С-фосфорилированные пирролиноны и пиридазоны тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

О /

п

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ПРОСВИРКИН АЛЕКСАНДР ВЕНИАМИНОВИЧ

С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ПИРРОЛИНОНЫ И ПИРИДАЗОНЫ. СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ.

02.00.03-органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: д.х.н., с.н.с. НА. Полежаева

д.х.н., профессор ГА. Чмутова

Казань-1998

Введение.

Химия полифункциональнозамещенных гетероциклических соединений относится к инициативно-развивающейся области органической и эле-менторганической химии. Эти соединения служат благоприятным материалом для решения таких фундаментальных проблем как: электронные взаимодействия с участием различных гетероатомов и функциональных групп, стереохимия, участие в реакциях различных реакционных центров, демонстрируя огромные синтетические возможности.

Этим объясняется большое внимание, которое уделяется исслсдо-

0,

ванием в области синтеза, изучения строения и реакционной способности полифункционально-замещенных гетероциклических соединений. Наиболее интересные в теоретическом и практическом отношении результаты получены благодаря вариации функциональных заместителей. Многие продукты находят широкое практическое применение.

Все вышесказанное относится к полифункциональным гетероциклическим соединениям, имеющим фосфорсодержащие заместители, хотя такие соединения практически не исследованы и отсутствуют надежные методы их синтеза. Разработка методов синтеза полифункционально-замещенных гетероциклических соединений, содержащих фосфорные заместители, тем более необходима, что полученные соединения особенно перспективны при поиске веществ с практически-полезными свойствами (различные виды биологической активности, комплексообразователи, антиоксиданты и др.)

К таким полифункциональным гетероциклам относятся 3,4-дихлорпирролиноны, 4,5-дихлорпиридазоны и их производные. До

наших исследований в литературе не было никаких данных о С-фосфорилированных производных этих гетероциклов; не было изучено их взаимодействие с фосфор-органическими соединениями.

Можно было ожидать, что названные Ы-содержащие гетероцик-лы будут служить интересным исходным соединением в синтезе новых ФОС, а фосфорилированные производные, полученные на их основе, будут сочетать в себе полезные качества обоих классов соединений. Изучение реакционной способности дихлорпиридазонов и пирролинонов по отношению к различным фосфорилирующим агентам представляет интерес для решения теоретических проблем органической и элементоорганической химии и является перспективным для тонкого органического синтеза, т.к. позволит целенаправленно подойти к синтезу желаемых соединений.

Целью данной работы является:

1) изучение реакционной способности 3,4-дихлорпирролиноиа и 4,5-дихлорпиридазона в реакциях с производными фосфора;

2) применение квантово-химических расчетов для определения активных центров в названных гетероциклических соединений по отношению к Р-нуклеофилам и установление соответствующих закономерностей;

3) разработка новых эффективных методов синтеза полифункциональных С-фосфорилированных гетероциклов.

Научная новизна и практическая значимость состоит в том, что впервые проведено целенаправленное синтетическое и теоретическое исследование реакций фосфорилированин 3,4-дихдарпирролинонов и 4,5-дихюрпиридазонов. Исследования показали, что по своей реакционной способности М-содержащие гетероциклы (пирролиноны и пирвдазоны)

чрезвычайно отличаются от О-содержащих аналогов (фураноны). На основании синтетического изучения и квантово-химических расчетов установлено, что во всех исследованных случаях (дихлор- фураноны, -пирролиноны, -пиридазоны) имеет место орбитальный контроль реакционной способности. Значительные различия в их реакционной способности по отношению к мягким Р-нуклеофилам объясняется тем, что Ы-содержащие гетероциклы обладают заметно более высоко расположенной и, следовательно, менее восприимчивой к нуклеофильной атаке НСМО, чем О-содержащий гетероцикл (фуранон).

Получены первые С-фосфорилированные пирролиноны и пири-дазоны, содержащие 1 и 2 атома фосфора.

Найдены необычные перегруппировки и химические превращения.

Практическая значимость работы заключается в разработке новых высокоэффективных и региоселективных методов синтеза новых типов функционально-замещенных И-содержащих гетероциклических соединений - С-фосфорилированных пирролинонов и пиридазонов с различным расположением и различной координации атома фосфора в 1Я-гетероциклах.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы докладывались на XI Международной конференции по химии фосфора (Казань 1996 г), на итоговой научной конференции КГУ (Казань 1998 г), на симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (С.-Пб. 1998 г).

Печатные работы опубликованы в соавторстве с научными руководителями д.х.н., с.н.с. Н.А. Полежаевой и д.х.н., профессором Г.А.

Чмутовой, а также к.х.н. Н.А. Тыршкиным, к.х.н. В.Г. Сахибуллиной, которые принимали участие в обсуждении полученных результатов. Расчеты РСА проведены д.х.н. В.А Наумовым.

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в центральных научных журналах и тезисы 2 докладов. Еще 2 статьи находятся в печати. Объем и структура работы.

Диссертация изложена на страницах, содержит таблиц, рисунков и библиографию, вкшочшощую/ссылок. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка библиографии.

В первой главе представлен обзор литературных данных по строению и химическим свойствам 3,4-дихлорпирролинонов и 4,5-дихлорпиридазонов.

Во второй главе обсуждаются результаты собственного исследования. Третья глава содержит описание проведенных синтетических экспериментов.

Работа выполнена в лаборатории элементоорганических НИХИ им. А.М. Бутлерова.

Работа входит в единый заказ-наряд Министерства общего и профессионального образования РФ (№ гос. Per. 01.960.00686&).

Автор выражает глубокую благодарность и признательность сво-

<

им научным руководителям: д.х.н. Н.А. Полежаевой, д.х.н. Г.А. Чмутовой за постоянное внимание и чуткое руководство, искреннюю признательность и благодарность к.х.н. Н.И. Тырышкину, к.х.н. В.Г. Сахибуллиной за большую помощь в выполнении работы, а также д.х.н. В.А. Наумову - за плодотворное сотрудничество.

Глава1. Дихлорпиридазоны и пирролиноны. 1.1. 1Ч-фенил-4,5-дихлорпиридазон.

Пиридазоны I известны давно [1]:

О

VNR ClvjrX^NR

.N С1А^

О

С

I a) R=H II a) R=H

б) R-Ph б) R=Ph

Первые сведения о его 4,5-дигалоидпроизводных также были, получены в конце прошлого века. A. Bistrycki получил 4,5-дибром$иридазон взаимодействием мукобромной кислоты с гидразином (RHH) и фенил-гидразином (R=Ph) [2]. Более известными и широко используемыми являются 4,5-дихлорпиридазоны II, которые получаются взаимодействием мукохлорной кислоты (3,4-дихлор-5-гидрокси-фуранона) с гидразином или фенилгидразином [3].

Взаимодействие протекает легко и проходит через стадию образования ациклических гидразонов мукохлорной кислоты III, которые уже при легком нагревании в растворах отщепляют воду и переходят в 4,5-дихлорпиридазоны (IIa):

О

о

L р

сг снон

он

ckvA ckvS

СГ'СН^Ю

+ RNH-NH2

О !!

О

А

-н2о

CH=N—NHR СГ

Ш

П

Интенсивное изучение М-фенил-4,5-дихлоргидразона Па началось в 50-60 годы, когда было обнаружено, что многие его производные обладают разнообразной биологической активностью. Биологическая важность производных пиридазона обусловила значительный интерес к их синтезу [4]. Способ получения 2-фенил-4,5-дихлорпиридазона остается постоянным - из мукохлорной кислоты и фенилгидразина, но до сих пор продолжают появлятся патенты, где в этот способ вносятся определенные новшества (добавки ПАВ для снижения вспенивания, вариация растворителей и др. К которые усовершенствуют процесс, увеличивают выход конечного продукта (схм. напр. [5-8]).

Структура 2-фенил-4,5-дихлорпиридазона II доказана ИК-, УФ-, ЯМР Н1 и С13-методами и масс-спектрами [9].

Из замещенных гидразинов R-NH-NH2 (R=Me, Ph, Hal, NO?,, CN, OH, NR.2, ацил-Аг, Tos, RR*P(X) и др.) и производных мукохлорной кислоты известным методом [3] получены замещенные

О

X,Y=C1, ВТ, R, or, sr И ДР

пиридазоны II [10-15], в том числе пиридазоны с фосфорным заместителем у атома азота [16-18]. Приводится интерпретация ИК-, УФ- и ЯМР-спектров полученных соединений [26,27]. 4,5-Дихлорпиридазоньт II как гетероциклические хлорвинилкетоны при взаимодействии с аминами достаточно легко замещают атом хлора, однако при этом могут образовываться два изомера- либо 4-хлор-5-аминогидразон, либо 4-

амино-5-хлорпиридазон. При реакции с аммиаком в основном образуется изомер с Тпл =205-206°С. Положение аминогруппы в нем было доказано реакцией восстановительного дегалогенирования. При этом был получен 5- аминопиридазон А, идентичный продукту дегалогенирования 5- амино-6- хлорпиридазона, который был описан ранее [35]:

ООО

щ-ы^у

С1 А

Таким образом было экспериментально доказано, что замещается атом хлора в ^-положении к карбонильной группе. Аминирование 2-М-фенил-4,5-дихлорпиридазона На проводится газообразным или жидким 1ЯН3 [24]. 2-К-фенил-4-хлор-5-аминопиридазин-3-он - хлоридазон - выпускается промышленностью и используется для борьбы с сорными растениями при выращивании сахарной, столовой и кормовой свеклы [31].

Разработанное прямое аминирование 4,5-дихлорпиридазона первичными и вторичными аминами (циклическими и ациклическими) позволяет получить много 5-аминозамещенных пиридазонов и делает доступным этот ряд производных [4]:

о №1А1к, ШАг, Ш2

счЛ КАгСА1кЛ Морфолино-, -НИррОЛИДИНО-,

I ' '

-пиперазиннл- и др.

2

уон5

N

Основность 5-аминопиридазонов выражена очень слабо, однако с концентрированными кислотами они образуют соли, легко распадающиеся на исходные вещества:

При действии азотистой кислоты моноалкиламинопиридазоны гладко превращаются в К-нитрозопроизводные:

Иначе протекает реакция, ссли действовать азотистой кислотой на незамещенный аминохлорпиридазон. Такое наблюдалось ранее только с ароматическими аминами, а именно: элиминирование атома хлора, соседнего с аминогруппой и образование диазониевого диоксосоединения Б, которое выкристаллизовывается в виде изомерного диазоний-енолятбетаина [36]:

О

О

X

о

^ шо2

О

О

N

При восстановлении этого диазониевого соединения образуется 5-амино-4-гидроксипиридазон, который при действии азотистой кислоты снова переходит в то же диазониевое соединение Б. По реакции Зан-дмейера (НС1+СиС1) получается 4-гидрокси-5-хлорпиридазон. Как ароматические диазониевые соли диазониевое соединение Б образует с фенолом новый гидроксиазокраситель. С (З-нафтолом получают пурпурно-красный краситель:

Образование таких устойчивых и реакционноспособных диазониевых соединений подразумевает некоторую ароматичность аминогалогенпи-ридазоновнов. Это согласуется с требованием Ф.Арндта об ароматичности аминосодержащих шести членных циклов. Для М-фенил-4-хлор-5-аминопиридазона можно написать присущие ему структуры [4]:

Ю1

|6Р

юР

Н2М

С1

У^Нз I

^СбН5

При нагревании 4,5-дихлорпиридазин-З-она с гидразингидратом образуется 4-хлор-5-гидразинопиридазон, который с альдегидами и ке-тонами образует хорошо кристаллизирующиеся гидразоны. С азотистой кислотой 4-хлор-5-гидразинопиридазон образует 5-азидо-4-хлорпиридазон. Это же соединение может быть получено при взаимодействии 4,5-дихлорпиридазона с азидом натрия в растворе ацетон/вода или ДМФА/вода. Осторожное гидрирование азидогруппы приводит к 4-хлор-5 -аминопиридазону.

Несмотря на некоторую аналогию 4,5-дихлорпиридазона с 2,3-дихлорнафтохиноном, который с азидом натрия легко обменивает оба атома хлора на азидные группы [37], в 4,5-дихлорпиридазоне второй атом хлоа в 4т положении не удается заместить на азидогруппу. Действием на 5-гидразинопиридазон окисью меди в содовом растворе (при небольшом нагревании) удается заместить гидразиногруппу на водород:

У06115 СЮ/ОН»

С1

О

^С6Н5

I

Алкилгидразинное производное пиридазона полагают из моноалкила-минного производного через нитрозосоединение с последующим восстановлением [4]:

О

С1

\

N

СЖ'

Н2Ы

Взаимодействие 5-моноа лккттаминогтиридя чоттои с галогенидами фосфора приводит к амидохлориду:

О

И'

N11 I

N

РОХ3/РХ5 ©

-он

X

N

омыление его приводит к исходному аминопиридазону.

Взаимодействием 4,5-дихлорпиридазона со спиртами или тиола-ми или их натриевыми производными - получают -<Ж или -811 замещенные пиридазоны [32]. Их можно получить, исходя из -ОК или производных мукохлорной кислоты [33, 34]:

О

- II >г еж

С1

.X.

+ КЫН—

КХ сн=о х=о, в

КХ

о

ш.

Получены и проведены исследования ИК- и УФ-спетров 4-и 5-8Н замещенных пиридазонов. В этих соединениях были обнаружены ото-

сительно прочные внутримолекулярные 8Н...О и 8Н...8 водородные связи [28]:

О О

^АсНз

Н

н

N

убн 2585 см'1 убн 2492 см"1

8бн 3.95 ррш 5бн 4.23 ррш

Из гидрокси- и тиоксизамещенных пиридазонов через их калиевые или натриевые соли синтезированы пиридазоновые эфиры фосфорной и тиофосфорной кислот [29, 30]:

О

!

о

ОР

н

у

/

Я'

РХ

I!

У

I

N

Х,У=0, Б

С хорошим выходом К-фенил-4-хлор-5-меркаптопиридазон получают действием на 4,5-дихлорпиридазон сульфидом натрия в растворе пиридин/вода при охлаждении. При действии натрий - роданида, тиосульфата, сульфида или тиомочевины на дихлорттиридазон легко можно получить дипиридазо[4,5в:4,5е]-дитиоиндион. Такой "дитиин-пиридазон" получен [38,39]:

о о

R;

1

фЗ/ пиридш

1

о

оЪ

нА**

СИ

ФУ

5-Меркаптопиридазон образует устойчивые соли с тяжелыми металлами. При действии хлора на меркаптопиридазон легко образуется 5-сульфенхлоридпирида-юн. При проведении реактщи с мепкаптосоеди-нениями в более жестких условиях в 4,5-дихлорпиридазоне взаимодействуют оба атома хлора и образуется 4,5-диалкилтио- или - фенилтио-производные пиридазона.

Описаны синтезы 2К2-4-алкокси-5-хлор-, 2К2-5 -алкокси-4-хлор- и 21^-4,5 диалкокси-3-оксо-2Н-пиридазинов посредством реакции 2Я.2-4,5-дихлор- или 2К2-4-хлор-5-алкокси- или 2К2-5-алкокси-4-хлор-3-оксо-2Н-пиридазонов с натриевым ажоголятом или спиртом в присутствии карбоната щелочного металла в апротонном или протонном растворителе [32]:

о

К'О^К

R'ONa

О

NR

.N -

R'ONa

толуол толуол

R'OH

О

CSAnR2

R'ONa

Na2C03 / толуо^ ^^^jN толуол

2R'ONa

толуол

О

- R,C\An*2 -

NR I

-N

В мягких условиях получают феноляты. В более жестких условиях получают 4,5-диалкокси(дифенокси)пиридазоны. Положение алкокси-группы доказано тем, что в водно-щелочной среде они превращаются в соответствующиеся гидрокси группы. В 4-гидрокси-5-хлорпиридазонах гидроксигруппа вступает в сильную внутримолехсулярную водородную связь с С=0 группой пиридазонового цикла (von 3370-3380 см"1) [32]:

О

скХ

н2о

NR" I

N

си

о

R'O^4^

NR

.N

О

r,cV4r'

JL^-i

Cl"

1. NaOH

2. HCl

CK OH"

I

о

Z4^

1. NaOH

2. HCl

н2о

1. NaOH

2. HCl

NR .N

T

О

OH^A

NR I

,N

Таким путем можно получить пиридазоны с различными алкоксигруп-пами в четвертом- и пятом положении пиридазонового цикла; с фенолами реакция идет легче, чем со спиртами.

Замена двух атомов хлора в 4,5-дихлорпиридазоне на аминогруппы при действии первичных или вторичных аминов представляет большие трудности и удается при действии только высокой температуры под давлением [40]:

Сам 4,5-диаминопиридазин-З-он этим путем не получается. Действие на 4,5-дихлорпиридазон нитрита натрия в ДМФА приводит к замещению двух атомов хлора, но нитрогруппа вступает только в р-положение к С=0 группе, а второй атом хлора замещается на гидроксильную группу. Аналогично нитрит натрия взаимодействует с мукохлорной кислотой [41]:

Г/дам. А^

>тСб115

сг

о2н

4-Гидрокси-5-нитропиридазон легко образует соли. Аммониевая соль легко может быть восстановлена (каталитически или цинковой пылью) в соответствующие 4,5-диаминопиридазоны:

Я'

С помощью несложных реакций можно получить различные нит-ро- и аминопроизводные пиридазона [4]:

О

9 1

о2и

о

но II

*

СОС12

о

•у* №

ХГР'

ОгЫ

о2ы о2ы

а) ШОСН3

I

N

а)(СН30Ь802

Ь)Н2/М

но и

I

СН30

н2ы

Н2И

1 X

При взаимодействии ацилпроизводного аминопиридазона с сероводородом можно получить новые гетероциклические системы - пи-ридазотиазолы [4]:

К I

n—с ы(снз)2

НгЭ/ДМФА

- о:5

-Ш(СН3)2>-НС1 СбН5 СбН5

И-Н, С% СбН5

Тиазоловый цикл замыкается также, если действовать сероводородом на ациламинопиридазон в ДМФА:

1 дмфа

врос-:

о

щс

-вд

Н»с-с

*х

Образующийся в качестве промежуточного продукта 4-8Н-пиридазон легко отщепляет воду в ходе реакции. При действии гидразина на пи-ридазотиазол тиазоловое кольцо раскрывается и происходит восстановление, т.е. гидразинолиз:

Б

НзС-С

\\

N'

О О

ТТЧ

уСбН5 у Т'бН5

При дальнейшем действии гидразина происходит образование 4-гидрокси-5-аминопиридазоиа.

Через 4,5-диаминопиридазон можно достаточно легко получить различные дигетероциклические соединения пиридазонового ряда. Альдегиды дают два продукта конденсации, из которых одни является бициклическим; органические кислоты приводят к пиридазо-имидазолам, которые интересн