Новые органические лиганды ряда 2-тиоксотетрагидро-4Н-имидазол-4-онов и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов и их координационные соединения с Cu(II). Синтез и физико-химическое исследование тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЮДИНА АННА ВАЛЕРЬЕВНА

НОВЫЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ ЛИГАНДЫ РЯДА 2-ТИОКСОТЕТРАГИДРО-4Н-ИМИДАЗОЛ-4-ОНОВ И 2-АЛКИЛТИ0-3,5-ДИГИДР0-4Н-ИМИДА30Л-4-0Н0В И ИХ КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С Си(Н). СИНТЕЗ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

(02.00.03 - органическая химия) (02.00.01 - неорганическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 ОКТ 2012

Москва-2012

005053954

005053954

Работа выполнена на кафедре органической химии в лаборатории биологически активных органических соединений Химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Белоглазкина Е.К.

кандидат химических наук, доцент Мажуга А.Г.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Ковалев В.В.

Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова

доктор химических наук Горбунова Ю.Г.

Институт общей и неорганический химии имени Н.С. Курнакова РАН

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт Органической химии имени Н.Д.Зелинского РАН

Защита диссертации состоится «9» ноября 2012 года в 11 часов 00 минут на заседании диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «9» октября 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.

Кардашева Ю.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Производные 2-тноксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов (2-тиогидантоины) - органические соединения, которые привлекают внимание исследователей в связи с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Возможности дополнительной функционализации этого класса гетероциклических соединений позволяют создавать структуры, являющиеся предшественниками в синтезе координационных соединений. Во многих случаях координация сера- и азотсодержащих соединений с ионами переходных металлов повышает эффективность их антивирусного и противоопухолевого действия. С этой точки зрения 2-тиогидантоины и их 8-алкилированные производные, содержащие экзо- и эндоциклические донорные атомы различной природы, и способные существовать в форме либо нейтральных молекул, либо моноанионов, представляют интерес в качестве лигандов для получения хелатных и супрамолекулярных металлических комплексов. Введение в 5-ое положение тиогидантоинового цикла заместителей с дополнительными донорными атомами расширяет координационные возможности этого класса соединений.

Таким образом, разработка методов получения новых производных 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов и координационных соединений меди на их основе, а также исследование их физико-химических и биологических свойств, представляется актуальной задачей.

Цель_работы. Целями данной диссертационной работы являются: (1)

разработка синтетических подходов к 5-имидазолилметилен- и 5-пиридилметилензамещенным 2-тиогидантоинам; (2) исследование возможности алкилирования этих 2-тиогидантоинов с получением серии би- и тетрадентатных N,8-содержащих лигандов; (3) изучение реакций комплексообразования полученных соединений с хлоридом меди(И); (4) исследование биологической активности замещенных 2-тиогидантоинов и координационных соединений на их основе.

Научная новизна и практическая значимость. Предложены новые и оптимизированы известные методы направленного синтеза имидазол- и пиридинсодержащих 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4-Н-имидазол-4-онов. Исследованы координационные свойства ряда имидазол- и пиридинсодержащих 2-тиогидантонов. Впервые установлено, что при

3

взаимодействии лигандов ряда 2-алкилтио-5-пиридилметилен-3,5-дигидро-4Я-имидазол-4-онов с хлоридом меди(Н) протекает необычная реакция восстановления Си(П) до Си(1) в процессе комплексообразования, что открывает новые возможности синтеза смешанновалентных биядерных комплексов. Открыто новое медь-катализируемое превращение в ряду имидазолилметиленсодержащих 2-тиогидантоинов. Показана фармакологическая активность ряда координационных соединений с производными 2-тиогидантоинов. Найден новый класс низкомолекулярных ингибиторов фермента теломераза.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи и 9 тезисных докладов на всероссийских и международных конференциях.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН (Москва, 2009), Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2010), XXIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, 2009, Суздаль, 2011), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012).

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текса и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов; содержит 17 таблиц и список цитируемой литературы из _149 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Нами были разработаны синтетические подходы к производным 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов, содержащим имидазолил- и пиридилметиленовые фрагменты в положении 5 и координационным соединениям на их основе. Ретросинтетическая схема получения лигандов ряда 2-тиогидантоина представлена ниже:

я

У-И -N -N \ I —ЯгНСЭ + НгМ--чСООН

Г = н

На первой стадии были получены 5-незамещенные тиогидантоины реакцией изотиоционатов с глицином. Введение гетероароматической группировки в 5-ое положение обеспечивалось трансформом «конденсация», заключительной стадией в синтезе лигандов являлся трансформ «алкилирование».

Синтез 2-тиогндантоннов с алкильными и арильнымн заместителями в 3 положении

Наиболее препаративно удобным методом синтеза 2-тиогидантоинов является реакция алкил- или арилизотиоцианатов с глицином в смеси пиридин-вода в присутствии гидроксида натрия. Образовавшуюся замещенную тиомочевину затем циклизовали в целевой продукт 1-4 действием соляной кислоты:

КОН н н

я

на оХз 1.б5%.к=ме

"" , 2.72%. Н=Рг

\—14 3,62%. Я=АИ

^ 4,82%,Р=РЬ

Альтернативным методом получения 2-тиогидантоинов является реакция алифатических или ароматических аминов с изотиоцианатоэтилацетатом. Достоинством данного метода является простота проведения эксперимента, а также

возможность введения в реакцию широкого круга аминов. Исходный изотиоцианатоэтилацетат 5 был получен по реакции гидрохлорида этилового эфира глицина с тиофосгеном:

СН2С12/Н20

НСРЫН^ СООЕ1 + СЗС12 -•» ЭСЫ^ХООЕ!

ЫаНСОз

5, 45%

Для синтеза серии 2-тиоксо-4Н-имидазолидинов, содержащих в положении 3 арильные, амидную, а также циклопропильную группировки, был использован другой метод. Наилучшие результаты в этих случаях были получены при проведении реакции в ДМФА при умеренном нагревании (60°С) для синтеза 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов, содержащих арильные группировки и в эфире без нагревания для синтеза 2-тиоксо-4Н-имидазолидина, содержащего циклопропильную группировку в 3 положении. Для 2-тиоксо-4Н-имидазолидина, содержащего амидную группировку в 3-ем положении наилучшим оказался метод кипячения в спирте в присутствии триэтиламина. Промежуточно образующиеся тиомочевины циклизовапи в тиогидантоины 6-11:

КНг

6,36%,

7, 56%

090

ж

Соединения 8-11 содержат в своем составе флуорофорные группировки; интерес к данным веществам связан с дальнейшим исследованием их биологической активности.

Синтез З-замещенных 5-гетарилметилен 2-тиогидантоннов

Оптимальным методом получения замещенных в 5 положении 2-тиогидантоинов является конденсация ароматических и гетероароматических альдегидов с производными 2-тиогидантоина в основной среде. Используя данный подход, в настоящей работе были получены 5-гетарилметилен 2-тиогидантоины 1242, содержащие заместители различной природы в 3-ем положении:

12,11,=СНз, Я2=М-метил-имидазол-2-ил, 99%; 13, Я^СЛГ,, Я2=имидазол-2-ил, 51%; 14, Л1=СН3, Я2=5-метил-имидазол-4-ил, 62%; 15, Е*,=СН3 Я2=имидазол-4-ил, 30%; 16, Я,=СН3. Я2=2-пиридил, 74%; 17, Я,=СН2-СН=СН2, 112=М-метил-имидазол-2-ил, 100%; 18, Я,=СН2-СН=СН2, Я2=имидазол-2-ил, 51%; 19, Я,=СН2-СН=СН2, Я2=5-метил-имидазол-4-ил, 82%; 20, К,=СН2-СН=СН2, Я2=имидазол-4-ил, 50%; 21, Я,=СН2-СН=СН2, Я2=2-пиридил, 93%; 22, Я,=СН2-СН=СН2, К2=5-Вг-пиридил, 78%; 23, ^1=СН2-СН2-СН3, К2=Ы-метил-имидазол-2-ил, 89%; 24, Я,=СН2-СН2-СН3, Я2=5-метил-имидазол-4-ил, 68%; 25, Я,=СН2-СН2-СН3. Я2=2-пиридил, 75%; 26, Я,=СН2-СН2-СН3, Я2=5-Вг-пиридил, 33%; 27, Я|=СН2-СН2-СН3, Я2=имидазол-2-ил, 37,5%; 28, Я,=СН-(СН2)2, Я2=Ы-метил-имидазол-2-ил, 68%; 29, Е*1=СН-(СН2)2, К2=2-пнридил, 100%; 30, Я,=СН-(СН2)2, Я2=5-Вг-пиридил, 72%; 31, к,=СН-(СН2)2, Я2=имидазол-2-ил, 61%; 32, Я,=С6Н5, Я2=Ы-метил-имидазол-2-ил, 86%; 33, Я,=С6Н5, Я2=имидазол-2-ил, 71%; 34, К,=С6Н5, Я2=5-метил-имидазол-4-ил, 53%; 35, Я,=С6Н5, Я2=имидазол-4-ил, 50%; 36, К,=С6Н3, Я2=2-пиридин, 71%; 37, Я,=С6Н5, Я2=5-Вг-пиридил, 98%; 38, Я,=1-нафтил, Я2=2-пиридил, 90%; 39, Я,=9-антранил, Я2=2-пиридил, 89%; 40, Я,=2-антранил, К2=2-пиридил, 92%; 41, Я|=флуоресценил, Я2=2-пиридил, 73%, 42, Я,=СН2-С(())ЫИ2, Я2=2-пиридил, 36%.

О

12-42

Альтернативным методом было синтезировано производное 5-пиридилметилен-2-тиогидантоина 43, содержащее фрагмент оптически активной аминокислоты лизина в 3-ем положении:

О

N4—СН3 ¿Н-СООСНз

NN2

I

(СН2)4 нем

СНз-С—N4—СН—СООСН3*НС| + вСЬТ СООЕ1

2. КОН/МеОН о

ь

43, 43%

Строение полученных соединений установлено по данными ЯМР 'Н и 13С, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии, состав подтвержден данными элементного анализа.

Алкилирование производных 2-тиогидантоинов

Наличие в молекуле 2-тиогидантоина тионной группировки позволяет модифицировать молекулу, алкилируя ее алкилгалогенидами. Данная реакция значительно изменяет координационные свойства тиогидантоиновых лигандов. В качестве алкилирующих агентов нами использовались метилиодид, этиловый эфир бромуксусной кислоты и 1,2-дибромэтан.

Алкилирование производных 2-тиогидантоинов метилиодидом

Замещенные в 3-положении 2-тиогидантоины 12-42 вводились в реакции алкилирования метилиодидом. В результате с высокими выходами образуются продукты Б-алкилирования 44-58, структура которых подтверждена данными ЯМР и ИК спектроскопии:

N + СН3-1

К0Н/Н20

ЕЮН

44-58

44, Я,=СН3, К2=2-пиридил, 99%; 45, Я,=СН2-СН2-СН3, Я2=2-пиридил, 80%; 46, Я1=СН2-СН2-СН3, Я2=1чГ-метил-имидазол-2-ил, 25%; 47, Я,=СН-СН=СН2, Я2=2-пиридил, 74%; 48, Я,=СН-СН=СН2, Я2=М-метил-имидазол-2-ил, 68%; 49, Я,=СН-СН=СН2, Я2=5-Вг-пиридил, 50%; 50, Я,= СН-(СН2)2, Я2=2-пиридил, 34%; 51, Я,= С6Н5, Я2=2-пиридил, 67%; 52, Я,= С6Н5, К2=М-метил-и\шдазол-2-ил, 40%; 53, Я,= С6Н5, Я2=имидазол-4-ил, 44%; 54, Я,= С6Н5, Я2=5-метил-имидазол-4-ил, 99%; 55, Я1= С6Н5, Я2=5-Вг-пиридил, 86%; 56, Я,=1-нафтил, Я2=2-пиридил, 85%; 57, Я,=9-антранил, Я2=2-пиридил, 69%; 58, Я,=флуоресценил, Я2=2-пиридил, 68%.

Алкилирование производных 2-тиогидантоинов этиловым эфиром бромуксусной кислоты

З-Замещенные 2-тиогидантоины вводились также в реакцию алкилирования этиловым эфиром бромуксусной кислоты в этиловом спирте в присутствии гидроксида калия:

59, Я,=СН-СН=СН2, Я2=5-метил-имидазол-4-ил, 89%; 60, Я,=СН-СН=СН2, Я2=имидазол-2-ил, 31%; 61, Я,=СН2-СН2-СН3, Я2=2-пиридил, 54%; 62, Я,=СН-(СН2)2, Я2=5-Вг-пиридил, 59%; 63, Я,= СбН5, Я2=2-пиридил, 81%; 64, Я,= С6Н5, Я2=имидазол-4-ил, 31%; 65, Я|= С6Н5, Я2=Ы-метил-имидазол-2-ил, 45%.

59-65

Выход продуктов алкилирования составил 31-89%. Структура соединений 5965 была подтверждена данными ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии. В ИК-спектре продуктов алкилирования наблюдается дополнительная (по сравнению с исходными соединениями) полоса колебаний карбонильной группы сложноэфирного фрагмента при 1790-1650 см"1.

Алкилирование производных 2-тиогидантоинов 1,2-дибромэтаном

Алкилирование 2-тиогидантоинов 1,2-дибромэтаном позволяет получать производные 66-76, содержащие два хелатирующих донорных фрагмента, соединенных полиметиленовой цепью. Данную реакцию мы проводили при пониженной температуре в диметилформамиде в присутствии карбоната калия. Алкилирование 3-замещенных тиогидантоинов удалось осуществить препаративно с хорошими выходами по следующей схеме:

/-^ ДМФА

С *

+ в

Г\.

66-76

66, Я,=СН3, Я2=2-пиридил, 76%; 67, К,=СН-СН=СН2, К2=2-пиркцил, 92%; 68, Я,=СН-СН=СН2, Я2=5-Вг-пиридил, 62%; 69, Я,=СН2-СН2-СН3, Я2=2-пиридил, 82%; 70, Я,=СН-(СН2)2, Я2=5-Вг-пиридил, 34%; 71, Я,= С6Н5, Я2=2-пиридил, 73%; 72, К,= С6Н5, Я2=5-Вг-пиридил, 62%; 73, Я,= С6Н5, Я2=имидазол-2-ил, 38%; 74, Я,= С6Н5, Я2=имидазол-4-ил, 40%; 75, 1^=1 -нафтил, Я2=2-пиридил, 68%; 76, Я1=9-антранил, К2=2-пиридил, 81%.

Состав полученных соединений подтвержден данными элементного анализа, а строение - данными ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии. В спектрах ЯМР 'Н соединений 6676 исчезает имеющийся в спектрах исходных тиогидантоинов сигнал N11 групп, и появляются сигналы протонов группы СН25 при 3.2 м.д.

Получение координационных соединений

Как S-алкилированные, так и неалкилированные производные 2-тиогидантоинов являются потенциальными лигандами для образования комплексных соединений. Соединения данного типа могут координировать ионы металлов атомом азота, атомом серы или одновременно атомами азота и серы. Полученные нами лиганды условно можно разделить Fia 3 группы, в соответствии с типом донорных атомов: тиогидантоины, не содержащие заместителей при атоме серы (12-43), продукты их метилирования (44-58) или алкилирования этилбромацетатом (59-65) и соединения, имеющие два симметричных донорных фрагмента, полученные реакцией алкилирования тиогидантоинов (12-43) 1,2-дибромэтаном (66-76):

В реакциях комплексообразования с лигандами трех этих типов нами были исследованы соли Си(Н). Для получения координационных соединений был выбран метод медленной диффузии раствора соли металла в раствор л и ганда. Структуры всех полученных комплексов подтверждены данными ИК-спектроскопии, а состав -данными элементного анализа.

Получение комплексных соединений с лигандами Типа 1 Нами было исследовано комплексообразование лиганда 16, содержащего а-пирилметиленовый фрагмент, с СиС12*2Н20. В результате неожиданно было выделено комплексное Ь2Си2С1, структура которого была подтверждена данными РСА (Рис. 1).

Тип 1

Тип 2

Тип 3

Ri = Alk, Ar; R2 = Ar; R3 = Alk

77, 35%

Рис.1 Молекулярная структура комплекса 77

Комплексы аналогичного строения были получены нами и при использовании других 5-замещенных 2-тиогидантоинов. Каждый атом меди в соединении 77 и его аналогах координирован двумя атомами азота, атомом серы органического лиганда и мостиковым хлорид-анионом. Координационное окружение двух ионов меди идентично, что позволяет отнести соединение 77 к группе биядерных смешанновалентных комплексов меди типа Cu+15...Cu+15. Расстояние Cu-Cu (2.5800А0) меньше суммы Ван-дер-Вальсовых радиусов атомов меди.

Иной результат был получен при взаимодействии лиганда 17, содержащего аллильную группировку в положении 3-й и l-N-метилимидазольный фрагмент в 5-ом положении, с хлоридом меди(ІІ). Структура координационного соединения 78 была доказана с использованием метода РСА (Рис. 2):

\ к СН2СУСН3ОН

СиСДОгО

17 78,30%

Рис.2 Молекулярная структура комплекса 78

По данным РСА в комплексе 78 каждый атом меди связан с экзоциклическим атомом серы тиогидантоинового цикла и двумя атомами азота имидазольного и тиогидантоинового фрагментов, но в отличие от структуры 77 два атома меди

связаны между собой двумя мостиковыми атомами хлора. Таким образом, оба атома меди в комплексе 78 имел степень окисления (+2).

Далее, нами было исследовано комплексообразование с СиС12*2Н20 лиганда 23. Мы предполагали, что небольшие структурные изменения в радикале в 3-ем положении гетероцикла не должны повлиять на строение образующегося комплекса. Однако, при проведении реакции нами были получены кристаллы двух видов: ромбовидные темно-коричневого цвета (79) и игловидные светло коричневые (80). По данным элементного анализа соединения 79 и 80 имели различный состав.

СиСЬ-аДО СНгСіуСНзОН

СН/

Н3С

23

79.30« 80,20«

Для соединений 79 и 80 нам удалось получить кристаллы пригодные для рентгеноструктурного исследования (Рис. 3, 4).

Рис. 3 Молекулярная структура Рис. 4 Молекулярная структура комплекса 79. комплекса 80.

По данным РСА, координационное соединение 80 представляет собой биядерный медный комплекс, аналогичный по структуре соединению 77. Рентгеноструктурное исследование комплекса 79 подтвердило образование супрамолекулярного координационного соединения. Каждый атом меди имеет тригоналыю-бипирамидальное лигандное окружение и связан с атомами азота тиогидантоинового

и имидазольного циклов, атомами хлора и атомом кислорода молекулы воды. Следует отметить, что в процессе комплексообразования соединения 79 происходит гидролиз тиогидантоинового лиганда до гидантоина.

При взаимодействии лигандов 28, 35 и 43 с хлоридом меди(П) по данным элементного анализа были получены координационные соединения 81, 82 и 83 соответственно, имеющие состав Ь*СиСІ2:

И1

СиСдеНгО

( ^ СНгСуСНзОН

1_СиС12

28 35 43

81,45% Рі=циклопропил, [*2=И-метил-имидазол-2-ил 82, 48% Рі=С$Н5, Р2=имидазол-4-ил 83,51% Кі=СН2-С(0)МН2, Р?2=2-пиридил

В координации атома меди в данном случае участвует одна молекула лиганда и два атома хлора.

При реакции лиганда 37 с дигидратом хлорида меди(ІІ) был получен комплекс 84, отличающийся по строению от координационных соединений 81-83:

СиС12*2Н20

СН2С12/СН3ОН

37

84, 37%

В случае остальных синтезированных лигандов первого структурного типа в реакциях комплексообразования координационные соединения не удалось выделить в индивидуальном виде.

Получение комплексных соединений с лигандами Типа 2 Все лигапды типа 2 хорошо растворимы в органических растворителях. Поэтому для получения их координационных соединений использовался метод медленной диффузии раствора соли металла в раствор лиганда.

Ранее в нашей лаборатории было изучено взаимодействие лиганда 51 с хлоридом меди(П). В результате было получено координационное соединение 51а состава Ь*СиС12 2.

Э—СН,

СиС|2*2Н20

СН2С12/С2Н5ОН

51а

Аналогичный результат был получен нами при взаимодействия лигандов 50, 55 и 57 с дигидратом хлорида меди(Н). Во всех случаях образуются координационные соединения меди(Н) (85, 86 и 87) с тетраэдрическим лигандным окружением иона меди.

Э-СНэ

50 55 57

85, 23%Р,=СН-<СН2)2,Х=Н

86, 35% 1?!= С6Н3< Х=Вг

87,61% 1?,=9-антранил, Х=Н

Рис. 5 Молекулярная структура комплекса 85

2Е. к. Белоглазкина, С 3 Вацадзе, А.Г.Мажуга, Н А.Фролова, Р.Б.Ромашкина, Н В Зык, А. А. Моисеева, к.п. Бутин. Изв Академии Наук; Серия Химическая, 2005, N 12, с. 2679-2689

Координационное соединение 85 было охарактеризовано методом РСА (Рис. 5). Координация иона меди осуществляется двумя атомами азота лиганда (пиридинового и тиогидантоинового цикла) и двумя атомами хлора.

В двух других случаях состав координационных соединений был подтвержден данными элементного анализа. Сравнение электронных спектров полученных комплексов 86 и 87 с электронным спектром координационного соединения 85 подтверждает их аналогичное строение.

Однако, при взаимодействии с гидратом хлорида меди(П) сходного по строению лиганда 47, содержащего аллильную группировку в положении 3-й, нами было выделено координационное соединение 88 иного состава, аналогичное по строению полученным ранее комплексам 77, 80 (см. стр. 12, 13):

Структура соединения 88 была доказана методом РСА (Рис. 6). Согласно полученным данным, в процессе комплексообразования происходит Б-дезалкилирование органического лиганда с образованием анионного тиогидантоинового фрагмента.

Далее были исследованы в реакциях комплексообразования производные 2-тиогидантоинов - продукты алкилирования по атому серы этиловым эфиром бромуксусной кислоты.

При перемешивании лиганда 63 с хлоридом меди в спирте и хлористом метилене происходило выпадение темно-коричневого комплексного соединения 89, которое по данным элементного анализа соответствовало брутто-формуле Ь*СиС12. При получении же комплексного соединения методом расслаивания был выделен

47

88, 68%

Рис. 6 Молекулярная структура комплекса 88

комплекс 90 иного строения, аналогичный ранее представленным координационным соединениям 77, 80 и 88.

рь

Структура полученного соединения 90 доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 7).

В то же время взаимодействие имидазол-содержащего лиганда 65 с гидратом хлорида меди(П) протекает принципиально иным образом. Вместо ожидаемого координационного соединения 65а из реакционной смеси с выходом 22% была выделена имидазопиримидиниевая соль 91.

Ріі

РИ

"г

сн3-" \^

СиСІ2*2Н20

65а

СН2СІ2/СН3ОН

ОСН3

65

■МНРІї

СиСЦ2"

2

91,22%

Строение соединения 91 подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (Рис. 8).

По данным РСА все атомы гетеробициклического фрагмента соединения 91 лежат в одной плоскости; в той же плоскости находится экзоциклический атом азота и атомы фенильного цикла.

Возможный механизм образования имидазопиримидиниевого катиона соединения 91 представлен на схеме ниже. На первой стадии реакции протекает катализируемое кислотой Льюиса (СиС12) раскрытие имидазолонового цикла исходного соединения молекулой растворителя (метанола). Далее происходит

Рис. 8 Молекулярная структура комплекса 91

рециклизация, также катализируемая СиС12, с образованием катиона и отщеплением серосодержащего фрагмента:

Обнаруженная реакция представляет собой первый пример образования имидазопиримидинового цикла в реакциях имидазолилметилензамещенных дигидроимидазолонов.

Получение комплексных соединений с лигандами ТипаЗ При взаимодействии бис-имндазолонового лиганда 68 с гидратом хлорида меди(Н) в качестве продукта был выделен комплекс 92, содержащий в своем составе 2-а анионных гидантоиновых лиганда. В ходе реакции происходит гидролиз Б-алкилтиоимидазолона до соответствующего гидантоина, вероятно катализируемый солью меди. Строение продукта 92 подтверждено данными РСА (Рис. 9).

СН2СООК

СиС12

^ У-МНР11 у—м©

Рис. 9 Молекулярная структура комплекса 92

В координации иона меди участвуют два атома азота тиогидантоинового и пиридинового циклов. Геометрия координационного окружения меди - искаженно-тетраэдрическая.

В реакциях комплексообразования с лигандами 66, 67, 69, и 71 были получены координационные соединения 94-97 соответственно, состава ЬСи2С13:

СН2С12/СН3ОН

2CuCI2*2H20

_„ L*Cu2CI3

93, 54 %, R = Me

94, 45 %, R = All

95, 40 %, R = Pr

96, 55 %, R = Ph

Строение комплексов 94, 95 было доказано с использованием данных РСА (Рис. 10, 11). Комплексы данного структурного типа содержат два иона меди в различных степенях окисления (Си+ и Си2+). Таким образом, в процессе синтеза координационного соединения происходит частичное восстановление меди(И) до меди(1).

комплекса 94 комплекса 95

В комплексных соединениях 94, 95 геометрия координационного окружения иона меди(П) искаженная тетраэдрическая, меди(1) - тригональная.

Исследование физиологической активности полученных координационных соединений

В качестве модели для биотестирования синтезированных соединений была выбрана теломераза - фермент, добавляющий особые повторяющиеся последовательности ДНК на участках теломер, которые располагаются на концах хромосом в клетках эукариот. Теломераза экспрессируется в 80% раковых опухолей, что делает ее перспективной мишенью противораковой терапии. Большинство низкомолекулярных ингибиторов данного фермента содержат в своем составе сопряженную планарную ароматическую систему, способную взаимодействовать с структурой 04-квадруплексов, локализованных на концах теломер. Исходя из геометрического строения производных 2-тиогидантоинов, а также присущих им электронных характеристик, мы предположили, что данных класс соединений, а также комплексные соединения на их основе, могут связываться с О-квадруплексом. Для подтверждения данной гипотезы нами первоначально было проведено качественное моделирование совпадения геометрических параметров квартета азотистых оснований 04-квадруплекса и полученных комплексов (Рис. 12).

Рис. 12 Данные РСА для координационных соединений А - комплекс 87, В -комплекс 94, и наложение структуры полученных координационных соединений на структуру в-квадруплекса (изображена зеленым). С - соединение 87 (вид сверху), О — соединение 94 (вид с боку).

Для тестирования ингибирования теломеразы полученными соединениями был использован метод амплификации добавленных теломерных повторов. Для определения [С50 (концентрация вещества при которой происходит ингибирование теломеразной активности на 50%) проводили реакции для различных концентраций препаратов. Было установлено, что для максимального эффекта необходимо наличие аллильной группировки в 3-ем положении гетероцикла, пиридинового фрагмента в 5-ом, а так же оптимальный «линкер», связывающий два тиогидантоиновых фрагмента, должен содержать два атома углерода. Комплекс 94, содержащий два иона меди в разных степенях окисления, был выбран нами в качестве соединения «лидера». Сравнение значений концентрации ингибитора, при котором происходит уменьшение активности фермента на 50% (2 мкмоль/л), превосходят описанные литературные данные для известных ранее координационных соединений, способных ингибиторовать теломеразы. Для соединения «лидер» нами были проведены дополнительные эксперименты по исследованию селективности по отношению к другим ферментам. Соединение 94 оказалось селективным к ферменту теломераза, что открывает перспективы для его дальнейшего изучения.

Выводы

1. Предложены новые и оптимизированы известные методы синтеза 5-пиридил- и 5-имидазолилметилензамещенных 2-тиогидантоинов и их S-алкилированных производных - органических лигандов для синтеза координационных соединений различных структурных типов.

2. Синтезированные 5-пиридил- и 5-имидазолилметилензамещенные 2-тиогидантоины и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-оны исследованы в реакциях комплексообразования с хлоридом меди(П). Строение девяти координационных соединений доказано методом РСА.

3. Установлено, что при взаимодействии лигандов ряда 2-алкилтио-5-пиридилметилен-3,5-дигидро-4#-имидазол-4-она с хлоридом меди(П) протекает необычная реакция восстановления Си(Н) до Cu(I), что открывает новые возможности синтеза смешанновалентных биядерных комплексов.

4. Найден необычный пример гетерорециклизации соединения 65 с образованием имидазопиримидиниевой соли 91. Обнаруженная реакция представляет собой первый пример образования имидазопиримидинового цикла в реакциях имидазолилметилен-замещенных дигидроимидазолонов.

5. Показана фармакологическая активность ряда координационных соединений с производными 2-тиогидантоинов. Найден новый класс низкомолекулярных ингибиторов фермента теломераза.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. A.B. Юдина, А.Г. Мажуга, Е. К. Белоглазкина, И.В. Юдин, И.А. Родин, Н.В. Зык Необычный результат реакции (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метилен-замещенного 2-алкилтио-3,5-дигидро-имидазол-4-она с хлоридом меди(П) // Изв. АН, Сер. Хим., 2011, № 10, с. 1083-1085.

2. Alexander G. Majouga, Anna V. Udina. Elena К. Beloglazkina, Dmitrii A. Skvortsov, Maria I. Zvereva, Olga A. Donsova, Nikolay V. Zyk, Nikolay S. Zefirov Novel DNA fluorescence probes based on 2-thioxo-tetrahydro-4H-imidazol-4-ones: synthetic and biological studies // Tetrahedron Letters, 2012, № 53, p. 51-53.

3. Юдина A.B.. Белоглазкина Е.К., Мажуга А.Г., Юдин И.В., Зык Н.В. Синтез и изучение физико-химических свойств координационных соединений Cu(I) и Cu(II) с лигандами ряда 3,5-тетрогидро-4Н-имидазол-4-онов - функциональных аналогов активных центров медьсодержащих ферментов // Тезисы докладов XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии, Санкт-Петербург, 2009, с. 201.

4. Е.К. Белоглазкина, А.Г. Мажуга, Р.Б. Ромашкина, О.В. Шилова, JI.A. Агрон, A.B. Юдина. A.A. Моисеева, Н.В. Зык Пиридилметилензамещенные 3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-оны и их координационные возможности в реакциях с солями переходных металлов // Всероссийская конференция по органической химии (поев. 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН), Москва, 2009, тезисы докладов, с. 42.

5. Юдина A.B.. Белоглазкина Е.К., Мажуга А.Г., Миронов A.B., Зык Н.В. Синтез и превращение производных 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-она // Тезисы докладов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 2010, с. 228.

6. Белоглазкина Е.К., Мажуга А.Г., Юдина A.B., Юдин И.В., Скворцов Д.А., Зверева М.Э., Афон JI.A., Донцова O.A., Зык Н.В 2-Тиоксотетрагидро-4Н-имидазол-4-оны и 2-метилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-оны с флуорофорными заместителями // Тезисы докладов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 2010, с. 27.

7. Юдина A.B.. Мажуга А.Г., Белоглазкина Е.К., Юдин И.В., Зык Н.В. Новые координационные соединения 2-тиогидантоинов и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов // Тезисы докладов XXV Международной Чугаевской конференции по координационной химии, Суздаль, 2011, с. 208.

8. Белоглазкина Е.К. Мажуга А.Г., Чернышева А.Н., Моисеева A.A., Юдин И.В., Юдина A.B.. Ромашкина Р.Б., Зык Н.В Новые органические Ы^-содержащие лиганды и координационные соединения на их основе - катализаторы окислительно-восстановительных реакций // Тезисы докладов XXIX

Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, Т. 1, с. 119.

9. A.B. Юдина.. А.Г. Мажуга, A.B. Миронов, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык Новые координационные соединения меди(П) с им идазол содержащим и гидантоиновыми и тиогидантоиновыми лигандами // Тезисы и доклады II Всероссийской научной конференции к 95-летию со дня рождения Н.С. Простакова «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012, с. 179.

Подписано в печать 08.10.2012 Формат 60x88 1/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 1247 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

1. Введение

2. Обзор литературы

2. Методы синтеза 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов (2-тиогидантоинов

2.1. Синтезы на основе изотиоцианатов

2.1.1. Реакции изотиоцианатов с а-аминокислотами и их производными а) Реакции изотиоцианатов с эфирами а-аминокислот б) Реакции изотиоцианатов с а-аминокислотами в) Реакции изотиоцианатов с Ы-алкилированными а-цианоаминами г) Реакции изотиоцианатов с эфирами а-азидокислот

2.1.2. Реакции изотиоцианатокарбоксилатов с аминами

2.2. Синтез на основе производных тиомочевины

2.2.1. Реакции производных тиомочевины с 1,2-дикетонами

2.2.2. Другие синтезы на основе тиомочевины и ее производных

2.3. Прочие методы синтеза 2-тиогидантоинов а) Конденсации амидов а-аминокислот с тиокарбонилдиимидазолом б) Взаимодействие производных а-аминокислот с имидазолдитиоацетатом в) Замещение кислорода на серу в реакции с реактивом Лавессона

2.4. Синтез 5-метилензамещённых 2-тиогидантоинов

2.4.1. Трехкомпонентная конденсация производных а-аминокислот, 20 ароматических альдегидов и изотиоционатов

2.4.2. Реакции эфиров 2-изотиоцианофумаровой кислоты с первичными аминами

2.4.3. Взаимодействие эфиров З-фенилпроп-2-иновой кислоты с производными тиомочевины

2.4.4. Реакции конденсации производных 2-тиогидантоина а) Конденсации 2-тиогидантоинов с альдегидами б) Конденсации 2-тиогидантоинов с кетонами 24 3. Получение и реакции 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов 25 3.1. Синтез 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов

3.1.1. Синтез 2-метилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов

3.1.2. Синтез других 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов

3.2.1 Реакции замещения алкилтио-группы в 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н- 28 имидазол-4-онах

3.2.2. Реакции замещения в 2-тиогидантоинах

4. Реакции комплексообразования с участием тиогидантоинов и 3,5-дигидро-4Н- 30 имидазол-4-онов

5. Производные 2-тиогидантоинов, обладающие физиологической активностью а) Противотуберкулёзная активность б) Болезнь Альцгеймера в) Противомикробная активность г) Ингибитор гликогенфосфолипазы д) Противоопухолевая активность е) Гормональная активность ж) Тиогидантоины как маркеры токсичности

2-Тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-оны и их производные впервые описаны более 100 лет назад [1, 2]. Реакции образования тиогидантоиновых циклов широко применяются в аналитических целях для определения строения полипептидов деградацией по методу Эдмана с 1950 г [3] до настоящего времени [4-8]. Однако исследования в области химии тиогидантоинов не прекращаются до настоящего времени, что связано с их бифильной реакционной способностью и широким спектром фармакологической активности. Наличие в молекуле гидантоиновых и тиогидантоиновых фрагментов обуславливают антиаритмическую [9] и антигипертензивную [10, 11] активность. Тиогидантоины также нашли применение в качестве фунгицидов и гербицидов [12].

Присутствие в 5-ом положении тиогидантоинового цикла нуклеофильного атома углерода позволяет вводить в это положение различные заместители, и различные 5-замещенные тиогидантоины также используются в терапевтической практике. Так, некоторые 5-арилиден-З-арилтиогидантоины и их нуклеозиды проявляют ярковыраженную активность против вирусов герпеса [13], ВИЧ [14] и лейкемии [15], а 5-арилиден-З-алкилтиогидантоины используются в терапии ревматоидного артрита, поскольку являются мощными и селективными ингибиторами взаимодействия TNF-a (tumor necrosis factor alpha) с соответствующим рецептором [16]. Для 5-замещенных тиогидантоинов обнаружены также другие типы фармакологической активности, в том числе противосудорожная [17, 18], и противотромботическая [19]. 5-(3'-индолил)-замещенные 2-тиогидантоины проявляют умеренную противоопухолевую и противовирусную активность [20].

Во многих случаях координация сера- и азотсодержащих соединений с ионами переходных металлов повышает их антивирусную и противоопухолевую активность [21]. С этой точки зрения 2-тиогидантоины и их S-алкилированные производные, содержащие эндо- и экзо-циклические донорные атомы различной природы, и способные существовать в форме или нейтральных молекул, либо моноанионов [22-24], представляют интерес в качестве лигандов для получения хелатных металлических комплексов. Введение в 5-ое положение тиогидантоинового цикла заместителей, содержащих дополнительные донорные атомы, расширяет координационные возможности этих классов соединений [25-27].

Известно, что координационные соединения меди(П) используются в качестве противовоспалительных [28], противоязвенных [29], противосудорожных и 5 противораковых [30] агентов. Металлсодержащие противоопухолевые вещества играют важную роль в химиотерапии рака. Цисплатин (Р^Нз^СЬ) - один из лучших и эффективных препаратов для лечения рака, несмотря на его токсичность и эффект привыкания. Альтернативой применения токсичных платиновых препаратов является использование медьсодержащих координационных соединений с эндогенными ионами меди. Так, для ряда координационных соединений меди(Н) с лигандами на основе оснований Шиффа была показана противоопухолевая активность на линии раковых клеток толстой кишки [31]. Другим примером противоопухолевой активности является использование координационного соединения меди с производным бензимидазолпиридина, для которого была найдена антипролиферативная активность в отношении клеток меланомы мышей [32]. Одним из возможных механизмов противоопухолевого действия медьсодержащих препаратов является ингибирование фермента теломеразы [33]. Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других клетках организма. Обычные соматические клетки не имеют теломеразной активности, 80% раковых опухолей обладают теломеразной активностью, следовательно, активность теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению. Теломера на своем конце содержит последовательности, образующие 04-квадруплексы - образования, состоящие из 4 фрагментов азотистых оснований, соединенных вместе за счет водородных связей, а также л-я взаимодействий [34]. Большое внимание исследователей привлекает взаимодействие препаратов с 04-квадруплексом, позволяющее детектировать активность теломеразы. Исходя из геометрического строения 2-тиогидантоинов, а также присущих им электронных эффектов, мы предположили, что данных класс соединений, а также комплексные соединения на их основе, могут связываться с в-квадруплексом и являться ингибиторами фермента теломераза.

Исходя из вышесказанного целями данной диссертационной работы являются: (1) разработка синтетических подходов к 5-имидазолилметилен- и 5-пиридилметилензамещенным 2-тиогидантоинам; (2) исследование возможности алкилирования этих 2-тиогидантоинов с получением серии би- и тетрадентатных N,8-содержащих лигандов; (3) изучение реакций комплексообразования полученных соединений с хлоридом меди(Н); (4) исследование биологической активности полученных замещенных 2-тиогидантоинов и координационных соединений на их основе.

Обсуждению результатов предшествует обзор литературы, посвященный систематизации сведений по синтезу, свойствам, координационным возможностям 2-тиогидантогинов и исследованиям их биологической активности

2. Обзор литературы

2-Тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-оны, 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-оны и их координационные соединения с ионами переходных металлов

1. Введение

5. Выводы

1. Предложены новые и оптимизированы известные методы синтеза 5-пиридил- и 5-имидазолилметилензамещенных 2-тиогидантоинов и их Б-алкилированных производных - органических лигандов для синтеза координационных соединений различных структурных типов.

2. Синтезированные 5-пиридил- и 5-имидазолилметилензамещенные 2-тилогидантоины и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н—имидазол-4-оны исследованы в реакциях комплексообразования с хлоридом меди(П). Строение девяти координационных соединений доказано методом РСА.

3. Установлено, что при взаимодействии лигандов ряда 2-алкилтио-5-пиридилметилен-3,5-дигидро-4Я-имидазол-4-онов с хлоридом меди(П) протекает необычная реакция восстановления Си(П) до Си(1) в процессе комплексообразования, что открывает новые возможности синтеза смешанновалентных биядерных комплексов.

4. Найден необычный пример гетерорециклизации соединения 65 с образованием имидазопиримидиниевой соли 91. Обнаруженная реакция представляет собой первый пример образования имидазопиримидинового цикла в реакциях имидазолилметилен-замещенных дигидроимидазолонов.

5. Показана фармакологическая активность ряда координационных соединений с производными 2-тиогидантоинов. Найден новый класс низкомолекулярных ингибиторов фермента теломераза.

6. Заключение

2-Тиогидантоины и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-оны — полифункциональные органические соединения, содержащие в своем составе как электрофильные, так и нуклеофильные атомы углерода, что позволяет вводить в них дополнительные функциональные группировки различной природы. Наличие в этих структурных классах гетероциклических соединений донорных гетероатомов различного типа делает их перспективными органическими лигандами и позволяет получать на их основе координационные соединений с разнообразной геометрией координационного окружения металла. Однако, к настоящему времени имеется ограниченное число работ, посвященных координационным соединениям 2-тиогидантоинов и 2-алкилтио-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-онов и исследованию их физиологической активности.

3. Обсуждение результатов

Наш интерес к тиозамещенным имидазолонам и имидазолинонам, содержащим в 5-ом положении имидазольный и пиридиновый фрагмент, связан в первую очередь с изучением координационной химии подобных соединений. Комплексы с упомянутыми лигандами интересны с точки зрения исследования их физиологической активности. Значительное внимание ученых в последнее время привлекают медьсодержащие ферменты, что связано с их важностью для функционирования многих биологических систем [137, 138]. В соответствии с целью диссертационной работы нами была поставлена задача синтеза производных 2-тиогидантоинов, содержащих фрагменты имидазола и пиридина в 5-ом положении гетероцикла. Известно, что координация иона металла усиливает физиологическую активность соединений, поэтому одной из задач данного исследования было изучение биологической активности полученных лигандов и комплексов. В связи с вышеизложенным нами исследованы синтетические подходы к 2-тиогидантоинам и их алкилированных производных и координационным соединениям на их основе. Ретросинтетическая схема получения 5-арил-замещенных 2-тиогидантоинов представлена ниже:

В соответствии с предложенной синтетической методологией на первой стадии нами предполагалось создать тиогидантоиновый цикл реакцией изотиоционатов с глицином; введение гетероароматической группировки в 5-ое положение планировалось обеспечивать трансформацией «конденсация»; заключительной стадией в синтезе лигандов являлся трансформ «алкилирование». В дальнейшем предполагалось проведение реакций алкилирования метилиодидом, этилбромацетатом и 1,2-дибромэтаном. Заключительной стадией являлась реакция комплексообразования.

3.1. Синтез 2-тиогидантоинов с алкильными и арильными заместителями в 3 положении

Анализ литературных данных показал, что для синтеза производных 2-тиогидантоинов используются 3 основных метода:

R—N=C=S +

Ri=H, Me, Et, etc.

R—NH2 + S=C=N

Ri= Me, Et, etc.

ORi nr

ORi

HOf xr

II 1

R=H, Me R-i= Me, Et, etc.

Самый известный и распространенный метод заключается в проведении реакции арил- или алкилизотиоцианата и аминокислоты (метод I). Второй способ состоит во взаимодействии изотиоцианата, образующегося из аминокислоты, с первичным амином (метод 2). В третьем методе в реакцию вводят дитиокарбамат и эфир аминокислоты (метод 3).

Наиболее препаративно удобным для синтеза 2-тиогидантоинов является метод 1. Данным методом мы синтезировали ряд ранее не описанных производных 2-тиогидантоина. Реакция алкил- или арилизотиоцианата с глицином в смеси пиридин-вода в присутствии гидроксида натрия приводила к образованию замещенной тиомочевины, которую затем циклизовали в целевой продукт действием соляной кислоты :

S + И2нЛ ^ кон Н н

COOK

НС. VV 8 t°

1.65%. R=Me 2,72%. R=Pr 3.62%, R=AII 4,62%, R=Ph

Структура соединений 1-4 была доказана с использованием методов ЯМР Н и ИК спектроскопии, а состав подтвержден данными элементного анализа.

Альтернативным методом получения 2-тиогидантоинов является реакция алифатических или ароматических аминов с изотиоцианатоэтилацетатом (метод 2). Достоинством данного метода является простота проведения эксперимента, а также возможность введения в реакцию широкого круга аминов. Исходный изотиоцианатоэтилацетат 5 был получен по реакции гидрохлорида этилового эфира глицина с тиофосгеном:

СН2С12/Н20

СБСи

СООЕ1

МаНСОз

5, 45%

Данный метод был использован для синтеза серии 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазолидинов, содержащих арильные, амидную, а также циклопропильную группировки. Для оптимизации условий проведения реакций получения тиогидантоинов методом 2 в качестве растворителя нами использовались метанол, этанол, хлороформ, однако наилучшие результаты были получены в ДМФА при умеренном нагревании (60°С) для получения 2-тиоксо-тетрагидро-4Н имидазолидинов, содержащих арильные группировки и в эфире без нагревания для получения 3-циклопропил-2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазолидина. Для 2-тиоксо-4Нимидазолидина, содержащего амидную группировку в 3-ем положении наилучшим оказался метод кипячения в спирте в присутствии триэтиламина. Промежуточно образующиеся тиомочевины циклизовали в тиогидантоины 6-11 в кислой среде в этиловом спирте:

6,38%

7,56%

8,88%

9,81%

10,83%

11,51%

Соединения 8-11, содержат в своем составе флуорофорные группировки, интерес к данным веществам связан с дальнейшим исследованием их физиологической активности (см. раздел 3.4).

3.1.2. Синтез замещенных в 3-ем положении 5-арилметиленовых производных 2-тиогидантоинов.

Согласно литературным данным, имеется три основных способа получения 5-арилиден-2-тиогидантоинов. Первый состоит в реакции между 2-тиогидантоином и соответствующим альдегидом в среде уксусной кислоты в присутствии эквимолярного количества безводного ацетата натрия [139].

Проведение синтеза по данному методу дает хорошие результаты для большого ряда ароматических или гетероароматических альдегидов.

Второй метод заключается в двухстадийном one-pot синтезе из тех же исходных соединений. На первой стадии тиогидантоин реагирует с альдегидом в присутствии гидроксида калия в абсолютном этиловом спирте, далее калиевую соль 2-тиоксо-5-арилиден-3,5-дигидро-4//-имидазол-4-она гидролизуют водной кислотой [140]:

HCI

R?

Третий метод состоит в трехкомпонентной конденсации арилизотиоцианата, глицина и альдегида в уксусной кислоте при нагревании. Данный метод был предложен в 1970-х годах и не нашел широкого практического применения из-за низких выходов целевых соединений [141].

Аг I

АсОН

К-СНО + Н2МСН2СООН + Аг-МСЭ

Ранее в нашей лаборатории было найдено, что оптимальным методом получения замещенных в 5-ом положении 2-тиогидантоинов является второй метод. Используя данный подход (конденсация в щелочной среде) в настоящей работе нами были получены 5-арилметиленовые производные 2-тиогидантоинов 12-42, содержащие заместители различной природы в 3-ем и 5-ом положении. Выходы для соответствующих соединений приведены в таблице 1.

1. Ware E. The chemistry of the hydantoins. //Chem. Rev. 1950. V. 46. № 3. P. 403.

2. Mukarjee A.K., Ashare R. Isothiocyanates in the chemistry of heterocycles // Chem. Rev. 1991. V. 91. № 1. P. 1.

3. Gyémánt G., Kandra L., Nagy V., Somsák L. Inhibition of human salivary alpha-amylase by glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin // Biochem. Res. Commun. 2003. V. 312. №2. P. 334.

4. Cheng C.-K., Wu J., Liu Y., Lee T.-S., Kang S.-J., Sheu M.-T., Lee W.-S. Structure and anti-proliferation function of 5,5-diphenyl-2-thiohydantoin (DPTH) derivatives in vascular endothelial cells // Vascular Pharmacol. 2008. V. 48. № 3. P. 138.

5. Edman P. Preparation of phenyl thiogidantoins from some natural amino acids // Acta Chem. Scand. 1950. V. 4. № 4. P. 283.

6. Jullian M., Hernandez A., Maurras A., Puget K., Amblard M., Martinez J., Subra G. N-terminus FITC labeling of peptides on solid support: the truth behind the spacer // Tetrahedron Lett. 2009. V. 50. № 3. P. 260.

7. Havera H.J., Stycker W.G., 3-Substituted -5-phenyl-5-pyridyl hydantoins // US Patent 3,994,904; 1976; Chem.Abstr., 1997, 86, 10658m

8. Blaha L, Weichet J., 5-Methyl-5-phenoxymethyl-hydantoins // Czech.Patent 151,744; 1974; Chem.Abstr. 1974, 81, 63633b.

9. Warner-Lambert C., 1-Substituted phenyl-4-alkyl hydantoin piperazine compounds as antihypertensive agents US Patent 4,452,798A; 1984; Chem.Abstr., 1985, 101, 38476b

10. Cremlyn A.G., Elias R.S., Geoghagan M.J.A., Braunholtz J.T., Brit. 1964, 166,967; Chem.Abstr., 1965, 62, 7768g

11. El-Barbary A.A., Khodair A.I., Pedersen E.B., Nielsen C., S-Glycosylated Hydantoins as New Potential Antiviral Agents 11 J.Med.Chem., 1994, 37, 73

12. Khodair A.I., El-Subbagh H.I. ,E1-Emam A.A., Synthesis of certain 5-substituted 2-thiohydantoin derivatives as potential cytotoxic and antiviral agents // Bull.Chim.Farm., 1997, 136, 561

13. Al-Obaid A.A., El-Subbagh H.I., Khodair A.I., El-Mazar M.M.A., 5-Substituted-2-thiohydantoin analogs as a novel class of antitumor agents // Anti-Cancer Drugs, 1996, 7, 873

14. Kollias G., Douni E., Kassotis G, Kontoyannis D., On the role of tumor necrosis factor and receptors in models of multiorgan failure, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease // Immunol. Rev., 1999, 169, 175

15. Merritt H.H., Putnam T.J., Bywater W.B., Anticonvulsant activity of sulfoxides and sulfones // J. Pharmacol., 1945, 84, 67

16. Cortes S., Liao Z. K., Watson D., Kohn H., Effect of structural modification of the hydantoin ring on anticonvulsant activity // J.Med.Chem., 1985, 28, 601

17. Zaidi S.M.M., Satsangi R.K., Nasir P., Argawal R., Tiwari S.S., New anti-mycobacterial hydantoins // Pharmazie, 1980, 35, 755

18. Suzen S., Demircigil B.T., Buyukbingol E., Ozkam S.A., Electroanalytical evaluation and determination of 5-(3'-indolyl)-2-thiohydantoin derivatives by voltammetric studies: possible relevance to in vitro metabolism // N.J.Chem., 2003, 27, 1007

19. Grim J.A., Petring H.G., The antitumor activity of Cu(II)KTS, the copper (II) chelate of 3-ethoxy-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazone) // Cancer Res., 1967, 27, 1278

20. Aly M. A, Hassaan Complexes of 3-phenil-2-thioxo 4imidazolinon with Fe(III), Co(II), Ni(II), and Cu(II) // Sulfur Letters. V. 13. 1991. 1.

21. Srivastava R. S., Srivastava R. R., Bhargava H. N. Studies on some 3d transitions methal complexes with hetherociclic thiones // Soc. Chim. Fr. V. 128. 1991. 671.

22. Bigelow W.C., Pickett D.L., Zisman W.A, Oleophobic monolayers: I. Films adsorbed from solution in non-polar liquids // J. Colloid Interface Sci., 1946, 1, 513.

23. Ulman A., Formation and Structure of Self-Assembled Monolayers // Chem.Rev., 1996, 96, 1533

24. Dillon, C. T.; Hambley, T. W.; Kennedy, B. J.; Lay, P. A.; Weder, J. E.; Zhou, Q. D. Met. Ions Biol. Syst. Copper and zinc complexes as antiinflammatory drugs // 2004, 41,253-277.

25. Weder, J. E.; Dillon, C. T.; Hambley, T. W.; Kennedy, B. J.; Lay, P. A.; Biffin, J. R.; Regtop, H. L.; Davies, N. M. Copper complexes of non-steroidal anti-inflammatory drugs: an opportunity yet to be realized // Coord. Chem. Rev.' 2002, 232, 95-126.

26. Sorenson, J. R. J.; Ramakrishna, K.; Rolniak, T. M. Antiulcer activities of D-penicillamine copper complexes//Agents Actions. 1982, 12, 408—411.

27. Tripathi, L.A. , Kumar, P., Singhai, A.K Role of chelates in treatment of cancer // Indian Journal of Cancer 2007, 44, 62-71.

28. Bruijnincx P. C., Sadler P. J. New trends for metal complexes with anticancer activity// Current opinion in Chemical Biology. 2008,12, 197-206

29. Reyes S., Burgess K. On Formation of Thiohydantoins From Amino Acids Under Acylation Conditions // J. Org. Chem. 2006. V. 71. № 6. P. 2507.

30. Cherouvrier J.-R., Carreaux F., Bazureau J. P. A Practical and eco-friendly synthesis of stereocontrolled alkylaminomethylidene derivatives of 2-thiohydantoins by dimethylamin substitution // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. № 48, 8745.

31. Chu Y., Lynch V., Iverson B. L. Synthesis and DNA binding studies of bis-intercalators with a novel spiro-cyclic linker // Tetrahedron. 2006. V. 62. № 23. P. 5536.

32. Fuentes J., Salameh B. A. B. M., Pradera M. A., Fernández de Córdoba F. J., Gasch C. Stereocontrolled synthesis of thiohydantoin spironucleosides from sugar spiroacetals // Tetrahedron. 2006. V. 62. № 37. P. 97.

33. Chérouvrier J.-R., Carreaux F., Bazureau J. P. Microwave-mediated solventless synthesis of new derivatives of marine alkaloid Leucettamine B // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. № 19. P. 3581.

34. Renault S., Bertrand S., Carreaux F., Bazureau J. P. Solution-Phase Synthesis of 2-Alkylthio-5-arylidene-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one by One-Pot Three-Component Domino Reaction // J. Comb. Chem. 2007. V. 9. № 6. P. 935.

35. Pal M. HDL Therapeutics for the treatment of atherosclerosis: a brief overview of the synthetic approaches // Tetrahedron. 2009. V. 65. № 2. P. 433.

36. Ganesan A. Integrating natural product synthesis and combinatorial chemistry // Pure Appl. Chem. 2001. V. 73. № 7. P. 1033.

37. Jansen M., Potschka H., Brandt C., Löscher W., Dannhardt G. Hydantoin substituted 4,6-dichloroindole-2-carboxylic Acids as Ligands with high affinity for the Glycine Binding Site of the NMD A Receptor// J. Med. Chem. 2003. V. 46. № 1. P. 64.

38. Zhang W., Lu Y. Fluorous Mixture Synthesis of Two Libraries with Novel Hydantoinand Benzodiazepinedione-Fused Heterocyclic Scaffolds // Org. Lett. 2003. V. 5. № 14. P. 2555.

39. Zhang W. Fluorous tagging strategy for solution-phase synthesis of small molecules, peptides and oligosaccharides// Chem. Rev. 2004. V. 104. № 5. P. 2531.

40. Cao S., Zhu L., Zhao C., Tang X., Sun H., Feng X., Qian X. Chemlnform Abstract: Synthesis of Thiohydantoins under One-Pot Three-Component Solvent-Free Conditions // Monatsh. Chem. 2008. V. 139. № 8. P. 923.

41. Incesu Z., Benkli K., Akalin G., Kaplancikli Z. A. Journal Article Modification of intracellular free calcium in cultured F2408 embryo fibroblasts by 3-substituted-2-thiohydantoin derivatives // Cell Biology International. 2004. V. 2. № 2. P. 267.

42. Zhang X., Zheng L., Gao J., Liu Q., Sun G., Qin L., Zhang S. Synthesis and Herbicidal Activity of Novel Phenoxysulfonylureas Derivatives // Chem. Res. Chinese Universities. 2009. V. 25. № 5. P. 648.

43. Ma C.-M., Li J.-P., Zheng P.-Z. Synthesis and Characterization of a New Series of 3-(4-Antipyrinyl)-2-thiohydantoin Derivatives // Heterocycles. 2005. V. 65. № 2. P. 359.

44. Li J.-P., Ma C.-M., Qu G.-R. Microwave-Assisted Solid-State Synthesis and

45. Characterization of Thiohydantoin Derivatives // Synth. Commun. 2005. V. 35. № 9. P. 1203.

46. Lin M.-J., Sun C.-M. Microwave-assisted traceless synthesis of thiohydantoin // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. № 48. P. 8739.

47. Chang W.-J., Kulkarni M. V., Sun C.-M. Traceless and stereoselective synthesis of tetrahydro-beta-carbolinethiohydantoins by microwave irradiation // J. Comb. Chem. 2006. V. 8. №2. P. 141.

48. Blanco-Ania D., Hermkens P. D. D., Sliedregt L. A. J. M., Scheeren H. W., Rutjes F. P. J. T. Synthesis of Hydantoins and Thiohydantoins Spiro-Fused to Pyrrolidines:

49. Faghihi К., Zamani К., Mirsamie A., Sangi M. R. Microwave-assisted rapid synthesis of novel optically active poly(amide-imide)s containing hydantoins and thiohydantoins in main chain // Eur. Polymer J. 2003. V. 39. № 2. P. 247.

50. Kashem Liton A., Rabuil Islam M. Synthesis of hydantoin and thiohydantoin related compounds from benzil and study of their cytotoxicity // Bangladesh J. Pharmacol. 2006. V. 1. № 1. P. 10.

51. Muccioli G. G., Poupaert J. H., Wouters J., Norberg В., Poppitz W., Scribad G. К. E., Lambert D. M. A Rapid and Efficent Microwave-Assisted Synthesis of Hydantoins and Thiohydantoins // Tetrahedron. 2003. V. 59. № 8. P. 1301.

52. Schmeyers J., Kaupp G. heterocycles by cascade reactions of versatile thioureido-acetamides // Tetrahedron. 2002. V. 58. № 36. P. 7241.

53. Patel R. В., Desai K. R., Chikhalia К. H. Synthesis and studies of novel homoveratryl based thiohydantoins as antibacterial as well as anti-HIV agents // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2006. V. 45. № 10. P. 1716.

54. Баля А. Г., Чернега A. H., Бут С. А., Василенко A. H., Броварец В. С., Драч Б. С. Амидофенацилирующие реагенты в синтезах новых производных 2,5-диамино-1,3-тиазола и 2-тиогидантоина // Журн. общ. химии. 2008. Т. 78. № 7. С. 1194.

55. Geffken D., Ploetz A. Synthesis of 6-Thioxo-l,2,5-oxadiazinan-3-ones and Transformation into 3-Amino-2-thiohydantoins and 3-Hydroxy-2-thiohydantoins // Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. 2006. V. 61. № 1. P. 83.

56. Nefzi A., Giulianotti M., Truong L., Rattan S., Ostresh J. M., Houghten R. A. Solid-phase synthesis of linear ureas tethered to hydantoins and thiohydantoins. // J. Comb. Chem. 2002. V. 4. № 2. P. 175.

57. Toussaint M., Mousset D., Foulon C., Jacquemard U., Vaccher C., Melnyk P. Sigma-1 ligands: Tic-hydantoin as a key pharmacophore // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. № 1. P. 256.

58. Sundaram G. S. M., Venkatesh С., Ila H., Junjappa H. 1-(methyldithiocarbonyl)imidazole as thiocarbonyl transfer reagent: a facile one-pot three-component synthesis of 3,5- and l,3,5-substituted-2-thiohydantoins // Synlett. 2007. V. 2. №2. P. 251.

59. Hupp C. D., Tepe J. J. Total synthesis of a marine alkaloid from the tunicate Dendrodoa grossularia // Org. Lett. 2008. V. 10. № 17. P. 3737.

60. Porwal S., Kumar R., Maulik P. R., Chauhan P. M. S. A multicomponent reaction efficiently producing arylmethylene 2-thiohydantoins // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. № 33. P. 5863.

61. Белоглазкина Е. К., Мажуга А. Г., Юдин И. В., Фролова Н. А., Зык Н. В., Должикова В. Д., Моисеева А. А., Рахимов Р. Д., Бутин К. П. 5133

62. Пиридилметилиден)замещенные 2-т-иогидантоины и их комплексы с Cull, Nill и Coll: синтез, электрохимическое исследование и адсорбция на модифицированной цистамином поверхности золота // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 6. С. 978.

63. Vatsadze S. Z., Majouga A. G., Beloglazkina Е. К., Mironov А. V., Zyk N. V. First organic-inorganic hybrid material based on AgN03 and 3-pyridine containing 2-thiohydantoin // Mendeleev Commun. 2007. V. 17. № 2. P. 77.

64. Yang F.-L., Liu Z.-J., Huang X.-B., Ding M.-W. Synthesis and biological activities of 2-alkylthio-5-furylmethylidene-4H-imidazolin-4-ones // J. Heterocyclic Chem. 2004. V. 41. № l.P. 77.

65. Carboni M., Gomis J.-M., Loreau O., Taran F. Synthesis of Thiohydantoins by Phosphine-Catalyzed Reaction of Thioureas with Aryl propiolates // Synthesis. 2008. №3. P. 417.

66. Kiec-Kononowicz K., Szymanska E. Antimycobacterial activity of 5-arylidene derivatives of hydantoin // II Farmaco. 2002. V. 57. № 11. P. 909.

67. Kiec-Kononowicz K., Karolak-Wojciechowska J., Michalak В., P^kala E., Schumacher В., Miiller С. E. Imidazo2,l-b.thiazepines: synthesis, structure and evaluation of benzodiazepine receptor binding. // Eur. J. Med. Chem. 2004. V. 39. № 2. P. 205.

68. Ates-Alagoz Z., Altanlar N., Buyukbingol E. Synthesis and antimicrobial activity of new tetrahydro-naphthalene-thiazolidinedione and thiohydantoine derivatives // J. Heterocyclic Chem. 2009. V. 46. № 6. P. 1375.

69. Khodair A. I. Glycosylation of 2-thiohydantoin derivatives. Synthesis of some novel S-alkilated and S-glicosylated hydantoins // Carbohydr. Res. 2001. V. 331. № 4. P. 445.

70. Aly Y. L. 5-Pyrenylidene-hydantoin, 2-thiohydantoin derivatives: synthesis, Sand N-alkylation // Journal of Sulfur Chemistry. 2007. V. 28. № 4. P. 371.

71. Ermoli A., Bargiotti A., Brasca M. G., Ciavolella A., Colombo N., Fachin G, Isacchi A., Menichincheri M., Molinari A., Montagnoli A., Pillan A., Rainoldi S.,

72. Davis R. A., Baron R S., Neve J. E., Cullinane C. A microwave-assisted stereoselective synthesis of polyandrocarpamines A and B // Tetrahedron Lett. 2009. V. 50. № 8. P. 880.

73. Geffken D., Ploetz A. Synthesis of 6-Thioxo-l,2,5-oxadiazinan-3-ones and Transformation into 3-Amino-2-thiohydantoins and 3-Hydroxy-2-thiohydantoins // Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. 2006. V. 61. № 1. P. 83.

74. Nefzi A., Giulianotti M., Truong L., Rattan S., Ostresh J. M., Houghten R. A. Sclid-phase synthesis of linear ureas tethered to hydantoins and thiohydantoins. // J. Comb. Chem. 2002. V. 4. № 2. P. 175.

75. Toussaint M., Mousset D., Foulon C., Jacquemard U., Vaccher C., Melnyk P. Sigma-1 ligands: Tic-hydantoin as a key pharmacophore // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. № 1. P. 256.

76. Sundaram G S. M., Venkatesh C., Ila H., Junjappa H. 1-(methyldithiocarbonyl)imidazole as thiocarbonyl transfer reagent: a facile one-pot three-component synthesis of 3,5- and l,3,5-substituted-2-thiohydantoins // Synlett. 2007. V. 2. №2. P. 251.

77. F. Gao, G Zhang, S. Zhang,, Y. Cheng, Z. Shi, Y. Li, J. Gao Different N-C-N reactions of aromatic aldehydes and thiohydantoins controlled by lewis acid promoters // Tetrahedron. V. 6. 2007. 3973-3981

78. Portevin B., Golsteyn R. M., Pierre A., De Nanteuil G An expeditious multigramm preparation of the marine protein kinase inhibitor debromohymenialdisine // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. № 52. P. 9263

79. El Ashry E. S. H., Awad L. F., Atta A. I. Synthesis and role of glycosylthio heterocycles in carbohydrate chemistry // Tetrahedron. 2006. V. 62. № 13. P. 2943

80. Carrington H.C., Waring W. S. Thiohydantoins. Part III. The N- and S-methyl derivatives of 5 : 5-disubstituted hydantoins and their mono- and di-thioanalogues //

81. J. Chem. Soc. 1950. P. 354

82. Edward J.T., Liu J.K., Hydantoins and its derivatives // Can. J. Chem., 1972, 50, 2423

83. Kumar R., Chauhan P. M. S. A one-pot chemoselective S-alkylation and acetylation of thiohydantoins using the alkyl orthoformate-ZnCl 2-Ac 20 reagent system // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. № 38. P. 5475.

84. Debdab M., Renault S., Maid S., Lozach O., Meijer L., Carreaux R, Bazureau J. P. An Efficient Method for the Preparation of New Analogs of Leucettamine В under Solvent-Free Microwave Irradiation // Heterocycles. 2009. V. 78. № 5. P. 1191.

85. Khodair A. I. A., El Ashry E. S. H. Al-Masoudi N. A. L. Thiohydantoins nucleosides. Senthesis approaches // Monatsh. Chem. 2004. V. 135. № 9. P. 1061.

86. Lewis J. R. Amaryllidaceae, muscarine, imidazole, oxazole, thiazole and peptide alkaloids, and other miscellaneous alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2000. V. 17. № l.P. 57.

87. Parmentier J.-G., Portevin В., Golsteyn R. M., Pierre A., Hickman J., Gloanec P. G. Synthesis and CHK1 inhibitory potency of Hymenialdisine analogues. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. V. 19. № 3. P. 841.

88. Satpathy К. C., Mahana T. D., Mishra H. P. Metal complexes of 3,3' (bis)-thiohydantoin with bivalent metal ions // Indian Chem. Soc. V. LVII. 1980. 1234.

89. Kandil S. S., El-Hefnawy G. В., Bakr E. A., El-Ezz A. Z. A. Cobalt(II), nickel(II) and copper(II) complexes of 5-(2-carboxyphenylazo)-2-thiohydantoin // Transition Met. Chem. 2003. V. 28. № 2. P. 168.

90. Kandil S. S., El-Hefnawy G. В., Baker E. A. Thermal and spectral studies of 5-(phenyiazo)-2-thiohydantoin and5-(2- hydroxyphenylazo)-2-thiohydantoincomplexes ofcobalt(II), nickel(II) and copper(II) // Thermochim. Acta. 2004. V. 414. №2. P. 105.

91. Barragan de la Rosa F., Montana Gonzalez M. Т., Gomez Ariza J. L. Spectrophotometric determination of mercury with 5-(6-methy-2-pyridyl)methylen-2-thiohydantoin 1// Microchemical Journal. V. 25. 1980. 524.

92. Karthikeyan J., Parameshwara P., Nityananda Shetty A. Inderect complexometric determination of mercury(II) using 3-acetyl-2-thiohydantoin as selective masking agent // Indian Journal of Chemical Technology. V. 15. 2008. 493.

93. Белоглазкина E. К., Мажуга А. Г., Моисеева А. А., Зык H. В. // Изв. AH. Сер. хим. 2007. № 2. С. 340.

94. E. К. Белоглазкина, С.З.Вацадзе, А.Г.Мажуга, Н.А.Фролова, Р.Б.Ромашкина, Н.В. Зык, А.А. Моисеева, К.П. Бутин. Изв. АН. 2005, N 12, с. 2679-2689

95. Mitewa М. Complexation of Cu(II), Pt(II,III) and Pd(II) With 5,5'-Diphenylthiohydantoin in Organic and Alkaline-Water-Organic Media // Polyhedron. V. 11. №8. 1992. 917-921

96. Ahmedova A., Marinova P., Tyuliev G., Mitewa M. Copper complexes of two cycloalkanspiro-5-dithiohydantoins: synthesis, oxidation states and characterization // Inorganica Chemistry Communications. V. 11. 2008. 545-548

97. Floelich E., Fruehan A., Jackman M., Kirchner Fred K., Alexander E. J., Archer S. 5-heptyl-2-thiohydantoin, a new antitubercular agent // Communications to the Editor. V. 76.1954. 3100

98. M. Ono, S. Hayashi, H. Kimura, Y. Okamoto, M. Ihara, R. Takahashi, H. Mori, H. Saji Rhodanin and thiohydantoin derivatives for detecting Tau pathology in Alzeimer's brains //ACS Chemical Neuroscience. V. 2. 2011. 269-275.

99. Patel R. B., Desai K. R., Chikhalia K. H. Synthesis and studies of novel homoveratryl based thiohydantoins as antibacterial as well as anti-HIV agents // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2006. V. 45. № 10. P. 1716.

100. Ozs E., Somsak L., Szilagyi L., Kovacs L., Docsa T., Toth B., Gergely P. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. V. 9. 1999. 1385.

101. Khodair A. I., Bertrand P. A New Approach to the Synthesis of Substituted 4-Imidazolidinones as Potential Antiviral and Antitumor Agents // Tetrahedron. 1998. V. 54. №19. P. 4859

102. Takahashi A., Matsuoka H., Yamada K., Uda Y. Characterisation of antimutagenic mechanism of 3-allil-5-substituted2-thiohydantoins against 2-amino-3-methylimidazo4,5-f.quinoline // Food and Chemical Toxicology. V. 43. 2005. 521.

103. Teng X., Degterev A., Jagtap P., Xing X., Choi S., Denu R., Yuan J., D. Cuny G. Structure-activity relationship study of novel necroptosis inhibitors // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. V. 15. 2005. 5039

104. Liu Y., Wu J., Ho P., Chen L., Chen C., Liang Y., Cheng C., Lee W. Anti-angiogenetic action of 5,5'-diphenyl-2-thiohydantoin-N10 (DPTH -N10) // Cancer Letters. V. 271. 2008. 294-305.

105. Cain C.K., Naegel S.K. The preparation of 2-disubstituted amino-5,5'-diphenyl-4H.-imidazolones // J. Am. Chem. Soc. 1954. 76. 3214

106. Charneira C., Godinho A. L. A., Olivaira M. C., Pereira S. A., Monteiro E. C.,

107. Marques M. M., Antunes A. M. M. Reactive aldehyde metabolites from the anti-HIV drug Abacavir: amino acid adducts as possible factors in Abacavir toxicity // Chemical Research in Toxicology. V. 24. 2011. 2129.

108. Gamez R, Aubel P.G., Driessen W.L., Reedijk J. Homogeneous bio-inspired copper-catalyzed oxidation reactions // Chem. Soc. Rev. 2001. V.30. P.376-385.

109. Solomon E.I., Arangi R., Woertink J.S, Augustine A.J., Yoon J., Ghosh S. and N2O activation by bi-, tri-, and tetranuclear Cu clusters in biology // Acc. Chem. Res. 2007. V.40. P.581-591

110. Chazeau V., Cussac M., Boucherie A. Étude de dérivés 5-arylidène-2-thiohydantoïnes à potentialité immunomodulatrice et anticancéreuse.// Eur. J. Med. Chem. 1992, V. 27. P. 615-625.

111. Khodair A.I. Glycosylation of 2-thiohydantoin derivatives. Synthesis of some novel S-alkylated and S-glucosylated hydantoins // Carbohydr. Res. 2001. V. 331. P. 445-449.

112. Zubenko V. Isothiocyanates in the chemistry of heterocycles //Trudy L'vov Med. Inst., 1957. V. 12. P. 83-89.

113. Nakano K., Doi K., Tamura K. Self-assembling monolayer formation of glucose oxidase covalently attached on 11-aminoundecanethiol monolayers on gold // Chem. Comm. 2003. P. 1544

114. Cherouvrier J.-R., Carreaux F., Bazureau J. P. A practical and eco-friendly synthesis of stereocontrolled alkylaminomethylidene derivatives of 2-thiohydantoins by dimethylamine substitution // Tetrahedron Letters. 2002. V. 43, P. 8745-8749.

115. Kiec-Kononowicz K., Karolak-Wojciechowska J. Synthesis and spectroscopic properties of fused 5-arylidene-2-thiohydantoin derivatives // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem.1992. V. 73. P. 235-238.

116. Vatsadze S., Majouga A., Beloglazkina E., Mironov A., Zyk N. First organic-inorganic hybrid material based on AgN03 and 3-pyridine containing 2-thiohydantoin // Mendeleev Commun. 2007. V. 17. P. 77-79.

117. Long R., Hendrickson D. Intramolecular electron transfer in a series of mixed-valence copper(II)-copper(I) complexes // J. Am. Chem. Soc. 1983. V. 105. P. 15131521.

118. Sigwart C., Hemmerich P., Spence J. Binuclear mixed-valence copper acetate complex as a model for copper-copper interaction in enzymes // Inorg. Chem. 1968. V. 7 (12). P. 2545-2548.

119. Dewar M., Healy E., Stewart J. Ground states of molecules. Calculations for compounds containing iodine // J.Comput. Chem. 1984. V. 5. P. 358-362

120. Sheldrick M. // Acta, crystallogr. Sect. A. 1990. V. 46. P. 467 11 77 Sheldrick G. M. SHELXL-97. Program for the Refinement of Crystal Structures. University of1. Güttingen. Germany. 1997.