № 3. С.С. 357-360.

170. Топчиева И.Н., Герасимов В.И., Панова И.Г., Карезин К.И., Ефремова Н.В. Наноструктуры на основе полиалкиленоксидов и циклодекстринов // Высокомолек. Соед., сер. А. 1998. Т. 40. № 2. С.С. 310-318.

171. Топчиева И.Н., Карезин К.И. Молекулярная самосборка в системах неионное ПАВ циклодекстрин // Колл. Журн. 1999. Т. 61. № 4. С.С. 552-557.

172. De Lisi R., Milioto S., Pellerito A. Thermodynamic Properties of Sodium n-Alkanecarboxylates in Water and in Water + Cyclodextrins Mixtures // Langmuir. 1998. V. 14. № 21. P.P. 6045-6053.

173. Yamaguchi K., Fukahori Т., Nishikawa S. Dynamic Interaction between Alkylammonium Ions and P-Cyclodextrin by Means of Ultrasonic Relaxation // J. Phys. Chem. A. 2005. V. 109. P.P. 40-43.

174. Bakshi M.S. Cationic Mixed Micelles in the Presence of P-Cyclodextrin: A Host-Guest Study // Journal of Colloid and Interface Science. 2000. V. 227. № l. p.p. 78-83.

175. Guo R., Zhu X.J., Guo X. The effect of P-cyclodextrin on the properties of cetyltrime-thylammonium bromide micelles // Colloid Polym. Sci. 2003. V. 281. P.P. 876-881.

176. Анатычук Л.И., Лусте О.Я. Микрокалориметрия. Львов: ЛГУ. 1981. 160 с.

177. Хемингер В., Хене Г. Калориметрия. Теория и практика. М.: Химия. 1989.

178. Спектроскопические методы в химии комплексных соединений. / Под ред. Вдовенко В.М. М.: Химия. 1964. 268 с.

179. Schneider H.-J., Hacket F., Rtidiger V. NMR Studies of Cyclodextrins and Cyclodextrin Complexes // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P.P. 1755-1785.

180. Аналитические методы белковой химии / Под ред. Ореховича В.Н. М.: Изд-во иностранной литературы. 1963. С.С. 234-235.