Пиридилзамещенные 2-тиоксотетрагидро-4-н-имидазол-4-оны, 2-алкилтио-3,5-дигидро-4н-имидазол-4-оны и их комплексы с переходными металлами. Синтез и физико-химическое исследование тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. M.B. ЛОМОНОСОВА ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи УДК 547.781+541.49

МАЖУГААЛЕКСАНДР ГЕОРГИЕВИЧ

ПИРИДИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ТИОКСОТЕТРАГИДРО-4-Н-ИМИДАЗОЛ-4-ОНЫ, 2-АЛКИЛТИО-3,5-ДИГИДРО-4Н-ИМИДАЗОЛ-4-ОНЫ И ИХ КОМПЛЕКСЫ С ПЕРЕХОДНЫМИ МЕТАЛЛАМИ. СИНТЕЗ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва -2005

Работа выполнена на кафедре органической химии в лаборатории биологически активных органических соединений химического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова

Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор химических наук, профессор Н. В. Зык

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

В. П. Литвинов (Институт Органической Химии им НД. Зелинского РАН)

доктор химических наук, профессор

М. К. Грачев (кафедра органической химии МПГУ)

Ведущая организация:

Российский химико-технологический Университет им. Д.И. Менделеева

Защита состоится 18 февраля 2005 года в П00 час. на заседании Диссертационного Совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. M.B.Ломоносова по адресу: 119992, ГСП, Москва, В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан 17 января 2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук, сг.н.с.

Г

Ю.С. Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. 2-Тиогидангоины (4-оксоимидазолидин-2-тионы) и их S-алкилированные производные (2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-оны) привлекают внимание исследователей в качестве удобных синтетических интермедиатов, содержащих как электрофильные, так и нуклеофильные углеродные атомы, а также в связи с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Наличие в 5 положении тиогидантоинового цикла нуклеофильного атома углерода позволяет вводить в это положение заместители различной природы. 5-замещенные тиогидантоины также проявляют различные типы фармакологической активности, в том числе противосудорожную, противотромботическую и противоопухолевую. S-алкилированные тиогидантоины были исследованы также на антивирусную и противоопухолевую активность.

Во многих случаях координация сера- и азотсодержащих соединений с ионами переходных металлов повышает эффективность их антивирусного и противоопухолевого действия. С этой точки зрения 2-тиогидантоины и их S-алкилированные производные, содержащие эндо- и экзо-циклические донорные атомы различной природы, и способные существовать в форме либо нейтральных молекул, либо моноанионов, представляют интерес в качестве лигандов для получения хелатных металлических комплексов. Наличие в 5-положении тиогидантоинового цикла заместителей, содержащих дополнительные донорные атомы, расширяет координационные возможности этих классов соединений. Такие системы представляют большой интерес, поскольку введение иона переходного металла в супрамолекулярные кристаллические системы придает таким системам оптические, проводящие и магнитные свойства этого иона, что делает создаваемые материалы перспективными для использования в нелинейной оптике, в качестве проводников и ферромагнетиков.

Цель работы. Целями данной диссертационной работы являются: (1) разработка синтетических подходов к 2-тиогидантоинам, содержащим в положении 3- или 5-пиридиновые заместители; (2) исследование возможности алкилирования таких 2-тиогидантоинов с получением серии би- и тетрадентатных N, S-содержащих лигандов; (3) изучение реакций комплексообразования полученных соединений с солями

(4) исследование адсорбции замещенных 2-тиогидантоинов, алкилированных аналогов 2-тиогидантоинов, а также структурно подобных соединений и их комплексов на поверхности золота.

Научная новизна и практическая значимость. Разработаны методы синтеза пиридилзамещенных 2-тиоксотетрагидро-4Н-имидазол-4-онов, 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов. Исследованы координационные свойства ряда пиридилсодержащих 2-тиогидантоинов, разработан подход к получению новых металлоорганических полимеров. Была изучена их антимикробная активность. Установлено строение, изучены физико-химические свойства этих веществ. Проведен анализ ЯМР спектров всех впервые полученных веществ. Впервые синтезирован и охарактеризован ряд новых пиридилсодержащих 2-тиогидантоинов и их производных.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи и 10 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях. Результаты работы докладывались на международных конференциях аспирантов и студентов «Органический синтез в нозом столетии» (Санкт-Петербург, Россия), «New Approaches in Coordination and Organomethallic Chemistry» (Нижний Новогород), «9-th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry» (Slovak Republic, 2002), XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003), «10th IUPAC International Symposium on Macromolecule-Metal Complexes (MMC-10)», XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), 3-th International Symposium «Molecular Design and Synthesis of supramolecular Architectures» (Казань, 2004). Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 03-03-32401.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на S3G страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов; содержит Y6 таблиц, приложений и список цитируемой литературы из наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез производных 2-тиогидантоина, незамещенных в 5 положении.

1.1. Синтез 2-тиогидантоинов с алкильными и арильными заместителями в 3 положении.

Мы синтезировали ряд ранее не описанных производных 2-тиогидантоина реакцией алкил- или арилизотиоцианатов с глицином в смеси пиридин-вода в присутствии гидроксида натрия с последующей циклизацией в целевой продукт действием соляной кислоты ;

В случае использования 1,4-фенилендиизотиоцианата и двух эквивалентов глицина было получено соединение 4, содержащее два 2-тиогидантоиновых фрагмента и перспективное с точки зрения последующего получения металлокомплексов супрамолекулярного строения:

Ьг

,н

4,73%

Соединение 5, содержащее два тиогидантоиновых фрагмента, соединенные диметиленовым мостиком в 3 положении, и потенциально представляющее собой тетрадентатный лиганд К^-типа, было синтезировано взаимодействием а-изотиоцианоэтилацетата и этилендиамина:

1.2. Синтез 2-тиогидантоинов с пиридильными заместителями в 3 положении.

В литературе отсутствуют данные о синтетических подходах к 2-тиогидантоинам с пиридилсодержащими заместителями в 3-м положении. Мы изучили возможность получения таких соединений, дополнительные донорные атомы которых также способны участвовать в координации ионов переходных металлов, разными способами.

Классический метод получения 2-тиогидантоинов, основанный на реакции изотиоцианатов с аминокислотами, в данном случае оказался неудобным. Это связано с тем, что пиридилизотиоцианаты недоступны или получаются с трудом. Так 2-пиридилизотиоцианат - нестабильное соединение, существующее в виде димера. Димер разлагается на мономеры при 80°С .

Пытаясь синтезировать 3-(2-пиридил)-2-тиогидакгоин, мы получили димер 2-пиридилизотиоцианата 8 по реакции дитиокарбаматного производного 2-аминопиридина 7 в присутствии хлорида железа (III), однако попытки ввести его в реакцию с аминокислотами оказались безуспешными.

З-Пиридилизотиоцианат 9 - устойчивое при комнатной температуре соединение,

получающееся или реакцией 3-аминопиридина с тиофосгеном в присутствии карбоната

натрия или калия или реакцией дитиокарбамата 10 с дициклогексилкарбодиимидом (IX С): _СЭС^ , Ыа2СО,, 65%__

СБ-» г=

ЫЕ1;

\\ //-нн-сч N—' 5Н'№3

10, 95%

РСС^

N=0=5

9, 74%

Полученный 3-пиридилизотиоцианат был введен в реакцию с глицином по аналогичной описанной ранее методике:

Мы изучили также возможность получения 3-пиридилзамещенных 2-тиогидантоинов реакциями пиридилдитиокарбаматов с аминокислотами, катализируемыми этилатом или метилатом натрия:

Я -ш, -- я-ын-с

ЫЕ13 8Н*Ыа3

лн^соон

МеОЫа" МеОН

в Я

2-РУ^Х Дч.

Иь

в. Й:^соон

Я=2-Ру (91%), Я=3-Ру (92%).

12-15

Однако, положительные результаты в данной реакции нам удалось получить только в случае К-2-пиридилдитиокарбамата гриэтиламмония 7. Во всех остальных случаях были выделены ранее не описанные производные тиомочевины и различных а-аминокислот : глицина (12), Ь-аланина (13), Ь-фенилаланина (14) и Ь-триптофана (15). Выходы полученных соединений представлены в Табл.1.

Таблица1. Выходы соединений 12-15, образующихся в реакции дитиокарбамата 7 и аминокислот.

Исходная а-аминокислота Я Выход

12 Глицин -Н 93%

13 Ь-Алании -СНз 60%

14 Ь-Фенилаланин -СН2-РЬ 63%

15 Ь-Триптофан и 73%

Мы попытались осуществить заключительную стадию получения 3-пиридилсодержащих 2-тиогидантоинов - циклизацию замещенных тиомочевин 12-15 несколькими методами: кипячением в среде тионилхлорида, кипячением с тионилхлоридом в пиридине, в бензоле и метаноле, а также в соляной кислоте и в бромоводородной кислоте. Наилучшие результаты дает метод, в котором используется кипячение соединений с тионилхлоридом в смеси бензола и метанола:

К=Ы,СЫ2РИ

16, 74% 17,66%

3-(3-Пиридил)-2-тиогидантоин 11 удалось впервые получить альтернативным методом, в котором в качестве исходного соединения использовался алкилдитиокарбамат.

Метил К-З-пиридилдитиокарбамат 18 получали действием метилиодида на N-3-пиридилдитиокарбамат триэтиламмония 10. Полученное соединение 18 вводили затем в реакцию с гидрохлоридом этилового эфира глицина в присутствии триэтиламина:

2. Синтез незамещенных в 3 положении 5-арилметиленовых производных 2-тиогидантоина.

Наши исследования возможности получения 5-арилметиленированных производных 2-тиогидантоинов мы начали с синтеза незамещенных и 3 положении 2-тиогидантоинов. Нами были получены соединения 19-21, содержащие соответственно 2-, 3- и 4- пиридильные фрагменты.

2.1.Синтез замещенных в 3 положении 5-арилметиленовых производных 2-тиогидантоина.

Согласно литературным данным, имеется три основных способа получения 5-арилиден-2-тиогидантоинов: реакция между 2-тиогидантоином и соответствующим альдегидом в среде уксусной кислоты в присутствии эквимолярного количества безводного ацетата натрия (метод А), двухстадийный one-pot синтез из тех же исходных соединений (метод В) и трехкомпонентная конденсация арилизотиоцианата, глицина и альдегида в уксусной кислоте при нагревании (метод С).

Мы провели сравнение эффективности 3-х этих методов получения 5-арилметилензамещенных 2-тиогидантоинов на примере наиболее легкодоступных 3-фенилзамешенных 2-тиогидантоинов (22-24). Полученные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Выходы тиогидантоинов 22-24 при получении их различными методами

Синтезируемый 5-пиридилметилен-тиогидантоин Выход целевого соединения, %

Метод А Метод В Метод С

22 Следы 95 следы

23 50 7 61

24 75 11 60

Было обнаружено, что для каждого из соединений 22-24 оптимальным оказывается один из способов проведения реакции конденсации с пиридинкарбальдегидом (В - для 22, С - для 23 и 24, А - для 24). Так, при введении в реакцию 2-пиридинкарбоксальдегида использование методов А и С не дает положительных результатов, а единственным препаративным способом получения 5-(пиридилметилен)-тиогидантоина 22 оказывается метод В. Напротив, в случае конденсации с 3- и 4-пиридинкарбоксалыедидами метод В неприменим из-за низких выходов целевых продуктов. Неожиданным оказался тот факт, что для получения соединения 23 синтез путем трехкомпонентной конденсации (метод С),

который, как считалось ранее, не дает хороших результатов, в данном случае не только не уступает известным, но и приводит к большим выходам арилидентиогидантоинов. Структура соединения 22 была доказана методом рентгено-структурного анализа.

По методу В нами были также получены 5-арилметилиденовые производные тиогидантоинов 25-27, содержащие метальный, 4-карбэтоксифенильный и 3-пиридильные заместители в 3 положении:

25:К=Ме,73%

26 : К=4-(СООЫ)Й1,70%

27:К=3-Ру, 52%.

В случае синтеза соединения 22 по методу В нами была выделена промежуточно образующаяся соль 28.

Строение 28 было подтверждено данными ПМР и ИК спектроскопии, а состав -элементным анализом.

Методом С было получено также соединение 29, использованное далее после гидролиза сложноэфирной группы в исследованиях адсорбции и комплексообразования на модифицированной поверхности золота (раздел 3.13.).

со»

Н^-

соон

СООВ

N03

6

ОНО

СНЬСООН с

5

»,71«

5-пиридилзамещенное производное тиогидантоина 30, содержащее 2-тиогидантоиновых фрагмента, удалось с высоким выходом синтезировать по методу В, оптимальному для получения 2-пиридилзамещенных производных:

Я, «7%

В нашем случае все тиогидантоины были выделены в виде единственного изомера, ^-конфигурация которого в случае соединения 22 однозначно доказана методом РСА.

2.2. Использование 3-х компонентной конденсация я-изотиоцианатоэтилацетата, 3-пиридинкарбальдегида и амина для синтеза 3-замещенных 5-пиридидметилен-2-тиогидантоинов.

Мы впервые показали, что 3-х компонентная конденсация а-изотиоцианатоэтилацетата, 3-пиридинкарбальдегида и аминов может служить общим методом получения 5-гетарилметилен-2-тиогидантоинов, содержащих в 3-м положении заместители различной природы (алкил, арил, гетарил)

О

О

Предложенный метод 3-х-компонентной конденсации представляется более универсальным, чем описанный на стр. 7-8 поскольку алкил-, арил- и гетариламины - более доступные классы соединений по сравнению с соответствующими изотиоцианатами.

3. Синтез производных 2-имино-тиазолидин-4-она.

Для сравнения 2-тиогидантоинов и их изомеров - псевдотиогидантоинов в реакциях комплексообразования нами была получена серия замещенных псевдотиогидантоинов 35-37.

2-Имино-тиазолидин-4-он (псевдотиогидантоин) получали по описанной методике из тиомочевины и хлоруксусной кислоты:

Полученный продукт 34 был затем введен в реакции конденсации с тремя изомерными пиридинкарбальдегидами в присутствии оснований аммиак и др.):

Структуры соединений 35-37 были доказаны методами ямр 'Н и 13С и ИК-спектроскопии.

4. Алкилирование производных 2-тногидантоинов.

Наличие в молекуле 2-тиогидантоина тионной группировки позволяет модифицировать молекулу, алкилируя ее по атому серы алкилгалогенидами. Данная реакция значительно изменяет координационные свойства тиогидантоиновых лигандов.

Мы провели алкилирование 5-((2!)-2-пиридилметилен)-2-тиогидантоина 19 СНз1 в 15%-ом растворе гидроксида калия. В качестве продукта реакции был выделен 2-метилтио-З-метил-5-((2)-2-пиридилметилен)-имидазол-4-он 38.

Замещенные в 3-положении 2-гиогидантоины 22-26, 28 также вводились в реакции алкилирования метилиодидом. В качестве продуктов с высокими выходами образуются продукты 8-алкилирования 38-43, структура которых подтверждена данными ЯМР и ИК спектроскопии.

Мы исследовали реакции 2-тиогидантоинов с а,в)-дибромалканами. Реакция алкилирования 2-тиоксо-5-(^)-2-пиридилметилен)имидазол-4-она (19) 1,4-дибромбутаном в ацетоне показала, что в результате образуется циклический продукт 44.

Алкилирование незамещенных 2-тиогидантоинов дигалогенидами с числом метиленовых звеньев 6,8 и 10 приводит к образованию неразделимой смеси продуктов. Однако, реакции 3-замещенных тиогидантоинов с (Х,в)-дибромалканами удалось осуществить препаративно. Схема превращений представлена ниже. Выходы реакций приведены в таблице 3.

Таблица 3. Выходы соединений 45-51 ПРИ различных метода» получения.

Заместитель а. Исходный дибромид Полученное соединение Метод А Метод В

Я=РЬ 1,2- дибромэтан 45 73%

1,6- дибромгексан 46 64% 68%

1,8-дибромоктан 47 62%

1,10- дибромдекан 48 67% 73%

Я=Ме 1,4-дибромбутан 49 67%

1,6- дибромгексан 50 71%

1,10- дибромдекая 51 69%

Помимо метилирования, соединения 22-24 были нами введены в реакции алкилирования этиловым эфиром бромуксусной кислоты с получением сложных эфиров 5254:

После гидролиза сложноэфирной группы полученные соединения могут использоваться для адсорбции на поверхности золота, аналогично соединениям 55-58. Структура соединений 52-54 подтверждена данными ЯМР 'Н и 13С, а состав элементным анализом.

5. Гидролиз 3-(4-карбэтоксифенил)-5-((2)арилиден)-2-тиоксотетрагидро-4Н-имидазол-4-онов и 3-(4-карбэтоксифенил)-5-((2)-арилиден)-2-

метилмеркаптотетрагидро-4Н-имндазол-4-онов, содержащих карбэтоксильный фрагмент.

Для исследования возможности комплексообразования лигандов тиогидантоинового ряда, адсорбированных на золоте, необходимо наличие в лиганде дополнительной группировки, обеспечивающей «привязывание» тиогидантоинового фрагмента к поверхности Аи. Одна из возможностей состоит в предварительном получении на

поверхности золота самоорганизующегося слоя тиола или дисульфида, содержащего концевую амино-группу, и последующей обработке полученного монослоя тиогидантоином, содержащим кислотную группу. При этом должен образовываться бислой, на внешней стороне которого располагаются донорные тиогидантоиновые фрагменты (см. стр. 21).

С целью получения тиогидантоиновых лигандов, имеющих в составе карбоксильную группу, мы синтезировали серию соединений 55-58. Для получения кислот 55-58 нами была проведена реакция гидролиза соединений 26, 28, 42, 43 различными методами: ЬЮН в метаноле, в воде и спирте, однако наибольший выход дают реакции с использованием

в смеси метанол-вода.

Состав соединений 55-58 подтвержден данными масс-спектроскопии. Строение подтверждено данными ПМР и ИК-спектроскопии.

6. Рентгеноструктурное исследование соединений 22 и 39.

Структура соединений 22 и 39 была доказана методом РСА. Молекулярная структура 22 представлена на рис. 1 (а).

с13 J

с12«г С!1 А уеи с'за ) с13 ^ ci2

"5а iecis ■'

ew сча J сп

n3 сю

/са ml

п Л) л n5 г®

<jc6 С2&- ф с14

cs J*-— n1 г-«с* V cs

ел л ! с1 n3 'CS

■ала кС7

: сэфсв

а б

Рис.1. Молекулярная структура соединений 22(а) и 39(б).

В молекуле 22 имеется внутримолекулярная водородная связь между атомами N(1) и (расстоянием равно 2.203А). Данная водородная связь, вероятно,

дополнительно стабилизирует (Z^-конфигурацию соединения 22.

Общий вид молекулы 39 с нумерацией атомов приведен на рис. 1(б). Пиридиновый и

тиогидантоиновый циклы молекулы лежат в одной плоскости, бензольное кольцо ортогонально плоскости гетероциклов. В отличие от тиогидантоина 22, в структуре 39 реализуется вторая возможная конформация, при которой сохраняется сопряжение между пиридиновым циклом и двойной связью. Если в молекуле 22 атом азота пиридинового цикла образует водородную связь с NH группой тиогидантоина, в структуре соединения 39 атом азота ориентирован в противоположную сторону

7. Получение координационных соединений.

Анализ литературных данных показал, что 5-(пиридилметилен)-2-тиогидантоины и их S-алкилированные производные являются потенциальными лигандами для образования комплексных соединений. Соединения данного типа могут координировать ионы металлов атомом азота, атомом серы или одновременно атомами азота и серы. Полученные нами лиганды в соответствии с типами донорных систем можно разделить на 5 групп:

Ру

Ру = З-Ру, 4-Ру

Лиганды Типа 1 содержат в своем составе о-пиридиновый фрагмент в 5 положении тиогидантоинового кольца, и потенциально способны образовывать хелатные комплексы, координируя ионы металлов пиридиновым атомом азота и атомом азота N1-* тиогидантоинового цикла. Еше более склонны к образованию хелаткых комплексов подобного типа должны быть лиганды типа П, неподеленная электронная пара тиогидантоинового атома азота N1 в котором копланарна пиридиновому фрагменту. В отличие от этого для лигандов типов Ш и IV - аналогов лигандов 1 и 2 .отличающихся от последних наличием или замещенного пиридинового фрагмента, наиболее вероятным представляется образование либо полимерных супрамолекулярных комплексов, либо хелатных комплексов с четырехчленными макроциклами, в которых в координации участвует тиогидантоиновый атом азота и экзоциклический атом серы. В отдельный класс можно выделить анионные лиганды типа V, способные образовывать комплексы, в которых отсутствует неорганический или органический противоион.

Мы исследовали реакции комплексообразования солей Си(11) ( Си(ОАс)гНзО (я), СиСЬ-бЩ) (Ъ)), N¡(11) (№СЬ-6Н,0 (с)), Со(П) (СоС1гбН»0 (<!)),А§(1) (А^Оз (е)) с

некоторыми полученными лигандами. При смешивании растворов тиогидантоиновых

лигандов и растворов соответствующих солей металлов при комнатной температуре ( в

случае лигандов типа 2 и 4) или при кипячении (лиганды типа 1,3 и 5) образуются

17

координационные соединения. Структуры всех полученных комплексов подтверждены данными ИК-спектроскопии, а состав - элементным анализом.

7.1. Координационные соединения с лигандами Типа 2.

Для получения координационных соединений с лигандами Типа 2 использовался метод медленной диффузии соли металла в раствор лиганда. В случае комплексов лигандов 37 и 39 с СоСЬ и комплекса лиганда 39 с CuCIj структура соединений была доказана методом РСА.

На рис. 2 в качестве примера приведена молекулярная структура комплекса лиганда 37 с хлоридом кобальта. Ион Co(II) имеет искаженное тетраэдрическое окружение. В координации помимо пиридинового и тиогиданатоинового атомов азота незаряженного органического лиганда участвуют два хлорид-аниона (рис. 2). Комплексы 39 с СоСЬ И CuCli имеют сходное строение.

К данному структурному типу можно отнести также лиганды 45-51. Эти соединения содержат два имидазолоновых фрагмента разделенные полиметиленовой цепью с разным числом метиленовых звеньев. Полученные комплексы 45ё, 49^ 50ё и 51ё охарактеризованы данными ИК- и УФ-спектроскопии.

7.2. Координационные соединения с лигандами Типа 4.

К 4 Типу относятся лиганды, содержащие 3- и 4-пиридил-замещенкый фрагмент и метильный заместитель при атоме серы.

»CIM

I

Рис 2. Молекулярная структура соединений 39d

Структура комплекса лиганда 40 с нитратом серебра была изучена методом PC А. Данные рентгеноструктурного анализа для комплекса 40е представлены на Рис. 3.

Центральный атом серебра имеет тетраэдрическое лигандное окружение. Молекулы 3-фенил-5-(^)-3-пиридилметилиден)-2-метилмеркаптотетрагидро- 4Н-имидазол-4-она связаны друг с другом через атомы серебра, образуя димеры, причем длины связей и

Ag-N составляют 2,604 А и 2,321 А соответственно. Интересно заметить, что в комплексе 40е не происходит координации иминовым атомом азота N(1) атома серебра.

Рис. 3. Кристаллическая структура комплекса 3-фенил-5-(^)-2-пиридилметилиден)-2-метилмеркаптотетрагидро- 4Н-имидазол-4-она с А^О} (8е).

7.4. Координационные соединения с лигандами Типа 5.

Лиганд 28 представляет собой калиевую соль 5-(пиридилметилен)-3-фенил-2-тиогидантоина. При взаимодействии 28 с хлоридом кобальта (II) в ацетонитриле нами были получены кристаллы, пригодные для рентгеноструктурного исследования. По данным РСА в составе комплекса 28d на один атом металла приходится два аниона лиганда. Ион металла имеет искаженное тетраэдрическое окружение четырьмя атомами азота.

см спл

В

случае

элементного

спектре комплекса полоса

поглощения С=0 группы

соответствующий брутто-формуле В ИК-

комплексообразования с солью был выделен

комплекс 28Ь, по данным

анализа

смешается на 30 см"1 в сторону меньших частот по сравнению с исходными тиогидантоинами 22 и солью 28 (1720, 1750 и 1750 см'1 соответственно).

7.5.Исследование биологической активности лиганда 39 и его комплексов с Со(П), Ni(TT) и Си(П)1.

Нами была исследована антимикробная активность полученного лиганда 39 и его комплексов с хлоридами Co(II), N¡(11) и Сч(11) дисковым методом. В качестве модельных субстратов были выбраны грамм-положительные бактерии (Klebsiella pneumoniae и Staphylococus Aureus) и грамм-отрицательные бактерии (Pseudomonas aurogenosa).

Качественная оценка антимикробной активности

Для сравнения на диаграмме приведены данные по зонам ингибирования для используемого в клинической практике антибиотику стрептомицину. Из представленных данных видно, что кобальтовый комплекс 39d проявляет антимикробную активность, близкую к активности стрептомицина.

8. Электрохимическое исследование полученных лигандов и комплексных соединений2.

В рамках данной работы было проведено электрохимическое исследование некоторых полученных замещенных 2-тиогидантоинов и их S-алкилированных производных, а также комплексов на их основе, для выявления влияния строения лиганда на тип его координации с металлом. Изучалось влияние на структуру образующегося комплекса: а) заместителей в положениях 3 и 5 тиогидантоинового фрагмента; б) наличия тионной или алкилтио-группы в положении 2; в) использования нейтральной или моноанионной формы лиганда. Кроме того, исследовалось влияния структуры комплексов на обратимость первой стадии восстановления

1 Данная часть работы выполнена в институте И.И. Мечникова, совместно с к.б.н., с.н.с. А.П. Батуро

2 Данная часть работы выполнена совместно к.х.н., с н.с. А.А. Моисеевой

20

с точки зрения способности металлокомплекса являться катализатором реакции алкилирования. Оказалось, что по электрохимическому поведению все исследованные комплексы четко делятся на 3 типа.

К первой группе могут быть отнесены комплексы 8-алкилированных тиогидантоинов, содержащих в положении 5 а-пиридиновый заместитель. На кривых ЦВА данных комплексов имеется ранний пик восстановления при 0.8 В., отсутствующий на ЦВА свободных лигандов (см. рис. 4а).

Рис.4. а:ЦВА лиганда 39 (сплошная линия:) и его кобальтового комплекса 39d (пунктирная линия), б: ЦВА комплекса 28d (сплошная линия). Пунктирной линией изображена вольтамперограмма после добавления Bul.

Ко второму типу соединений относится кобальтовый комплекс тионного лиганда 19. На его вольтамперограмме наблюдаются пики восстановления, сходные с соответствующими пиками лиганда, немного сдвинутые в область более положительных потенциалов, что позволяет предположить в данных комплексах другой тип координации.

К третьему типу по своему электрохимическому поведению относится комплекс с анионным лигандом 28. На кривой ЦВА данного соединения в катодной области наблюдаются 2 обратимых пика восстановления, третья стадия является квазиобратимой, остальные - необратимые (рис.4).

Поскольку первая стадия электрохимического восстановления комплекса 28d обратима, была исследована его способность катализировать реакции алкилирования. При добавлении в электрохимическую ячейку избытка Bui на ЦВА после первого пика восстановления наблюдается новый пик восстановления с потенциалом -1.2 В, предположительно соответствующий восстановлению нового соединения, образующегося в результате алкилирования анион-радикала исходного комплекса 28d под действием Bui. О протекании алкилирования дополнительно свидетельствует исчезновение обратимости

а

5

первого пика восстановления и появление на ЦВА пика окисления иодид-иона (при +0.56 В). Таким образом, комплекс 22a(d) может рассматриваться как потенциальный катализатор реакций алкилирования.

9. Получение и электрохимическое исследование самоорганизующихся слоев полученных лигандов и комплексов на поверхности золота .

Помимо получения комплексных соединений тиогидантоиновых лигандов в кристаллическом состоянии и в растворе, мы изучили возможность образования таких комплексов лигандами, адсорбированными на поверхности золота, а также адсорбции готовых комплексов и из раствора.

На примере соединения 56, содержащего в бензольном ядре при N(3) карбоксильную группу, мы изучили возможность образования бислоя на поверхности золота и последующего комплексообразования с находящимся в растворе катионом переходного металла (№2 , Со2+, Си2 ). Для получения бислоев соединения 56 и его металлических комплексов использовалась следующая методика. Вначале на золотом электроде получали монослой ди(2-аминоэтил)дисульфида, выдерживая электрод в растворе последнего соединения (ЕЮН, концентрация раствора 10"3М) в течение суток. Затем электрод промывали этиловым спиртом и помещали на сутки в раствор кислоты 56; при этом образуется бислой, показанный на схеме ниже:

Восстановление адсорбированного на Au-электроде ди(2-аминоэтил)дисульфида происходит квазиобратимо при -0.84 В; пиков окисления для этого соединения не наблюдается. Для свободного тиогидантоина 56, напротив, отсутствуют пики восстановления, а окисление протекает квазиобратимо при 1.45 В. При образовании бислоя

3 Данная часть работы выполнена совместно с с.н.с. Рахимовым Р. Д.

22

редокс-характеристиги адсорбированного соединения меняются с соответствующих ди(2-аминоэтил) дисульфиду на соответствующие лиганду 56:

Ь»л А у/ ......... \ / ■••-'* w I.Í |Д> 45 9 -ОМ I *** / ' ШУ О -OS -« « -».5

а 6

Рис.5. LIBA (CHjCN, 0.05 М BinNBF«): а -цисгамин (H2N-CH:CH2-S)2 (сплошная линия;

в области окисления никаких пиков не наблюдается) и тиогидантоин 56 (пунктирная линия; в области восстановления пиков не наблюдается) - Pt электрод, раствор; b -бислой цистамин - тиогидантоин 56 после выдерживания электрода в растворе СоСЬ*6Н20 (показана только область восстановления) ^u электрод).

При помещении модифицированного бислоем электрода в раствор, содержащий СоСЬ'бНзО, в катодной области наблюдается только одна квазиобратимая волна при -0.99/0.52, предположительно соответствующая восстановлению Co(II) до Со(1), а в анодной области - необратимый пик при 1.71, связанный с окислением тиогидантоинового лиганда (окисление затруднено по сравнению со свободным 56, вероятно, вследствие комплексообразования с Со(П)). Наблюдаемые изменения на криводетельствует об образовании комплексного соединения на поверхности. Сходные изменения происходят при помещении модифицированного бислоем электрода в раствор или

N¡C1j*6HjO.

Таким образом, можно сделать вывод о возможности комплексообразования связанных с поверхностью Аи тиогидантоиновых лигандов с находящимися в растворе ионами Со2+, Ni2+ и Cu,+.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны синтетические подходы к 5-(<X-, {1- пиридил^мещенным 2-тиогидантоинам и их S-алкилированным аналогам, как содержащим заместители при атоме

так и -незамещенным. Структура двух синтезированных соединений подтверждена методом РСА.

2. Впервые получены 2-тиогидантоины с пиридиновыми заместителями в 3-м положении и изучены реакции конденсации 3-(3-пиридил)-2-тиогидантоина с пиридинкарбальдегидами.

3. Предложены методы получения (алкан- диилдисульфанилдиил)-бис-(5-(2-пиридилметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов).

4. Синтезированные 5-(пиридилметилен)-2-тиогидантоины и их S-алкилированные производные исследованы в реакциях комплексообразования с солями переходных металлов. Получена серия комплексов данных лигандов с Строениее четырех комплексных соединений доказано методом

5. Проведено электрохимическое исследование полученных лигандов и комплексов методом

Установлено, что комплекс с анионным 2-тиогидантоиновым лигандом

восстанавливается на первых двух стадиях обратимо, и образующийся на первой стадии восстановления анион-радикал может быть введен в реакцию алкилирования

6. Изучена возможность получения самоорганизующихся слоев, содержащих терминальные тиогидантоиновые группировки, на поверхности золотого электрода. Доказано образование бислоя «цистамин - карбокси-замещенный тиогидантоин» на поверхности Au и протекание комплексообразования связанного с поверхностью тиогидантоина с находящимися в растворе ионами

7. Впервые исследована антимикробная активность комплексов -метилтио-5-(пиридин-2-илметилен)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она с Со(П), Ni(II) и Си(П) дисковым методом. Найдено, что комплекс кобальта 39d проявляет антимикробную активность по отношению к Klebsiella pneumoniae, Staphylococus Aureus и Pseudomonas aurogenosa.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Мажуга А.Г., Белоглазкина Е.К., Вацадзе С.З., Фролова Н.А., Зык Н.В. Синтез изомерных 5-(пиридилметилен)-3-фенил-2-тиогидантоинов и их S-метилированных производных. Молекулярная и кристаллическая структура (пиридин-2-илметилен)-3-фенил-2-тиогидантоина и -метилтио-5-(пиридин-2-илметилен)-3-фенил-3,5-дигидро- -имидазол-4-она. Изв. АН, Сер. Хим., 2004, т. 53, №12, с._-_.

2. Majouga Alexander G., Beloglazkina Elena К., Vatsadze Sergey Z., Moiseeva Anna A., Butin Kim P., Zyk Nikolai V. Synthesis, structure and electrochemistry of

Mendeleev

Commun., 2004, V. 14, N 3, p. 115 - 117.

3. Мажуга А.Г., Фролова Н.А., Белоглазкина Е.К., Вацадзе С.З., Зык Н.В, Синтез к электрохимическое исследование новых иминосодержащих дисульфидов и тиолов. «Органический синтез в новом столетии», 3-я Молодежная школа-конференция по органическому синтезу, Санкт-Петербург, 24-27 июня, 2002, с.ЗОЗ

4. Zyk N.V., Beloglazkina E.K., Vatsadze S.Z., Majouga A.G. Novel imino-group containing disulfides and thiois. Synthesis and electrochemical study Тезисы Международной конференции "New approaches in Coordination and Organometallic Chemistry. Look from the 21-st Century", Нижний Новгород, 1-6 июня, 2002, с. 195

5. Vatsadze S., Kovalkina M., Nuriev V., Maguga A., Sviridenkova N.. Chernikov A., Zyk N., Lemenovski D. New exo-polydentate ligands for design and application of coordination polymers, XXI Международная Чугаевская конференция по координационной химии, 10-13 июня 2003 г., Киев, Украина, Тезисы докладов, с.27

6. Majpuga A.G., Vatsadze S.Z., Beloglazkina E.K., Frolova N.A., Zyk N. V. Coordination chemistry of 3-phenyl-2-thiohydantoinederivatives, containing pyridine moiety, XXI Международная Чугаевская конференция по координационной химии, 10-13 июня 2003 г., Киев, Украина, Тезисы докладов, с. 168

7. Majouga A., Beloglazkina E., Vatsadze S., Zyk N. New Complexes based on 2-thiohydantion derivatives, 10th IUPAC International Symposium on Macromolecule-Metal Complexes (MMC-10), May 18-23, 2003, Moscow, Program&Abstracts, p.86

8. Вацадзе С.З., Ковалкина М.А., Нуриев В.Н., Мажуга А.Г, Свириденкова Н.В., Зык Н.В. Новые экзо-полидентатные лиганды для получения координационных полимеров с заданными свойствами, XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 21-26 сентября 2003 г, Тезисы докладов, т. 1. с 182

9. Белоглазкина Е.К., Вацадзе С.З., Мажуга А.Г, Фролова Н.А., Юдин И.В., Моисеева А.А., Рахимов Р.Д., Бутин К.П., Зык Н.В. Координационные возможности 5-замещенных 2-тиогидантоинов и их S-алкилированных производных, «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов, 2004, с.36-38

10. А. Г. Мажуга, Е. К. Белоглазкина, С. 3. Вацадзе, Н. А. Фролова, Н. В.Зык. Синтез изомерных 3-фенил-5-(пиридилметилиден)-2-тиогидантоинов и их S-метилированных производных, Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов, Саратов, 2004, с. 172-174

11. Majouga A.G., Vatsadze S.Z., Beloglazkina E.K., Frolova N.A., N.V.Zyk. Coordination chemistry of 3-phenyl-2-thiohydantoine derivatives, containing pyridine moiety, Third International Symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, Russia, 20-24 September, 2004, 0-14

12. Мажуга А. Г., Белоглазкина Е. К., Вацадзе С. 3., Фролова Н. А., Зык Н. В. Синтез 2-тиогидантоинов и роданинов, содержащих пиридиновые фрагменты и изучение их в реакциях комплексообразования. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 21-26 сентября 2003 г.. Тезисы докладов, т 1, с 182

Подписано в печать 2004 года. Заказ№ 93

Формат60х90/16.Усл.печ.л. /,£.Тиражэкз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ

oz.oo

/s

r с s; I \ "'S J" i 1 *

22 ФЕВ ^'г I /

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Методы получения незамещенных 2-тиогидантоинов

2.1.2. Методы получения 2-тиогидантоинов с алкильными и арильными заместителями в 3 положении

2.1.3. Методы получения производных 2-тиогидантоина на основе изотиоцианатов

2.1.4. Методы получения 2-тиогидантоинов с гетероциклическими заместителями в положении

2.1.5. Другие способы получения производных 2-тиогидантоина

2.2. Химические свойства 2-тиогидантоинов

2.2.1. Реакции конденсации с альдегидами и методы получения

5-арилметилиденовых производных 2-тиогидантоина

2.2.2. Алкилирование гидантоинов и тиогидантоинов

2.3. Получение комплексных соединений на основе производных гидантоинов и 2-тиогидантоинов

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез производных 2-тиогидантоина не замещенных в 5 положении

3.1.1. Синтез 2-тиогидантоинов с алкильными и арильными заместителями в 3 положении "

3.1.2. Синтез 2-тиогидантоинов с пиридильными заместителями в 3 положении

3.2. Синтез 5-арилметилензамещенных 2-тиогидантоинов

3.2.1. Синтез незамещенных в 3 положении 5-арилметиленовых производных 2-тиогидантоинов

3.2.2. Синтез замещенных в 3 положении 5-арилметиленовых производных

2-тиогидантоина

3.2.3. Использование 3-х компонентной конденсации а-изотиоцианатоэтилацетата,

3-пиридинкарбальдегида и амина для синтеза 3-замещенных 5-пиридилметилен-2-тиогидантоинов

3.3. Синтез производных 2-имино-тиазолидин-4-она с

3.4. Алкилирование производных 2-тиогидантоинов

3.5. Гидролиз 3 -(4-карбэтоксифенил)-5-((г)-арилиден)-2-тиоксотетрагидро-4Н-имидазол-4 онов и 3-(4-карбэтоксифенил)-5-((г)-арилиден)-2-метилмеркаптотетрагидро-4Н-имидазол-4 онов содержащих карбэтоксильный фрагмент (26,28, 42, 43,52)

3.6. Рентгеноструктурное исследование соединений 22 и

3.7. Получение координационных соединений

3.7.1. Синтез координационных соединений с лигандами Типа 1 •"

3.7.2. Синтез координационных соединений с лигандами Типа

3.7.3. Синтез координационных соединений с лигандами Типа

3.7.4. Синтез координационных соединений с лигандами Типа

3.7.5. Синтез координационных соединений с лигандами Типа

3.8. Исследование биологической активности лиганда 39 и его комплексов с Co(II), Ni(II) и Cu(II)

3.9. Исследование каталитической активности комплекса лиганда 39 с хлоридом кобальта (II)

3.10. Электрохимическое исследование полученных лигандов и комплексных соединений

3.11. Получение и электрохимическое исследование самоорганизующихся слоев полученных лигандов и комплексов

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез исходных соединений

4.2. Синтез 3-замещенных 2-тиогидантоинов

4.3. Синтез 2-тиогидантоинов с пиридильными заместителями в 3 положении

4.3.1. Синтез 2-{[(2-пиридиламино)карботиоил]амино}карбоновых кислот

4.3.2. Получение З-пиридил-2-тиогидантоинов

4.4. Синтез 5-арилметилензамещенных 2-тиогидантоинов

4.4.1. Синтез незамещенных в 3 положении 5-арилметиленовых производных 2-тиогидантоинов

4.4.2. Синтез замещенных в 3 положении 5-арилметиленовых производных 2-тиогидантоина (22-24)

4.5. Использование 3-х компонентной конденсации а-изотиоцианатоэтилацетата, 3-пиридинкарбальдегида и амина для синтеза 3-замещенных 5-пиридилметилен-2-тиогидантоинов

4.6. Синтез производных 2-имино-тиазолидин-4-она 105 4.6.1. Синтез 2-имино-5-пиридилметилиден-тиазолидин-4-онов

4.7. Алкилирование производных 2-тиогидантоинов

4.7.1. Алкилирование незамещенных в 3-положении 2-тиогидантоинов

4.7.2. Алкилирование замещенных в 3-положении 2-тиогидантоинов

4.7.2.1. Алкилирование замещенных в 3-положении 2-тиогидантоинов а,(о-дибромалканами

4.7.2.3. Реакции 2-тиоксо-3-фенил-5((2)- пиридилметилиден)имидазол-4-она с этиловым эфиром бромуксусной кислоты *

4.7.3. Гидролиз соединений содержащих карбэтоксильный фрагмент (26, 28, 42, 43)

4.8. Синтез бис(4-(2-пиридилметилен)амино)-дисульфида (60)

4.9. Получение комплексных соединений

4.9.1. Получение комплексов с 5-пиридилметилиден-3-арил-2-тиоксотетрагидро-4Н-имидазол —4-онами

4.9.2. Получение комплексов с калиевой солью 2-тиоксо-3-фенил-5((2)-2-пиридилметилен)имидазол-4-она(28)

4.9.3.Получение комплексов с 5-пиридилметилиден-3-фенил-2-метилмеркаптотетрагидро-4Н-имидазол-4онами '

4.9.4. Получение координационных соединений с лигандами 45, 49, 50,

4.9.5. Синтез комплексных соединений с бис(4-(2-пиридилметилен)амино)-дисульфидом

4.10. Эпоксидирование норборнена с использованием комплексного соединения 39d и иодозобензола

5. Выводы

2-Тиогидантоины (4-оксоимидазолидин-2-тионы) и их S-алкилированные производные (2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-оны) привлекают внимание исследователей в качестве удобных синтетических интермедиатов, содержащих как электрофильные, так и нуклеофильные углеродные атомы, а также в связи с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Гидантоиновый и тиогидантоиновый фрагменты в молекуле обусловливают наличие антиаритмической [1] и антигипертензивной [2,3] активности. Тиогидантоины также нашли применение в качестве фунгицидов и гербицидов [4].

Наличие в 5 положении тиогидантоинового цикла нуклеофильного атома углерода позволяет вводить в это положение различные заместители, и различные 5-замещенные тиогидантоины также используются в терапевтической практике. Так, некоторые 5-арилиден-3 -арилтиогидантоины и их нуклеозиды проявляют сильную активность против вирусов герпеса [5], ВИЧ [6] и лейкемии [7], а 5-арилиден-3-алкилтиогидантоины используются в терапии ревматоидного артрита, поскольку являются мощными и селективными ингибиторами взаимодействия TNF-a (tumor necrosis factor alpha) с соответствующим рецептором [8]. Для 5-замещенных тиогидантоинов обнаружены также другие типы фармакологической активности, в том числе противосудорожная [9,10], и противотромботическая [11]. 5-(3'-индолил)-замещенные 2-тиогидантоины проявляют умеренную противоопухолевую и противо-ВИЧ-активность [12].

Конденсированные 2,3-диалкилированные 5-арилидентиогидантоины [13] обладают антидепрессантным и анальгетическим действием. S-алкилированные тиогидантоины были исследованы также на антивирусную и противоопухолевую активность [14].

Во многих случаях координация сера- и азотсодержащих соединений с ионами переходных металлов повышает их антивирусную и противоопухолевую активность [15]. С этой точки зрения 2-тиогидантоины и их S-алкилированные производные, содержащие эндо- и экзо-циклические донорные атомы различной природы, и способные существовать в форме либо нейтральных молекул, либо моноанионов [16-18], представляют интерес в качестве лигандов для получения хелатных металлических комплексов. Введение в 5-положение тиогидантоинового цикла заместителей, содержащих дополнительные донорные атомы, расширяет координационные возможности этих классов соединений [1921]. Например, 5-(2-пиридилметилиден)гидантоин, незамещенный по атому азота 3-N, в реакции с хлоридом меди (II) образует супрамолекулярный комплекс, в котором сочетаются хелатная координационная связь двух атомов азота с ионами Cu(II) и связывание органических фрагментов за счет водородных связей [19]. Такие системы представляют большой интерес, поскольку введение иона переходного металла в супрамолекулярные кристаллические системы придает им оптические, проводящие и магнитные свойства этого иона, что делает создаваемые материалы перспективными для использования в нелинейной оптике, в качестве проводников и ферромагнетиков.

Самоорганизующиеся монослои (СОМ) поверхностно активных органических молекул на поверхности металлов, открытые в 1946 году [20], обычно получают методом Лэнгмюра-Блоджетта, т.е. путем адсорбции из раствора. Образовавшиеся при адсорбции организованные тонкие органические пленки потенциально могут обладать широким кругом полезных свойств, связанных с транспортом заряда, фотохимической активностью, сверхпроводимостью и биологической активностью [21]. В 1980-х годах была установлена способность тиолов и дисульфидов образовывать прочные пленки на поверхности металлического золота (см., например [22,23]). В настоящее время такие пленки применяют для стабилизации нанометровых кластеров золота, используемых для изучения влияния размеров частиц на электронные, оптические и химические свойства, а также для разработки новейших наношкальных устройств (см., например, [24-26] и цитируемую там литературу).

Большой интерес вызывают СОМ, образованные при адсорбции тиолов или дисульфидов, которые содержат дополнительные терминальные функциональные группы. Если эти «головки» представлят собой хелатирующие фрагменты, способные к образованию комплексов с переходными металлами, СОМ лигандов подобного типа при комплексообразовании с металлами дают металлокомплексные поверхности, интересные, например, для использования в катализе или для моделирования механизма действия природных металлоферментов, встроенных в биологические мембраны. Другим очевидным применением комплексообразования в монослое на поверхности металла является создание ион-селективных электродов, где использование СОМ потенциально может обеспечить разработку новых технологий, давая возможность миниатюризации аналитических инструментов.

Целями данной диссертационной работы являются: (1) разработка синтетических подходов к 2-тиогидантоинам, содержащим в положении 3- или 5- пиридиновые заместители; (2) исследование возможности алкилирования таких 2-тиогидантоинов с получением серии би- и тетрадентатных N, S-содержащих лигандов; (3) изучение реакций комплексообразования полученных соединений с солями Co(II), Ni(II), Cu(II) и Ag(I); (4) исследование адсорбции замещенных 2-тиогидантоинов, алкилированных аналогов 2тиогидантоинов, а также структурно подобных соединений и их комплексов на поверхности золота.

Обсуждению результатов предшествует обзор литературы, посвященный синтезу, свойствам и координационным возможностям 2-тиогидантоинов.

2. Обзор литературы. Введение.

В соответствии с поставленной синтетической задачей литературный обзор разделен на 2 части. В первой части представлены имеющиеся на данный момент данные по тиогидантоинам и основным методам их получения. Во второй части обзора собраны результаты исследования координационной химии производных 2-тиогидантоина.

выводы

1. Разработаны синтетические подходы к 5-(а-, Р- или у-)-пиридилзамещенным • 2-тиогидантоинам и их S-алкилированным аналогам, как содержащим заместители при атоме N(3), так и Ы(3)-незамещенным. Структура двух синтезированных соединений подтверждена методом РСА.

2. Впервые получены 2-тиогидантоины с пиридиновыми заместителями в 3-м положении и изучены реакции конденсации 3-(3-пиридил)-2-тиогидантоина с пиридинкарбальдегидами.

3. Предложены методы получения (алкан-а, со-диилдисульфанилдиил)-бис-(5-(2-пиридилметилен)-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов).

4. Синтезированные 5-(пиридилметилен)-2-тиогидантоины и их S-алкилированные производные исследованы в реакциях комплексообразования с солями переходных металлов. Получена серия комплексов данных лигандов с Co(II), Ni(II), Cu(II) и Ag(I). Строениее четырех комплексных соединений доказано методом РСА.

5. Проведено электрохимическое исследование полученных лигандов и комплексов методом ЦВА. Установлено, что комплекс Co(II) с анионным 2-тиогидантоиновым лигандом восстанавливается на первых двух стадиях обратимо, и образующийся на первой стадии восстановления анион-радикал может быть введен в реакцию алкилирования «-Bui.

6. Изучена возможность получения самоорганизующихся слоев, содержащих терминальные тиогидантоиновые группировки, на поверхности золотого электрода. Доказано образование бислоя «цистамин - карбокси-замещенный тиогидантоин» на поверхности Аи и протекание комплексообразования связанного с поверхностью тиогидантоина с находящимися в растворе ионами М2+ (М = Со, Ni, Си).

7. Впервые исследована антимикробная активность комплексов (52)-2-метилтио-5-(пиридин-2-илметилен)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она с Co(II), Ni(II) и Cu(II) дисковым методом. Найдено, что комплекс кобальта 39d проявляет антимикробную активность по отношению к Klebsiella pneumoniae, Staphylococus Aureus и Pseudomonas aurogenosa.

1. Havera H.J., Stycker W.G., US Patent 3,994,904; 1976; Chem.Abstr., 1997, 86, 10658m2. .Blaha L, Weichet J., Czech.Patent 151,744; 1974; Chem.Abstr. 1974, 81, 63633b.

2. Warner-Lambert C., US Patent 4,452,798A; 1984; Chem.Abstr., 1985, 101, 38476b

3. Cremlyn A.G., Elias R.S., Geoghagan M.J.A., Braunholtz J.T., Brit. 1964, 166,967; Chem.Abstr., 1965, 62, 7768g

4. El-Barbary A.A., Khodair A.I., Pedersen E.B., Nielsen C., J.Med.Chem., 1994, 37, 73

5. Khodair A.I., El-Subbagh H.I. ,E1-Emam A.A., Bull.Chim.Farm., 1997,136, 561

6. Al-Obaid A.A., El-Subbagh H.I., Khodair A.I., El-Mazar M.M.A., Anti-Cancer Drugs, 1996, 7, 873

7. Kollias G., Douni E., Kassotis G., Kontoyannis D., Immunol. Rev., 1999,169, 175

8. Merritt H.H., Putnam T.J., Bywater W.B., J. Pharmacol., 1945, 84, 67

9. Cortes S., Liao Z. K., Watson D., Kohn H., J.Med.Chem., 1985, 28, 601

10. Zaidi S.M.M., Satsangi R.K., Nasir P., Argawal R., Tiwari S.S., Pharmazie, 1980, 35, 755

11. Suzen S., Demircigil B.T., Buyukbingol E., Ozkam S.A., N.J.Chem., 2003,27, 1007

12. Kiec-Kononowicz K., Karolak-Wojciechowska J., Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Е1ет.\Ш,1Ъ, 235

13. Khodair A.I., Carbohydr. Res., 2001, 331, 445

14. Grim J.A., Petring H.G., Cancer Res., 1967,27, 1278

15. Area M., Demartin F.,.Devillanova F.A, Garau A., Ifaia F., Lippolis V., Verani G., Inorg.Chem., 1998, 37, 4164

16. Hassaan A.M.A., Sulfur Letters, 1991,13, 1

17. Srivastava R.S., Srivastava R.R., Bhargava H.N., Bull.Soc.Chim.Fr., 1991,128, 671 •

18. Chowdhry M.M., Mingos D.M., White A.J., Williams D.J., J.Chem.Soc., Perkin Trans. /.,2001,20, 3495

19. Bigelow W.C., Pickett D.L., Zisman W.A, J. Colloid Interface Sci., 1946,1, 513.

20. Ulman A., Chem.Rev., 1996, 96, 1533

21. Swalen J.D., Allara D.L., Andrade J.D., Langmuir, 1987, 3, 932.

22. Porter M.D., Bright T.B., J.Am.Chem.Soc., 1987,109, 3559

23. Lee D., Donkers R.L., Wang G., Harper A.S., Murray R.W., J.Am.Chem.Soc., 2004,126, 6193

24. Lioubashevsky O., Chegel V.I., Patolsky F., Katz E., Willner I., J.Am.Chem.Soc., 2004, 126,7133

25. Negishi Y., Takasugi Y., Sato S., Yao H., Kimura K., Tsukuda Т., J.Am.Chem.Soc., 2004,126,6518

26. Klason P., Ofv. Kongl. Vet. Acad., 1890, 87

27. Ware E„ Chem. Rev., 1947, 403

28. Johnson Т., Nicolet В., J. Am. Chem. Soc., 1911,33, 1973

29. Johnson T., Scott W., J. Am. Chem. Soc., 1913,35, 1136

30. Johnson Т., Am. Chem. J., 1913, 49, 68

31. Weeler H., Nicolet В., Johnson Т., Am. Chem. J., 1911, 46, 456

32. Chemische F., German patent, 310, 427, 1919.

33. Кульберг А., Синтезы органических реактивов для неорганического анализа, 1947, 49.

34. Schmeyers J, Kaupp G., Tetrahedron, 2002, 58, 7241

35. Mukerjee A., Ashare R., Chem. Rev., 1991, 91, 1

36. Berh L., Clarke H., J. Am. Chem. Soc., 1932, 54,1630

37. Dains F., Thompson R., Asendorf W., J. Am. Chem. Soc., 1922,44, 2310

38. Johnson J., Buchanan J., Dutcher A.D., Kjaer A., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3749

39. Douglass I., Dains F., J. Am. Chem. Soc., 1934, 56,719

40. Creech H., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 576

41. Yoo H., Shin K., Kim D., Park S., Synthetic Commun., 1995, 25, 4001

42. Pavlik M., Kluh I., Pavlikova F., Vasickova S., Kostka V., Collect. Czech. Chem. Commun., 1989,54, 1940

43. El-Barbary A., Aly Y., Hashem A., El-Shehawy A., Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2000,160, 77

44. Johnson Т., Ticknor A., J. Am. Chem. Soc., 1918, 40, 636

45. Johnson Т., Renfrew A., J. Am. Chem. Soc., 1925, 47, 240

46. Floch L., Oremus V., Kovac M., Molecules, 1999, 4, 279 48. Knott E., Fairfull and Peak J., 1955, 796

47. Castro A., Martinez A., J. Heterocyclic Chem., 1999, 36., 991

48. Haruyama Y., Takayanna Т., Kinosita Т., Kondo M., Nakajima H., Haneishi Т., J. Chem. Soc., Perkin Trans.l, 1991, 1637

49. Nakajima N., Itoi K., Takamatsu Y., Okasaki H., Kinoshita Т., Shiundou M., Honna Т., Toujigamori M., Habeishi Т., J. Antibiot., 1991,44,293

50. Gasch C., Bader S., Pradera A., Fuentes J., Tetrahedron Letters, 2001, 42, 8615

51. Wu S., Janusz J.M., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 1165

52. Lin M.-J., Sun C.-M., Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8739

53. Chazeau V., Cussac M., Boucherle A., Eur. J. Med. Chem., 1992,27, 615

54. Ивин Б., Рутковский Г., Сморыго Н., Дьячков А., Фролова Г., Сочилин Е., ЖОХ, 1973, IX, 11,2405

55. Buyukingol Е., Suzen S., II Farmaco, 1994, 49, 6,443

56. El-Barbary А.А., Khodair A.I., Pedersen E.B., Nielsen C., Monatshefte fur Chemie, 1994,125, 593

57. Daboun H., Abdou S., Hussein M., Elnagdi M., Synthesis Commun., 1982, 502

58. Scsmeyers J., Kaupp G., Tetrahedron, 2002, 58, 7241

59. Zubenko V., Trudy L 'vov Med Inst., 1957,12, 83-89; Chem. Abstr., 1960, v. 54, 21059h

60. Daboun H., Ibrahim Y., J. Heterocyclic Chem., 1982,19, 41

61. Cherouvrier J.-R., Carreaux F., BazureauJ. P., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8745

62. Carrington H., C., waring W., S„ J.Chem. Soc, 1950, 354

63. Edward J.T., Liu J.K., Can. J. Chem., 1972, 50, 2423

64. Karolak-Wojciechowska J., Mrozek A., Kiec-Kononowicz K.,Handzlik J., Journal of Molecular structure, 2003, 649, 25

65. Davis R., A., Aalbersberg W., meo S., Moreria R., Ireland C., Tetrahedron, 2002, 58, 3263

66. Casas J., Castellano E., Macfas A., Playa N., Sanchez A,, Sordo J., Zukerman-Schpector J., Inorg. Chim. Acta., 1995,238, 129

67. Kushev D., Gorneva G., Enchev V., Naydenova E., Popova J., Taxirov S., Maneva L., Grancharov K., Spassovska, J. Inorg. Biochem., 2002, 89, 203

68. Chowdhry M., Mingos M., White A., Williams D., Chem. Commun., 1996, 899

69. Casas J., Castineiras A., Playa N., Sanchez A., Sordo J., Varela J., Vazquez-Lopez E., Polyhedron, 1999, 18, 3653

70. Casas J., Castellano E., Masfas A., Playa N., Sanchez A., Sordo J., Varela J., Vazquez-Lopez E., Polyhedron, 2001,20, 1845

71. Count D., J.,Dewsbury D. J.,Grendy W., Synthesis, 1977, 583

72. Nair V., Kim K.,H., J.Hetericyclic Chem., 1976, 873

73. Marchalin M., Martvon A., Collect. Czechoslov. Chem. Commun., 1980, 45,2329

74. L'abbe G., Synthesis, 1987, 525

75. Sohar P., Nyitrai J., Zauer K., Lempert K., Acta Chim. Acad. Scient. Hung., 1970, 65(2), 189

76. El-Barbary A., Khodair A., Pedersen E., J. Org. Chem., 1993, 58, 5994

77. Tan S., Ang K., Fong Y., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1986,1941

78. Chowdhry M., Mingos D., White A., Williams D., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2000, 2265

79. SteinerT., Desiraju G.R.,Chem. Soc. Chem.Commun., 1998, 891

80. Janiak C., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 2000, 3885

81. Эмсли Дж., Элементы, M: Мир, 1993, 255

82. Akrivos P.D., Coordination Chemistry Reviews, 2001, 213, 181

83. Comprehensive Inorganic Chemistry in five volumes, Pergamon, 3,1080

84. Коттон Ф., Уилкинсон Дж., Современная неорганическая химия, М: Мир, 1969, т.1.2.

85. К. Nomiya, A. Yoshizawa, К. Tsukagoshi, N.C. Kasuga, S. Hirakawa, J. Watansbe, J. oflnorg. Biochem., 2004,98, 46

86. Juan R., Anacona C., Caredmy Т., Transition Metal Chemistry, 2001, 26, 228

87. Jones R.D., Summervile D.A., Barsolo F., Chem. Rev., 1979, 79, 139

88. Park S„ Mathur V.K., Planalp R.P., Polyhedron, 1998,17, 325

89. Gao J., Zingaro R.A., Gao M.Z., Polyhedron, 2004, 23, 59

90. Lehn J.M., Pine S.H., Watanabe E„ Willard A.K., JACS, 1977, 99, 6766

91. Corbin D.R., PCTlnt. Appl., 2002, 16

92. Gora F., Malkmus S., Modes C., Kipka A., PCTlnt. Appl., 2002, 3

93. Schwartz M., White J.H., Sammelis A.F., PCTlnt. Appl., 1997, 86

94. Dhaese P., Chem. Today, 1996, 19

95. H.M.Fahmi, M.A. Abdel Aziz, A.H.Badran, J. Electroanal. Chem., 1981,127, 103

96. Moiseeva A.A., Beloglazkina E.K., Butin K.P., 8th Ibn Sina Int. Conf. of Pure and Applied Heterocycl. Chem., Luxor, Egypt, February 2002. Abstracts Book, p. 310

97. Santos I.C., Vilas-Boas M., Piedade M.F.M., Freire C., Duarte M., Castro В., Polyhedron, 2000,19, 655

98. Goswami N. Eichhora D.M., Inorg. Chem., 1999, 38, 4329

99. Graddon D.P., Mockler G.M.,,te J. Chem., 1968, 21, 1489.

100. A. Van der Bergen, Corrigan M.P., Murray K.S., Slage R.M., West B.O., Inorg. Nucl. Chem. Lett., 1974,10, 859

101. Guo Y.-M., Du M., Wang G.-C., Bu X.-H., J. Mol. Str., 2002,643, 77

102. Subramanian P.S., Suresh E., Srinivas D., Inorg. Chem., 2000,39,2053

103. Hennig L., Kirmse R., Hammerich O., Larsen S., Frydendaht H., Toftlund H., Becher J., Inorg. Chim. Acta, 1995, 234, 67

104. Крехова М.Г., Должикова В.Д., Сумм Б.Д., Богданова Ю.Г. Вести. Моск.ун-та (Химия), 1995,266,578

105. Finklea H., Hashew D., J. Am. Chem. Soc., 1992,114, 3173.

106. Титце Л., Айхер Т., Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999.704

107. Юрьев Ю. Практические работы по органической химии, Вып. Ill, М.: Изд. МГУ, 1964, 251.