Прогнозирование липофильности и других физико-химических свойств органических соединений с применением фрагментного подхода и искусственных нейронных сетей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение

Глава 1. Методы теоретического расчета липофильности (Обзор литературы):

1.1. Фрагментные методы расчета липофильности.

1.2. Методы и программы, основанные на атомных вкладах

1.3. Методы и программы, основанные на молекулярных свойствах

Глава 2. Методология прогнозирования физико-химических свойств и программное обеспечение:

2.1. Методология прогнозирования физико-химических свойств:

2.1.1. Введение

2.1.2. Фрагментные дескрипторы

2.1.3. Иерархическая классификация типов атомов

2.2. Программа Fragment 2 :

2.2.1. Основные принципы и схема работы программы

2.2.2. Типы фрагментов, реализованные в программе, и классификация кодировок атомов

2.2.3. Кодировка фрагментов

2.2.4. Автоматическая генерация кодов фрагментов с обобщенными типами атомов

2.2.5. Работа с программой Fragment 2 в рамках нейросетевого программного комплекса NASA WIN

Глава 3. Прогнозирование некоторых физико-химических свойств:

3.1. Общая методология обработки результатов

3.2. Температура кипения

Развитие методов прогнозирования свойств химических соединений исключительно важно для дизайна новых структур с заданными свойствами и определенной биоактивностью. Важным свойством органических соединений является липофильность, которая характеризует относительное сродство растворенного вещества к липофильному окружению в бинарных системах растворителей «вода-органическое вещество» и является одним из ключевых параметров при изучении количественной взаимосвязи между структурой химического вещества и его биологической активностью (QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationships). Знание липофильности необходимо при прогнозировании процессов транспорта молекул химических веществ в организме человека и проникновения их через клеточные мембраны, и, следовательно, для разработки новых лекарственных препаратов. Экспериментальное определение липофильности достаточно трудоемко, кроме того, часто возникает необходимость ее оценки для еще не синтезированных веществ. В связи с этим исключительно важна и актуальна разработка теоретических методов расчета липофильности.

В настоящее время существуют различные методы расчета липофильности: фрагментные, атомные подходы и подходы, основанные на молекулярных свойствах соединений [1-2]. Однако все они не лишены недостатков [1-3]: точность и степень универсальности большинства подходов и сегодня оказываются недостаточными.

Вместе с тем, к настоящему времени накоплены формально-математические предпосылки, свидетельствующие о перспективности совместного использования подходов, основанных на подсчете числа подструктур, и применении искусственных нейронных сетей (ИНС) для аппроксимации физико-химических свойств органических соединений с высокой точностью [4]. Успешная реализация этих потенциальных возможностей может послужить основой для разработки новых методов 4 прогнозирования не только липофильности, но и многих других важных свойств органических соединений и материалов.

Целью настоящей работы является разработка метода прогнозирования липофильности на основе комбинированного использования фрагментного подхода и аппарата ИНС. Практическая реализация предлагаемой методологии потребовала:

1) разработки эффективных методов расчета подструктурных дескрипторов;

2) разработки подробной схемы классификации типов атомов;

3) создания программного обеспечения, позволяющего в автоматическом режиме генерировать дескрипторы, описывающие фрагменты химических структур органических соединений для последующей обработки с помощью ИНС\

4) построения нейросетевых моделей зависимости физико-химических свойств от структуры химических соединений.

В данной диссертационной работе обсуждаются принципы предлагаемой многоуровневой классификации типов атомов, ориентированной на работу с органическими соединениями различных классов. Кроме того, рассматриваются принципы построения алгоритмов поиска фрагментов на основе предлагаемой многоуровневой классификации. Приводится описание возможностей разработанной программы Fragment 2 для расчета подструктурных дескрипторов при прогнозировании свойств органических соединений. Рассмотрены построение и подробный анализ моделей для прогнозирования липофильности (log Р) органических соединений. Также рассматривается возможность применения фрагментных дескрипторов для построения нейросетевых моделей других физико-химических свойств органических соединений, таких как температура кипения, плотность (для жидкостей), вязкость, давление насыщенных паров.

Выводы

1. Разработана система молекулярных дескрипторов, основанных на анализе числа вхождений в структуру линейных, моно-, би-, трициклических и разветвленных фрагментов, включающих от 1 до 15 атомов с учетом предложенной нами многоуровневой классификации типов атомов.

2. Разработана компьютерная программа, реализующая гибкую систему генерации фрагментных дескрипторов, позволяющая выбирать необходимые уровни обобщения типов атомов, и удалять на ранних этапах генерации статистически эквивалентные дескрипторы.

3. Теоретически обоснована и продемонстрирована на серии примеров перспективность совместного использования подструктурных дескрипторов и аппарата искусственных нейронных сетей для прогнозирования ряда физико-химических свойств органических соединений.

4. Разработана методика, позволяющая существенно улучшить прогнозирующую способность нейросетевых моделей «структура-свойство» за счет построения ансамбля моделей с последующим усреднением прогнозируемых значений по моделям, дающим наименьшие ошибки при скользящем контроле.

5. На основе сформированной базы данных «структура-липофильность», включающей 7805 органических соединений различных классов, проведено как линейно- и нелинейно-регрессионное, так и нейросетевое моделирование липофильности с использованием как фрагментных, так и других типов дескрипторов. Лучшая нейросетевая модель, полученная нами, по своей прогнозирующей способности не уступает лучшим из опубликованных в литературе моделей.

6. На основе сформировании баз данных «структура-свойство» по температурам кипения, вязкости, давлению насыщенных паров и плотности органических соединений различных классов проведено как линейно- и нелинейно-регрессионное, так и нейросетевое моделирование с

151 использованием фрагментных дескрипторов. Показано, что точность прогноза физико-химических свойств органических соединений с применением комбинации фрагментного подхода и нейросетевого аппарата существенно выше, чем при использовании тех же дескрипторов в сочетании с регрессионными подходами. Предлагаемая методика позволяет получать модели для прогнозирования перечисленных свойств, не уступающие по статистическим параметрам имеющимся в литературе моделям или превосходящие их.

152

1. R.Mannhold, R.F.Rekker, K.Dross, G.Bijloo and G. de Vries. The Lipophilic Behaviour of Organic Compounds: 1. An Updating of the Hydrophobic Fragmental Constant Approach// Quant. Struct.-Act. Relat., 1 998, Vol. 17, № 6, P. 517-536.

2. J.Sangster. Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry Chichester, New York: Wiley, 1997, 170p.

3. I.Baskin, M.I.Skvortsova, I.V.Stankevich, N.S.Zefirov. On Basis of Invariants of Labeled Molecular Graphs // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995, Vol. 35, № 3, P. 527-531.

4. R.F.Rekker, R.Mannhold. Calculation of Drug Lipophilicity Weinheim, New York, Basel, Cambridge: VCH, 1992, 115 p.

5. M.Reinhard and A.Drefahl. Handbook for Estimating Physicochemical Properties of Organic Compounds New York: Wiley, 1999, 228p.153

6. M.Reinhard, A.Drefahl. Toolkit for Estimating Physicochemical Properties of Organic Compounds // SAR QSAR Environ. Res., 2000, Vol.11, №3-4, P. 313-315.

7. C.Hansch, A .Leo. Substituent С onstant for С orrelation A nalysis i n С hemistry and Biology New York: Awiley & Sons, 1979, 339p.

8. A.J.Leo, C.Hansch and D.Elkins. Partition Coefficients and their Uses // Chem. Rev., 1971, Vol. 71, № 6, P. 525-616.

9. C.Hansch, A.Leo, D.Hoekman. Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants Washington: ACS, 1995, 348p.

10. J.de Bruijn, F.Busser, W.Seinen, J.Hermens. Determination of Octanol Water Partition Coefficients for Hydrophobic Organic Chemicals with the Slow-Stirring Method // Environ. Tox. Chem., 1989, Vol. 8, № 6, P. 499-512.

11. D.Henry, J.H.Block, J.L.Anderson, and G.R.Carlson. Use of High-Pressure Liquid-Chromatography for Quantitative Structure-Activity Relationship Studies of Sulfonamides and Barbiturates// J. Med. Chem., 1976, Vol. 19, № 5, P. 619626.

12. S.H.Unger, J.R.Cook, and J.S.Hollenberg. Simple Procedure for Determining Octanol-Aqueous Partition, Distribution, and Ionization Coefficients by Reversed-Phase High-Pressure Liquid-Chromatography // J. Pharm. Sci., 1978, Vol.67, № 10, P. 1364-1367.

13. R.Kaliszan. Chromatography in Studies of Quantitative Structure-Activity Relationships // J. Chromatogr., 1981, Vol. 220, № 1, P. 71-83.

14. W.J.Lambert. Modeling Oil-Water Partitioning and Membrane Permeation Using Reversed-Phase Chromatography // J. Chromatogr. A, 1993, Vol. 656, № 12, p. 469-484.154

15. A.Ducarm, M.Neuwels, S.Goldstein, and R.Massingham. IAM Retention and Blood Brain Barrier Penetration // Eur. J. Med. Chem., 1998, Vol. 33, № 3, P. 215-223.

16. A.Reichel and D.J.Begley. Potential of Immobilized Artificial Membranes for Predicting Drug Penetration across the Blood-Brain Barrier // Pharm. Res., 1998, Vol. 15, № 8, P. 1270-1274.

17. J.A.Rogers and Y.W.Choi. The Liposome Partitioning System for Correlating Biological-Activities of Imidazolidine Derivatives // Pharm. Res., 1 993, Vol. 10, №6, P. 913-917.

18. K.Balon, B.U.Reibesehl and B.W.Muller. Drug Liposome Partitioning as a Tool for the Prediction of Human Passive Intestinal Absorption // Pharm. Res., 1999, Vol. 16, №6, P. 882-888.

19. J.C.Dearden and G.M.Brensen. Review. The Measurement of Partition Coefficients // Quant. Stmct.-Act. Relat, 1988, Vol. 7, № 3, P. 133-144.

20. F.H.Clarke. Ionization Constants by Curve Fitting: Application to the Determination of Partition Coefficients // J. Pharm. Sci., 1984, Vol.73, №2, P. 226-230.

21. E.Overton. Osmotic Properties of Cells in the Bearing on Toxicology and Pharmacology // Z. Physik. Chem., 1897, B. 22, S. 189-209.155

22. H.Meyer. Zur Theorie der Alkoholnarkose. 1. Welche Eigenschaft der Analsthetika bedingt ihre narkotische Wirkung? // Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1899, B. 42, S. 109-118.

23. R.L.Filov. Nikolai Vasilyevich Lazarev, Toxicologist and Pharmacologist, Comes in from the Cold // TiPS, 1992, Vol. 13, № 2, P. 56-60.

24. C.Hansch, T.Fujita. Р-а-тг Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical Structure // J. Am. Chem. Soc., 1964, Vol. 86, №8, P. 1616-1626.

25. R.Mannhold, H. van de Waterbeemd. Substructure and whole molecule approaches for calculating log PII J. Сотр.-Aided. Mol. Des., 2001, Vol. 15, № 4, P.337-354.

26. N. El Tayar, B.Testa and P.A.Carrupt. Polar Intermolecular Iinteractions Encoded in Partition-Coefficients an Indirect Estimation of Hydrogen-Bond Parameters of Polyfunctional Solutes // J. Phys. Chem., 1992, Vol.96, № 3, P. 1455-1459.

27. N.E1 Tayar, R.-S.Tsai, B.Testa, P.-A.Carrupt and A.Leo. Partitioning of Solutes in Different Solvent Systems: The Contribution of Hydrogen-Bonding Capacity and Polarity // J. Pharm. Sci., 1991, Vol. 80, № 6, P. 590-598.

28. В.Testa, Р.Crivori, М.Reist andP.-A.Carrupt. The Influence of Lipophilicity on the Pharmacokinetic Behavior of Drugs: Concepts and Examples // Perspectiv. Drug Disc. Design, 2000, Vol. 19, P. 179-211.

29. R.Mannhold, G.Cruciani, K.Dross, R.Rekker. Multivariate Analysis of Experimental and Computational Descriptors of Molecular Lipophilicity // J. Comput.-Aid. Mol. Design, 1998, Vol. 12, № 6, P. 573-581.

30. A.Leo, P.Y.C.Jow, C.Silipo and C.Hansch. Calculation of Hydrophobic Constant (Log P) from тг and f-Constants // J. Med. Chem., 1975, Vol. 18, № 9, P. 865-868.

31. A.J.Leo. Some Advantages of Calculating Octanol-Water Partition Coefficients // J. Pharm. Sci., 1987, Vol. 76, № 2, P. 166-168.

32. A.J.Leo. Calculation log Poct from Structure // Chem. Rev., 1993, Vol. 93, № 4, P. 1281-1306.

33. J.T.Chou and P.C. Jurs. Computer-Assisted Computation of Partition Coefficients from Molecular Structures Using Fragment Constants // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1979, Vol. 19, № 3, p. 172-178.

34. R.F.Rekker and H.M. de Kort. The Hydrophobic Fragmental Constants; an Extension to a 1000 Data Point Set // Eur. J. Med. Chem., 1979, Vol. 14, № 6, P. 479-488.

35. R.Mannhold, K.Dross. Calculation Procedures for Molecular Lipophilicity: A Comparative Study // Quant. Struct-Act. Relat., 1996, Vol. 15, № 5, P. 403-409.

36. R.Mannhold, R.F. Rekker, C. Sonntag, A.M. ter Laak, K. Dross, E.E.Polymeropoulos. Comparative Evaluation of the Predictive Power of Calculation Procedures for Molecular Lipophilicity // J. Pharm. Sci., 1995, Vol. 84, № 12, P. 1410-1419.

37. R.Mannhold and R.Rekker. The Hydrophobic Fragmental Constant Approach for Calculating log P in Octanol/Water and Aliphatic Hydrocarbon/Water Systems // Perspectiv. Drug Disc. Design, 2000, Vol. 19, P. 67-84.

38. D.E.Petelin, N.A.Arslanov, V.A.Palyulin and N.S.Zefirov. Extended Parametrization of Rekker's f-System for Drug Lipophilicity Calculation // In 10th Eur. Symp. on Structure-Activity Relationships, Barcelona, Abstracts, 1994, P. B263.158

39. Д.Е.Петелин, Н.А.Арсланов, А.С.Хамин, В.А.Палюлин, Н.С.Зефиров. Дополнительная параметризация /-системы Реккера для расчета липофильности органических соединений // Докл. РАН, 1995, Т. 340, №4, С. 509-513.

40. T.Suzuki and Y.Kudo. Automatic Log P Estimation Based on Combined Additive Modeling Methods // J. Comput.-Aid. Mol. Design, 1990, Vol. 4, № 2, P. 155-198.

41. G.Klopman, J.Y.Li, S.Wang, and M.Dimayuga. Computer Automated Log P Calculation Based on an Extended Group Contribution Approach // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1994, Vol. 34, № 4, P. 752-781.

42. W.M.Meylan, P.H.Howard. Atom/Fragment Contribution Method for Estimating Octanol-Water Partition Coefficients // J. Pharm. Sci., 1995, Vol. 84, № 1, P. 83-92.

43. W.M.Meylan, P.H.Howard, R.S.Boethling. Improved Method for Estimating Water Solubility from Octanol-Water Partition Coefficient // Environ. Toxicol. Chem, 1996, Vol. 15, № 2, P. 100-106.

44. W.M.Meylan, P.H.Howard. Estimating log P with Atom/Fragments and Water Solubility with log PII Perspectives in Drug Disc. Design, 2000, Vol. 19, P. 67-84.

45. G.O.Spessard. ACD Labs/LogP dB 3.5 and ChemSketch 3.5. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1998, Vol. 38, № 6, P. 1250-1253.

46. A.A.Petrauskas and E.A.Kolovanov. ACD/Log P Method Description // Perspectiv. Drug Disc. Design, 2000, Vol. 19, P. 99-116.

47. P.Buchwald, N.Bodor. Octanol-Water Partition: Searching for Predictive Models // Curr. Med. Chem., 1998, Vol. 5, № 5, P. 353-380.159

48. C.Hanch, P.P.Maloney, T.Fujita and R.M.Muir. Correlation of Biological Activity of Phenoxyacetic Acids with Hammett Substituent Constants and Partition Coefficient // Nature, 1962, Vol. 194, № 4824 P. 178-180.

49. T.Fujita, J.Iwasa and C.Hansch. A New Substituent Constant, Pi, Derived from Partition Coefficients // J. Am. Chem. Soc., 1964, Vol. 86, № 23, P. 5175-5180.

50. J.Iwasa, T.Fujita and C.Hansch. Substituent Constants for Aliphatic Functions Obtained from Partition Coefficients // J. Med. Chem., 1965, Vol.8, №2, P. 150-153.

51. A.Leo. The Octanol-Water Partition Coefficient of Aromatic Solutes: the Effect of Electronic Interactions, Alkyl Chains, Hydrogen Bonds and ortho-Substitution // J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1983, № 6, P. 825-838.

52. T.Fujita. Analysis and Prediction of Partition Coefficients of meta- and para-Distributed Benzenes in Terms of Substituent Effects // J. Pharm. Sci., 1983, Vol. 72, № 3, p. 285-289.

53. R.Calvino, A.Gasco, A.Leo. An Analysis of the Lipophilicity of Furazan and Furoxan Derivatives using the CLOGP Algorithm // J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1992, №9, P. 1643-1646.

54. T.Sotomatsu, M. Shigemura, Y.Murata, T.Fujita. Octanol/Water Partition Coefficient of ortho-Substituted Aromatic Solutes // J. Pharm. Sci., 1993, Vol. 82, №8, P. 776-781.160

55. M.Medic-Saric, D.Franic, Z.Debeljak. Lipophilicity of Drugs. Part III. Hansch and Leo Fragment System // Farm. Glas. (Croatian), 1998, Vol.54, №4, P. 113-131.

56. C.Hansch and S.M.Anderson. The Effect of Intramolecular Hydrophobic Bonding on Partition Coefficients // J. Org. Chem., 1967, Vol.32, №8, P. 2583-2586.

57. D. Cledat, J.-C.Bollinger, H.Hoja, J.Debord and B.Penicaut. pKa log Poct and HPLC Capacity Factor on a Porous Polymer Gel in the Study of a Series of 2-Benzamido-5-Nitrothiazoles // Quant. Struct.-Act. Relat., 1998, Vol.17, № 1, P. 1-6.

58. A.J.Leo and D.Hoeckman. Calculating LogP(oct) with no Missing Fragments; The Problem of Estimating New Interaction Parameters // Perspectiv. Drug Disc. Design, 2000, Vol. 18, P. 19-38.

59. A.J.Leo and C.Hansch. Role of Hydrophobic Effects in Mechanistic QSAR // Perspectiv. Drug Disc. Design, 1999, Vol. 17, P. 1-25.

60. R.F.Rekker, R.Mannhold and A.M.ter Laak. On the Reliability of Calculated Log P-Values: Rekker, Hansch/Leo and Suzuki Approach // Quant. Struct.-Act. Relat., 1993, Vol. 12, № 2, P. 152-157.

61. G.Klopman, K.Namboodiri, M. Schochet. Simple Method of Computing the Partition Coefficient // J. Comput. Chem., 1985, Vol. 6, № 1, P. 28-38.161

62. G.Klopman, S.Wang. A Computer Automated Structure E valuation (CASE). Approach to Calculation of Partition Coefficient // J. Comput. Chem., 1991, Vol. 12, №8, P. 1025-1032.

63. M.Medic-Saric, D.Franic, Z.Debeljak. Lipophilicity of Drugs. Part II. Rekker Fragment System // Farm. Glas. (Croatian), 1998, Vol. 54, № 3, P. 73-88.

64. D.J.Currie, C.E.Lough, R.F.Silver and H.L.Holmes. Partition Coefficients of Some Conjugated Heterogenic Compounds and 1,4-Naphthoquinones // Can. J. Chem., 1966, Vol. 44, № 9, P. 1035-1043.

65. G.Klopman. Artificial Intelligence Approach to Structure-Activity Studies. Computer Automated Structure Evaluation of Biological Activity of Organic Molecules // J. Am. Chem. Soc, 1984, Vol. 106, № 24, P. 7315-7321.

66. G.Klopman, C.Ding, O.T.Macina. Computer Aided Olive Oil-Gas Partition Coefficient Calculations // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1997, Vol.37, № 3, P. 569-575.

67. D.Weininger. SMILES, a Chemical Language and Information System. 1. Introduction to Methodology and Encoding Rules // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1988, Vol. 28, № 1, P. 31-36.

68. Y.C.Martin, M.E.Duban, and M.G.Bures. Calculating LogP: A Work in Progress www.daylight.com/meetings/mug98/martin162

69. M.A.Pleiss and G.L.Grunewald. An Extension of the /-Fragment Method for the Calculation о f Hydrophobic Constants {Log P) о f С onformationally Defined Systems // J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, № 12, P. 1760-1764.

70. K.Takeuchi, Ch.Kuroda, and M.Ishida. Prolog-Based Functional Group Perception and Calculation of 1-Octanol/Water Partition Coefficients Using Rekker's Fragment Method // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1990, Vol.30, № 1, P. 22-26.

71. G.Klopman. Multicase I. A Hierarchical Computer Automated Structure Evaluation Program // Quant. Struct.-Act. Relat., 1992, Vol. 11, № 2, P. 176-184.

72. G.Klopman, M.McGonigal. Computer Simultion of Physical-Chemical Properties of Organic Molecules. 1. Molecular System Identification // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1981, Vol. 21, № l, p. 48-52.

73. G.Klopman. The MultiCASE Program II. Baseline Activity Identification Algorithm (BAIA) // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1998, Vol. 38, № 1, P. 78-81.

74. A.K.Ghose, A.Pritchett and G.M.Crippen. Atomic Physicochemical Parameters for Three-Dimensional Structure Directed Quantitative Structure-Activity Relationships. III. Modeling Hydrophobic Interactions // J. Comput. Chem., 1988, Vol.9, № 1,P. 80-90.

75. J.M.Mayer, H. Van de Waterbeemd and B.Testa. A Comparison between the Hydrophobic Fragmental Methods of Rekker and Leo // Eur. J. Med. Chem., 1982, Vol. 17, № 1, P. 17-25.

76. Е.А.Смоленский. Применение теории графов к расчетам структурно-аддитивных свойств углеводородов // Журн. физ. химии, 1964, Т. 38, № 5, С. 1288-1291.

77. Е.А.Смоленский, Л.А.Пономарева. Новый подход к расчету липофильности органических соединений // Докл. АН СССР, Физ. химия, 1990, Т. 312, № 1,С. 155-159

78. S.C.Basak, V.R.Magnuson, G.J.Niemi, R.R.Regal and G.D.Veith. Topological Indices: Their Nature, Mutual Relatedness, and Application // Math. Model, 1987, Vol. 8, P. 300-305.

79. Е.А.Смоленский. Полуэмпирический метод расчета энергий образования предельных углеводородов // Докл. АН СССР, Физ. химия, 1976, Т. 230, № 2, С. 373-376.

80. Е.А.Смоленский, Л.В.Кочарова. Термохимический конформационный анализ и расчет стандартных энтальпий образования CY-замещенных алканов // Докл. АН СССР, Физ. химия, 1982, Т. 264, № 1, С. 112-115.

81. P.Broto, G.Moreau and C.Vandycke. Molecular Structures: Perception, Autocorrelation Descriptor and SAR Studies // Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1984, Vol. 19, № 1, P. 71-78.

82. T.Convard, J.-P.Dubost, H. le Solleu and E.Kummer. SmilogP: A Program for a Fast Evaluation of Theoretical Log P from the Smiles Code of a Molecule // Quant. Struct.-Act. Relat, 1994, Vol. 13, № 1, P. 34-37.164

83. A.K.Ghose and G.M.Crippen. Atomic Physicochemical Parameters for Three-Dimensional Structure-Directed Quantitative Structure-Activity Relationships. 2. Modeling Dispersive and Hydrophobic Interactions // J. Comput. Chem., 1987, Vol. 8, № 1,P. 21-35.

84. A.K.Ghose, A.Pritchett and G.M.Crippen. Atomic Physicochemical Parameters for Three-Dimensional Structure-Directed Quantitative Structure-Activity Relationships. III. Modeling Hydrophobic Interactions // J. Comput. Chem., 1988, Vol. 9№ 1,P. 80-90.

85. V.N.Viswanadhan, R.M. Reddy, R.J.Bacquet, M.D. Erion. Assessment of Methods Used for Predicting Lipophilicity Application to Nucleosides and Nucleoside Bases // J. Comput. Chem., 1993, Vol. 14, № 9, P. 1019-1026.165

86. T.Masuda, T.Jikinara, K.Nakamura, A.Kimura, T.Takagi and H.Fujuwara. Introduction of Solvent-Accessible Surface Area in the Calculation of the Hydrophobicity Parameter log P from an Atomic Approach // J. Pharm. Sci., 1997, Vol. 86, № 1, P. 57-63.166

87. R.Wang, Y.Fu, L.Lai. A New Atom-Additive Method for Calculation Partition Coefficients // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, Vol. 37, № 3, P. 615621.

88. B.Lee and F.M.Richards. The Interpretation of Protein Structures: Estimation of Static Accessibility // J. Mol. Biol., 1971, Vol. 55, № 3, P. 379-400.167

89. K.Iwase, K.Komatsu, S.Hirono, S.Nakagawa and I.Moriguchi: Estimation of Hydrophobicity Based on the Solvent Accessible Surface Area of Molecules // Chem. Pharm. Bull., 1985, Vol. 33, № 5, P. 2114-2121.

90. J.J.P.Stewart: Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. II. Applications // J. Comput. Chem., 1989, Vol. 10, № 2, P. 209-264.

91. SYBYL 6.2. Tripos Assoc. Inc., St. Louis, MO, 1995

92. I.Moriguchi. Development of Quantitative Structure-Activity Relationships and Computer-Aided Drug Design // Yakugaku Zasshi, 1994, Vol.114, № 3, P. 135-146.

93. V.N.Viswanadhan, M .R.Reddy, R.J.Bacquet and M .D.Erion. Assessment оf Methods Used for Prediction Lipophilicity: Application to Nucleosides and Nucleoside Bases // J. Comput. Chem., 1993, Vol. 14, № 9, P. 1019-1026.

94. A.K.Ghose, J.J.Wendoloski. Pharmacophore Modelling: Methods, Experimental Vverification and Applications // Perspectiv. Drug Disc. Design, 1998, Vol. 9-11, P. 253-271.

95. A.K.Ghose, V.N.Viswanadhan, J.J.Wendoloski. Prediction of Hydrophobic (Lipophilic) P roperties о f S mall О rganic M olecules U sing F ragmental M ethods: An Analysis of ALOGP and CLOGP Methods // J. Phys. Chem. A, 1998, Vol. 102, №21, P. 3762-3772.

96. F.Csizmadia, A.Tsantili-Kakoulidou, I.Panderi, and F.Darvas. Prediction of Distribution Coefficient from Structure. 1. Estimating Method // J. Pharm. Sci., 1997, Vol. 86, №7, P. 865-871.

97. A.Tsantili, I .Panderi, F .Czizmadia, and F .Darvas. Prediction of Distribution Coefficient from Structure. 2. Validation of Prolog D, and Expert System // J. Pharm. Sci., 1997, Vol. 86, № 10, P. 1173-1179.

98. N.Nguyen, J.P.Dubost, A.Carpy, T.Convard, J.Barbanton. New Sets of Atomic Contributions for Log P Calculations and MLP Studies // 11th Eur. Symp. on Structure-Activity Relationships, Lausanne, Abstracts, 1996, P. P-10.C.

99. A.J.Leo. Critique of Recent Comparison of log P Calculation Methods // Chem. Pharm. Bull, 1995, Vol. 43, № 3, P. 512-513.169

100. H. van de Waterbeemd and R .Mannhold. Note. Programs and Methods for Calculation of logP-values // Quant. Struct.-Act. Relat., 1996, Vol.15, №5, P. 410-412.

101. A.J.Hopfmger. The Lattice Energetics of Some Polypeptide Chains // Biopolymers, 1971, Vol. 10, № 8, P. 1299-1315.

102. F.R.Brown III, A.J.Hopfmger and E.R.Blout. The Collagen-Like Triple Helix to Random-Chain Transition: Experiment and Theory // J. Mol. Biol., 1972, Vol. 63, № 1,P. 101-115.

103. A.J.Hopfmger and R.D.Battershell. Application of SCAP to Drug Design: 1. Prediction of Octanol-Water Partition Coefficients Using Solvent-Dependent Conformational Analysis // J. Med. Chem., 1976, Vol. 19, № 5, P. 569-573.

104. H.J.Weintraub and A.J.Hopfmger. Conformational Analysis of Some Phenethylamine Molecules // J. Theor. Biol., 1973, Vol. 41, № 1, P. 53-75.

105. F.Torrens. Universal Organic Solvent Water Partition Coefficient Model // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, Vol. 40, № 2, P. 236-240.

106. G.Klopman and L.D.Iroff. Calculation of Partition Coefficients by the Charge Density Method // J. Comput. Chem., 1981, Vol. 2, № 2, P. 157-160.

107. N.Bodor and M.J.Huang. An Extended Version of a Novel Method for the Estimation of Partition Coefficient // J. Pharm. Sci., 1992, Vol. 81, № 3, P. 272281.

108. N.Bodor, Z.Gabanyi and C.K.Wong. A New Method for the Estimation of Partition Coefficient//J. Am. Chem. Soc, 1989, Vol. Ill, № 11, P. 3783-3786.

109. N.Bodor and P.Buchwald. Molecular Size Based Approach To Estimate Partition Properties for Organic Solutes // J.Phys. Chem. B, 1997, Vol. 101, № 17, P. 3404-3412.170

110. P.Buchwald, N.Bodor. Molecular Size-Based Model To Describe Simple Organic Liquids // J. Phys. Chem. B, 1998, Vol. 102, № 29, P. 5715-5726.

111. P.Buchwald, N.Bodor. Octanol-Water Partition of Nonzwitterionic Peptides: Predictive Power of a Molecular Size-Based Model // Proteins, 1998, Vol. 30, № 1, P. 86-99.

112. P.Buchwald. Modeling Liquid Properties, Solvation, and Hydrophobicity: A Molecular Size-Based Perspective // Perspectives in Drug Disc. Design, 2000, Vol. 19, P. 19-45.

113. N.Bodor, M.-J.Huang, A.Harget. Neural Network Studies. Part 3. Prediction of Partition Coefficients // J. Mol. Struct. (Theochem), 1994, Vol.309, № 3, P. 259-266.

114. B.Testa, P.Seiler. Steric and Lipophobic Components of the Hydrophobic Fragmental Constant // Arzneimittel Forschung/Drug Research, 1981, Vol. 31(11), №7, P. 1053-1058.

115. P.Gaillard, P.-A.Carrupt, B.Testa and A.Boudon. Molecular Lipophilicity Potential, a Tool in 3D QSAR: Method and Applications // J. Сотр.-Aided. Mol. Des., 1994, Vol. 8, № 2, P. 83-96.

116. G.E.Kellogg, S.F.Semus and D.J.Abraham. HINT: A New Method of Empirical Hydrophobic Field Calculation for CoMFA // J. Comput.-Aid. Mol. Design, 1991, Vol. 5, № 6, P. 545-552.

117. A.Marabotti, L.Balestreri, P.Cozzini, A.Mozzarelli, G.E.Kellogg and D.J.Abraham. HINT Predictive Analysis of Binding between Retinol Binding Protein and Hydrophobic Ligands // Bioorg. Med. Chem. Letters, 2000, Vol. 10, № 18, P. 2129-2132.171

118. F.Croizet, M.H.Langlois, J.P.Dubost, P.Braquet, E.Audry, Ph.Dallet and J.C.Colleter. Lipophilicity Force Field Profile: An Expressive Visualization of the Lipophilicity Molecular Potential Gradient // J. Mol. Graphics, 1990, Vol. 8, № 3, P. 153-155.

119. P.Furet, H.Sele and N.C.Cohen. 3D Molecular Lipophilicity Potential Profiles: A New Tool in Molecular Modeling // J. Mol. Graphics, 1988, Vol. 6, №4, P. 182-189.

120. J.L.Fauchere, P.Quarendon and L.Kaettere. Estimating and Representing Hydrophobicity Potential. // J. Mol. Graphics, 1988, Vol. 6, № 4, P. 203-206.

121. P.Pixner, W.Heiden,H.Merx, G.Moeckel, A.Moller and J.Brikmann. Empirical Method for the Quantification and Localization of Molecular Hydrophobicity // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, Vol. 34, № 6, P. 1309-1319.

122. О.А.Раевский, Е.П.Трепалина и С.В.Трепалин. SLIPPER Новая программа для расчета растворимости, липофильности и липосомной проницаемости // Хим.-фарм. журнал, 2000, Т. 34, № 1, С. 34-37.

123. Y.Sasaki, H.Kubodera, T.Matuszaki and H.Umeyama. Prediction of Octanol/Water Partition Coefficients Using Parameters Derived from Molecular Structures // J. Pharma-Cobio-Dyn., 1991, Vol.14, № 4, P. 207-214.

124. V.K.Gombar, D.V.S.Jain. Quantification of Molecular Shape and its Correlation with Physicochemical Properties // Indian. J. Chem., 1987, Vol. 26(A), P. 554-555.

125. V.K.Gombar and K.Enslein. Assessment of л-Octanol/Water Partition Coefficient: When Is the Assessment Reliable? // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, Vol. 36, №6, P. 1127-1134.

126. N.Bodor, M.-J-.J.Huang. Prediction Partition Coefficients for Isomeric Diastereoisomers of Some Tripeptide Analogs // J. Comput. Chem., 1991, Vol. 12, № 10, P. 1182-1186.173

127. V.Chopineaux-Courtois, F.Reymond, G.Bouchard, P.-A.Carrupt, B.Testa, H.H.Girault. Effects of Charge and Intramolecular Structure on the Lipophilicity of Nitrophenols // J. Am. Chem. Soc, 1999, Vol. 121, № 8, P. 1743-1747.

128. K.J.Miller. Additivity Methods in Molecular Polarizability // J. Am. Chem. Soc, 1990, Vol. 112, № 23, P. 8533-8542.

129. A.J.Hopfmger. Polymer-Solvent Interactions for Homopolypeptides in Aqueous Solution // Macromolecules, 1971, Vol. 4, № 6, P. 731-737.

130. K.H.Forsythe and A.J.Hopfmger. the Influence of Solvent on the Secondary Structures of Poly(L-Alanine) and Poly(L-Proline) // Macromolecules, 1973, Vol. 6, № 3, p. 423-437.

131. F.Torrens, J.Sanchez-Marin, I.Nebot-Gil. Universal Model for the Calculation of all Organic Solvent-Water Partition Coefficient // J. Chromat. A, 1998, Vol. 827, №2, P. 345-358.

132. F.Torrens, J.Sanchez-Marin, I.Nebot-Gil. I.Characterizing Cavities in Model Inclusion Molecules: A Comparative Study // J. Mol. Grapgics. Mod, 1998, Vol. 16, №2, P. 57-71.

133. M.J.S.Dewar, E.G.Zoebisch, E.F.Healy, J.J.-P.Stewart. AMI: A New General Purpose Quantum Mechanical Molecular Model // J. Am. Chem. Soc, 1985, Vol. 107, № 13, P. 3902-3909.

134. N.Bodor, M.-J-.J.Huang. A New Method for the Estimation of the Aqueous Solubility of Organic Compounds // J. Pharm. Sci, 1992, Vol.81, №9, P. 954-960.

135. J.C.McGowan. Partition Coefficients and Biological Activities // Nature, 1963, Vol. 200, №4913, P. 1317.174

136. J.C.McGowan, P.N. Atkinson, L.H.Ruddle. The Physical Toxity of Chemicals. V. Interaction Terms for Solubilities and Partition Coefficients // J. Appl. Chem., 1966, Vol. 16, №3, P. 99-102.

137. J.C.McGowan. The Physical Toxity of Chemicals. VIRelationships between the Boiling Points of Liquids and the Toxicities of their Vapours // J. Appl. Chem., 1966, Vol. 16, №3, P. 103-104.

138. N.Bodor, A.Harget and M.-J.Huang. Neural Network Studies. 1. Estimation of the Aqueous Solubility of Organic Compounds // J. Am. Chem. Soc., 1991, Vol. 113, № 25, P. 9480-9483.

139. A.Bondi. Van der Waals Volumes and Radii // J. Phys. Chem., 1964, Vol. 68, №3, P. 441-451.

140. P.Vallat, P.Gaillard, P.-A.Carrupt, R.-S.Tsai and B.Testa. Structure-Lipophilicity and Structure-Polarity Relationships of Amino Acids and Peptides. // Helv. Chim. Acta, 1995, Vol. 78, № 2, P. 471-485.

141. F.Reymond, G.Steyaert, P.-A.Carrupt, B.Testa, H.H.Girault. 10. Mechanism of Transfer of a Basic Drug across the Water/1,2-Dichloroethane Interface: the Case of Qumidine // Helv. Chim. Acta, 1996, Vol. 79, № 1, P. 101-117.

142. Seiler P. The Simultaneous Determination of Partition Coefficient and Acidity Constant of a Substance // Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1974, Vol. 9, № 6, P. 663-665.

143. P.Gaillard, P.-A.Carrupt, В.Testa. The Conformation-Dependent Lipophilicity of Morphine Glucuronides as Calculated from their Molecular Lipophilicity Potential // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, Vol. 4, № 5, P. 737-742.

144. B.Testa, P.A.Carrupt, P.Gaillard, F.Billois, P.Weber. Lipophilicity in Molecular Modeling // Pharm. Res ,1996, Vol. 13, № 3, P. 335-43.

145. P.-A.Carrupt, B.Testa, P.Gaillard. Computational Approaches to Lipophilicity: Methods and Applications // Rev. Comput. Chem., 1997, Vol. 11, P. 241-315, (Ch. 5).

146. J.D.Bunce. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). 1. Effect of Shape Binding of Steroids to Carrier Proteins // J. Am. Chem. Soc., 1988, Vol. 110, № 18, P. 5959-5967.

147. G.Klebe and U.Abraham. On the Prediction of Binding Properties of Drug Molecules by Comparative Molecular Field Analysis // J. Med. Chem., 1993, Vol. 36, № 1,P. 70-80.

148. G.E.Kellog, D.J.Abraham. Hidrophobicity: Is Log Po/w more than the Sum of its Parts? // Eur. J. Med. Chem., 2000, Vol. 35, № 7, P.651-666.

149. Ch.L.Waller. A Three-Dimensional Technique for the Calculation of Octanol-Water Partition Coefficients // Quant. Struct.-Act. Relat., 1994, Vol.13, №2, P. 172-176.

150. E.Audry, J.P.Dubost, Ph.Dallet, M.H.Langlois and J.C.Colleter. Le potentiel de lipophilic moleculaire: Application a une serie d'amines (3-adrenolytique // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1989, Vol. 24, № 2, P. 151-161.

151. D.Eisenberg, R.M.Weiss, T.C.Terwilliger. The Helical Hydrophobic Moment: A Measure of the Amphilicity of a Helix // Nature, 1982, Vol.299, № 5881, P. 371-374.

152. D.Eisenberg, A.D.McLachlan. Solvation Energy in Protein Folding and Binding // Nature, 1986, Vol. 319, № 6050, P. 199-203.

153. W.Heiden, G.Moeckel, J.Brickmann. A New Approach to Analysis and Display of Local Lipophilicity/Hydrophobicity Mapped of Molecular Surface // J. Сотр.-Aid. Design, 1993, Vol. 7, № 5, P. 503-514.

154. W.L.Jorgensen, J.M.Briggs, M.J.Contreras. Relative Partition Coefficient for Organic Solutes from Fluid Simulations // J. Phys. Chem., 1990, Vol.94, №4, P. 1683-1686.

155. W.J.Dunn III, P.I.Nagy, and E.R.Collantes. A Computer-Assisted Method for Estimation of the Partition Coefficient. Monte Carlo Simulations of the177

156. Chloroform/Water log P for Methylamine, Methanol, and Acetonitrile // J. Am. Chem. Soc., 1991, Vol. 113, №21, P. 7898-7902.

157. Y.-Zh.Da, K.Ito, and H.Fujiwara. Energy Aspects of Oil/Water Partition Leading to the Novel Hydrophobic Parameters for the Analysis of Quantitative Structure-Activity Relationships // J. Med. Chem., 1992, Vol.35, №18, P. 3382-3387.

158. Ch.H.Reynolds. Estimating Lipophilicity Using the GB/SA Continuum Solvation Model: A Direct Method for Computing Partition Coefficients // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1995, Vol. 35, № 4, P. 738-742.

159. И.Б.Голованов, И.Г.Циганкова. Корреляционное соотношение структура-свойство для оценок энергии Гиббса переноса молекул углеводородов из газовой фазы в воду и гидрофобных взаимодействий // Журн. физ. химии, 1998, Т. 72, № 4, С. 599-603.

160. J.A.Platts, D.Butina, M.H.Abraham, A.Hersey. Estimation of Molecular Linear Free Energy Relation Descriptors Using a Group Contribution Approach // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1999, Vol. 39, № 5, P. 835-845.

161. И.Б.Голованов, Г.Р.Иваницкий, И.Г.Циганкова. Корреляция структура-свойство, коэффициент распределения молекул углеводородов в системе октанол-вода//Докл. РАН, 1998, Т. 359, № 3, С. 409-412.

162. G.-Zh.Yang, E.J.Lien, and Z.-R.Guo. Physical Factors Contributing to Hydrophobic Constant nil Quant. Struct.-Act. Relat, 1986, Vol. 5, № 1, P. 12-18.

163. R.Todeschini, M.Lasagni. New Molecular Descriptors for 2D and 3D Structures Theory // J. Chemometncs, 1994, Vol. 8, № 4, P. 263-272.

164. R. Todeschini, M. Vighi, R. Provenzani, A. Finizio, P. Gramatica. Modeling and Prediction by Using WHIN Descriptors in QSAR Studies: Toxity of Heterogeneous Chemicals of Daphnia Magna // Chemosphere, 1996, Vol. 32, № 8, P. 1527-1545.

165. R.Todeschini, P.Gramatica. 3D-Modelling and Prediction by WHIM Descriptors. Part 5. Theory Development and Chemical Meaning of WHIM Descriptors // Quant. Struct.-Act. Relat., 1997, Vol. 16, № 2, P. 113-119.

166. R.Todeschini and P.Gramatica. 3D-Modeling and Prediction by WHIM Descriptors. Part 6. Application of WHIM Descriptors in QSAR Studies // Quant. Struct.-Act. Relat, 1997, Vol. 16, № 2, P. 120-125.

167. A.Breindl, B.Beck and T.Clarck. Prediction of the n-Octanol/Water Partition Coefficient, Log P, Using a Combination of Semiempirical МО-Calculations and a Neural Network//J. Mol. Model, 1997, Vol. 3, № 3, P. 142-155.179

168. A.F.Duprat, T.Huynh, G.Dreyfus. Toward a Principled Methodology for Neural Network Design and Performance Evaluation in QSAR. Application to the Prediction of Log P // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1998, Vol. 38, № 4, P. 586-594.

169. M.J.Kamlet, R.M.Doherty, J.-L.M.Abboud, M.H.Abraham, R.W.Taft. Linear Solvation Energy Relationships: 36. Molecular Properties Governing Solubilities of Organic Nonelectrolytes in Water // J. Pharm. Sci., 1986, Vol.74, № 4, P. 338-349.

170. О.А.Раевский, В.П.Новиков. Унификация характеристик донорно-акцепторного взаимодействия в рамках проблемы связи структуры с активностью // Хим.-фарм. журн., 1982, Т. 16, № 5, С. 583-586.

171. О.А.Раевский, В.В.Авидон, В.П.Новиков. Использование унифицированной шкалы донорно-акцепторных взаимодействий для анализа сходства структур биологически активных соединений // Хим.-фарм. журн., 1982, Т. 16, №8, С. 968-971.

172. О.А.Раевский, М.М.Гилязов, Я.А.Левин. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений.180

173. I. Электронодонорная функция фосфорильного кислорода в некоторых фосфорорганических соединениях // Журн. общ. химии, 1983, Т. 53, № 3, С. 563-567.

174. О.А.Раевский, М.М.Гилязов, Я.А.Левин. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений.1.. Фосфинаты, фосфонаты и фосфаты // Журн. общ. химии, 1983, Т. 53, № 8, С. 1720-1724.

175. О.А.Раевский, М.М.Гилязов, Я.А.Левин. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. Расчет электронодонорной функции фосфорильного кислорода // Журн. общ. химии, 1983, Т. 53, № 8, С. 1724-1728.

176. O.A.Raevsky. Quantification of Non-Covalent Interactions on the Basis of the Thermodinamic Hydrogen Bond Parameters // J. Phys. Org. Chem., 1997, Vol. 10, №5, P. 405-413.

177. O.A.Raevsky, S.Trepalin, E.Trepalina. SLIPPER II www.ibmh.mslc.su/molpro/SLIPPER.181

178. О.А.Раевский, В.Ю.Григорьев. Количественное описание липофильности органических соединений на основе поляризуемости и акцепторной способности к образованию водородной связи // Хим,-фарм. журн., 1999, Т. 33, № 5, С. 46-49.

179. L.H.Hall, B.Mohney, L.B.Kier. The Electrotopological State: Structure Information of the Atomic Level // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1991, Vol. 31, № 1, P. 76-82.

180. L.B.Kier. Shape Indices of Orders One and Three from Molecular Graphs // Quant. Struct.-Act. Relat., 1986, Vol. 5, № 1, P 1-7.

181. K.Enslein, V.K.Gombar. TOPKAT 5.0 and Modulation of Toxicity // Mutat. Res./Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 1997, Vol. 379, № 1,P. S14.

182. D.E.Meyer. Spacial-Application Software for Chemical Structure. Product Description. TopKat In: Chemical Structure Software for Personal Computers, D.E.Meyer, W.A.Warr, R.A.Love (Eds.) - Washington: Americal Chemical Society, 1988, Ch. 6.

183. G.I.Niemi, S.C.Basak, G.D.Veith and G.Grunwald. Prediction of Octanol/Water Partition Coefficient (K0W)with Algorithmicaly Derived Variables // Env. Tox. Chem. (Environmental toxicology and chemistry), 1992, Vol. 11, № 7, P. 893-900.182

184. J.Devillers, D.Domine, W.Karcher. Calculating n-Octanol/Water Partition Coefficients with AUTOLOGP // In 10th Eur. Symp. on Structure-Activity Relationships, Barcelona, Abstracts, 1994, P. A114.

185. D.Domine, J.Devillers, W.Karcher. AUTOLOGP Versus Neural Network Estimation of я-Octanol/Water Partition Coefficients In: Neural Networks in QSAR and Drug Design, J.Deviellers (Ed.) - London: Academic Press, 1996, P. 47-63.

186. J.Devillers, D.Domine, C.Guillon, W.Karcher. Simulating Lipophilicity of Organic Molecules with a Back-Propagation Neural Network // J. Pharm. Sci., 1998, Vol. 87, № 9, P. 1086-1090.

187. G.G.Cash. Estimation of Octanol-Water Partition Coefficients from a Molecular Similarity Parameter // Chemosphere, 1996, Vol. 33, № 10, P. 20812087.

188. J.J.Huuskonen, D.J.Livingstone, I.V.Tetko. Neural Network Modeling for Estimation of Partition Coefficient Based on Atom-Type Electrotopological State Indices // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, Vol. 40, № 4, P. 947-955.

189. L.B.Kier, L.H.Hall. An Electrotopological State Index for Atom in Molecules // Pharm. Res., 1990, Vol. 7, № 8, 801-807.183

190. L.H.Hall, L.B.Kier. Electrotopological State Indices for Atom Types: A Novel Combination of Electronic, Topological, and Valence State Information // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, Vol. 35, № 4, P. 1039-1045.

191. G.Moreau, P.Broto. The Autocorrelation of a Topological Structure: A New Molecular Descriptor // Nouv. J. Chim., 1980, Vol. 4, № 6, P. 359-360.

192. G.Moreau, P. Broto. Autocorrelation of Molecular Structures, Application to SAR Studies // Nouv. J. Chim., 1980, Vol. 4, № 12, P. 757-764.

193. J.Devillers, D.Domine, W.Karcher. Estimation я-Octanol/Water Partition Coefficient from the Autocorrelation Method // SAR QSAR Environ. Res., 1995, Vol. 3, P. 301-306.

194. J.Devillers. EVA/PLS Versus Autocorrelation/Neural Network Estimation of Partition Coefficients // Perspectiv. Drug Disc. Design, 2000, Vol. 19, P. 117-131.

195. K.-J.Schaper and M.L.R. Samitier. Calculation of Octanol/Water Partition Coefficients (log P) Using Artificial Neural Networks and Connection Matrices // Quant. Struct.-Act. Relat., 1997, Vol. 16, № 3, P. 224-230.

196. R.Mannhold, K.P.Dross, R.F.Rekker. Drug Lipophilicity in QSAR Practice: I. A Comparison of Experimental with Calculative Approaches // Quant. Struct.-Act. Relat., 1990, Vol. 9, № 1, P. 21-28.

197. C.T.Zahn. The Significance of Chemical Bond Energies // J. Chem. Phys., 1934, Vol. 2, № 10, P. 671-680.184

198. T.L.Allen. Bond Energies and the Interactions between Next-Nearest Neighbors. I. Saturated Hydrocarbons, Diamond, Sulfanes, S8, and Organic Sulfur Compounds // J. Chem. Phys, 1959, Vol. 31, № 4, p. 1039-1049.

199. A.J.Kalb, A.L.H.Chung, T.L.Allen. Bond Energies and the Interactions between Next-Nearest Neighbors. III. Gaseous and Liquid Alkanes, Cyclohexane, Alkylcyclohexanes, and Decalins // J. Am. Chem. Soc, 1966, Vol.88, №13, P. 2938-2942.

200. M.Souders, Jr., C.S.Matthews, C.O.Hurd. Relationship of Thermodynamic Properties to Molecular Structure. Heat Capacities and Heat Contents of Hydrocarbon Vapors // Ind. Eng. Chem, 1949, Vol. 41, № 5, P. 1037-1048.

201. M.Souders, Jr., C.S.Matthews, C.O.Hurd. Entropy and Heat of Formation of Hydrocarbon Vapors // Ind. Eng. Chem, 1949, Vol. 41, № 5, P. 1048-1056.

202. J.L.Franklin. Prediction of Heat and Free Energies of Organic Compounds // Ind. Eng. Chem, 1949, Vol. 41, № 5, P. 1070-1076.

203. J.L.Franklin. Calculation of the Heats of Formation of Gaseous Free Radicals and Ions // J. Chem. Phys, 1953, Vol. 21, № 11, P. 2029-2033.

204. H.J.Bernstein. The Physical Properties of Molecules in Relation to Their Structure. I. Relations between Additive Molecular Properties in Several Homologous Series // J. Chem. Phys, 1952, Vol. 20, № 2, P. 263-269.

205. H.J.Bernstein. Errata: The Physical Properties of Molecules in Relation to Their Structure. I. Relations between Additive Molecular Properties in Several Homologous Series // J. Chem. Phys, 1952, Vol. 20, № 8, P. 1328.

206. H.J.Bernstein. Bond Energies in Hydrocarbons // Trans. Farad. Soc, 1962, Vol. 58, № 480, Part 12, P. 2285-2306.185

207. В.М.Татевский. Химическое строение углеводородов и закономерности в их физико-химических свойствах МГУ: Москва, 1953, 320с.

208. В.М.Татевский., В.А.Бендерский, С.С.Яровой. Закономерности и методы расчета физико-химических свойств парафиновых углеводородов МГУ: Москва, 1960, 114с.

209. В.М.Татевский. Классическая теория строения молекул и квантовая механика Химия: Москва, 1973, 516с.

210. В.М.Татевский. Теория физико-химических свойств молекул и веществ -МГУ: Москва, 1987, 239с.

211. S.W.Benson, J.H.Buss. Additivity Rules for the Estimation of Molecular Properties. Thermodynamic Properties // J. Chem. Phys., 1958, Vol.29, № 3, P. 546-572.

212. S.W.Benson, F.R.Cruickshank, D.M.Golden, G.R.Haugen, H.E.O'Neal, A.S.Rodgers, R.Shaw, and R.Walsh. Additivity Rules for the Estimation of Thermochemical Properties // Chem. Rev., 1969, Vol. 69, № 3, P. 279-324.

213. H.C. Зефиров, Д.Е. Петелин, B.A. Палюлин, Дж.У. МакФарланд. Исследование количественной связи между структурой 2-замещенных 1,2,4-триазин-3,5 (2Н, 4Н)-дионов и их антикокцидной активностью // Докл. АН, 1992, Т. 327, № 4-6, С. 504-508.

214. И.И.Баскин, В.А.Палюлин, Н.С.Зефиров. Программа генерации наборов подграфов для молекулярных графов // Тезисы докладов межвузовской конференции «Молекулярные графы в химических исследованиях», Калинин, 1990, С. 5.

215. M.I.Kumskov, D.F.Mityushev. Group Method of Data Handling (GMDH) as Applied to Collective Property Estimation of Organic Compounds by an Inductive Search of Their Structural Spectra // Pattern Recognition and Image Analysis, 1996, Vol. 6, P. 497-509.

216. Е.А.Смоленский, Г.В.Гришина, Г.М.Макеев, Н.С.Зефиров. Нахождение корреляций между анти-ВИЧ активностью и пространственным строением гидроксизамегценных приперединов // Докл. РАН, 1993, Т. 332, № 5, С. 603-606.

217. Е.А.Смоленский, Л.А.Пономарева, Н.С.Зефиров. Новый подход к расчету липофильности органических соединений // Докл. РАН, 1990, Т. 312, № 1, С. 155-159.

218. S.M.Free, and J.W.Wilson. A Mathematical Contribution to Structure-Activity Studies // J. Med. Chem., 1964, Vol. 7, № 4, 395-399.

219. A.Cammarata. Interrelationship of the Regression Models Used for Structure-Activity Analyses // J. Med. Chem., 1972, Vol. 15, № 6, P. 573-577.187

220. T.Fujita, T.Ban. Structure-Activity Study of Phenethylamines as Substrates of Biosynthetic Enzymes of Sympathetic Transmitters // J. Med. Chem, 1971, Vol. 14, №2, P. 148-152.

221. В.В.Авидон. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям // Хим.-фарм. журн., 1974, Т. 8, № 8, С. 22-25.

222. V.VAvidon, I.A.Pomerantsev, A.B.Rozenblit, V.E.Golender. Structure-Activity Relationships Oriented Languages for Chemical Structure Representation // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1982, Vol. 22, P. 207-214.

223. A.B.Rozenblit, V.E.Golender. Logical Combinatorial Algorithms for Drug Design, Research Studies Press New-York, Chihester, Brisbane, Toronto: Wiley&Sons, 1983, 352p.

224. Yu.V.Borodina, D.A.Filimonov, V.V.Poroikov. Computer-Aided Prediction of Prodrug Activity Using the PASS System // Pharm. Chem. J., 1996, Vol. 30, № 12, P. 760-763.

225. D.Filimonov, V.Poroikov, Yu.Borodina, and T.Gloriozova. Chemical Similarity Assessment through Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with the Other Descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 1999, Vol. 39, № 4, P. 666-670.188

226. D.Filimonov, V.Poroikov, Yu.Borodina, and T.Gloriozova. Robustness of Biological activity Spectra Predicting by Computer Program PASS for Non-congeneric Sets of Chemical Compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 2000, Vol. 40, №6, P. 1349-1355.

227. R.Franke, S.Huebel, W.J.Streich. Substructural QSAR approaches and topological pharmacophores // Environ. Health. Perspect., 1985, Vol.61, P. 239-255.

228. С.К.Котовская, Л.А.Тюрина, Е.Ю.Чернова, Г.А.Мокрушина, О.Н.Чупахин, А.П.Новикова, В.И.Ильенко. Алгоритмический поиск соединений с противовирусной активностью в ряду азот- и серосодержащих гетероциклов // Хим.-фарм. журн., 1989, Т. 22, № 3, С. 310-314

229. A.R.Cunningham, G.Klopman, H.S.Rosenkranz. Identification of Structural Features and Associated Mechanisms of Action for Carcinogens in Rats // Mutat. Res., 1998, Vol. 405, № 1, P. 9-27.

230. G.Klopman, H.S.Rosenkranz. Prediction of Carcinogenicity/Mutagenicity Using MultiCASE // Mutat. Res., 1994, Vol. 305, № 1, P. 33-46.

231. M.Brinn, P.T.Walsh, M.P.Payne, B.Bott. Neural Network Classification of Mutagens Using Structural Fragment Data // SAR QSAR Environ. Res, 1993, Vol. 1, 169-210.189

232. M.W.Brinn, M.P.Payne, P.T.Walsh. Neural Network Prediction of Mutagenicity Using Structure-Property Relationships // Chem. Eng. Res. Des., 1993, Vol. 71 (A3), P. 337-339.

233. F.R.Burden. Using Artificial Neural Netwarks to Predict Biological Activity from Simple Molecular Structural Considerations // Quant. Struct.-Act. Relat., 1996, Vol. 15, № 1, P. 7-11.

234. B.E.Poling, J.M.Parusnitz and J.P.O'Connell. The Properties of Gases and Liquids -New York : McGraw-Hill, 5th Ed, 2001, Vol. 1, 957 p.

235. K.G.Joback, R.C.Reid. Estimation of Pure-Component Properties from Group-Contributions // Chem. Eng. Comm., 1987, Vol. 57, P. 233-243.

236. L.Constantinou, S.E.Prickett, M.L.Mavrovouniotis. Estimation of Thermodynamic and Physical Properties of Acyclic Hydrocarbons Using the ABC Approach and Conjugation Operators // Ind. Eng. Chem. Res., 1993, Vol. 32, P. 1734-1746.

237. M.Foisy, D.Takamoto, M.L.Mavrovouniotis. A Conjugation-Based Version of The UNIFAC Method // Fluid Phase Equil., 1997, Vol. 137, № 1-2, P. 111-119.

238. R.Gani, J.P.O'Connell, L.Constantinou. Estimation of the Acentric Factor and the Liquid Molar Volume at 298 К Using a New Group Contribution Method // Fluid Phase Equil., 1995, Vol. 103, № 1, P. 11-22.

239. H.Kuramochi, H.Noritomi, D.Hoshino, K.Nagahama, S.Kato. Application of UNIFAC Models to Partition Coefficients of Biochemicals between Water and n-Octanol or n-Butanol // Fluid Phase Equil., 1998, Vol. 144, № 1-2, P. 87-95.

240. T.Hurst, T.Heritage. HQSAR A Highly Predictive QSAR Technique Based on Molecular Holograms // 213th ACS Natl. Meeting, San Francisco, CA, 1997, CINF 019.190

241. L.Pogliani. Connectivity Terms: Recent Trends in Graph Theoretical Descriptors // Chem. Rev, 2000, V. 100, № Ю, P.3827-3858.

242. D.T.Stanton, P.C.Jurs, M. G.Hicks. Computer-Assisted Prediction of Normal Boiling Points of Furans, Tetrahydrofurans, and Thiophenes // J. Chem. Inf. Сотр. Sci, 1991, V. 31, № 2, P. 301-310.

243. J.Zupan, J.Gasteiger. Neural Networks for Chemists. An Introduction -2 Edition, Weinheim, New York, Chichester, Brisbane, Singapore, Toronto: Wiley-VCH Publishers, 1993, Vol. 1.

244. И.И.Баскин, М.И.Скворцова, И.С.Станкевич, академик Н.С.Зефиров. О базисе инвариантов помеченных молекулярных графов // Докл. РАН, 1994, Т. 339, №3, С. 346-350.

245. А.Н.Колмогоров. О представлении непрерывных функций нескольких переменных в виде суперпозиций непрерывных функций одного переменного и их сложения // Докл. АН СССР, 1957, Т. 114, № 5, С. 953-956.191

246. Flukalog Database, Fluka Chemie AG, 1995

247. В.Е.Вапник, А.Я. Червоненкис. Теория распознавания образов. М.: Наука, 1979, 237 с.

248. А.А.Ежов, С.А.Шумский. Нейрокомпьютер и его применение в экономике М: МИФИ, 1998, С. 57.

249. Q.Gaoa, M.Lib, P. Vitanyi. Applying MDL to Learn Best Model Granularity // Artificial Intelligence, 2000, Vol. 121, P. 1-29.

250. L.H.Hall, C.T.Story. Boiling Point and Critical Temperature of a Heterogeneous Data Set: QSAR with Atom Type Electrotopological State Indices Using Artificial Neural Networks // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, Vol. 36, №5, P. 1004-1014.

251. G.Rticker and Ch.Rticker. On Topological Indices, Boiling Points, and Cycloalkanes // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 1999, Vol. 39, № 5, P. 788-802.

252. L.M.Egolf, P.C.Jurs. Prediction of Boiling Points of Organic Heterocyclic Compounds Using Regression and Neural Network Techniques // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1993, Vol. 33, № 4, P. 616-625.

253. L.M.Egolf, N.D.Wessel, P.C.Jurs. Prediction of Boiling Points and Critical Temperatures of Industrially Important Organic Compounds from Molecular Structure //J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, Vol. 34, № 4, P. 947-956.192

254. L.H.Hall, C.T.Story. Boiling Point of a Set of Alkanes, Alcohols and Chloroalkanes: QSAR with Atom Type Electrotopological State Indices Using Artificial Neural Networks // SAR QSAR Environ. Res, 1997, Vol. 6, P. 139-161.

255. J.Tetteh, T.Suzuki, E.Metcalfe, S.Howells. Quantitative Structure-Property Relationships for the Estimation of Boiling Point and Flash Point Using a Radial Basis Function Neural Network // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, Vol. 39, № 3, P. 491-507.

256. A.R.Katritzky, U.Maran, V.S.Lobanov, M.Karelson. Structurally Diverse Quantitative Strucutre-Property Relationship Correlations of Technologically Relevant Physical Properties // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 2000, Vol.40, № 1, P. 1-18.

257. O.Ivanciuc, T.Ivanciuc, P.A.Filip, D.Cabrol-Bass. Estimation of the Liquid Viscosity of Organic Compounds with a Quantitative Structure-Property Model // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 1999, Vol. 39, № 3, P. 515-524.

258. Н.В.Артеменко, И.И.Баскин, В.А.Палюлин, Н.С.Зефиров. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода // Докл. РАН, 2001, Т. 381, № 2, С. 203-206.

259. A.R.Katritzky, K.Chen, Y.L.Wang, M.Karelson, B.Lucic, N.Trinajstic, T.Suzuki, G.Schuurmann. Prediction of Liquid Viscosity for Organic Compounds by a Quantitative Structure-Property Relationship // J. Phys. Org. Chem., 2000, Vol. 13, № 1, P. 80-86.

260. E.S.Goll and P.C.Jurs. Prediction of Vapor Pressure of Hydrocarbons and Halohydrocarbons from Molecular Structure with a Computational Neural Network Model // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 1999, Vol. 39, № 6, P. 1081-1089.193

261. Н.В.Артеменко, В.А.Палюлин, Н.С.Зефиров. Нейросетевая модель липофильности органических соединений на основе фрагментных дескрипторов // Докл. РАН, 2002, Т. 383, № 6, С. 771-773.