S- и N - замещенные имидазола и тиазола с функциональными группами у гетероатома или в боковой цепи тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукопису

ЧУМАКОВ ВОЛОДИМИР АНАТОЛІЙОВИЧ

'

і/ ■

8- і М- ЗАМІЩЕНІ ІМІДАЗОЛУ ТА ТІАЗОЛУ З ФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ГРУПАМИ НРИ ГЕТЕРОАТОМІ АБО В НІЧНОМУ ЛАНЦЮЗІ

02.00.03. - органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Харків -1997

' Дисертація є рукописом

Робота виконана в Чернігівському технологічному інституті

НАУКОВІ КЕРІВНИКИ - доктор фармацевтичних наук, професор

КРАСОВСЬКИЙ Олександр Миколайович

кандидат хімічних наук, доцент ДЕМЧЕНКО Анатолій Михайлович

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ - доктор хімічних наук, доцент

ДЕСЕНКО Сергій Михайлович (ХДУ, м. Харків )

кандидат хімічних наук, с.н.с.

ЛІПСОН Вікторія Вікторівна (Укр. НДІ фармакотерапії ендокринних захворюваннь, м. Харків)

ПРОВІДНА УСТАНОВА - Інститут органічної хімії НАН

України, м. Київ

Захист відбудеться “ Ч ” КОсЧ ^1997 р. о /угод на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 02.02.14 при Харківському державному університеті ( Україна, 310077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80 ).

З дисертацією можна ознайомитися у Центральній науковій бібліотеці Харківського державного університету.

Автореферат розіслано “19" ЛкРУОм? 1997 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук, доцент

Л.О.Слєта

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

Актуальність і ступінь дослідження теми дисертації. Одним із перспективних напрямків у пошуку біологічно активних речовин та інгібіторів кислотної корозії металів, який розвивається особливо інтенсивно в останні роки, є синтез нових похідних імідазолу і тіазолу, а також конденсованих систем з загальним атомом азоту. Відома велика кількість препаратів, одним із фрагментів молекули яких є імідазольне або тіазольне ядро (мерказоліл, метронідазол, дибазол, омепразол, левамізол та інш.).

Природно, що синтез нових похідних імідазолін-2-тіону, 2-амі-нотіазолу та конденсованих імідазо - тіазольних систем, які проявили б яскраво виражену хіміотерапевтичну дію на фоні незначної токсичності та високу захисну дію проти корозії металів, збагачує теоретичні основи хімії гетероциклічних сполук, а їх результати знаходять практичне застосування у медицині та інших галузях народного господарства.

Мета роботи. Метою цього дослідження є синтез ароматичних похідних імідазолін - 2 - тіону, імідазо [ 2,1 - Ь ] тіазолу і імідазо[1,2-а ] піридину, вивчення їх будови, фізико - хімічних, біологічних та інгібі-торних властивостей та пошук перспективних сполук для праткичного застосування.

Задачі дослідження.

1. Розробка препаративних методів синтезу важкодоступних 1,4 - ди-арилімідазолін - 2 -тіонів, вивчення їх реакційної здатності, а також синтез нових Б - заміщених бензімідазолін - 2 - тіону.

2. Вивчення (дослідження ) реакційної здатності похідних 2 - амінотіазо-лу з різними замісниками у положеннях 2 і 4 молекули, а також 2 - аміно-піридину з а-галогенкетонами, встановлення наявності таутомерних перетворень інтермедіальних сполук та шляхи їх циклізації у похідні імідазо [2,1 - Ь ] тіазолу та імідазо [ 1,2 - а ] піридину.

3. Здійснення біологічного скринінгу і виявлення інгібіруючих властивостей синтезованих сполук з метою встановлення залежності “структура -дія”.

Наукова новизна, теоретична і практична цінність результатів дослідження.

У відповідності з поставленою метою одержано ряд нових 1,4 - ди-арилімідазолін-2-тіонів і їх Б-заміщених та Б-заміщених бензімід-азолін - 2 - тіону. Розроблено оптимальні умови синтезу N - арилзаміще-них імідазо [2,1 - Ь ] тіазолу і N - бензилзаміщених імідазо [ 1,2 - а ] піридину. Знайдено і вивчено явище кільцево - ланцюгової таутомерії, при цьому встановлено, що якщо у кільцево - ланцюговій рівновазі для гідробромідів 2 - феніліміно - 3 - ациларил - 4 - метилтіазолінів переважною є відкрита форма, то броміди 1 - (п - Я - фенацил) - 2 - (п -метоксибензиламіно) - піридинію характеризуються циклічною тауто-мерною формою. Розроблено препаративні методи дегідратації цих інтермедіальних сполук у похідні імідазо [2,1 — Ь ] тіазолу та імідазо[ 1,2 — а] піридину.

В результаті біологічних та антикорозійних випробувань виявлені речовини з високою фунгіцидною, фунгістатичною, бактерицидною та антимікробною активністю, а також сполуки, які інгібірують кислотну корозію металів. Встановлено певний взаємозв’язок між хімічною будовою і біологічною активністю та антикорозійною дією, що дає можливість здійснювати подальший цілеспрямований синтез.

Публікації та апробація роботи.

З теми дисертації опубліковано 4 статті і тези п’яти доповідей на наукових конференціях, одна стаття депонована у ДНТБ України, 2 статті знаходяться у друці. Результати досліджень доповідались на XVII Українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995) та науково -

практичній конференції, присвяченій 75 - річчю Українській фармацевтичний академії (Харків, 1996 г).

Автором виконана робота по синтезу та встановленню будови і фізико - хімічних властивостей речовин.

На захист виносяться:

1. Розроблені методи синтезу важкодоступних 1,4 - диарилімідазо-лін - 2 - тіонів і їх Б - заміщених, нових Б - заміщених бензімідазолін -2-тіону, N - арилзаміщених імідазо [2,1 — Ь ] тіазолів і N - бензилзамі-щених імідазо [ 1,2 - а ] піридинів.

2. Встановлені закономірності таутомерних перетворень проміжних сполук і шляхи їх циклізації у похідні імідазо [2,1 - Ь ] тіазолу і імідазо-[ 1,2 — а ] піридину.

3. Дані випробувань біологічної та антикорозійної активності синтезованих сполук і закономірності взаємозв’язку “структура - дія” у ряду похідних імідазолу.

Об’єм і структура дисертації.

Робота викладена на 162 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, який присвячено методам синтезу, властивостям, перетворенням і біологічній активності похідних імідазолу і тіазолу циклічних аналогів тіосечовини, обговорення одержаних результатів, експериментальної частини та списку літератури, який нараховує 172 найменування.

ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ.

1. Синтез, фізико - хімічні властивості і реакційна здатність імідазолін - 2 - тіонів.

Похідні імідазолу - циклічні аналоги тіосечовини - один із основних класів гетероциклічних сполук у пошуку нових біологічно активних речовин та інгібіторів кислотної корозії металів.

1.1. Синтез, властивості і перетворення N - ациларил - N -ариламінів.

Реакція N1-ариламінів з а-галогенкетонами є надзвичайно перспективною і дозволяє одержувати різноманітні N - ациларил - N - арил-аміни, які уявляють практичний інтерес для синтезу гетероциклічних речовин. Встановлено, що реакція (взаємодія) заміщених анілінів за-галогенкетонами легко протікає у метанолі (етанолі, пропанолі-2 ) при температурі 18 - 20 °С протягом 20 - 24 годин ( вихід ЗО - 90% ).

Н, АІк , ОАІк ; К1= Н , АІк , ОАІк , N02; В2= Н , АІк ; Р3= Н , АІк , НаІ , N02; К4= Н , N02.

У ІЧ - спектрах сполук І а - т спостерігаються характеристичні смуги валентних коливань СО-груп у області 1696-1702 см"1 і N4-груп у області 3232-3320 см'1. У ПМР-спектрах зареєстровано сигнали протонів метиленової групи при 4,59-4,76 м.д. і ароматичних протонів в області 6,57 - 8,37 м.д.

Показано, що взаємодія N - ациларил - N - ариламінів з роданідом амонію ( калію) у кислому середовищі при нагріванні їх водної суспензії, приводить до відповідних 1,4-диарилімідазолін-2-тіонів (II а-м,о,п, вихід 50 - 95%).

У ІЧ - спектрах II а-м,о,п присутні характеристичні смуги поглинання ЫН - груп у області 3018-3024 см'1 і відсутні смуги поглинання СО - груп, які характерні для вихідних N - ациларил - N - ариламінів. У ПМР - спектрах цих сполук крім сигналів ароматичних протонів у області 5,83 - 8,26 м.д., присутні сигнали протонів метинової групи у області 8,09-8,11 м.д. і ІЧН - групи - 13,11-13,14 м.д. Дані ІЧ- та ПМР-спектроскопії вказують на те, що синтезовані сполуки як у твердому стані, гак і у розчині мають структуру 1,4 - диарилімідазолін - 2 - тіонів (А ).

Обробка 1 - феніл - 4 - ( п - хлорфеніл ) - імідазолін - 2 - тіону ' II м ) 15%- ною НШ3 ( кип’ятіння ЗО хвилин ) приводить до 1 - феніл -

4 (п - хлорфеніл ) - імідазолу (II н ).

II м II н

Представляло інтерес дослідити реакції алкілювання у ряду 1,4-диарилімідазолін - 2 - тіонів. Як алкілюючі реагенти використано метил ■ йодид, 2,4 - динітрохлорбензол і деякі а - галогенкетони жирного і арома тичного ряду.

Встановлено, що взаємодія 1,4-диарилімідазолін-2-тіонів : алкилюючими реагентами легко протікає у водно - спиртовому середови щі при наявності еквімолярної кількості лужного агенту або при кип’ятінн еквімолярної кількості 1,4- диарилімідазолін - 2 - тіону з а - галоген кетонами у пропанолі-2 з утворенням Б-заміщених 1,4-диарил-2-

- тіоімідазолів (III а - и, вихід 62 - 92 % ).

Для III а - ж R = ОСНз, III з,и R = СН3; для III а - г R1= N02, III д,» R1= СН3, III е,з,и R1= СІ; для III a R2= CH3, III б R2= CH2CO(CH3)3, III e R2=CH2C0C6H4N02(n), III r R2= CH2C0C6H4N02 ( м), III д R2= CH2CO C6H4CI ( л), III ж R2= C6H3 ( N02 )2 - 2,4, III 3 R2= CH2COC6H4OC2H5( n) III e, и R2= CH2COC6H5.

В ІЧ - спектрах сполук (III б - е,з,и) присутні інтенсивні смуги погли нання СО - групи у області 1698 - 1720 см'1, а також C=N - груп у област 1596 - 1602 см'1. В спектрах ПМР сполук III а,д,е,з зарегістровані сигналі протонів метинової групи в області 8,09 - 8,17 м. д., ароматичних прото нів в області 7,05 - 8,34 м. д., груп ОСН3 в області 3,80 - 3,82 м. д., СН3 -2,16 - 2,32 м. д., а також сигнали метиленової групи у вигляді синглет; при 4,79 - 4,89 м. д. (III д,є,з ) або групи СН3 при 2,27 м.д (III а).

R

R

II б,в,е,л,о

III а - и

Вивчено реакцію відновлення N - ациларил - N - ариламінів бор-гідридом натрію у водноспиртовому середовищі. При цьому виділено N -р - оксифенетил - N - ариламіни (IV а - ж, вихід 60 - 90 % ).

І а,в,г,и,л,о,п. IV а-ж.

У ПМР - спектрах цих сполук зареєстровано мультиплети протонів метиленової групи у області 3,07-3,18 м.д., метинової групи у області 4,63-4,92 м.д., дублети протонів ОН-групи у області 5,32-5,91 м.д., протони ІМН - групи у області 4,92 - 5,23 м.д. і сигнали ароматичних протонів у області 6,49 - 8,18 м.д.

1.2. Синтез і властивості Б - заміщених бензімідазолін - 2 -тіону.

З метою вивчення пестицидної активності і пошуку ефективних інгібіторів кислотної корозії металів, а також встановлення залежності “структура - активність”, синтезовано деякі Б - заміщені бензімідазолін -2-тіону, а саме: 2 - ациларилтіобензімідазоли, аміди бензімідазоліл -

2 - тіооцтової кислоти і 2 - бензилтіобензімідазоли.

При обробці метилових (етилових) ефірів бензімідазоліл -2 - тіооцтової кислоти водним розчином аміаку одержано аміди бензімідазоліл-

2 - тіооцтової кислоти (V а,и, вихід 75 - 80% ). •

Взаємодією бензімідазолін - 2 - тіону і його N - метильного гомолога з бензилбромідами при кип’ятінні в ізопропанолі виділено відповідні 2 -бензилтіобензімідазоли (V д - з, м - о,вихід 70 - 97% ).

■ІМН ВгСН2Я

N

>=5

N

і

і

Я

R

V а — р.

^ Н , СН3; К1= ССМН2, СОАг; К2= СН3, С2Н5.

У ПМР - спектрах сполук V г - з, м - о, присутні характерні сигнали протонів СН2- групи у області 4,59-4,92 м.д. і ароматичніх протонів у області 7,35-7,89 м.д., а також сигнали протонів метильної групи у області 3,79 - 3,82 м. д.( V м - о).

1.3. Синтез і властивості заміщених гідразидів, семикарбази-дів і тіосемикарбазидів бензімідазоліл - 2 - тіооцтової кислоти.

Взаємодією ефірів бензімідазоліл - 2 - тіооцтової (а - метилоцто-вої) кислоти з гідразидами ароматичних та гетероциклічних кислот (каталізатор EtзN ) одержано 1 - (бензімідазоліл - 2 - тіоацетил) - 2 -ароїл (гетероїл ) гідразини (VI а - г,вихід 60 - 88% ).

Реакцією гідразидів бензімідазоліл - 2 - тіооцтової кислоти з 2-етокси - 3,4,5,6 - тетрагідропіридином, 2 - метокси - 1 - аза - 1 - цикло-гептеном та 2 - етокси - 3,4 - дигідрохіноліном синтезовано заміщені гідразини (VI д - з, вихід 53 - 96% ), а при взаємодії з циклогексилізо-(фенілізотіо) ціанатами виділено, відповідно, 1 - ( бензімідазоліл - 2 -тіоацетил )-4 - цикпогексилсемикарбазиди ^Іи,к) і - 4 - фенілтіосе-микарбазиди (VI л, м , вихід 86 - 96% ).

В спектрах ПМР цих сполук зареєстровано мультиплети ароматичних протонів при 7,11 -8,76 м.д., сигнали протонів груп 3-СН2- при 4,10 - 4,76 м.д. ( або Б - СН - СН3 при 4,74 і 1,63 м.д. відповідно) і груп N14 при 9,76 - 12,7 м.д.

1 1

N О

і ^—ЗСНСОМе(ЕІ)

N Яі

К

и

КоСМИМ, -"Л 9 9

—-------*■ I ;ь-ЗСНСІЧНМНСР2

I

к

VI а - г

Л-Н

' )

і

И

о

-БСНгСМНМНКг

і

К

VI д - з.

'М О л

,\ 11 11

; >-зсн2смнынсмьт2

I

к

VI и - м.

де VI а Я1= Н , Р*2= С6Н4Вг-4'; б Я1= СН3 , С6Н4Вг-4' ; в И1= Н, Н2=

піридил - 4; г Р1= СН3, Я2= піридил - 4; д Р1= Н , (Ч2= 3,4,5,6 - тетрагідро-піридил -2; е Я= Н , Я2= 1 - аза - 1 - циклогептеніл - 2; ж Я=СН3 , К2=

1 - аза - 1 - циклогептеніл - 2; з К= СН3 , К2=3,4 - дигідрохіноліл - 2; и Я= Н , Н2= С6Нц , Х= О; к СН3 , Я2= С6Нц , Х= О; л Я= Н , ІЧ2= РИ , Х= Э; м Р= СН3, 132= РЬ , Х= Б.

Встановлено, що 1 - (бензімідазоліл - 2 - тіоацетил) - 4 - феніл-тіосемикарбазид взаємодіє з а - галогенкетонами і, у залежності від умов проведення реакції, утворює або 2 - феніліміно - 3 - ( бензімідазоліл -2’ - тіоацетамідоїл ) - 4 - гідрокси - 4 - арилтіазолідини (VI н, вихід 92% ), або 2 - феніліміно - 3 - (бензімідазоліл - 2’ - тіоацетамідоїл ) -

4 - арилтіазоліни (VI о, вихід 93% ).

В ПМР - спектрах присутні синглети груп СН2 при 4,83 м.д. (VI н) або груп СН при 6,89 м.д. (VI о ).

І\ІН о ^

У~ зсн2сг\]нннсг^нри

N

о

+ ВгСН2—С—Аг

РИ

І

N

0^%сн|юнЛ

д,—\

Аг он

VI н Ап= С6Н4ОСН3 - 4;

.мн О

)-ЗСН2СМН-^ 'Б

РГі

І

N

л.

N

Аг

VI о Аг= С6Н5.

2. Синтез, фізико - хімічні властивості і реакційна здатність

2 - арил ( бензил ) аміноазолів ( азинів ).

2.1. Синтез, будова і властивості бромідів 2 - феніламіно -

З - (п- /? - фенацил) - 4- метилтіазолію.

Досліджено алкілювання 2 - феніламіно - 4 - метилтіазолу а - гало-генкетонами, у результаті чого одержано гідроброміди 2 - феніліміно -

З - (п - ІЧ - фенацил ) - 4 - метилтіазоліна (VII а-д, вихід 39-53%), які можуть існувати у двох таутомерних формах А <-> Б.

Т ВгСН2С—<®— Я

О

Ме"

Ме

МРІї ■ НВг

Ріі

Г*СН2С—Я о

А

де а Я = Н, б Я = Р, в Я = СІ, г Я = СН3, д Я = ОСН3.

Аналіз даних ПМР- та ІЧ - спектрів однозначно свідчить про існування цих сполук у відкритій таутомерній формі А. У спектрі ПМР зареєстровано

сигнали протонів метиленової групи у вигляді двопротонного синглету в області 5,93 - 6,06 м.д. У 14 - спектрах чітко відмічено характеристичні смуги валентних коливань СО - груп у області 1680 - 1705 см'1.

При обробці солей VII а-д 48% НВг або 100% НСООН одержано броміди 3 - метил - 6 - арил - 7 - фенілімідазо [ 2,1 - Ь ] тіазолію (VII! г) ( в ПМР - спектрі протон у положенні 5 системи зареєстровано у вигляді синглету при 8,81 м.д.), а при взаємодії з оцтовим чи пропіоновим ангідридами виділено броміди 3 - метил - 5 - (л - Я - бензоїл ) - 6 -алкіл - 7 - фенілімідазо [2,1 - Ь ] тіазолію (IX а - е, вихід 56 - 89% ).

с

С Т НВг

о

РЬО -

\+ її 1 О Г4-С-СН2І* л .

Вг

Ме

-ы-сн2-с—<0>—ія о

(РСН2С0)20

Р\п

-н2о

Ме

N. СН2Я +

•Вг

о

IX а-е.

IX а-д Я - Н, е И = Я = СН3.

У ІЧ - спектрах знайдено характеристичні смуги валентних коливань СО -групи у області 1650- 1700 см'1. У спектрах ПМР зареєстровані сигнали метильної групи у положенні 6 системи імідазо [2,1 - Ь ] тіазолу у вигляді синглету при 2,04-2,07 м.д. (IX а-д) або етильної групи при 0,74 м.д. (т, СН3) і 2,49 м.д. ( к, СН2) (IX е ).

2.2. Синтез бромідів 5- арил - 7- феніл - 2,3 - дигідроімідазо-[2,1 - Ь] тіазолію.

Цікаво відмітити, що 2 - феніламінотіазолін на відміну від 2 -феніламіно - 4 - метилтіазолу алкілюється а - галогенкетонами за екзо-

циклічним атомом азоту, що було доведено раніше реакціями алкілю-вання галоїдними алкілами та підтверджено нашими дослідженнями.

Ха-з.

де X а Аг= С6Н5 ; б Аг= С6Н4Р-4'; в Аг= С6Н4СІ -4'; г Аг= С6Н4СН3-4'; д Аг= С6Н4ОСН3 - 4'; е Аг= С6Н4Вг - 4'; ж Аг= С6Н3 (ОСН3 )2 - 3' ,4', Г*= Н; Хз Аг= СеН4СІ - 4', Я= СН3.

Взаємодія 2 - феніламінотіазоліну з а - галогенкетонами не зупиняється на стадії, проміжних гідробромідів N - феніл - N - (п - Я -фенацил ) - 2 - амінотіазоліну, а приводить до утворення бромідів 5 -арил - 7 - феніл - 2,3 - дигідроімідазо [2,1 - Ь ] тіазолію (X а - з, вихід 48 - 80% ).

Відновлювальне десульфування таких сполук нікелем Ренея супроводжується декватернізацією бромідів 1 - феніл - 3 - етил - 4 -арилімідазолію до відповідних гідробромідів 1 - феніл - 4 - арилімідазо-лів, структура яких підтверджена зустрічним синтезом із відповідних 1,4-диарилімідазолін - 2 - тіонів.

X в II н

Порівнянням спектрів ЯМР 1Н и 13С бромідів 3 - метил - 6- (п-толіл ) - 7 - фенілімідазо [2,1 — b ] тіазолію (VIII г) 5 - (п - толіл ) - 7 -феніл - 2,3 - дигідроімідазо [ 2,1 - b ] тіазолію и 5 - (п - метоксифе-ніл ) -7 -феніл -2,3-дигідроімідазо [ 2,1 -b ] тіазолію (X г, д.) підтверджено різний характер алкілювання 2 - феніламінотіазоліну і 2 -феніламіно - 4 - метилтіазолу а - галогенкетонами. Так, у ПМР - спектрі сполуки VIII г протон в положенні 5 системи проявляється в вигляді синглету при 8,39 м.д., тоді як для протона в положенні 6 сполуки X г величина хімічного зсуву становить 8,39 м.д. Крім того, картина сигналів протонів толільного замісника цих сполук відрізняється.Так, якщо у сполуки X г дані протони проявляються в спектрі в області 7,41 и 7,62 м.д. (д-д, J=8,4 Гц), то для сполуки VIII г величини хімічних зсувів цих протонів суттєво менше ( 7,15 и 7,25 м.д. J= 8,2 Гц). У випадку реализації подібних структур в спектрах ЯМР 13С цих сполук можно було б чекати близькі за значенням хімічні зсуви в першу чергу для атомів вуглецю Cs і С6 . Однак аналіз одержаних даних показує,що у сполук VIII г и X г,д величини хімічних зсувів атомів вуглецю, пов’язаних з протонами, суттєво відрізняються. Так у X г сигнал атома вуглецю Сб проявляється в спектрі в області 121 -122 м.д. і практично не залежить від природи замісника у бензольному кільці. В спектрі ж сполуки VIII г сигнал атому вуглецю, пов’язаного з протоном, знаходиться в більш сильному полі - 112,3 м.д., що на наш погляд свідчить про відміни в будові цих сполук і підтверджує висновок про різний характер алкілювання 2-феніламінотіазоліну і 2-феніламіно - 4 - метилтіазолу а - галогенкетонами. Слід відмітити, що

різниця у хімічних зсувах спостерігається і для інших атомів вуглецю сполук VIII г і X г, д. Причому найбільш суттєві зміни в хімічних зсувах характерні для толільньїх фрагментів, що відповідає їх різному місцезнаходженню.

Про різний напрям алкілювання 2 - феніламінотіазоліну і 2 - феніл-аміно - 4 - метилтіазолу а - галогенкетонами свідчать дані рентгеноструктурного аналізу.

2.3. Синтез, будова і властивості бромідів 1 -(п- /? - фен-ацил )- 2 - (п- метоксибензиламіно ) піридинію.

Досліджено реакцію алкілювання 2 - (п - метоксибензиламіно )-піридину а - галогенкетонами ароматичного ряду, при цьому виділено відповідні броміди 1 - (п - Я - фенацил ) - 2 -(п- метоксибензиламіно ) піридинію (XI а - е, вихід 55 - 93% ), які , як передбачалося, можуть існувати в двох таутомерних формах - відкритій (А) або циклічній ( Б ).

А XI а - е Б

де Аг= С6Н4 - Я - л, а Я= Н, б СН3, в Я= СІ, г Я= Вг, д N02, е Я.

Аналіз даних ПМР-, ІЧ- та УФ - спектрів однозначно свідчить про існування таких сполук у біциклічній формі Б. У спектрі ПМР протони обох

І 7

метиленових груп сполук XI а,б і “циклічної” групи СН? сполук XI в,г проявляються у вигляді характеристичних сигналів АВ - системи (>7=13,6...16,6 Гц). Циклічна форма Б підкріплюється наявністю у області

7,9-8,2 м.д. однопротонного синглетного сигналу атому водню гідроксильної. групи у положенні 2 системи імідазо [ 1,2 - а ] піридину. При додаванні невеликої кількості 020 цей сигнал зникає внаслідок дейтеро-збміну.

ВІЧ - спектрах сполук XI а - д, знятих у таблетках КВг, чітко проявляються валентні коливання групи СМ в області 1635...1645 см “1, а також групи ОН в області 3080...3170 см'1 и відсутні валентні коливання груп СО та N4. Отже, і в твердому стані солі XI а - д існують в біциклічній формі Б. Додатковим підтвердженням чого є відсутність в електронних зпектрах сполук XI а-д характерного бензоїльного хромофору при 246 нм.

Короткочасне нагрівання бромідів 1 - (п - метоксибензил ) - 2 -гідрокси - 2 - арил - 2,3 - дигідроімідазо [ 1,2 - а ] піридинію у оцтовому ангідриді приводить до відщеплення молекули води і утворення бромідів 1 - ( п- метоксибензил )- 2- арилімідазо [ 1,2 - а ] піридинію (XII а-г, вихід 65-70%).

В ПМР-спектрах сполук XII а-г відсутні сигнали протонів метиленової і гідроксильної груп у положенні 3 і 2 відповідно системи

Аг

XI а - г.

XII а-г.

імідазо [ 1,2 - а ] піридину але з'являється синглетний сигнал при 8,68 -8,75 м.д. протону у положенні 3. .

ВІЧ - спектрах солей XII а - г відсутні смуги, валентних коливань гідроксильної групи ( які характерні для солей XI а - д ), але з’являється набор смуг характеристичних валентних коливань в інтервалі 1650..1350 см'1, які можна віднести к коливанням імідазольного фрагменту молекули.

При нагріванні сполуки XI д (К=М02) з оцтовим ангідрідом утворюється гідробромід 2 - ( п - нітрофеніл ) - імідазо [ 1,2 - а ] піридину, структура якого доказана зустрічним синтезом.

Відщеплення бензильної групи у достатньо м’яких умовах, очевидно пояснюється сильними електроноакцепторними властивостями п - нітро-фенільної групи. Спроби синтезу четвертиних солей такого типу на прикладі алкілювання 2 - (п - хлорфеніл ) - імідазо [ 1,2 - а ] піридину 4 -метоксибензилбромідом не увінчалися успіхом.

Показано альтернативний шлях одержання сполук такого типу на прикладі взаємодії броміду 1 - фенацил - 2 - бромпіридинію з дворазо-

зю кількістю бензиламіну. Співставленням спектрів ПМР бромідів 1 -п - метоксибензил ) - (XI а ) та 1 - бензил - 2 - фенілімідазо [ 1,2 - а ]-ридинію (XI ж) можливо однозначно зробити віднесення сигналів зотонів обох метиленових груп, які зареєстровані при 3,89 і 4,99 м.д. (XI ) та 4,48 і 5,00 м.д. (XI ж) відповідно, оскільки введення метоксильної іупи у бензольний фрагмент молекули приводить до зсуву ( зрушення ) ігналів протонів лише групи СН2Аг у більш сильне поле (від 4,48 до 89 м.д.).

де ж Аг— С6Н5; з Аг— СєЬЦСНз — А \ и Аг— СбНзСІ2 — 3 ,4 .

Враховуючи той факт, що у результаті ароматизації імідазольного рагменту молекули сигнали протонів СН2Аг зміщуються в область 5,66 -,69 м.д., тобто більш ніж на 1,2 м.д. у слабке поле, можливо зробити випущення і про перенесення заряду з піридинового азоту на атом азоту положенні 1 системи імідазо [ 1,2 — а ] піридину.

3. Про біологічну та антикорозійну акивність синтезованих юлук.

Біологічні дослідження Б-заміщених бензімідазолін -2-тіону .ійснено у ІОХ НАН України. Вивчено фунгіцидну, фунгістатичну, іктерицидну та антимікробну активність синтезованих сполук (V а - о, 6-е, и-л, н, о). Встановлено, що усі сполуки проявили контактну /нгібактерицидну дію, але за рівнем фунгіцидної активності вони ютупалися препарату ТМТД. У той же час 9 сполук (V а,б, д, ж-м ) не

СН2С-Аг

н

О

Аг

XI е-з.

поступалися еталону фундазол або перевищували його. За рівнем бактерицидної дії усі речовини перевищували еталон порівняння фундазол, оскільки мають більш широкий спектр дії. Сполуки (V в, ж, з, л, о), як бактерициди вдвічі активніші еталону ТМТД, тобто є потенційними бактерицидами проти різних бактеріозов рослин. Три з одержаних сполук (VI в, д, и) не поступаються за рівнем фунгіцидної активності еталону -бенлат. За антимікробною дією по відношенню до патогенних мікроорганізмів сполуки VI н, о перевершують 3%-ний розчин хлораміну (дезінфікуючий засіб, який широко застосовується у медичній практиці).

Антикорозійні властивості синтезованих сполук досліджено на кафедрі хімії і конструкціїних матеріалів Чернігівського технологічного інституту (професор Старчак В.Г., доцент Сиза О.І.). Встановлено інгібіторні властивості у більшості досліджених сполук. Найбільш перспективними серед 2 - бензилтіоімідазолів є сполука V м, серед 1,2 — дизаміщених гідразинів - VI з, а серед бромідів імідазо [2,1 — Ь ] тіазолію

- сполуки IX в і X е, які мають СІ- або Вг- замісник у фенільному радикалі.

ВИСНОВКИ.

1. Розроблено препаративні методи синтезу важкодоступних 1,4 -диарилімідазолін - 2 - тіонів та вивчена їх реакційна здатність по відношенню до галоїдних алкілів та галогенкарбонільних сполук.

2. Синтезовано нові Б - похідні бензімідазолін - 2 - тіону: 2 - бен-зилтіобензімідазоли, аміди бензімідазоліл - 2 - тіооцтової кислоти, 1 -( бензімідазоліл - 2 - тіоацетил )- заміщені гідразини, семікарбазиди та тіосемікарбазиди. Показано, що взаємодія 1 - (бензімідазоліл - 2 - тіоацетил ) - 4 - фенілтіосемікарбазиду з а - галогенкетонами в залежності від умов проведення реакції приводить до утворення похідних 2-феніламінотіазолідіна або 2 - феніламінотіазоліна.

3. Вивчено реакції 4 - метил - 2 - феніламінотіазола і 2 - феніл-амінотіазоліна з а - галогенкетонами, встановлено їх напрямок та шляхи циклізації у похідні імідазо[2,1 - Ь]тіазолу. Показано, що в залежності від будови молекули і використання різних водовіднімаючих засобів можливе одержання імідазо [2,1 - b ] тіазолів різноманітної будови, яка доказана за допомогою сучасних фізико-хімічних методів дослідження ( ЯМР -спектроскопія, рентгено-структурний аналіз).

4. Досліджено реакцію 2 - ( п - метоксибензиламіно ) піридину з а -галогенкетонами, встановлена і вивчена кільцево-ланцюгова таутомерія інтермедіальних сполук та їх циклізація у похідні імідазо [ 1,2 — а ]-піридину.

5.Серед синтезованих сполук знайдено речовини, які проявляють високу фунгіцидну, фунгістатичну, бактеріцидну, антимікробну активність, а також інгібітори кислотної корозії металів. Одержані результати дають можливість подальшого цілеспрямованого синтезу біологично активних речовин та антикорозійних засобів.

Основний зміст дисертації опубліковано у наступних роботах:

1 .Старчак В.Г., Кузина Н.А., Красовский А.Н., Анищенко В.А., Багин В.К., Чумаков В.А - Влияние структуры 2 - меркаптобензимидазолов на частные эффекты ингибирования коррозии,-ЖПХ, 1994-т. 67-вып. 9С. 1524-1527.

2. Демченко AM., Чумаков В.А., Назаренко К.Г., Красовский А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О.- Синтез, строение и свойства бромидов

1 - ( п - R - фенацил ) - 2 - (п - метоксибензиламино ) пиридиния,- ХГС, 1995,- №5. -С. 644-649.

3. Чумаков В.А., Демченко А.М., Красовский А.Н., Сизая О.И.-Синтез, свойства и превращения N - ациларил - N - ариламинов - Деп. в ГНТБ Украины 19.09.95. - № 2088 - УК95,- 14 с.

4. Демченко A.M., Чумаков В.А., Красовський О.М.- Структура і перетворення бромідів 1 - ( п - R - фенацил ) - 2 - ( п - метоксибензил-аміно) піридинію- XVII Українська конференція з органічної хімії: Тез. доп. Частина 2 - Харків, 1995,- С. 437.

5. Чумаков В.А., Красовський О.М, Демченко А.М - Синтез, пере-

творення і біологічна активність N.N-дизаміщених аніліну- XVII Українська конференція з органічної хімії: Тез. доп. Частина 3 - Харків, 1995,-С. 633. .

6. Чумаков В.А., Демченко A.M., Красовський О.М., Сиза О.І.-Синтез і біологічна активність деяких нових похідних бензімідазолу - XVII Українська конференція з органічної хімії: Тез. доп. Частина 3 - Харків, 1995,- С. 634.

7. Демченко A.M., Мусич Е.Г., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Карабанов Ю.В.,.Ноженко Л.С., Петренко B.C.- Синтез и пестицидная активность S - замещённых 2 - меркаптобензимидазола.- Доповіді НАН України - 1995,- № 10.— С. 109 —111.

8. Старчак В.Г., Кузина Н.А., Багин В.К., Красовский А.Н., Демченко А.М.,' Чумаков В.А.- О частных эффектах ингибирования кислотной коррозии стали - Защита металлов - 1995 - т. 31- №6 - С. 640 - 642.

9. А.М Демченко, В.А. Чумаков, А.Н. Красовский, О.И. Сизая -Синтез, превращения и биологическая активность 2 - фенилимино - 3 -ациларил-4- метилтиазолинов,- Досягнення сучасної фармації - в медичну практику- Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 75-річчю Української фармацевтичної академії,- Харків - 1996 - с. 32 -33.

10. В.А. Чумаков, А.М. Демченко,, О.И. Сизая, А.Н. Красовский -Синтез и биологическая активность замещённых гидразидов и семикарб-азидов бензимидазолил - 2 - тиоуксусной кислоты,- Досягнення сучасної

фармації - в медичну практику,- Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 75-річчю Української фармацевтичної академії-(арків - 1996,- с. 85 - 86.

11. Демченко A.M., Чумаков В.А, Красовский А.Н., Пироженко В.В., Іозинский М.О.- Соли имидазо [2,1 — b ] тиазолия на основе 2 - фенил-змино - 4 - метилтиазола - ХГС. ( в печати ).

12. Демченко A.M., Чумаков В.А, Красовский А.Н., Пироженко В.В., Іозинский М.О.- О реакции 2 - фениламинотиазолина с a - галоген-;етонами. - ХГС. ( в печати).

Чумаков В.Л. S- и N - замещённые имидазола и тиазола с функциональными группами у гетероатома или в боковой цепи.

Диссертация в форме рукописи на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. - органическая химия.

<арьковский государственный университет. Харьков, 1997 г. Защищается )укопись.

Представлены разработанные методы синтеза 1,4-диарилимидазолин-2-'ионов, их S - замещённых, S - замещённых бензимидазолин-2-тионов, N-филзамещёгатых имидазо[ 2,1-Ь ]тиазолов и N-бензилзамещённых имидазо-1.2 - а ]пиридинов. Изучено строение, таутомерия и свойства синтезированних юединений, а также их пестицидная и антикоррозионная активность. По теме щссертации опубликовано 10 печатных работ.

Chumakov V.A. S- and N-substituted imidazoles and thiazoles with functional rroups at heteroatom or at side chain.

The thesis in the form of manuscript for the scientific degree of chemical ;ciences candidate in the speciality 02.00.03 - organic chemistry. Charkov State Jniversity. Charkov, 1997. The manuscript is being defended.

The 1,4-diarylimidazolin-2-thiones, their S - substituted, S - substituted c benzimidazolin-2-thiones, N-arylsubstituted of imidazo[ 2,1 - b ]thiazoles and N benzylsubstituted of imidazo[ 1,2 - a ]pyridines methods of synthesis are presentee The structure, tautomerism, properties, pesticide and anticorrosive activity c synthesized compounds was studied. There were 10 scientific publikation on th dissertationtheme.

Ключові слова: імідазол, тіазол, таутомерія, синтез, реакції, спектральї методи.