Синтез и реакционная способность 2-тиазолил-1-этанолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИ]

Химичсикли ФАК.УЛЫЫ

Кафедра органической химии

На правах рукописи

Лякина Антонина Юрьевна

Синтез и реакционная способность 2-тиазолил-1-этанолов

(02.00.03 - Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2007

003053086

Работа выполнена в группе органического синтеза Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А.Овчинникова Российской Академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук

Формановский Андрей Альфредович

Официальные оппоненты: доктор химических наук

В.Н. Буянов

кандидат химических наук А.Р. Хомутов

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского

Российской Академии наук

Защита состоится 28 февраля 2007 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, ГСП-2, Ленинские горы, д.1, стр. 3, Химический факультет МГУ, аудитория 337.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 26 января

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор химических наук

2007 г.

Актуальность проблемы. Синтез новых замещенных производных тиазола с функциональными группами в боковых цепях является актуальной задачей как для полного синтеза природных соединений, так и для синтеза и поиска новых лекарственных препаратов Тиазольный фрагмент часто определяет биологическую активность, проявляемую соединением Так, модификации боковых цепей аминокислот в пептидах с образованием тиазольного фрагмента создают возможность перераспределения электронной плотности в пептиде и приводят к появлению новых лигандов для комплексообразования с ионами металлов, а также центров связывания с ферментами, сигнальных участков и т д

Наиболее часто в боковых цепях тиазольных фрагментов присутствуют щдроксильные или аминогруппы, в пептидоподобных соединениях встречаются также фрагменты с карбонильными или карбоксильными группами В связи с этим возникает необходимость синтеза тиазольных фрагментов с различными заместителями в боковых цепях Цель работы. Среди известных методов получения соединении, представляющих собой тиазолы с гидроксильнычи группами в боковых цепях, наиболее полно разработаны методы синтеза тиазолил-метанолов и подучено большое количество их замещенных производных Синтез и реакционная способность 2-тиазолил-1-этанолов изучены крайне мало

Целью данной работы была разработка эффективного способа получения замещенных 2-тиазолил-1-этанолов Кроме того, нам представлялось интересным исследование возможности трансформации гидроксильной группы в полученных 2-тиазолил-1-этанолах Научная новизна и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования нами разработан метод получения ранее мало изученного класса замещенных 2-тиазолил-1-этанолов Результатами исследования являются также модификация метода бромирования кетонов диоксандибромидом и получение с хорошими выходами ряда бромкетонов Взаимодействием полученных а-бромкетонов с тиоацетамидом синтезирован ряд замещенных 2-метилтиазолов Металлированием 2-метилгиазолов бутиллитием и взаимодействием полученного аниона с альдегидами получено более тридцати ранее не описанных замещенных 2-тиазолил-1-этанолов

На примере одного представителя полученных 2-тиазолил-1-этанолов 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанола - изучена реакционная способность гидроксильной группы в полученных соединениях. Показано, что в данном модельном соединении гидроксильная группа не реагирует в обычных условиях с тозилхлоридом с образованием тозилатов Пониженная реакционная способность гидроксильной группы в

реакциях замещения, по-видимому, обусловлена стерическими факторами Наш}' гипотезу подтверждает тот факт, что в специально синтезированном 1-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)пропан-2-оле, в котором метальная группа не препятствует взаимодействию с тозилхлорддом, тозилат образуется легко, из тозилата в две стадии практически количественно удалось получить ранее не описанный 1-метил-2-[5-метил-4-(4-метилфенил)тиазол-2-ил]этиламин

При обработке в мягких условиях 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанола мезилхлоридом протекает реакция элиминирования с образованием 5-метил-4-фенил-2-стирилтиазола

Согласно данным рентгеноструктурного анализа, в кристалле 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанола присутствуют межмолекулярные водородные связи гидроксильная группа одной молекулы связана с атомом азота соседней молекулы При этом не наблюдается наличия внутримолекулярной водородной связи, которая могла бы в определенных условиях возникать и в растворах и служить причиной пониженной реакционной способности гидроксильной группы

Кроме того, на реакционную способность 2-тиазолил-1-этанолов влияет повышенная кислотность протонов а-метиленовой гру ппы во 2 положении тиазола, которая создает условия для протекания реакций элиминирования, а также не позволяет при взаимодействии 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанола с некоторыми окислительными агентами получить 2-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанон Вместо него образуется 1-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-фенилэтан-1,2-дион.

Апробации работы. Отдельные части работы докладывались на Четвертом Всероссийском Симпозиуме по органической химии «Органическая химия упадок или возрождение''» (теплоход Москва-Углич, июль 2003 г) и Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, Россия, июнь 2005 г) Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 2 тезиса Объем диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов Материал иллюстрирован 17 таблицами, 14 рисунками и 45 схемами Список цитированной литературы включает ?Наименований

Основное содержание работы. Целью работы была разработка эффективного способа получения 2-тиазолил-1-зтанолов (рис 1) и изучение реакционной способности гидроксильной

группы в полученных соединениях В частности, превращение гидроксильной группы 2-тиазолил-1-этанолов в карбонильную или аминогрупп)' привело бы к получению нового класса потенциально физиологически активных веществ

Ri R2,R) = Alk, Ar Рисунок 1.2-Тиазолил-1-этанолы

Нами была разработана схема получения замещенных 2-тиазолил-1-этанолов 4 (схема 1), включающая взаимодействие а-бромкетонов 1 с тиоацетамидом (2), металлирование тиазола по 2-ме'пиьной гр> ппе и взаимодействие образовавшегося 2-метилтиазолид-аниона с альдегидами 5 с образованием вторичных спиртов, 2-тиазолил-1-этанолов 4

Схема X.

Я; Я,

-ы

1 Г + Н2\_ НЮН 1 BuLl (THF, -70°С) ^

_ Х4!!, J> » "^^я'^Ме 5 Р.Г.НО «I .. "'v/

5 - ^ - ' > ^ '

3 H-

4

Br s'' R, S Me 2 R3CHO (5) ^ S ^

3 H-

Получение а-бромкетонов

Первая стадия схемы 1 представляет собой реакцию Ганча, в которой в качестве исходных

соединений выступают а-бромкетоны 1

Нами было получено восемнадцать а-бромкетонов 1.1 - 1.18, два из которых, 2-бром-1-(3-хлорфенил)пропанон-1 (1.3) и 2-бром-1-(2-фторфенил)пропан-1-он (1.5), ранее не описаны Универсальным способом бромирования кетонов. позволившим получить различные а-бромкетоны с высокими выходами, оказался модифицированный нами способ бромирования диоксавдибромидом в диэтиловом эфире В случае циклических кетонов 1.10 - 1.12 мы использовали способ бромирования N-бромсукцинимвдом в хлороформе в присзтствии акцепторов бромистого водорода (например, карбоната кальция)

Выходы соединений 1.1 - 1.18 оказались в большинстве случаев близкими к количественным Полученные <х-бромкетоны 1 по данным ЯМР-спекгроскопии не требовали дополнительной очистки для последующей конденсации с тиоацетамидом (2)

Номер соединения Полученные а-бромкетоны и. кг 0 \

К-1 Выход, %

1.1 Ме Ме 98

1.2 РЬ Ме 73

1.3 3-С1-РЬ Ме -100

1.4 4-МеО-РЬ Ме -100

1.5 г-и-рь Ме -100

1.6 4-Р-РЬ Ме 94

1.7 4-Ме-РЬ Ме -100

1.8 тиофен-2-ил Ме -100

1.9 РЬ Е1 -100

Номер соединения Полученные а-бромкетоны

Структурная формула Выход, %

1.10 > 43

1.11 -100

1.12 х> -100

1.13 -100

1.14 О -100

1.15 Wr -100

1.16 об" 94

1.17 оЬ* -100

1.18 О Me Me Br -100

Нами было испробовано несколько способов получения 2-бром-1-(6-метокси-2-нафтил)пропан-1-она (1.19) Соответствующий кетон обрабатывали диоксандибромидом в CH2CI2 или диоксандибромидом в CH2CI2 в присутствии СаСОз, и в обоих случаях пол> чали дибромированный продукт. 2-бром-1-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропан-1-он (1.18) Ранее утверждалось, что при бромировании 1-(6-метокси-2-нафтил)пропан-1-она трибромидом (фенил)триметиламмония в ТГФ образуется монобромированный продукт, 2-бром-1-(6-метокси-2-нафтил)пропан-1-он (1.19) Однако нами при использовании эквивалентного количества этого бромирующего агента был получен дибромированный продукт, 2-бром-1-(5-бром-б-метокси-2-нафтил)пропан-1-он (1.18), с выходом 50% и возвращен непрореагировавший 1-(6-метокси-2-нафтил)пропан-1-он

Получение тиазолов

Следующей задачей было получение рада 2-метил-4,5-дизамещенных тиазолов 3 по методу Ганча из а-бромкетонов 1 и тиоацетамида (2)

Синтез 2,4,5-триметилтиазола (3.1) и 2-метилтиазолов 3.2 - 3.9, содержащих в положении 4 ароматический или гетероциклический заместитель, проходил гладко, соединения были получены с высокими выходами (40-85%)

Схема 2.

V-/' —^ Л 1

О В г ЕЮН 5

1 3

Номер соединения Полученные тиазолы 3

Выход, %

3.1 Ме Ме 47

3.2 РЬ Ме 82

3.3 3-С1-РЬ Ме 76

3.4 4-МеО-РЬ Ме 63

3.5 2-Р-РЬ Ме 83

3.6 4-Р-РЬ Ме 82,5

3.7 4-Ме-РЬ Ме 58

3.8 Тиофен-2-ил Ме 39

3.9 РЬ Е1 67,5

2-Метилтиазолы, в которых гетероцикл конденсирован с циклоалканом или с тетралином (3.14 - 3.16), или же бензоциклогептаном (3.17), также без осложнений получаются в классических условиях реакции Ганча (схема 3), при этом выходы тиазолов 3.10 - 3.12, 3.14 -3.16 составили в среднем 40% Понижение выходов в реакции Ганча по сравнению с описанными выше тиазолами 3.1 - 3.9 можно объяснить меньшей стабильностью циклических а-бромкетонов 1.10 - 1.12 и их бензоаннелированных аналогов 1.14 - 1.16

Схема 3.

Ме

110-1.12 3 10-3.12

Номер соединения Полученные тиазолы

Я] ити п Выход, %

3.10 п=1 37,5

3.11 п=2 37,5

3.12 п=3 37,6

3.13 п=4 53*

3.14 Я^б-МеО 41

3.15 Я^-МеО 55

3.16 Я1=Н 46

'Тиазол синтезировали в пиридине, см ниже схему 4

Примечательно, что взаимодействие 2-бромциклооктанона (1.13) и 2-бромбензосуберона (1.17) с тиоацетамидом (2) в этаноле приводит к образованию элементарной серы и исходных кетонов, не содержащих бром Целевые тиазолы, по данным ГЖХ, образуются в следовых количествах Однако соединения 3.13 и 3.17 удалось синтезировать с выходами около 50%, проводя синтез Ганча в пиридине

Схема 4.

от

53 %

1 13 3 13

1 17 3 17

При обработке 2-бром-1-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)пропан-1-она (1.18) тиоацетамидом в этаноле по стандартной методике образуется 4-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-2,5-диметил-1,3-тиазол (3.18) Как описано выше, нам не удалось получить соответствующий монобромид для синтеза тиазола, молекула кетона бромировалась, независимо от способа

бромирования, еще и в нафталиновое кольцо, в орто-положение к метоксигруппе Мы пытались удалить заместитель (Вг) из 2-метилтиазола 3.18, например, попыткой синтеза реактива Гриньяра из соединения 3.18 (схема 5) Однако соединение 3.18 при использовании классических условий реакции Гриньяра (кипячение в тетрагидрофуране) в реакцию с магнием не вступало

Схема 5.

мот¥

МеО

о ^ 1.19

МеО -ЧА^ Вг

МеО Т

3.18

Особенности ЯМР-спектров и масс-спектров полученных 2-метилтиазолов 3.1 - 3.9

Среди сигналов метальных групп в спектрах ЛМР-'Н соединений 3.1 - 3.8 более слабопольным оказывается сигнал протонов метальной группы во 2 положении тиазола (2-Ме), хим сдвиг которого составляет 2,60-2,65 м д, сигнал протонов метальной группы в 5 положении тиазола (5-Ме) проявляется в области 2,30-2,45 м д В ряде случаев (для соединений 3.4,3.5,3.8) наблюдается расщепление этого сигнала (1=3 Гц), вероятно, за счет взаимодействия с близлежащим протоном бензольного кольца Химический сдвиг сигнала группы 2-Ме для тиазолов 3.2 - 3.8 с алифатическими заместителями в положениях 4 и 5 составляет в среднем 2,5 м д В 2,5-диметилтиазолах 3.2 - 3.8 с неприконденсированным ароматическим заместителем в положении 4 хим сдвиг сигнала группы 2-Ме сдвинут в слабое поле и составляет 2,60-2,65 м д Хим сдвиг сигнала группы 5-Ме для тиазолов 3.1 - 3.8 практически не меняется при варьировании заместителя в 4 положении тиазолов и составляет 2,44 м д для 2,5-диметил-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазола (3.6) и 2,42 мд для 2,5-диметил-4-(2-тиенил)-1,3-тиазола (3.9) Наиболее существенный сдвиг сигнала в слабое поле для 2-метильной группы наблюдается в тиазолах 3.14-3.17 (2,70 мд для 2-метил-8-метокси-4,5-дигидронафто-

[1,2-й][3,1]тиазола (3.15))

Результатом этой части исследования явился синтез восемнадцати замещенных 2-метилтиазолов, из которых десять ранее не были описаны в литературе Большинство полученных 2-метилтиазолов образуется из а-бромкетонов и тиоацетамида с хорошими выходами в классических условиях реакции Ганча Однако в ряде случаев в реакции Ганча в качестве растворителя необходимо использовать пиридин вместо этанола

Получение 2-тиазолил-1-этанолов 4 из 2,5-диметил-4-замещенных тиазолов 3.1 и 3.2

Следующей частью нашей работы была модификация боковой цепи во 2 положении полученных 2-метилтиазолов 3 Согласно разработанной нами схеме модификация 2-метильной группы 2-метилтиазолов 3 заключается в получении 2-тиазолил-1-этанолов 4 при помоши металлирования 2-метилтиазолов и взаимодействия образовавшегося аниона с альдегидами 5 (схема 1)

Для определения положения, по которому происходит металлирование бутиллитием в 2,5-диметил-4-фенилтиазоле (3.2), мы получили анион в обычных условиях (металлирование тиазола бутиллитием в смеси диэтиловыи эфир/тетрагидроф> ран. -70° С, получасовое выдерживание образовавшегося аниона при -70°С) и обработали его Полученное соединение 6 очищали хроматографически и регистрировали его спектр ЯМР 13С и 'Н Для надежной идентификации сигнала 2-метильной группы тиазолов в качестве образца для сравнения мы использовали спектр ЯМР "С тиазола 3.12

Схема б.

32 6

В спектрах ЯМР 13С соединения 3.2 присутствует сигнал при 12,05 м д, в спектре же соединения 3.12 сигнал в этой области отсутствует Это позволяет отнести сигнал 12,38 м д в спектре соединения 6 к атому углерода метальной группы в положении 5 тиазола В спектрах ЯМР ПС соединений 3.2, 3.12 и 6 присутствуют сигналы в области 18 м д (18,57 для 3.2, 18,00 для 3.12 и 18,56 для 6) В случае недейтерированных тиазолов 3.1, 3.2 и 3.12 этот сигнал

представляет собой синглет, а в случае дейтерированного тиазола 6 - триплет (I = 88,8 Гц) Это позволяет отнести сигнал в области 18 м д к атом)' углерода метальной группы в положении 2 тиазолов 3.2 и 3.12 Поскольку в спектре дейтерированного соединения 6 сигнал в области 18 м д расщепляется в триплет, можно предположить, что в случае 2,5-диметилзамещенных тиазолов наличие фенильного заместителя в положении 4 тиазола не оказывает влияния на кислотность водорода 5-метильнои группы и взаимодействие с бутиллитием проходит по 2-метильной группе

После экспериментального подтверждения взаимодействия бутиллития с 2-метильной группой 2-метилгиазолов мы осуществили конденсацию анионов, полученных из 2,5-диметштгиазолов 3.1 и 3.2, содержащих в положении 4 метальный или фенильный заместители, с набором альдегидов

Схема 7.

я

■х Ви1л 1)КСНО(5) К

(х.. „-- Г1? 9Н

-100--70 °С ь ме я Я

31-32 4 1-4.11

3 1 Я = Ме. 3 2 Я = РЬ

Номер соединения Полученные соединения

Я и Выход*, %

4.1 Ме 1-Рг 60

4.2 Ме 1-Ви 40

4.3 Ме РЬ 25

4.4 Ме 2-СР,-РЬ 50

4.5 Ме З-СРз-РЬ 50

4.6 Ме 4-Ме8-РЬ 53

4.7 Ме 4-Р-З-МеО-РЬ 51

4.8 Ме 2-Р-4-МеО-РЬ 20

4.9 РЬ РИ 60

4.10 РЬ 2-Р-Р11 55

4.11 РЬ З-Р-РИ 54

* Выходы указаны без учета возврата исходного тиазола

Нами впервые получены замещенные 2-тиазолил-1-этанолы 4.1 - 4.11 Металлирование 2,4,5-триметилтиазола (3.1) и обработку аниона альдегидами мы проводили при температуре -70 °С Выходы соединении 4.1 - 4.7 составили 20-60% Металлирование тиазола 3.2 и последующую обработку полученного аниона альдегидами проводили при температуре -100 °С, при повышении температуры реакции тиазола 3.2 с бутиллитием до -70 °С выходы соединений 4.9 - 4.11 снижаются до 30-40 % Из каждой реакции металлирования выделяли от 5 до 20 % непрореагировавшего исходного тиазола 3.1 или 3.2

Получение 2-тиазолил-1-этанолов из 2-метилтиазолов, конденсированных с алифатическими циклами, тетралином и бензоциклогептаном.

В продолжение исследования особенностей реакции металлирования 2-метилгиазолов мы изучали взаимодействие анионов, полученных из 2-метилтиазолов, в которых положения 4 и 5 связаны полиметиленовой цепочкой из 3-6 звеньев, с набором альдегидов (схема 8)

Схема 8.

п-1,2,1,4

Номер соединения Полученные соединения

Структурная формула Выход, %

4.12 N ОН 43

4.13 (^т-г; он М^Х-Г 5 30

4.14 20

4.15 40

4.16 [ \—N ОН Ме 20

4.17 \ ]!—^ Г* 15

4.18 А он 60

4.19 СУкх^ 27

4.20 \ к 9Н ихХоч 60

4.21 Ме 70

4.22 33

Нам удалось получить с выходами до 40 % 2-тиазолил-1-этаноды 4.23 - 4.32, в которых в положении 4 тиазольного фрагмента содержится ароматический или гетероциклический заместитель В некоторых сл)чаях возможны побочные реакции при взаимодействии таких

2-метилтиазолов с бутиллитием например, металлирование в

ароматическое/гетероциклическое кольцо заместителя в 4 положении 2-метилтиазола, или замещение галогена литием, или металлирование в орто-положение к метоксигруппе в ароматическом кольце

Номер соединения Полученные соединения

Структурная формула Выход, %

4.23 М;.__ 55

4.24 я.. 25

4.25 м 30

4.26 40

4.27 ч И г _ М|5— 40

4.28 Ме—О ь XI г ^ 41

4.29 лк г - Ме 35

4.30 Хк Г 25

4.31 45

4.32 50

Особенности ЯМР-спектров 2-тиазолил-1-этанолов

В спектрах ЯМР 'Н соединений 4.1 - 4.32 сигналы протонов 2-метиленовой группы этанолов неэквивалентны и представляют собой дублеты дублетов, при этом константы спин-спинового взаимодействия составляют 5-8 Гц Неэквивалентность протонов метиленовой группы обусловлена затрудненностью вращения вокруг связи С-С этанольного фрагмента Сигнал протона метановой группы СН-ОН для соединений 4.3 - 4.11, в которых 11з (нумерация радикала в данном разделе приведена в соответствии с рис 1) представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, лежит в области 5,00-5,50 м д , в случае же соединении 4.1 и 4.2, в которых Я* представляет собой, соответственно, изопропильную и изобутильную группы, сигнал смещен в область сильного поля и хим сдвиг составляет 3,69 м д для соединения 4.1 и 4,02 м д - для соединения 4.2 В случае соединений 4.23 и 4.28 Яэ представляет собой метальную группу, и хим сдвиги сигнала протона метановой группы составляют, соответственно. 4,90 м д и 4,25 м д

Реакционная способность 2-тиазолил-1-этанолов

Мы провели ряд экспериментов для изучения реакционной способности гидроксильной группы в полученных 2-таазолил-1-этанолах 4 2-(5-Метил-4-фенилтаазол-2-ил)-1-фенилэтанол (4.9) был выбран нами в качестве модельного соединения из-за легкости его получения и очистки По набору заместителей данное соединение является типичным представителем полученных 2-тиазолил-1-этанолов

Взаимодействие с тозилхлоридом

Наши эксперименты показали, что 2-(4,5-диметилтиазол-2-ат)-1-(2-фторфенил)этанол (4.4) и 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанол (4.9) не реагируют в обычных условиях с тозилхлоридом После выдерживания при -20° С в течение нескольких суток в присутствии пиридина, так же как и после многочасового нагревания при 60-70 °С в ДМФА в присутствии триэтиламина, мы выделяли непрореагрировавший исходный спирт 4.9 (идентификация методами ТСХ иЯМР *Н)

Единственным спиртом, который вступил в реакцию с тозилхлоридом с образованием соответствующего тозилата в обычных условиях (хлороформ, избыток пиридина, двое суток при - 20 °С), оказался 1-[5-метил-4-(4-метилфенил)тиазол-2-ил]пропан-2-ол (4.23). В нем гидроксильная группа пространственно менее затруднена для подхода объемного реагента -тозилхлорида (схема 9) Образовавшийся 1-метил-2-[5-мет1и-4-(4-метштфенил)тиазол-2-ил]-этиловый эфир (4-метилфенил)сульфокислоты (9) отличается от исходного 2-тиазолил-1-этанола 4.23 большей хрочатографической подвижностью Под действием азида натрия в ДМФА тозилат 9 был превращен в 2-(2-азидопропил)-5-метил-4-(4-метилфенил)тиазол (10) с количественным выходом Восстановление полученного азида 10 в токе водорода в этаноле в присутствии 10% Рс1/С приводит к получению ранее не описанного 1-[5-метил-4-(4-метилфенил)тиазол-2-ил]пропил-2-амина (11) с высоким выходом

- при 2.45 мд (метальная группа в тозилате), при 2,38 мд (метальная группа 4-(4-метилфенила)) и 2,31 мд. (группа 5-Ме тиазола), а также дублет с хим сдвигом 1,42

Схема 9.

и

В спектре ЯМР 'Н тозилата 9 можно наблюдать три синглетных сигнала метильных групп

м д (СН(ОН)-Ме) Хим сдвиг сигнала метановой группы практически не меняется по сравнению с хим сдвигом сигнала исходного 2-тиазолил-1-этанола 4.23 (4,90 м д) и составляет 5,0 м д В азиде 10 сигнал метановой группы сдвигается в сильное поле и хим сдвиг принимает значение 4,19 мд, а в амине 11 - 3,55 мд против значения 4,90 мд в спектре исходного 2-тиазолил-1-этанола 4.23 Положение сигнала протонов соседней метиленовой группы изменяется сигнал сдвигается в слабое поле при переходе от 2-тиазолил-1-этанола 4.23 к тозилату 9, азиду 10 и амину 11 ихим сдвиг составляет 2.95 м д (2-тиазолил-1-этанол 4.23), 3,2 м.д (тозилат 9), 3,40 мд (азид 10) и 3,55 м д (амин 11) В спектре амина 11, выделенного в виде хлоргидрата, наблюдается уширенный сигнал ЫРЬ-группы (5,00 мд)

Рентгеноструктурный анализ 2-тиазолил-1-этанола 4.9

Пониженная реакционная способность гидроксильной группы в 2-тиазолил-1-этанолах, обусловленная стерическими затруднениями, послужила причиной для изучения межмолекулярных и внутримолекулярных взаимодействий в монокристалле 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенш1этанола (4.9). Структура 2-тиазолил-1-этанола 4.9 была подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рис 2)

Рисунок 2 Строение молекулы соединения 4.9 по данным РСА

Тиазольное кольцо в молек>ле соединения 4.9 расположено в одной плоскости с фенильным заместителем в положении 4 тиазольного кольца Второй фенильный заместитель

при атоме углерода, связанном с гидроксильной группой (С 12 на рис 2), расположен в плоскости, перпендикулярной плоскости тиазольного кольца

В кристалле молекулы соединения 4.9 связаны между собой межмолекулярными водородными связями ОН N Наличие межмолекулярных водородных связей в кристалле не оказывает существенного влияния на стерическую затрудненность и «закрытость» гидроксильной группы Наличие же внутримолекулярной водородной связи в молекулах кристалла между атомами азота тиазольного кольца и гидроксильной группы заместителя в положении тиазола позволило бы нам предположить, что данное соединение образует подобные связи и в некоторых растворителях, использ} емых при проведении реакций замещения Однако, даже в > словиях кристаллической упаковки расстояние между гидроксильной группой и атомом азота тиазольного кольца оказывается недостаточным для образования внутримолекулярной водородной связи В подтверждение данного факта, в случае взаимодействия 2-тиазолил-1-этанола 4.9 с тозилхлоридом при использовании полярных апротонных растворителей, не способствующих образованию водородных связей, в частности ДМФА, не приводит к получению целевого тозилата

Окисление 2-тиазолил-1-этанолов

В продолжение исследований реакционной способности гидроксильной группы мы провели окисление некоторых 2-тиазолил-1-этанолов хлорхроматом пиридиния в хлористом метилене и получили прод> кт. который был идентифицирован методами ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии как дикетон 15.1 (схема 12) ТСХ-контроль реакции позволяет утверждать, что кетон 14.2 образуется в данной реакции, но окисляется хлорхроматом в дикетон 15.1 по-видимому, быстрее, чем исходный 2-тиазолил-1-этанол 4.9:

Схема 100.

49

14 2

Получение кетонов 14 обработкой замещенного (тиазол-2-илметил)лития сложными эфирами.

Альтернативным путем синтеза ранее мало из> ченного класса (тиазол-2-илметил)кетонов является металлирование 2-метилтиазолов 3.1 и 3.2 и обработка анионов этиловым эфиром бензойной кислоты После подкисления реакционной смеси и хроматографического разделения продуктов были выделены (тиазол-2-илметил)кетоны 14.1 и 14.2 с выходами 60-70%

Схема 11.

1 BuLi, -70°С

Ч-к 2 И-*«**^ О

Me s Me Me S

3 1 R-Me 14 j R,Me

3 2 R-Ph 14 2 R=Ph

Данные соединения являются перспективными в качестве фрагментов для синтеза тиазолсодержащих природных соединений или же новых потенциально биологически активных соединений

Оксимы (тиазол-2-илметил)кетонов

Взаимодействие полу ченных замещенных (тиазол-2-илметил)кетонов с гидроксиламином с образованием оксимов проходит гладко, однако восстановление оксимов до (тиазол-2-илметил)аминов несколькими способами (каталитическое восстановление Рс1/С в токе водорода, цинковой пылью в уксусной кислоте) не увенчалось успехом

Таким образом, в рез} льтате работы были синтезированы соединения с гидроксильной (в соединениях 4) и карбонильной (в соединениях 14.1 и 14.2) группами в боковой цепи во 2 положении тиазолов Данные соединения пол>чены металлированием тиазола 3.2 и взаимодействием аниона с бензальдегцдом (4.9), другими альдегидами, а также этиловым эфиром бензойной кислоты (14.1 и 14.2) Объемные фенильные заместители, с одной стороны, и тиазольное ядро с другой придают гидроксильной группе соединения 4.9 «стерическую инертность», затрудняя подход объемных реагентов, например, тозилхлорида (Тиазол-2-илметил)кетоны 14.1 и 14.2 при взаимодействии с гидроксиламином трансформир) ются в оксимы Попытки восстановления оксимов для потучения аминов не увенчались \ спехом

Легкость образования дикетонов при окислении 2-тиазолил-1-этанолов 4 свидетельствует о значительном дефиците электронной плотности на атоме углерода а-метиленовой группы, расположенной между гетероциклическим и ароматическим ядром 2-тиазолил-1-этанолов 4, и в большей степени а-метиленовой группы образующихся в результате взаимодействия с окислительным агентом (тиазол-2-илметил)кетонов 14.1 и 14.2, которые под действием окислительного реагента трансформируются в дикетоны 15.1 и 15.2.

ВЫВОДЫ

1) Разработана схема синтеза замещенных 2-тиазолил-1-этанолов, фрагментов многих биологически активных соединений Ключевой стадией синтеза является обработка при низкой температуре замещенных (тиазол-2-ил)мстидов лития алифатическими и ароматическими альдегидами

2) Показано, что универсальным методом получения замещенных а-бромкетонов, исходных соединений в синтезе 2-метилтиазолов, оказывается обработка кетонов диоксандибромидом в диэтиловом эфире, в случаях циклических кетонов лучшие результаты дает использование Ы-бромсукцинимцда в хлороформе (выходы 70-100%)

3) В условиях реакции Ганча синтезирован набор 2-метилтиазолов с различными заместителями в положениях 4 и 5 2,4,5-триметилтиазол, 2,5-диметил-4-арил (гетероарил)тиазолы. 2-метил-4,5-полиметилентиазолы, 2-метил-4,5-тетралинтиазолы (выходы 35-80%)

4) Обработка О^О (2,5-диметил-4-фенилтиазол-2-ил)аниона и последующий анализ спектров ЯМР полученного соединения позволяют утверждать, что металлирование замещенных 2,5-диметюттиазолов бутиллитием протекает только по 2-метильной группе

5) Взаимодействием синтезированных замещенных 2-метилтиазолов с бутиллитием (диэтиловый эфир - ТГФ, -100 - -70°С) и обработкой полученных анионов представительным набором алифатических и ароматических альдегидов синтезировано 32 новых 2-тиазолил-1-этанола (выходы 20-60%)

6) На модельном соединении - 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтаноле -установлена химическая инертность 2-гидроксильной группы этанольного фрагмента Ее модификация (превращение, например, в аминогруппу) оказалась возможной только при наличии в положении 1 этанольного фрагмента метальной группы

7) В реакциях окисления показана повышенная реакционная способность протонов а-метиленовой группы во 2 положении тиазола (тиазол-2-илметил)кетонов

8) Судя по данным РСА, молекулы 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанола в кристалле связаны межмолекулярными водородными связями гидроксильная группа одной молекулы связана с атомом азота соседней молекулы, внутримолекулярной водородной связи ОН N в кристалле не наблюдается

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Лякина А.Ю , Формановский А А , Попова И С , Михура И В Использование реакции металлирования для получения замешенных 2-(5-метил-2-тиазолил)этанолов Хим Гетероцикл Соед , 2005, 7, 1038-1043

2 Лякина А.Ю., Формановский А А , Попова И С . Михура И В Особенности синтеза замещенных и конденсированных 2-метил-1,3-тиазолов Хим Гетероцикл Соед , 2005, 8, 12441249

3 Rybakov V В, Li akin a A.Yu., Popova IS., Formanovsky A A . Aslanov L A 2-(5-Methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)- 1-phenylethanol Acta Cryst 2003, E59, 1293-1295

4 Лякина А.Ю., Формановский А А Особенности взаимодействия бутиллития с 4,5-замещенными 2-метилтиазолами Четвертый Всероссийский Симпозиум по органической химии «Органическая химия упадок или возрождение9» Теплоход Москва-Углич, Россия, июль 2003 г Тезисы докладов, стр 95

5 Лякина А.Ю., Формановский А А Михура И В, Попова И С Функционализированные производные 2-метилтиазолов Четвертая международная конференция молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» Санкт-Петербург, Россия, июнь 2005 г. Тезисы докладов, стр 180

Подписано в печать 23 января 2007

Формат 60x90/16

Объём 1,25 п.л.

Тираж 100 экз.

Заказ № 24010743

Оттиражировано иа ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес: 117292, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 8, кор. 2.

Тел. 740-76-47,125-22-73.

http://www.univerprint.ru

Список использованных сокращений.

I. Введение.

II. Литературный обзор.

II. 1 Общие принципы получения тиазолов.

II. 1.1 Метод Ганча.

II. 1.2 Другие методы.

11.2 Металлирование тиазолов.

И.З Получение замещенных тиазолов.

И.4 Использование тиазолов в качестве «защитных групп».

Н.5 Синтез природных соединений с тиазольными фрагментами.

Замещенные тиазолы, впервые полученные Ганчем еще в конце 19 столетия, не являются классом соединений, полностью созданным синтетически. Они входят в состав различных природных соединений. Причем тиазольный фрагмент в них оказывается не рядовым звеном, а играет ключевую, структурообразующую или другую роль: удаление или замена тиазольного фрагмента приводит к снижению уровня биологической активности таких соединений.

Биосинтез, результатом которого становится появление в составе пептидов тиазольных и других гетероциклических фрагментов, изучен и описан, и, возможно, вдохновил исследователей на создание нового подхода в синтезе производных тиазола, «биосинтетического», основанного на модификации а-аминокислоты - цистеина. Таким образом были созданы многочисленные, в том числе и оптически активные, тиазолсодержащие фрагменты, пригодные для встраивания в пептиды в их полном синтезе.

Нам удалось получить производные тиазола, модифицированные по 2-му положению, не отказываясь от удобного метода Ганча, позволяющего легко получить самые различные замещенные 2-метилтиазолы. Дальнейшую модификацию боковой цепи тиазола по положению 2 мы осуществляли при помощи металлирования 2-метилтиазолов и взаимодействия генерированного аниона с различными электрофилами. Нами получен и охарактеризован методами ЯМР-спекгроскопии и масс-спектрометрии мало изученный ранее класс замещенных 2-тиазолил-1-этанолов, а также исследована реакционная способность гидроксильной группы в полученных соединениях. Мы показали, что гидроксильная группа проявляет инертность в некоторых реакциях замещения. Этот факт мы объяснили затрудненностью подхода реагентов из-за наличия объемных заместителей при атоме углерода, связанного с гидроксильной группой. Нам удалось подобрать условия, при которых гидроксильная группа одного из полученных 2-тиазолил-1-этанолов была заменена аминогруппой. Полученный класс 2-тиазолил-1-этанолов, а также впервые полученный 2-тиазолил-1-этиламин является перспективными синтонами в синтезе природных соединений и в исследованиях, посвященных изучению отношений структура-свойства.

II. Литературный обзор

11.1 Общие принципы получения тиазолов

11.1.1 Метод Ганча

Первый синтез этого пятичленного гетероцикла осуществил Артур Рудольф Ганч в 1887 году. В работе Ганча и Вебера было высказано предположение о существовании тиазола и изотиазола, не полученных до этого в свободном виде. Они же, осуществив конденсацию тиоацетоната аммония с хлорацетоном, обнаружили, что тиоцианоацетон I, впервые полученный Черняком [1], присоединяет еще одну молекулу тиоацетоната аммония. Результаты изучения физических свойств полученного продукта побудили авторов приписать ему циклическую структуру II [2]:

Н2

N=C-S--C-yMe О

I II

Рисунок I. Тиоцианоацетон I и первый полученный тиазол II

Кроме того, Ганч и Вебер сообщили о том, что добавление карбоната натрия к водному раствору соединения I приводит к получению кристаллического продукта, которому авторы приписали структуру III:

Iii

Рисунок II. Изомерия соединения III Восстановлением соединения III при помощи цинка был впервые получен 4-метилтиазол, ставший первым описанным 2-незамещенным тиазолом [3].

Для подтверждения своих предположений А.Ганчу пришлось в течение многих лет опровергать теорию, выдвинутую его оппонентом Черняком [4], утверждавшим, что

Ганчем был получен не замещенный тиазол III, а продукт, которому он приписал формулу IV:

Аргументом Черняка, в частности, была устойчивость гидроксильной группы в тиазоле III при попытке ее замещения на хлор под действием PCI5. Позже Ганч привел спектральные доказательства таутомерии соединения III и объяснил этой таутомерией его инертность в реакциях замещения, характерных для гидроксильной группы.

Способ получения тиазолов по Ганчу заключается во взаимодействии тиоамида с а-бромкетонами [5]:

Вариант синтеза, в котором взаимодействие амида с а-бромкетоном проводят присутствии пентасульфида фосфора, нашел ограниченное применение. Такой метод описан, например, в работах [6, 7], где авторы получили все возможные moho-, ди- и триметилзамещенные тиазолы. Подобный вариант синтеза тиазолов обладает недостатком использования плохо растворимого в органических растворителях и обладающего резким запахом пентасульфида дифосфора. Современные варианты данного способа получения тиазольного кольца заключаются в использовании вместо пентасульфида фосфора агента Лавессона [8].

Различные способы получения галогенкетонов, необходимых для синтеза тиазолов по Ганчу, такие как бромирование молекулярным бромом, трибромидом фосфора, N-бромсукцинимидом и тетрабутиламмонийфторидом описаны, например, в недавно опубликованном обзоре Эриана [9], а также в ссылках, цитированных в данном обзоре, например, в известной книге Губен-Вейля [10].

Ме

IV

Ri,R2,R3 = Ar, Alk Схема I. Схема получения тиазолов по Ганчу

11.1.2 Другие методы

Альтернативные подходы к синтезу тиазолов, основанные на использовании а-аминокислот, были разработаны после обнаружения тиазольных фрагментов в составе природных соединений и анализа путей их биосинтеза.

Так, антибиотик Микроцин В17, продуцируемый грамположительными бактериями, содержит парные тиазольные и оксазольные фрагменты (рис. III), которые являются фармакофорами данного антибиотика (при удалении/замене данного фрагмента снижается биологическая активность препарата) [11]:

VG1GGGGGGGGG. - . I v D о г.

Рисунок III. Пептидный антибиотик Микроцин В17

Принцип его действия состоит в проникновении в клетку бактерии и связывании ДНК-гиразы, что приводит к прекращению синтеза двойной спирали ДНК и апоптозу (смерти) клетки.

Пути биосинтеза тиазольных фрагментов в белках подробно описаны, например, в работе [12]. Отметим, что в данном случае происходит постгрансляционная модификация пептидного антибиотика с образованием тиазольных циклов [13]. Одним из способов посттрасляционной модификации пептидоподобных природных соединений является создание пятичленных гетероциклов путем циклизации боковых цепей серина, треонина и цистеина с участием карбонильной группы соседней аминокислоты.

Подобные циклизации не только позволяют варьировать строение каркаса пептида и распределение электронной плотности, но и создают новые центры взаимодействия с биологическими мишенями, такими как молекулы ДНК, РНК и белков. При этом пятичленные циклы в качестве структурных фрагментов природных соединений ценны широким спектром потенциальных терапевтических свойств, таких например, как антивирусная и антимикробная активность.

Интересно отметить, что в природных соединениях встречаются как тиазолы, так и тиазолидины и тиазолины, а также их тандемы и другие виды сочетаний. Подобные модификации пептидов с образованием гетероциклических фрагментов создают в пептиде, кроме перечисленных выше свойств, структурные элементы, способные формировать комплексы с двухвалентными или трехвалентными металлическими ионами, например с ионами железа. В частности, многие сидерофоры (соединения, продуцируемые бактериями, обеспечивающие связывание ионов железа в окружающей среде и их транспорт внутрь бактериальной клетки) содержат тиазолиновые фрагменты, например, сидерофор бактерии Yersinia Pestis:

Рисунок IV. Сидерофор бактерии Yersinia Pestis

Первичными продуктами циклизации боковых цепей аминокислот треонина и цистеина являются оксазолины и тиазолины, которые могут претерпевать в дальнейшем окисление с образованием тиазолов и оксазолов или же восстановление с образованием оксазолидинов и тиазолидинов (схема И):

7)

Схема И. Биосинтез тиазолов и тиазолинов с использованием цистеина. Легким путем синтеза тиазолидиновых фрагментов является взаимодействие аминоглиоксалей с метиловым эфиром цистеина (Я^СОгМе, в этом случае получается 2-замещенный-4-карбокситиазолидин) или с меркаптоэтиламином (Я1=Н), в этом случае получается 4,5-незамещенный тиазолидин: о HCl R1 0

Схема III. Получение тиазолидинов из аминоглиоксалей и цистеина.

Тиазолидины без дополнительной очистки превращают в соответствующие тиазолы при помощи диоксидов магния или никеля.

Описанные выше варианты синтеза тиазолов по методу Ганча (сборка тиазольного кольца из фрагментов С-С + Б-С-И) и альтернативные «биосинтетические» варианты (фрагменты Б-С-С-№ + С) не ограничивают все множество методов получения тиазолов и их производных. В книге [14] описаны другие возможные ретросинтетические разделения тиазольного ядра на фрагменты: С-С-Ы и С-Б (аминокислоты с тиоуксусной кислотой), С-С-Ы-С-Б (циклизация а-тиоациламинокетонов) и др., однако их применение ограничено.

Модификация боковых цепей тиазолов возможна и после формирования тиазольного ядра. В ряду гетероциклических соединений тиазолы оказываются соединениями с повышенной устойчивостью.

Поэтому реакция металлирования, которые в случае, например, оксазолов, приводят к раскрытию оксазольного цикла, является ключевой реакцией для получения функционализированных производных тиазола.

Кроме того, повышенная кислотность протонов во 2 положении тиазола (рКа 2,53 для 2Н-тиазола [15]) дает возможность действием основания получать устойчивые анионы, способные взаимодействовать с большим количеством электрофилов.

V. Выводы

1) Разработана схема синтеза замещенных 2-тиазолил-1-этанолов, фрагментов многих биологически активных соединений. Ключевой стадией синтеза является обработка при низкой температуре замещенных(тиазол-2-ил)метидов лития алифатическими и ароматическими альдегидами.

2) Показано, что универсальным методом получения замещенных а-бромкетонов, исходных соединений в синтезе 2-метилтиазолов, оказывается обработка кетонов диоксандибромидом в диэтиловом эфире, в случаях циклических кетонов лучшие результаты дает использование М-бромсукцинимида в хлороформе (выходы 70-100%).

3) В условиях реакции Ганча синтезирован набор 2-метилтиазолов с различными заместителями в положениях 4 и 5: 2,4,5-триметилтиазол, 2,5-диметил-4-арил(гетероарил)тиазолы, 2-метил-4,5-полиметилентиазолы, 2-метил-4,5-тетралинтиазолы (выходы 35-80%).

4) Обработка (2,5-диметил-4-фенилтиазол-2-ил)аниона БгО и последующий анализ спектров ЯМР полученного соединения позволяют утверждать, что металлирование замещенных 2,5-диметилтиазолов бутиллитием протекает только по 2-метильной группе.

5) Взаимодействием синтезированных замещенных 2-метилтиазолов с бутиллитием (диэтиловый эфир-ТГФ, -100 ч- -70°С) и обработкой полученных анионов представительным набором алифатических и ароматических альдегидов синтезировано 32 новых 2-тиазолил-1-этанола (выходы 20-60%).

6) На модельном соединении - 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтаноле -установлена химическая инертность 2-гидроксильной группы этанольного фрагмента. Ее модификация (превращение, например, в аминогруппу) возможна только при наличии в положении 1 метальной группы.

7) В реакциях окисления показана повышенная реакционная способность протонов а-метиленовой группы во 2 положении тиазола (тиазол-2-илметил)кетонов.

8) Судя по данным РСА, молекулы 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанола в кристалле связаны межмолекулярными водородными связями: гидроксильная группа одной молекулы связана с атомом азота соседней молекулы, внутримолекулярной водородной связи ОН.^ в кристалле не наблюдается.

11.6 Заключение

Таким образом, тиазольное ядро можно получить разными способами. Классическим и наиболее широко используемым является способ, разработанный Артуром Ганчем. Использование а-аминокислот позволяет создать тиазол сразу с нужными заместителями во втором положении тиазольного ядра, причем часто, при наличии асимметрических атомов углерода в боковых цепях тиазола, удается сохранить хиральность молекул. Применение легкодоступных а-аминокислот для получения замещенных тиазолов - идея, возникшая в синтетической органической химии после работ по изучению биосинтеза тиазольных фрагментов в различных природных соединениях.

Для стоящей перед нами задачи синтеза 2-Р-гидроксиалкилтиазолов, или 2-тиазолил-1-этанолов, мы выбрали схему, предусматривающую получение 2-метил-4,5-замещенных тиазолов методом Ганча и дальнейшую модификацию метильного заместителя во 2 положении тиазола с последующим образованием 2-тиазолил-1-этанолов с обработкой альдегидом металлированного бутиллилитием тиазола.

Кроме того, в литературном обзоре приведены примеры взаимопревращений функциональных групп, таких как гидроксильные, карбонильные и аминогруппы, связанные с а-атомом углерода боковой цепи во втором положении тиазола. В связи с этим нам было интересно изучить реакционную способность гидроксильной группы в полученных 2-тиазолил-1-этанолах.

III. Обсуждение результатов.

Целью нашей работы была разработка эффективного способа получения 2-тиазолил-1-этанолов (рис.1), и изучение реакционной способности этих соединений. Так, превращение гидроксильной группы 2-тиазолил-1-этанолов с получениием, например, аминогрупп или карбонильных групп привело бы к получению нового класса потенциальных физиологически активных соединений. Подобные фрагменты пригодны и в полном синтезе тиазолсодержащих природных соединений.

111.1 Стратегия получения 2-тиазолил-1-этанолов

Во многих случаях заместитель во 2 положении тиазольного фрагмента природных соединений представляет собой углеродную цепь из 2-3 звеньев, в которой ближайший к тиазольному ядру атом углерода связан с функциональной группой (например, аминогруппой, вариант I на рис.2, см, напр. [37]), или же, функциональная группа связана со вторым от тиазольного ядра атомом углерода (вариант 2 на рис.2, см, напр. [38]):

Рисунок 1.

R,

Ri, R2,R3 = Alk, Ar 2-Тиазолил-этанолы

Вариант 1: X=NH2, Y=H Вариант 2 Х=Ме, Y=NH2 R = Alk, Ar

Варианты строения заместителя в боковой цепи тиазола

Варианты синтеза таких соединений предусматривают следующую последовательность сборки тиазольного фрагмента: на первой стадии осуществляют синтез и необходимую модификацию функциональных групп в углеродной цепи, которая впоследствии станет заместителем в положении 2 тиазола (вариант 1 или вариант 2 на рисунке 2), и лишь на последней стадии происходит сборка тиазольного цикла (см, напр., [29]): N

R,

Схема 1. h2n

Br s

Ретросинтетический путь синтеза тиазолов.

Синтетическим предшественником тиоамида на схеме 1 является а-аминокислота:

Схема 2. вд но о о аминокислота)

Я3= СН(Ш2)-Я4 4

Ретросинтетический путь синтеза тиоамидного фрагмента из схемы 1

В основе нашего метода лежит иная схема синтеза тиазолсодержащих соединений с функциональными группами в боковой цепи во 2-м положении тиазолов. Она предусматривает сборку тиазольного кольца с различными заместителями в положениях 4 и 5 тиазола, и лишь после этого осуществление необходимой модификации боковой цепи в положении 2 тиазола, включающую добавление углеродных звеньев и введение функциональных групп.

Например, 2-тиазолил-1-этанолы могут быть, согласно данному методу, получены из замещенных 2-метилтиазолов, которые, в свою очередь, легко и с хорошими выходами образуются в синтезе Ганча [2] из а-бромкетонов и тиоацетамида:

Таким образом, разработанная нами схема получения земещенных 2-тиазолил-1-этанолов 4 состоит во взаимодействии а-бромкетонов 1 с тиоацетамидом (2), последующем избирательном металлировании тиазола по 2-метильной группе и взаимодействии образовавшегося 2-метилтиазолид-аниона с альдегидами 5 с образованием вторичных спиртов 4:

Схема 3. V

Ретросинтетический путь к 2-тиазолил-1-этанолам через реакцию Ганча

Я о

Н2Ыч ЕЮН \ 1. Ви1л (ЮТ, -70°С) \—N ОН

Л*

1 2 3 4

Получение 2-тиазолил-1-этанолов 4

111.2 Получение а-бромкетонов

Первая стадия схемы 4 представляет собой реакцию Ганча, в которой в качестве одного из исходных соединений выступают а-бромкетоны 1: 1

Нами было получено восемнадцать а-бромкетонов 1.1-1.18 (см. Табл.1а, 16), два из которых, 2-бром-1-(3-хлорфенил)пропанон-1 (1.3) и 2-бром-1-(2-фторфенил) пропанон-1 (1.5), ранее не описаны. Заместитель Я] в полученных а-бромкетонах - алифатический или ароматический и, в ряде случаев, объединен с заместителем Я2 в алифатический цикл. Физико-химические свойства полученных а-бромкетонов представлены в таблице 8 главы «Приложение».

Описанные ранее методы получения а-бромкетонов 1 бромированием кетонов молекулярным бромом [10] или радикальным бромированием >1-бромсукцинимидом не всегда приводят к целевым соединениям с хорошими выходами. Наиболее универсальным способом бромирования кетонов, позволившем получить различные а-бромкетоны с высокими выходами, оказался модифицированный нами способ бромирования с помощью диоксандибромида в диэтиловом эфире [39] и, в случае циклических кетонов 1.10-1.13, способ бромирования М-бромсукцинимидом в хлороформе в присутствии акцепторов бромистого водорода (например, карбоната кальция) [10]

Выходы соединений 1.1-1.9 оказались в большинстве случаев близкими к количественным. Полученные а-бромкетоны по данным ЯМР-спектроскопии (таблица 8

1. Tcherniak, J., Norton С. Ueber Rhodanpropimin. Berichte, 1883,16,345-348.

2. Hantzsch, A.R., Weber, HJ. Ueber Verbindungen des Thiazoles (Pyridins der Thiophenreihe. Berichte, 1887,20,3118-3132.

3. Arapides, A. Umlagerung von Rhodanketonen in Oxythiazole und Reduction der Letzteren zu thiazolen. Justus Liebigs Ann. Chem., 1888,249,1, 7-26.

4. Cherniak, J. Thiocyanoacetone and its derivatives and isomerides. Chem Soc. Trans., 1919, 116,1071-1090.

5. Hantzch A. Untersuchungen über Azole. Liebigs Ann. Chem., 1889,250,257-273.

6. Kurkjy, R., Brown., E. The preparation of methylthiazoles. J.Amer.Chem Soc., 1952,74,57785779.

7. Vernin, G., Aune, J.P., Dou, H.J.M., Metzger, J. Réactivité radicalaire en série thiazolique. III. Synthèses en série thiazoliquie d'aryl thiazoles et dérivés. Étude analitique. Bull. Soc.Chim France, 1967,12,4523-4526.

8. Belyuga, A.G., Brovarets, V. S., Drach, B.S. Phosphorus pentasulfide and Lawesson reagent in synthesis of l,3-thiazole-4-thiol derivatives. Russian Journal of General Chemistry, 2004,74, 9,1418-1422.

9. Erian, A.W., Sherif, S.M., Gaber H. M. The Chemistry of a-Haloketones and Their Utility in Heterocyclic Synthesis. Molecules, 2003, 8, 793-865.

10. Hahn, W. Methoden der Organishen Chemie. Houben-Weyl, Eds., George Thieme Verlag, Stuttgart, 1962,1018-1090.

11. Jack, R.W., Jung, G. Lantibiotics and micricins: polypeptides with unusial chemical diversity. Curr.opinion in Chem Biol, 2000,4,3,310-317.

12. Roy R. S., Gehring A.M., Milne J.C., Beishaw P.J., Walsh C.T. Thiazole and oxazole peptides: biosynthesis and molecular machinery. Natur. Product. Rep, 1999,16,249-263.

13. Liu J. Microcin B1 7: Posttranslational modifications and their biological implications Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, 91,4618-4620.

14. Общая Органическая Химия, т. 9, гл.20,472-479, «Химия», 1985.

15. Химическая энциклопедия, т.4, с. 1117, научное издательство «Большая Советская энциклопедия», Москва, 1995, под ред. Н.С.Зефирова.

16. Noyce D.S., Fike S A. Reactivity of thiazole in electrophilic reactions as determined from solvolysis rates. J. Org. Chem., 1973,38,19,3316-3318.

17. Тертов, Б.А., Кощиенко Ю.В. Литий-, натрий- и магнийорганические соединения азолов. Хим. Гетероцикл.Соед., 1988,2,147-162.

18. J. V. Metzger (Ed.), Thiazole and its derivatives, J. Wiley&Sons, N. Y., 1979,120.

19. Babudri, F., Florio, S., Ingrosso, G., Turco, A.M. "Cross-coupling" of 2-clorobenzothiazole with benzothiazolylalkylmagnesium brobide: synthesis of bis-(2-benzothiasolyl)alkanes. Heterocycles, 1986,24,8,2215-2217.

20. Costa, M.V., Lochon, P. Activation du methyl-2-benzothiazole par metallation. J. Organomet. Chem., 1985, 293,265-270.

21. Dondoni A., Fantin G., Fogagnolo M., Medici A., Pedrini P. Synthesis of (tnmethylsilyl)thiazoles and reactions with carbonyl compounds. Selectivity aspects and synthetic utility. J.Org.Chem , 1988,53 (8), 1748-1761.

22. Dondoni A., Fantin G., Fogagnolo M., Medici A., Pednni P. Hydroxy group inversion in thiazole polyols by an oxidation-reduction sequence. An entry to syn 1,2-diol fragment s in masked carbohydrates. J. Org Chem., 1989, 54,3, 702-706.

23. Dondoni A., Marra A. Multigramscale synthesis of formyl tetra-O-benzyl-P-D-glucopyranoside using benzothiazole as fornmyl group equivalent. Tetrahedron Lett., 2003,44, 13-16.

24. Fogagnolo M.; Giovannini P.P.; Guerrini A.; Medici A.; Pedrini P.; Colombi N. Homochiral (R)- and (S)-l-heteroaryl- and l-aryl-2-propanols via microbial redox. Tetrahedron: Asymmetry, 1998,9,13,2317-2327

25. Merchan F.L.; Merino P.; Rojo I.; Tejero Т.; Dondoni A. Enantioselective Addition of Grignard Reagents to a 2-Thiazolyl Nitrone. Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7 (3), 667-670

26. Merchan F.L.; Merino P.; Rojo I.; Tejero Т.; Dondoni A. Determination of the Absolute Configuration of alpha-Amino-2-alkylthiazoles by Circular Dichroism. Tetrahedron: Asymmetry, 1995,6,9,2145-2148

27. Dondoni A., Perrone D. 2-ThiazoIyl a-Amino Ketones: A New Class of Reactive Intermediates for the Stereocontrolled Synthesis of Unusual Amino Acids. Synthesis, 1993,11621176

28. Schmidt U., Gleich P., Griesser H., Utz R. Amino Acids and Peptides; 58. Synthesis of Optically Active 2-(l-Hydroxyalkyl)-thiazole-4-carboxylic Acids and 2-(l-Aminoalkyl)-thiazole-4-carboxylic Acids. Synthesis, 1986, 992-998

29. E.J.Corey, D.L.Boger. Benzothiazoles as carbnyl equivalents. Tetrahedron Lett., 1978,1, 5-8

30. E.J.Corey, D.L.Boger. Application of benzothiazoles to carbon-carbon bond formation in organic synthesis. Tetrahedron Lett., 1978,1,9-12

31. Dondoni A. New organometallic reagents. Use of 2-(trimethylsilyl)thiazole in acyclic stereoselective Strategies. Pure &Appl. Chem., 1990, 62,4,643-652.

32. Henkel В., Beck В., Westner В., Mejat В., Domling A. Convergent multicomponent assembly of 2-acyloxymethyl thiazoles. Tetrahedron Letters, 2003,44, 8947-8950

33. Sugiyama H., Yokokawa F., Shioiri T. Total synthesis of mycothiazole, a polyketide heterocycle from marine sponges. Tetrahedron, 2003, 59, 6579-6593

34. Norley, M.C., Pattenden, G. Total synthesis and Revision of Stereochemistry of Cyclodidemnamide, a novel cyclopeptide from the marine Acsidian Didemnum molle. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3087-3090

35. Yokokawa, F., Sameshima, H., Katagiri, D., Aoyama, T., Shioiri T. Total syntheses of lyngbyabellins A and B, potent cytotoxic lipopeptides from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. Tetrahedron, 2002, 58, 9445-9458

36. Яновская, JI.A., Терентьев, А.П. Бромирование диоксан-дибромидом. И. Бромирование альдегидов и кетонов. 1598-1601; Тереитьев А. П., Яновская JI. А., в кн.: Реакции и методы исследования органических соединений, кн. 6, М., 1957, с. 7-342

37. Marquet, A., Jacques, J. Le reactivite radicalaire de tiazoles avec reagent metalliques Bull, soc. chim. France, 90 (1962).

38. J. V. Metzger (Ed.), Thiazole and its derivatives, J. Wiley&Sons, N. Y„ 1979,1, p82

39. M.Costa, A.Brembilla, D.Roizard, P.Lochon, J.Heterocyclic Chem., 1991,28,1541; E.Epifani, S.Florio, G.Ingrosso, Tetrahedron, 1987,43, 8,1937

40. Chikashita, H, Ikegami, S., Okumura, Т., Itoh, K. General Method for an aldol-type reaction of2-methylbenzothiazole with carbonyl compounds Synthesis, 1986, 375-377

41. Лякина, А.Ю., Формановский, A.A., Попова, И.С., Михура, И.В. Использование реакции металлирования для получения замещенных 2-(5-метил-2-тиазолил)этанолов. Хим Гетероцикл Соед, 2005,7,1038

42. Knaus, G., Meyers, A.I. The chemistry of mediated heterocycles. Dimerization of 2-lithiomethyl-l,3-thiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and-1,3,4-oxadiazoles./.Org.Chem., 39,9,11891195

43. Титце, JI., Айхер, Т., «Препаративная органическая химия», «Мир», 1999, 504

44. Groarke, М., McKervey, М.А., Moncrieff, Н., Nieuwenhuyzen, М. Synthesis of amino acid-derived thiazoles from enantiopure N-protected a-amino glyoxals. Tetrahedron Lett. 2000,41, 1279-1282

45. Negi, S., Matsukura, M., Mizuno, M., Miyake, K, Minami, N. Synthesis of (2R)-l-(4-Chloro-2-pyridyl)-2-(2-pyridyl)- ethylamine: A Selective Oxime Reduction and Crystallization-Induced Asymmetric Transformation. Synthesis, 1996,8,991-996

46. Методы эксперимента в органической химии, /под ред. Н.Н. Суворова. Москва, «Химия», 1969, стр 158

47. Rybakov, V. В., Liakina, A. Yu., Popova, I. S., Formanovsky, A. A., Aslanov, L. A. 2-(5-Methyl-4-phenyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-phenylethanol.^cto Crystallogr, 2003, E59,1293-1295

48. Kurkjy, R., Brown., E. The preparation of methylthiazoles. JAmer.Chem.Soc., 1952, v.74, 22, 5778-5779

49. Кост, A. H., Терентьев, H. Б. О бромировании циклических кетонов с помощью диоксандибромида. Ж.Орг.Хим, 1959,29,338-339

50. А.В.Добровский, М.И.Шевчук, В.П.Кравец,Ж.ОргХим., 1962,32,2278

51. Wilds A.L., Meader A.L. The use of higher diazohydrocarbons in the arndt-eistert synthesis. J.Org.Chem., 1948,13, 763-779

52. Волькенштейн, Ю.Б. Гольдфарб,жЯ.Л., Доклады Российской Академии Наук СССР, 1961, Т.138,1,115-119

53. Kraft, К., Dengel, F. Uber die Synthese einiger aromatischer Fluorverbindungen, II. Mitteilung. Chem.Ber., 1952, 85, 6, 577

54. E.J.Corey. The Stereochemistry of a-Haloketones. I. The Molecular Configurations of Some Monocyclic a-Halocyclanones. J.Amer.Chem.soc., 1953,75,10,2301-2304

55. Cope, A.C.,.Johnston, H.E. Proximity Effects. V. Reaction of Cyclooctene Dibromide with Tetraethylammonium Acetate. JAmer.Chem Soc., 1957,79,14,3889-3892

56. E.Mosettig, E.L.May. Tetrahydroisoquinolino alcohols derived from tetrahydronaphthalene. J.Org Chem., 1940, 5,528-543

57. Kasturi, T.R., Aranahalam, T. Studies in dehydrogenation of 6-methoxy-l-tetralone. Structure of a novel product formed with tetrachloro-l,2-benzoquinone. Can J Chem , 1968,46,23,36253629

58. Ramirez F., Kirby A. Dinitrophenylhydrazones of a-Halo Ketones. II. J.Amer.Chem Soc., 1953,75, 23,6026-6030

59. H.Erlenmeyer, G.Bischoff. Zur Kenntnis des Cyclopenteno-thiazol und des Cyclohexeno-thiazol. Helv.Chim Acta, 1946,29,280-283

60. Erlenmeyer H., Simon, M. Strukturchemische Untersuchungen VI. Über eine reduzierende Aufspaltung des 5-Phenyl-4-methyl-thiazols. Helv.Chim.Acta, 1942,25, 528-530