Сапфировые капиллярные системы доставки лазерного излучения к биологическим тканям

Шикунова, Ирина Алексеевна

Сапфировые капиллярные системы доставки лазерного излучения к биологическим тканям тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.21 ВАК РФ

Шикунова, Ирина Алексеевна АВТОР

кандидата физико-математических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

01.04.21 КОД ВАК РФ

Диссертация по физике на тему «Сапфировые капиллярные системы доставки лазерного излучения к биологическим тканям»

Автореферат диссертации на тему "Сапфировые капиллярные системы доставки лазерного излучения к биологическим тканям"

На правах рукописи

004609866

ШИКУНОВА Ирина Алексеевна

САПФИРОВЫЕ КАПИЛЛЯРНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ К БИОЛОГИЧЕСКИМ ТКАНЯМ

Специальность 01.04.21 - лазерная физика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

-7 0КТ 2010

Москва-2010

004609866

Работа выполнена

в Институте общей физики имени А.М.Прохорова Российской академии наук, в Институте физики твердого тела Российской академии наук

Научные руководители:

доктор физико-математических наук, профессор ЛОЩЕНОВ Виктор Борисович, ИОФ РАН

доктор технических наук

КУРЛОВ Владимир Николаевич, ИФТТ РАН

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор КУСТОВ Евгений Федорович, МЭИ (ТУ)

кандидат физико-математических наук КОНОНЕНКО Тарас Викторович, ИОФ РАН

Ведущая организация — Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

Защита состоится « 18 » октября 2010 г. в 15м на заседании диссертационного совета Д 002.063.03 при Институте общей физики им. А.М. Прохорова РАН по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова, 38. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОФ РАН.

Автореферат разослан сентября 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета канд. физ.-мат. наук

тел. 8(499)503-81-47

------

Т.Б. Воляк

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Исследования, выполняемые в рамках данной работы, находятся на стыке трех областей знаний: лазерной физики, медицинской физики и технологии выращивания кристаллов.

В последнее десятилетие активно развиваются оптические методы медицинской диагностики и терапии, основанные на достижениях современной науки в изучении взаимодействия света с живыми тканями, которые выводят на новый уровень лазерные методы терапии внутритканевых опухолей [1,2].

В качестве систем доставки лазерного излучения обычно используются кварцевые волоконные устройства. Однако их применение для внутритканевых методов облучения в режиме гипертермии или фотодинамической терапии ограничено. Это связано с тем, что при повышении температуры среды, окружающей кварцевое волокно, биологическая ткань адсорбируется на участке с максимальной температурой с дальнейшей коагуляцией и карбонизацией и препятствует распространению световой энергии в основную часть опухоли. Увеличение подводимой мощности для облучения запланированного объема ускоряет процесс разрушения поверхности волокна и диффузора в химически агрессивной среде и приводит к нарушению качества и геометрии лазерного пучка.

В отличие от кварцевых, сапфировые облучатели лишены указанных выше недостатков за счет высокой теплопроводности, стойкости к термоудару, твердости, прочности, коррозионной стойкости сапфира, химической инертности к крови и тканям человека (в том числе и электролитической пассивности) в сочетании с высоким пропусканием в широком диапазоне длин волн излучения. Представляются актуальными: разработка методики выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм и создание на их основе волоконных устройств внутритканевого облучения и оптической диагностики биологических тканей. Также необходимо исследование оптических свойств выращиваемых капиллярных кристаллов для решения поставленных задач в зависимости от условий получения, морфологии и их обработки.

В хирургии опухолей большую актуальность имеет уменьшение времени диагностики злокачественности ткани. Поэтому разработка нового хирургического инструментария, сочетающего в себе возможность совершенного разреза кристаллическим лезвием с одновременной локальной диагностикой состояния тканей, является важной задачей.

Цель и задачи работы

Целью данной диссертационной работы являлось выращивание профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами, исследование оптических характеристик и разработка на их основе сапфировых капиллярных систем для доставки лазерного излучения к биологическим тканям.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработка методики выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм.

2. Исследование фотофизических процессов при распространении лазерного излучения из оптических элементов на основе профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами внутри биологической ткани:

• разработка математической модели распространения лазерного излучения внутри биологических тканей по параметрам мощности, длины волны излучения, концентрации фотосенсибилизатора и геометрии сапфировых капиллярных облучателей,

• экспериментальные исследования гипертермии, флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии,

• оптимизация геометрических и оптических параметров сапфировых капиллярных систем доставки лазерного излучения для фотодинамической терапии, гипертермии и флуоресцентной диагностики опухолей.

3. Разработка устройств доставки лазерного излучения к биологическим тканям для лазерно-флуоресцентного анализа и облучения биологических тканей на основе

• сапфировых капиллярных облучателей,

• сапфирового диагностического скальпеля.

Научная новизна

1. Разработана методика выращивания из расплава профилированных кристаллов сапфира с расположенными внутри них капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм.

2. На основе численного решения капиллярного уравнения Лапласа проведен анализ поведения профильных кривых менисков расплава для кристаллов сапфира с каналами малого диаметра.

3. Разработана автоматизированная система управления процессом выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса.

4. Проведены экспериментальные и численные исследования световых полей, сформированных в биотканях облучателями на основе сапфировых капилляров.

5. Установлены режимы облучения с использованием сапфировых капилляров, приводящие к стабилизации параметров

лазериндуцированных температурных полей внутри биологических тканей в температурных пределах ФДТ и гипертермии.

6. Показана возможность использования сапфирового скальпеля для флуоресцентной диагностики состояния резецируемой ткани непосредственно в процессе хирургической операции.

7. Показано, что адресная доставка лазерного излучения непосредственно в область разреза позволяет проводить коагуляцию рассекаемой биоткани.

Практическая значимость

Разработаны устройства для проведения лазерной диагностики и терапии опухолей внутритканевых локализаций, которые позволяют сократить время экспозиции, существенно расширить диапазон допустимых значений мощности лазерного излучения и длительности облучения без ухудшения качества и геометрии лазерных пучков, снизить уровень травматических последствий при применении облучателя малого диаметра с игловой заточкой, дополнить хирургическое иссечение опухоли одновременной флуоресцентной диагностикой и коагуляцией. Созданы опытные образцы устройств, которые в настоящее время проходят испытания в ряде ведущих отечественных клиник.

Применение разработанных устройств в малоинвазивных, органосохраняющих лазерных методах лечения позволяют решить одну из главных задач онкологии - повышение качества жизни пациента после терапии.

Апробация работы

Результаты исследований докладывались на: International Conference «1st Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine EPPM-1» (Dubrovnik, Croatia, 2008), 16th International Conference «Advanced Laser Technologies 2008» (Siofok, Hungary, 2008), 7-th International Conference "High Medical Technologies in XXI Century" (Benidorm, Spain, 2008), III Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (Троицк, 2008), XVIII Петербургских чтениях по проблемам прочности и роста кристаллов (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007 и 2008), VIII Международной научно-технической конференции "Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии" ФРЭМЭ'2008 (Владимир, Суздаль, 2008), 17-th International Laser Physics Workshop, LPHYS'08 (Trondheim, Norway, 2008), 23-й International Congress on Laser Medicine «Laser Florence - 2009» (Florence, Italy, 2009), Symposium on Laser Medical Application (Moscow, Russia, 2010), IV Троицкой конференции по медицинской физике (Москва, 2010), X Международном конгрессе по эстетической медицине им. Евгения Лапутина (Москва, 2010), III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (Москва, 2010) и др.

Положения, выносимые на защиту

1. Формообразование капиллярных каналов диаметром менее 600 мкм в высококачественных сапфировых лентах и стержнях требует комплексных решений в области выращивания профилированных кристаллов сапфира способом Степанова.

о Разработанная система автоматического управления выращиванием профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса позволяет, наряду с управлением формой, контролировать качество профилированных кристаллов.

о Внешнее статическое давление в мениске может быть использовано в качестве управляющего воздействия в автоматизированной системе получения сапфировых капилляров с использованием датчика веса.

о Найденные оптимальные значения радиуса рабочей кромки формообразователя и высоты мениска расплава составили 240 и 50 мкм соответственно для канала радиусом 500 мкм.

2. Световые и тепловые распределения в биологических тканях при доставке излучения сапфировым капилляром имеют следующие особенности:

о Диаграмма направленности капилляра с коническим торцом ослаблена в прямом направлении. Диаграмма направленности лазерного излучения, прошедшего через ростовые поверхности стенки сапфирового капилляра, имеет неравномерность до 70% в среде без рассеивания, что вызвано локальным огранением ростовых поверхностей.

о Порог карбонизации тканей в окрестности сапфирового капилляра повышен в 2 раза при использовании сапфировых капилляров для получения объемного температурного некроза при максимальной плотности излучения 6 Вт/см2 (X = 810 нм) и длительности воздействия 14 минут по сравнению с кварцевыми облучателями.

3. Сапфировый скальпель с капиллярными каналами позволяет проводить:

о флуоресцентную диагностику ткани в окрестности кромки с пространственным разрешение не меньше 1 мм и чувствительностью определения фотосенсибилизатора 0,01 мг/кг (Фотосенс);

о лазерную коагуляцию.

Публикации

По результатам диссертационной работы опубликовано 17 печатных работ, включая 3 патента и 1 заявку на изобретение РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4-х глав и заключения. Содержание диссертации изложено на 132 страницах, иллюстрировано 58 рисунками.

Список цитируемой литературы включает 141 источник. Приводится 1 приложение общим объемом 3 страницы, иллюстрированное 2 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы работы, сформулированы его цели, указаны научная новизна, практическая значимость полученных результатов, а также положения, выносимые на защиту.

В первой главе приведен обзор литературы, где описываются новые лазерные методы лечения опухолей мягких тканей: фотодинамическая терапия (ФДТ) и внутритканевая лазериндуцированная термотерапия (ЛИТТ) [3]; описываются средства доставки излучения к тканям и проблемы систем доставки лазерного излучения для данных методов; дается обзор методов получения сапфира и примеры применения в медицине сапфировых световодных элементов (наконечников и светопроводящих лезвий).

ФДТ и ЛИТТ злокачественных опухолей являются перспективными методами противоопухолевой терапии с высоким органосохраняющим эффектом, которые позволяют во многих случаях заменить хирургическое вмешательство.

ФДТ относится к фотохимическим методам с использованием люминофоров - фотосенсибилизаторов (ФС). ФС избирательно накапливаются в раковых клетках и при облучении монохроматичным излучением определенной длины волны инициируют образование цитотоксичного синглетного кислорода. При применении этого метода значительную роль отводят измерению излучательных характеристик биологических тканей с ФС, которые несут в себе диагностические (оценка распространенности опухоли по интенсивности флуоресценции ФС) и терапевтические (насыщенность тканей кислородом) данные.

ЛИТТ, использующая нагрев ткани лазерным излучением, на сегодняшний день распространена для внутритканевого разрушения опухолей в печени, простате, легких. Подробно изучен механизм нагрева биологической ткани в эксперименте в условиях in vitro и in vivo при активном кровотоке или вблизи крупных сосудов. Используются световоды с различными диаграммами направленности излучения для оптимального соответствия получаемых объемов прогрева и форм опухолевых узлов различной локализации. Для предсказания объема и требуемого времени разрушения с тем или иным облучателем используют математическое моделирование лазерного нагрева биологической ткани.

Кварцевые и полимерные световоды для внутритканевого облучения при ФДТ и ЛИТТ требуют кардинального совершенствования. Наиболее характерными недостатками световодов этих типов является их термическая нестойкость, проявляющаяся в процессе облучения биоткани. По сравнению с

кварцем сапфир (а-А^Оз) обладает уникальным сочетанием физико-механических свойств: высокими твердостью, прочностью и теплопроводностью, инертностью к биологическим тканям, в сочетании с высокой прозрачностью в диапазоне длин волн электромагнитного излучения от 230 до 5000 нм. Высокая твердость сапфира позволяет получить на нем режущую кромку с радиусом закругления острия до 25 нм (для сравнения: радиус закругления острия металлического скальпеля 500 нм), что существенно снижает повреждение ткани при разрезе и сокращает послеоперационный период восстановления.

Сапфировые элементы для лазерной хирургии (скальпели и наконечники лазерных скальпелей) в основном получают механической обработкой (резкой, шлифовкой, полировкой) объемных кристаллов сапфира, полученных методами Вернейля, Чохральского, Киропулоса, Багдасарова.

Метод выращивания профилированных кристаллов (метод Степанова) -единственный из разработанных методов, который позволяет управлять формой кристаллов с целью приближения ее к форме конечных изделий [4,5]. Методом Степанова возможно получение наиболее перспективных для лазерной медицины профилированных кристаллов сапфира с продольными капиллярными каналами для размещения в них оптических волокон.

Глава заканчивается выводами и постановкой задачи.

Вторая глава описывает исследование процессов выращивания профилированных кристаллов сапфира с продольными капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм на ростовом автоматизированном оборудовании с использованием датчика веса.

Для изучения и оптимизации процессов формирования капиллярных каналов в объеме сапфира проводилось исследование малых внутренних (капиллярных) круговых менисков. Исследование осуществлялось на основе численного решения уравнения Лапласа, которое в безразмерном виде (в капиллярных постоянных) для кругового мениска записывается следующим образом [6]:

г"г + г'(1 + г'2)± 2 (Нс1 - г)(1 + г'2 )3/2 г = 0 (1)

где 2(г) - форма профильной кривой мениска, Я(/ - внешнее статическое давление, обусловленное разницей уровней расплава в тигле и основания мениска, г - текущий радиус профильной кривой мениска.

На рис. 1 представлены профильные кривые капиллярных менисков. Положительный знак азимутальной кривизны, которая присутствует в уравнении Лапласа (второй член), и малый вес мениска способствуют тому, что профильные кривые капиллярных менисков становятся выпуклыми в направлении вытягивания кристалла. Это существенно затрудняет процесс

выращивания, так как выпуклость мениска приводит к большей вероятности схлопывания капиллярного канала в процессе роста.

г, мм

Рис. 1. Формы профильных кривых капиллярных менисков при различных радиусах

капиллярного канала

Проводилось исследование зависимости профильных кривых капиллярных менисков от внешнего статического давления Hj. Показано, что внешнее статическое давление в мениске, обусловленное разницей высот уровня расплава в тигле и уровнем рабочих кромок формообразователя, может использоваться в качестве управляющего воздействия в автоматизированной системе управления процессом выращивания капиллярных кристаллов с использованием датчика веса.

Внешнее статическое давление, определяемое из сигнала датчика веса, рассчитывается интегрированием скорости Hd изменения давления:

и - Ь-^гУт

"d ~-2-

nRr~(Sd~sj,J t (2)

где

• АЛ ) * • • *

Ъ = -— + ha Sc + 0,5а2 (Г cos е - Г, с sin в - Га в cos в)

Pl '

Здесь hm - средняя высота менисков кристаллов, Sc - площадь поперечного сечения растущих кристаллов на фронте кристаллизации, - площадь рабочих кромок формообразователя, а - капиллярная постоянная, Гс - длина контура поперечного сечения кристаллов на фронте кристаллизации, Гц,с - длина контура поперечного сечения рабочих кромок формообразователя, е - угол роста, в -средний угол контакта основания менисков с рабочей поверхностью

формообразователя, рь - плотность расплава, - радиус тигля, - скорость изменения сигнала датчика веса, Ут - скорость перемещения тигля.

а б

Рис. 2. Профилированные кристаллы сапфира: а) капилляры для интерстициальной ФДТ и ЛИТТ, б) лента толщиной 2,5 мм с тремя капиллярными каналами

Расчеты профильных кривых менисков также использовались для параметризации программного уравнения наблюдения, которое необходимо для реализации автоматического контроля. Данные, рассчитанные по этому уравнению, сравниваются с реальными показаниями датчика веса. На основе отклонений этих данных формируется сигнал регулятора, изменяющий мощность нагрева. Вторичный контур регулирования автоматизированной системы позволяет управлять амплитудой колебаний этого отклонения в достаточно узком диапазоне значений, что позволяет поддерживать оптимальные тепловые условия в зоне кристаллизации и контролировать не только форму поперечного сечения, но и качество выращиваемого кристалла. Были разработаны различные варианты конструкции формообразующих устройств, определены оптимальные скорости выращивания и температурные режимы в зоне кристаллизации, модифицирована система управления выращиванием профилированных кристаллов с использованием датчика веса.

В автоматизированном режиме выращены сапфировые стержни с внешним диаметром 1,2 мм с капиллярными каналами диаметром 0,5 мм (сапфировые капилляры) длиной до 210 мм для их дальнейшего использования в устройствах внутритканевых облучателей, рис.2а. Также выращены сапфировые ленты с капиллярными каналами диаметром 0,5 мм для изготовления лезвий диагностической скальпеля, рис.2б.

Третья глава посвящена исследованию фотофизических процессов при распространении лазерного излучения из сапфировых капиллярных облучателей в биологическую ткань.

Поскольку планирование режимов облучения в медицинской практике базируется на точном представлении о взаимодействии лазерного излучения с биологической тканью, проведена количественная оценка световых полей,

формируемых сапфировым капилляром с размещенным в канале волокном для подачи лазерного излучения (рис. 3), как в окрестности стенки капилляра, так и в глубоких слоях ткани в зависимости от параметров волокна, геометрии торцевой монолитной части капилляра и оптических свойств облучаемой ткани.

Рис. 3. Схема сапфирового капиллярного облучателя

Распределения световой интенсивности исследовались с помощью прямого имитационного моделирования методом Монте-Карло с фазовой функцией рассеяния, аппроксимированной однопараметрической функцией Хени-Гринштейна (ФХГ). Моделирование и последующий эксперимент показали, что при цилиндрической геометрии облучателя в окружающей ткани в слое равноудаленном от поверхности на 0,5-4 мм (для тканей с разными рассеивающими свойствами) создается повышенная плотность световой энергии за счет рассеяния, рис. 4. Для капилляра с внешним диаметром 0 1,2 мм это повышение составляет в среднем 20% от плотности энергии на границе «сапфир-биоткань».

Для областей, удаленных от поверхности капилляра на 2 мм и больше, плотность модельных фотонов, дополнительно уменьшающаяся в данной геометрии пропорционально расстоянию, приводит к снижению точности оценки плотности световой энергии. Так как, на таком удалении от стенки облучателя, входящий пучок для большинства биотканей в рассматриваемом диапазоне длин волн (X = 600+1000 нм) полностью теряет начальную направленность, его описание правомерно проводить с помощью диффузной теории.

1,2 1,00,8 0,60,4 0,2 ^

-модель

-о- эксперимент

0 5 10 15 20 25 30 удаление от поверхности облучателя, мм

Рис. 4. Плотность световой энергии капиллярного облучателя, помещенного в

жировую клетчатку

Расчет световых полей, формируемых сапфировыми капиллярами, проводится для точек в окрестности облучателя при помощи статистическое моделирования с аппроксимацией фазовой функции рассеяния биологических тканей эмпирической ФХГ, в общем виде записывающейся в виде суммы бесконечного ряда полиномов Лежандра

(3)

/„=£"

с любым числом членов разложения для обеспечения требуемой точности. Здесь п - целые числа, в - угол рассеяния, g - фактор анизотропии рассеяния излучения в среде.

Оценка плотности световой энергии, создаваемой капиллярным облучателем на глубине г, производится в соответствии с приближением диффузной теории, преобразованным для расходящегося пучка:

кФ^.-----------------(4)

где ц - л/3//<1(//<, + д,(1-£)) в соответствии с диффузионным приближением характеризует снижение интенсивности вдоль луча из-за рассеяния и поглощения, ц- коэффициент поглощения, ^ - коэффициент рассеяния, константа ко получается эмпирически или рассчитывается, ф0 - плотность

энергии на глубине г„/, значение которой определено на предыдущем этапе моделированием по методу Монте-Карло.

Для сапфировых капилляров с ростовыми поверхностями наблюдалось распределение плотности энергии лазерного излучения в плоскостях, перпендикулярных оси облучателей в среде без рассеивания. Диаграмма направленности облучателя с ростовой поверхностью имела тригональную симметрию, при этом неравномерность плотности световой энергии для точек равноудаленных от оси облучателя достигала 70%. Это объясняется тем, что при выращивании капилляров вдоль оси С боковой поверхности капилляра ограняется 6 гранями гексагональной призмы а [7]. С помощью моделирования по методу Монте-Карло показано, что в точках, удаленных от стенки капилляра на расстояние более 2 мм, происходит полное выравнивание интенсивности излучения ближнего инфракрасного диапазона для среды с параметрами рассеивания соответствующими оптическим параметрам большинства биотканей.

Исследование возможности формирования различных световых распределений в ткани с новыми облучателями проводилось с помощью имитационного моделирования (Монте-Карло) путем построения трехмерных изображений в виде совокупности траекторий модельных фотонов.

Конусное окончание сапфирового капилляра применено для формирования гомогенных пучков, испускаемых облучателем в ткань. Конусное окончание капилляра позволяет формировать цилиндрическую диаграмму рассеяния света в ткани. Оно полностью исключает распространение излучения в прямом направлении (рис. 5), которое является нежелательным и может приводить к повреждению здоровых тканей. Для повышения равномерности светового поля исследовались конусы со сложными профилями, изменяемыми параметрами поверхности, при разном положении волокна в канале. Рассмотрено также получение гомогенного цилиндрического пучка с использованием готовых диффузоров на оптических волокнах или созданием диффузно-рассеивающих поверхностей на сапфировом игловом капилляре (рис. 5в,г).

Рис. 5. Моделирование (слева) и экспериментальное наблюдение (справа) световых пучков сапфировых капилляров при использовании волокна без диффузора (а,б) и с

диффузором (в,г)

Проведены исследования по получению объемов лазерлндуцированной термодеструкции в тканях с применение облучателей на основе кварцевых волокон с диффузорами, помещенных в сапфировые капилляры с конусным окончанием. Коагулированные области получены путем внутритканевой доставки непрерывного лазерного излучения мощностью до 20 Вт (>.=810 нм) в течении 14 минут. По сравнению с кварцевыми облучателями, использование сапфировых капилляров в контакте с биотканью ех-\>!\>о позволяет значительно повысить порог мощности лазерного излучения, приводящего к карбонизации на границе сапфирового капилляра.

Карбонизированный биоматериал (визуально отмечается как почернение) вдоль оптического контакта сапфирового капилляра распределен равномерно (Рис.ба), что указывает на его своевременное возникновение преимущественно из-за светопоглощения. Повышению порога карбонизации способствует также выравнивание фотоиндуцированного нагрева сапфирового облучателя за счет высокой теплопроводности сапфира. Лазерно-химическая стабильность сапфира исключает образование каких-либо светопоглощающих продуктов взаимодействия кристалла и биологической ткани на поверхности контакта, искажающих фототермическое поле в ткани. Неравномерность поля вдоль капилляра не превышает 5%, рис. 6.

О-.^-—I——С I , ■ I .—т—.—.—.

4 5 6 7 8 9 10 Плотность мощности на диффузоре, Вт/см^ б

Рис. 6. Структура фототермической деструкции в ткани ех-упо при разной плотности

лазерного излучения на поверхности капилляра при выдержке 14 минут: а) изображения коагулированных объемов; б) зависимости объемов коагулированной (■) и карбонизированной (о) ткани от плотности мощности лазерного излучения

8 Вт/см2

4 Вт/см2

Далее были определены значения мощностей непрерывного лазерного излучения для осуществления устойчивых режимов воздействия с равновесными температурами, соответствующими типу требуемого лазерного термического воздействия in vitro (рис.7). Например, для режима ФДТ экспериментально была подобрана мощность лазера (1,2 Вт, плотность мощности излучения на диффузоре 350 мВт/см2), при которой после введения облучателя наступает фототермическое равновесие при максимальной температуре в ткани 39°С. За первые 5 минут была подведена доза облучения 100 Дж/см2, фототермическое равновесие при температуре в окрестности капилляра 39°С установилось через 12 минут.

«У 80-

§• 40-

О 10 20 30

удаление от поверхности облучателя, мм

а б

Рис.7, Распределение температуры, наблюдаемое череч слой биоткани толщиной 3 мм: а) изображение тепловизионной камеры: (1) - сапфировый капилляр, (2) области нагрева, (3) - фрагмент ткани (печень ех-у;'уо); б) распределение температуры вглубь

биоткани

Световоды на основе сапфировых капилляров были применены в клинических условиях, рис. 8.

а б

Рис. 8. Использование сапфировых нгловых капилляров для ФДТ (а) и гипертермии (б) в клинических условиях

Отмечены сокращение продолжительность сеанса ФДТ и гипертермии в условиях применения большей мощности лазерного облучения: до 0,8 + 1 Вт при ФДТ и 6-^8 Вт при гипертермии на выходе световода; увеличение объема термодеструктированной ткани метастаз рака молочной железы в лимфоузле в 2 раза при плотности мощности лазерного излучения 4 Вт/см2 на облучателе с цилиндрическим диффузором; снижение уровня травматических последствий внутритканевого облучения при применении внедряемой части облучателя диаметром не более 1,2 м.

4 глава. Сапфировый диагностический скальпель

На основе лезвий, полученных механической обработкой сапфировых пластин с капиллярными каналами (Глава 2), предложена модель диагностического скальпеля с возможностью одновременной флуоресцентной диагностики резецируемой ткани. В каналах сапфирового хирургического лезвия размещаются оптические волокна, по одному из которых осуществляется доставка лазерного излучения в зону разреза для возбуждения флуоресценции в биоткани, другое используется для захвата и передачи флуоресценции на спектрометр, рис. 9.

Рис. 9. Схема сапфирового диагностического скальпеля: I - полупроводниковый лазер, 2 - спектроанализатор, 3 - стандартные кварцевые световоды, 4 - сапфировое лезвие с тремя капиллярными каналами

Разработанная математическая модель распространения лазерного излучения из профилированных сапфировых элементов в биологических тканях (глава 2) была применена для расчета полей лазерного излучения, формируемого скальпелем. Для скальпеля с размещением излучающего торца волокна непосредственно вблизи сужения задача состояла в анализе перераспределения лазерного пучка режущей кромкой и дальнейший расчет распространения световых пучков, покидающих кромку в биоткани.

Моделирование показало, что в общем случае начальный лазерный пучок перераспределяется в три и больше пар пучков, соответствующих последовательным актам нарушения полного внутреннего отражения на границе раздела «сапфир-биоткань». Каждый последующий, покидающий лезвие, пучок пространственно пересекает предыдущие, так что две зоны с высокой плотностью энергии излучения сформированы на расстоянии д от грани кромки, рис. 10.

Для сред с различными параметрами рассеяния получены градиенты поля лазерного излучения. Путем варьирования геометрии лезвия и положения волокон получены различные глубины максимума интенсивности излучения в

ткани. Различные скальпели могут быть изготовлены для диагностической хирургии в офтальмологии (3 = 200 мкм) и хирургии гомогенных тканей, например: печени, мозга, молочной железы (<5= 1000 мкм).

рассеянием (печень): (1) лезвие,

высокой световой интенсивности, (4) кромка, (5)

плотности световой энергии в

(2) дно капилляра, (3) зоны

входящий лазерный пучок

области кромки в среде с

Рис.10. Моделирование

-1 -0.5 О 0,5 1 мм

Оптическая схема диагностического скальпеля была оптимизирована с целью повышения регистрирующей способности скальпеля с интегрированными волокнами. Для этого проводилось моделирование флуоресценции с применением алгоритмов Монте-Карло. Эквивалентная флуоресцирующая сфера размещалась в рассчитанном максимуме световой интенсивности в ткани вблизи кромки. После этого подсчитывалось и сравнивалось количество фотонов, захватываемых приемным волокном в зависимости от его положения в объеме скальпеля. При увеличении расстояния между каналами от 1 до 2 мм регистрирующая способность диагностического скальпеля снижается на 50-^70%, рис. 11.

я 0,04-1

моделирование -е- эксперимент

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 расстояние между волокнами, мм

Рис. 11. Зависимость регистрирующей способности скальпеля от расстояния между облучающим и регистрирующим каналами

С использованием результатов расчетов было изготовлено лезвие из пластины с двумя каналами с расстоянием между стенками каналов 0,5 мм. Разработан диагностический скальпель, включающий полупроводниковый лазер (А=630 нм), волоконный спектроанализатор, стандартные кварцевые световоды с внешним диаметром 400 мкм, сапфировое лезвие с капиллярными каналами. Чувствительность скальпеля составила 0,01 мг/кг концентрации ФС (Фотосенс) в модельном геле.

Спектры флуоресценции, полученные в процессе резекции скальпелем, показывают, что максимум интенсивности флуоресценции, захваченной лезвием внутри опухолевой ткани, превышает максимум интенсивности флуоресценции в здоровой ткани более чем в 3 раза, что сответствует типичному контрасту накопления примененного ФС («Фотосенс») в тканях, рис. 12. Таким образом, с диагностическим скальпелем на основе сапфирового капиллярного лезвия с интегрированными волокнами возможно проведение измерений, обработки и анализа результатов в режиме реального времени (непрерывный мониторинг), что позволит хирургу отличать раковую ткань от здоровой непосредственно в процессе хирургической операции по удалению злокачественного образования.

Рис. 12. Спектры флуоресценции, полученные скальпелем при положении лезвия: 1 - снаружи опухоли, 2 - внутри опухоли, 3 - в здоровой мышце, 4 - в контакте с кожей

(контрольное измерение)

Проведены исследования возможности лазерной коагуляции биологической ткани за счет использования эффективной концентрации световой энергии в локальной области кромки. Описаны причины локализации

620 640 640 660 680 700 720 740 760 780 800

Л, нм

области высокой температуры в кромке при повышении температуры в остальной части лезвия на несколько градусов.

Показана возможность коагуляции биоткани на краях разреза in-vitrö с использованием излучения лазера с длиной волны 810 им при мощности 6 Вт непрерывного излучения, рис. 13. На краях разреза после остывания ткани наблюдалась сплошная пленка коагулированной ткани.

100-,

Юп—•—I—*—I—1—I—■—I—■—I—'—I—•—'—1—'—*—т—1—1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 I, мм

Рис. 13. Распределение температуры в биоткани (печень ех-у/уо) вдоль линии разреза (направление разреза указано стрелкой): а) в процессе разреза, б) после отрыва лезвия; (1) - область повышенной температуры в ткани, (2) - кромка сапфирового лезвия

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1.Проведено исследование процесса выращивания и условий формирования из расплава профилированных кристаллов сапфира с расположенными внутри них капиллярными каналами диаметром 500 мкм. Найденные оптимальные значения радиуса рабочей кромки формообразовагеля и высоты мениска расплава составили 240 и 50 мкм соответственно.

• Разработана система автоматического управления фронтом кристаллизации при выращивании профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса.

• Выращены сапфировые стержни и ленты с капиллярными каналами диаметром 500 мкм.

2.На базе выращенных кристаллов разработаны сапфировые капиллярные облучатели для доставки лазерного излучения вглубь биологической ткани!и исследованы их оптические характеристики.

• Путем совмещения метода Монте-Карло для ближней окрестности капилляра на удалении не более 2 мм и диффузионного приближения теории переноса излучения для остального объема рассчитаны закономерности распределения лазерного излучения, доставляемого световодом по капиллярным каналам в сапфировых облучателях в зависимости от геометрии и морфологии кристалла. Показано, что неравномерность индикатрисы рассеяния капиллярного облучателя с ростовой поверхностью, достигающая 70% у поверхности облучателя, полностью исчезает для точек в биоткани, удаленных на расстояние более 2 мм.

• Экспериментальными исследованиями по фотодинамической терапии на опухолях пациентов с подкожными метастазами, установлено сокращение длительности сеанса облучения за счет повышения мощности лазерного излучения длиной волны 630 нм до 1 Вт при отсутствии необратимых изменений в тканях.

• Экспериментальными исследованиями по лазериндуцированной термотерапии на моделях тканей (печень) установлено повышение порога карбонизации в 2 раза при максимальной плотности излучения 6 Вт/см2 длиной волны 810 нм и длительности воздействия 14 минут по сравнению с кварцевыми облучателями.

3.Разработан новый тип хирургических инструментов - сапфировые скальпели с возможностью флуоресцентной диагностики состояния резецируемой ткани непосредственно в процессе хирургической операции.

• С помощью компьютерного моделирования распространения оптического излучения (X. = 600^-800 нм) в скальпеле оптимизирована геометрия режущей кромки, для глубины диагностики 200 мкм для тонких структур тканей и 1000 мкм для гомогенных.

• Изготовлен диагностический скальпель с оптимизированными фиксированными областями флуоресцентного анализа с обеих сторон кромки лезвия с максимальной чувствительностью на удалении 1 мм от каждой грани 0,01 мг/кг (Фотосенс).

• Адресная доставка лазерного излучения с помощью капиллярных каналов в объеме лезвия к кромке, непосредственный контакт кромки лезвия с тканью обеспечивают возможность коагуляции сосудов и краев разреза для гемостаза.

• Для обеспечения непрерывной диагностики состояния резецируемой ткани разработана система для лазерно-флуоресцентного анализа в режиме реального времени.

Цитируемая литература

1. Loschenov V.B. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics/ V.B. Loschenov, V.I. Konov, and A.M. Prokhorov. - Laser Phy, 2000. - V.10, (6).-P. 1188-1207.

2. Оптическая биомедицинская диагностика: учеб. пособие для вузов / пер. с англ. под ред. В. В. Тучина : в 2 т. - М.: Физматлит, 2007. - 560 С.

3. Bown S.G. Phototherapy of Tumors/ S.G. Bown. - World J Surg, 1983. - V. 7. -P. 700-709.

4. Antonov P.I. A review of developments in shaped crystal growth of sapphire by the Stepanov and related techniques/ P.I. Antonov, V.N. Kurlov. - Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials, 2002. - V. 44. - P. 63-122.

5. Kurlov V.N. Shaped Crystal Growth/ V.N. Kurlov, S.N. Rossolenko, N.V. Abrosimov, Kh. Lebbou// Crystal Growth Processes Based on Capillarity Czochralski, Floating Zone, Shaping and Crucible Techniques/ Duffar Th. (Ed.). - John Wiley & Sons, 2010. - 566 P.

6. Ландау Л.Д. Механика сплошных сред/ Л.Д. Ландау, Е.М. Лифшиц. - М.: Гостехтеориздат, 1953. - 788 С.

7. Носов Ю.Г. Тонкая структура граней и дефектность приповерхностных слоев профилированных кристаллов сапфира/ Ю.Г. Носов и др. - Известия РАН (сер физ), 2009. - Т. 73,(10). - С. 1429-1435.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Курлов В.Н. Сапфировый диагностический скальпель/ В.Н. Курлов, И.А.

Шикунова, A.B. Рябова, В.Б. Лощенов. - Изв РАН (сер физ), 2009. - Т. 73, (10). -С.1420-1423.

2. Шикунова И.А. Сапфировые игловые капилляры для лазерной медицины/ И.А.

Шикунова, В.В. Волков, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов. - Изв РАН (сер физ), 2009,Т. 73, (10). - С.1424-1428.

3. Шикунова И.А. Использование профилированных кристаллов сапфира в медицине/

И.А. Шикунова, В.Н. Курлов, Н.В. Классен. - Материаловедение, 2007. - № 10. -С.43-55.

4. Shikunova I.A. Sapphire diagnostic scalpel/ I.A. Shikunova, V.N. Kurlov, A.V.Ryabova,

V.B. Loschenov. - Lasers Med Sei, 2009. - V. 24. - P.S31.

5. Шикунова И.А. Сапфировые игловые капилляры для лазерной терапии раковых

опухолей/ И.А.Шикунова, В.В. Волков, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов. - Альманах клинической медицины, 2008. - T.XV1I, ч. 2. - С.152-156.

6. Курлов В.Н. Профилированные кристаллы сапфира для фотодинамкческой

терапии/ Н.В. Классен, A.A. Асрян, И.А. Шикунова. - Российский биотерапевтический журнал, 2007, - № 1. - С. 19.

7. Шикунова И.А. Стабилизация параметров внутритканевой ФДТ с сапфировыми

контактными облучателями/ И.А. Шикунова, В.В. Волков, В.Н. Курлов, Г.А. Меерович, Е.В. Ростова, С.А. Шевчик, В.Б. Лощенов. - Российский биотерапевтический журнал, 2008. -№ 1. - С.27.

8. Курлов В.Н. Сапфировый скальпель для одновременной резекции и диагностики

состояния резецируемой ткани/ В.Н. Курлов, A.B. Рябова, И.А. Шикунова, В.Б. Лощенов. - Российский биотерапевтический журнал, 2008 - № 1. - С.19.

9. Курлов В.Н. Сапфировые игловые капилляры для лазерных методов диагностики и

терапии злокачественных опухолей печени и простаты/ В.Н. Курлов, И.А. Шикунова, В.В. Волков, В.Б. Лощенов. - М.: Эксподизайн-Холдинг, ПожКнига, 2008. - С.111-116. 10.Shikunova I.A., Volkov V.V., Kurlov V.N., Loschenov V.B. "Sapphire needle capillaries for laser therapy of cancer tumors/ I.A. Shikunova, V.V. Volkov, V.N. Kurlov, V.B. Loschenov. - Proc. PREME'2008. - P.71-75.

11.Kurlov V. N. Sapphire Smart Scalpel/ I.A. Shikunova, A.V. Ryabova, V.B. Loschenov// Laser Florence 2009. AIP Conference Proceedings, 2010. - vol. 1226. - P.76-81.

12.Пат. РФ № 2379071 Устройство для внутритканевого облучения биологической ткани лазерным излучением/ И.А. Шикунова, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов, В.В. Волоков, Г.А. Меерович, заяв. 9.07.2008.

13.Пат. РФ № 2372873 С1 Система для резекции биологических тканей сапфировым лезвием с одновременной оптической диагностикой их злокачественности/ И.А. Шикунова, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов, A.B. Рябова, заяв. 9.07.2008 г.

14.Пат. РФ № №92716 Устройство для проведения внутритканевой лазерной гипертермии и фотодинамической терапии/ В.Б. Лощенов, И.А. Шикунова, заяв. 24.11.2009.

15.Заявка на изобретение РФ № 2009143044 Устройство для проведения внутритканевой лазерной гипертермии и фотодинамической терапии и способ их проведения/ В.Б. Лощенов, В.Н. Курлов, Т.А. Савельева В.В. Соколов,

B.Л. Филинов, Е.В. Филоненко, С.А. Шевчик, И.А. Шикунова, заяв. 24.11.2009.

16.Россоленко С.Н. Выращивание сапфировых лент с капиллярными каналами для лазерной спектроскопии/ С.Н. Россоленко, И.А. Шикунова, В.Н. Курлов,

C.Л. Шикунов. - Материаловедение, 2010. - № 12. - С.11-18.

17.Шикунова И.А. Сапфировый скальпель с возможностью лазерной коагуляции биологической ткани/ И.А. Шикунова, С.Л. Шикунов, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов. - Материаловедение, 2010. - № 12. - С.19-23.

Сдано в печать 14.09.10. Подписано в печать 14.09.10. Формат 60x90 1/16 Объем 1,5 п.л. Заказ 248. Тираж 100

Отпечатано в типографии ИПХФ РАН 142432, Московская обл., г. Черноголовка, пр-т ак. Семенова, 5 Тел.: 8(49652)2-19-38

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата физико-математических наук, Шикунова, Ирина Алексеевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Методы лазерной терапии и диагностики объемных новообразований в биологических тканях.

1.2. Дозиметрия при лазерном воздействии на биоткань.

1.3. Статистическое моделирование.

1.4. Световоды лазерных методов.

1.5. Сапфир для лазерной медицины.

1.6. Выводы и постановка задачи.

Глава П. Выращивание профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами.

2.1. Изучение состояния вопроса.

2.2. Автоматизация процесса выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами.

2.2.1. Разращивание ленты.

2.2.2. Коррекция программного изменения массы.

2.2.3. Стационарны й рост.

2.3. Профильные кривые малых внутренних круговых менисков.

2.3.1. У правлен ие уровнем расплава.

2.4. Выращивание.

Глава III. Фотофизические процессы при распространении лазерного излучения из сапфировых капилляров в биологическую ткань.

3.1. Пространственные распределения световых полей с сапфировыми капиллярами.

3.1.1. Радиальное распределение плотности рассеянного в ткани излучения.

3.1.2. Трехмерное распределение излучения в ткани.

3.1.3. Влияние микроструктуры ростовой поверхности сапфирового капилляра на световые распределения.

3.2. Экспериментальные исследования фототермических процессов при распространении лазерного излучения из сапфировых капилляров в биологическую ткань.

3.3. Эксперименты с использованием сапфировых капиллярных облучателей в клинических условиях.

Глава IV. Сапфировый диагностический скальпель.

4.1. Локальная флуоресцентная диагностика с сапфировым диагностическим скальпелем.

4.1.1. Пространственное разрешение диагностики.

4.1.2. Математическая модель флуоресцентной диагностики.

4.1.3. Модельные лезвия.

4.1.4. Исследование пространственных световых потоков скальпеля.

4.1.5. Особенности лазерных пучков лезвий с наклонной кромкой.

4.1.6. Световые поля скальпеля в рассеивающей среде.

4.1.7. Моделирование флуоресценции (ФМ).

4.2. Эксперименты т^йх на моделях тканей (флуоресцирующие гели) и перевитых опухолях мышей.

4.2.1. Чувствительность диагностического скальпеля к концентрации ФС.

4.2.2. Диагностика при резекции опухоли.

4.3. Фототермическое воздействие сапфирового лезвия при передаче лазерного излучения.

4.4. Выводы.

Введение диссертация по физике, на тему "Сапфировые капиллярные системы доставки лазерного излучения к биологическим тканям"

В ближайшие время отмечается 50-летие со времени появления первых лазеров - инструмента в руках человека, предоставившего принципиально новые возможности во многих областях научной и хозяйственной деятельности. В области медицины востребованы его уникальные свойства: предельные концентрации энергии излучения во времени и пространстве, избирательность воздействия, системная нетоксичность, возможность использования для оптической диагностики с источниками монохроматического излучения [1,2,3]. Применительно к лазерной медицине методы воздействия на биологические ткани можно подразделить на фотохимические (фотодинамическая терапия [4], фотоабляция [5]), лазерно-термические (лазерная гипертермия, лазерная коагуляция, лазерная интерстициальная термотерапия [6,7]), и диагностические (оптическая неинвазивная диагностика [8]).

Наиболее перспективными методами противоопухолевой терапии с высоким органосохраняющим эффектом, позволящим во многих случаях заменить хирургическое вмешательство, являются методы лазерной терапии внутритканевых опухолей [8,9], когда поле лазерного излучения формируется посредством оптических волокон, размещаемых в глубине ткани. Однако трудности формирования и поддержания в течение длительного времени требуемого светового распределения в биологической ткани до настоящего времени не решены.

Решение сопряжено с выбором облучателя, обладающего высокими показателями термостойкости, твердости, прочности, теплопроводности, коррозионной стойкости, химической инертности к крови и тканям человека, прозрачности в широком диапазоне длин волн. Перечисленными свойтвами в наибольшей степени обладает сапфир [10], который эффективно используется в различных областях лазерной медицины [11].

Для разработки новых сапфировых световодов для доставки лазерного излучения к биологическим тканям на основе сапфира необходимы сапфировые капиллярные кристаллы. Возможность получения сапфировых игловых капилляров с небольшим (1-1,2 мм) внешним диаметром позволяет сохранить малоинвазивность при переходе от внешнего к внутритканевому лазерного облучению. В работе предлагается оригинальная схема диагностического скальпеля на основе сапфирового лезвия с интегрированными в каналы волокнами лазерно-флуоресцентной системы с передачей лазерного излучения непосредственно в зону разреза, а также захват возбужденной при этом флуоресценции тканей в окрестности кромки для целей одновременной с « разрезом оптической диагностики.

Актуальность темы

В качестве систем доставки лазерного излучения обычно используются кварцевые волоконные устройства. Однако их применение для внутритканевых методов облучения в режиме гипертермии или фотодинамической терапии ограничено. Это связано с тем, что при повышении температуры среды, окружающей кварцевое волокно, биологическая ткань адсорбируется на участке 6 с максимальной температурой с дальнейшей коагуляцией и карбонизацией и препятствует распространению световой энергии в основную часть опухоли. Увеличение подводимой мощности для облучения запланированного объема ускоряет процесс разрушения поверхности волокна и диффузора в химически агрессивной среде и приводит к нарушению качества и геометрии лазерного пучка.

Цель и задачи работы

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• экспериментальные исследования гипертермии, флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии,

• сапфировых капиллярных облучателей,

• сапфирового диагностического скальпеля.

Научная новизна

• Разработана методика выращивания из расплава профилированных кристаллов сапфира с расположенными внутри них капиллярными каналами диаметром менее 600 мкм.

• На основе численного решения капиллярного уравнения Лапласа проведен анализ поведения профильных кривых менисков расплава для кристаллов сапфира с каналами малого диаметра.

• Разработана автоматизированная система управления процессом выращивания профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса.

• Проведены экспериментальные и численные исследования световых полей, сформированных в биотканях облучателями на основе сапфировых капилляров.

• Установлены режимы облучения с использованием сапфировых капилляров, приводящие к стабилизации параметров лазериндуцированных температурных полей внутри биологических тканей в температурных пределах ФДТ и гипертермии.

• Показана возможность использования сапфирового скальпеля для флуоресцентной диагностики состояния резецируемой ткани непосредственно в процессе хирургической операции.

• Показано, что адресная доставка лазерного излучения непосредственно в область разреза позволяет проводить коагуляцию рассекаемой биоткани.

Практическая значимость

Разработаны устройства для проведения лазерной диагностики и терапии опухолей внутритканевых локализаций, которые позволяют сократить время экспозиции, существенно расширить диапазон допустимых значений мощности лазерного излучения и длительности облучения без- ухудшения качества и геометрии лазерных пучков, снизить уровень травматических последствий при применении облучателя малого диаметра с игловой заточкой, дополнить хирургическое иссечение опухоли одновременной флуоресцентной диагностикой и коагуляцией. Созданы опытные образцы устройств, которые в настоящее время проходят испытания в ряде ведущих отечественных клиник.

Апробация работы

Trondheim, Norway, 2008), 23-й International Congress on Laser Medicine «Laser Florence - 2009» (Florence, Italy, 2009), Symposium on Laser Medical Application (Moscow, Russia, 2010), IV Троицкой конференции по медицинской физике (Москва, 2010), X Международном конгрессе по эстетической медицине, им. Евгения Лапутина (Москва, 2010), III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (Москва, 2010) и др.

Положения, выносимые на защиту

• Формообразование капиллярных каналов диаметром менее 600 мкм в высококачественных сапфировых лентах и. стержнях требует комплексных решений в области выращивания профилированных кристаллов сапфира способом Степанова.

• Разработанная система автоматического управления выращиванием профилированных кристаллов сапфира с капиллярными каналами с использованием датчика веса позволяет, наряду с управлением формой, контролировать качество профилированных кристаллов.

• Внешнее статическое давление в мениске может быть использовано в качестве управляющего воздействия в автоматизированной системе получения сапфировых капилляров с использованием датчика веса.

• Найденные оптимальные значения радиуса рабочей кромки формообразователя и высоты мениска расплава составили 240 и 50 мкм соответственно для канала радиусом 500 мкм.

• Световые и тепловые распределения в биологических тканях при доставке излучения сапфировым капилляром имеют следующие особенности: Диаграмма направленности капилляра с коническим торцом ослаблена в прямом направлении. Диаграмма направленности лазерного излучения, прошедшего через ростовые поверхности стенки сапфирового капилляра, имеет неравномерность до 70% в среде без рассеивания, что вызвано локальным огранением ростовых поверхностей.

• Порог карбонизации тканей в окрестности сапфирового капилляра повышен в 2 раза при использовании сапфировых капилляров для получения объемного температурного некроза при максимальной плотности излучения 6 Вт/см (X = 810 нм) и длительности воздействия 14 минут по сравнению с кварцевыми облучателями.

• Сапфировый скальпель с капиллярными каналами позволяет проводить:

• флуоресцентную диагностику ткани в окрестности кромки с пространственным разрешение не меньше 1 мм и чувствительностью определения фотосенсибилизатора 0,01 мг/кг (Фотосенс);

• лазерную коагуляцию.

Публикации

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4-х глав и заключения. Содержание диссертации изложено на 132 страницах, иллюстрировано 58 рисунками. Список цитируемой литературы включает 141 источник. Приводится 1 приложение общим объемом 3 страницы, иллюстрированное 2 рисунками.

Заключение диссертации по теме "Лазерная физика"

Основные результаты и выводы

1 .Проведено исследование процесса выращивания и условий формирования из расплава профилированных кристаллов сапфира с расположенными внутри них капиллярными каналами диаметром 500 мкм. Найденные оптимальные значения радиуса рабочей кромки формообразователя и высоты мениска расплава составили 240 и 50 мкм соответственно.

• Выращены сапфировые стержни и ленты с капиллярными каналами диаметром 500 мкм. 1

2.На базе выращенных кристаллов разработаны сапфировые капиллярные облучатели для доставки лазерного излучения вглубь биологической ткани и исследованы их оптические характеристики.

• Экспериментальными исследованиями по фотодинамической терапии на опухолях пациентов с подкожными метастазами, установлено сокращение длительности сеанса облучения за счет повышения мощности лазерного излучения, длиной волны 630 нм до Г Вт при отсутствии необратимых изменений в тканях.

• Экспериментальными исследованиями по лазериндуцированной термотерапии на моделях тканей (печень) установлено повышение порога карбонизации в 2 раза при максимальной плотности излучения 6 Вт/см" длиной волны 810 нм и длительности воздействия 14 минут по сравнению с кварцевыми- облучателями.

3.Разработан новый тип хирургических инструментов — сапфировые скальпели с возможностью флуоресцентной диагностики состояния резецируемой ткани непосредственно в процессе хирургической операции.

• С помощью компьютерного моделирования распространения оптического излучения (А, = 600^-800 нм) в скальпеле оптимизирована геометрия режущей кромки, для глубины диагностики 200 мкм для тонких структур тканей и 1000 мкм для гомогенных.

Список источников диссертации и автореферата по физике, кандидата физико-математических наук, Шикунова, Ирина Алексеевна, Москва

1. Тучин В.В. Лазеры и волоконная^ оптика в биомедицинских исследованиях/ В.В. Тучин. Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1998. - 38ФС.: ил.

2. Руководство для врачей. Лазеры в клинической медицине/ ред. С.Д. Плетнева. М: изд. Медицина, 1996.-432 С.

3. Aronoff B.L. Lasers: Reflections on Their Evolution: review/ B.L. Aronoff. -J of Surg One, 1997.- V.64. P. 84-92.

4. Dougehrty T.J. PDT of Malignant Tumors: in Press in: CRC Critical Rev in One/ T.J. Dougehrty. Florida, CRC Press, 1984. - 184 P.

5. Niemz M.H. Laser-Tissue Interactions Fundamentals and Applications. Interaction Mechanisms: 3 edition/ M.H: Niemz. Springer Berlin Heidelberg, 2007. -308 P.

6. Ritz J.P. Laser-Induced Thermotherapy for Lung Tissue—Evaluation of Two Different Internally Cooled Application Systems for Clinical Use/ J.P. Ritz et al. -Lasers in Med Sci.- L. Springer, 2008. - V. 23. - P. 195-202.

7. Vogl T.J. Interstitial cooled power laser for MR-guided LITT of Liver Lesions: Initial Clinical Results/ T.J. Vogl et.al. Radiology, L. - Springer, 1998. - V. 209.-P. 381-385.

8. Оптическая биомедицинская диагностика: учеб. пособие для вузов/ пер. с англ. под ред. В.В. Тучина : в 2 т. М. : Физматлит, 2007.- 560 С.

9. Photodynamic Therapy and. Fluorescence Diagnostics/ V.B. Loschenov, V.I. Konov, A.M. Prokhorov Las Phys, 2000. - V. 10, (6). - P. 1188-1207.

10. Классен-Неклюдова M.B. Рубин и сапфир/ M.B. Классен-Некпюдова, Х.С. Багдасаров и др. М.: Наука, 1974. - 236 С.

11. Добровинская Р.Е. Энциклопедия сапфира/ Добровинская Р.Е., Литвинов Л.А., Пищик В.В. Харьков: Институт монокристаллов, 2004. - 508 С.

12. McKenzie A.L. Physics of Thermal Processes in Laser-Tissue Interaction/ A.L. McKenzie Phys Med Biol, 1990.- V. 35. - P. 1175-1209.

13. Mensel В. Laser-Induced Thermotherapy/ В. Mensel et. al. Recent Res in Cane Res, 2006,- V.167. - P. 69-75.

14. Dougehrty T.J. Photoradiation Therapy of Human Tumors/ T.J. Dougehrty et. al. N.- Y., Plenum press, 1982.- P. 265.

15. Stewart F. What Does Photodynamic Therapy Have to Offer Radiation Oncologists (or Their Cancer Patients)?: Review article/ F. Stewart et. al. -Radiotherapy and Oncology, 1998. V. 48. - P. 233-248.

16. Dougherty T.J. Photodynamic Therapy/ T.J. Dougherty et.al. J of the Nat Cane Inst, 1998. - V. 90(12). - P. 889-905.

17. Wilson B.C. Photodynamic Therapy for Cancer: Principles/ B.C. Wilson. -Canadian Journal of Gastroenterology, 2002. V. 16(6). - P. 393-396.

18. Tomaselli F. Acute Effects of Combined Photodynamic Therapy and Hyperbaric Oxygenation in Lung Cancer a Clinical Pilot Study/ F. Tomaselli. - Las in Surg and Med, 2001. - V. 28(5). - P. 399-403.

19. Henderson B.W. Photofrin Photodynamic Therapy Can Significantly Deplete or Preserve Oxygenation in Human Basal Cell Carcinomas During Treatment, Depending on Fluence Rate / B.W. Henderson. Cane Research, 2000. - V. 60. - P. 525-529.

20. Lui H. Photodynamic Therapy of Non-Melanoma Skin Cancers with Verteporfin and Red Light Tumour Response and Cosmetic Outcome/ H. Lui. -Photoimmunology and Photomedicine, 2002. - V. 18(2). - P. 105 - 111.

21. Hajri A. In Vitro and In Vivo Efficacy of Photofrin and Pheophorbide, Bacteriochlorin, in Photodynamic Therapy of Colonic Cancer Cells/ A. Hajri -Photochem Photobiol, 2002. V. 75(2). - P. 140-148.

22. Shieh S. Photodynamic Therapy for the Treatment of Extramammary Paget's Disease/ S. Shieh et.al.- British Journal of Dermatology, 2002. V. 146(6). -P. 1000-1005.

23. Kinoshita S. Fluorescent Properties of Hematoporphyrin Derivative in Solutions and Biological Cells/ S. Kinoshita et.al. Journal of Luminescence, 1988. -V. 40-41.-P. 581-582.

24. Pottier R.H. Non-Invasive Technique for Obtaining Fluorescence Excitation and Emission Spectra in Vivo/ R.H. Pottier. Photochem Photobiol, 1986. - V. 44 (5). -P. 679-687.

25. Черемисина O.B. Современные возможности эндоскопических лазерных технологий с клинической онкологии/ О.В. Черемисина, М.В. Вусик, А.Н. Солдатов, И.В. Рейнер.- Сибирский онкологический журналю, 2007. №4 (24).-С. 5-11.

26. Лощенов В.Б. Видеофлуоресцентный комплекс для диагностики репродуктивной системы человека/ В.Б. Лощенов и др. Лазерная медицина, 2009.-N1.- С. 49-53.

27. Thomsen S. Pathologic Analysis of Photothermal and Photomechanical Effects of Laser-Tissue Interactions/ S. Thomsen. Photochem Photobiol, 1991. - V. 53.-P. 825-835.

28. Henriques F.C. Studies of Thermal Injury V: The Predictability and Significance of Thermally Induced Rate Processes Leading to Irreversible Epidermal Injury/ F.C. Henriques.- Arch Pathol, 1947. V. 43. - P. 489-502.

29. Iizuka M.N. The Effects of Dynamic Optical Properties During Interstitial Laser Photocoagulation / M.N. Iizuka et. al. Phys Med Biol, 2000. - V. 45. - P. 1335-1357.

30. Jiang S.C. Dynamic Modeling of Photothermal Interactions For Laser-Induced Interstitial Thermotherapy: Parameter Sensitivity Analysis/ S.C. Jiang et. al. -Lasers Med Sci, 2005. -V. 20. P. 122-131.

31. Gertner M.R. Ultrasound Imaging of Thermal Therapy in in Vitro Liver/ M.R. Gertner et.al. Ultrasound Med Biol, 1998. - V. 24(7). - P. 1023-1032.

32. Lemor R.M. An Ultrasound Based System for Navigation and Therapy Control of Thermal Tumor Therapes/ R.M. Lemor et.al. Acoustical Imaging, 2007. V.28(4>- P. 289-294.

33. Orth K. Laser Coagulation Zones Induced with the Nd-YAG Laser in the Liver/ K. Orth. Las Med Sci, 1997. - V. 12 - P. 137-143.

34. Nagorney D.M. Laser Therapy of Hepatic Masses. Liver Metastases Biology, Diagnosis and Treatment/ D.M. Nagorney (ed.). L., Springer, 1998. -207 P.

35. Heisterkamp J. Heat-rResistant Cylindrical Diffuser for Interstitial Laser Coagulation: Comparison with the Bare-Tip Fiber in a Porcine Liver Model/ J. Heisterkamp et.al. Lasers Surg Med, 1997. - V. 20. - P. 304-309.

36. Sturesson C. Changes in Local Hepatic Blood Perfusion During Interstitial Laser-Induced Thermotherapy of Normal Rat Liver Measured by Interstitial Laser Doppler Flowmetry/ C. Sturesson. Las Med Sci, 1999. - V. 14. - P. 143-149.

37. Star W.M. Light Dosimetry in vivo/ W.M. Star. Phys Med Biol, 1997. - V. 42.-P. 763-787.

38. Wilson B.C. Measurements of Tissue Optical Properties: Methods and Theories/ Optical-Thermal Response of Laser Irradiated Tissues/ B.C. Wilson N.Y., Plenum, 1995. - P. -233-274.

39. R. W. Waynant Lasers in Medicine. Dosimetry and Thermal Monitoring/ R.W. Waynant. (Ed.). CRC Press, 2001. - 356 P.

40. Wang L.-H. MCML — Monte Carlo Modeling of Photon Transport in Multi-Layered Tissues/ L.-H.Wang, S.L. Jacques, L.-Q. Zheng. Computer Meth ProgBiomed, 1995. - V.47. - P. 131- 146.

41. Тучин B.B. Исследование биотканей методами светорассеяния/ В.В. Тучин.-EAY, 1997 . -t.167.-C. 517-539.

42. Оптическая биомедицинская даигностика. В 2 т. Т.1/ пер. с англ. Под ред. В.В. Тучина. -М.:ФИЗМАТЛИТ, 2007. 560 С.

43. Исимару А. Распространение и рассеяние волн в случайно-неоднородных средах. 4.1,2/А. Исимару. Пер. с англ., М.: Мир, 1981. - 310 С.

44. Das В.В. Time-Resolved Fluorescence and Photon Migration Studies in Biomedical and Random Media/ B.B. Das. Rep Prog Phys, 1993. - V.60. - P. 227292.

45. Wilson B.C. A Monte Carlo Model for the Absorption and Flux Distributions of Light in Tissue/ B.C. Wilson, G. Adam. Med Phys, 1983. - V. 10. -P. 824-830.

46. Haurdakis С.J. Monte-Carlo Estimation of Tissue Optical Properties for Use in Laser Dosimetry/ С J. Haurdakis et.al. Phys Med Biol, 1995. - V.54. - P. 141150.

47. Захаров В.П. ЗО-визуализация многократно рассеивающих сред / В.П. Захаров, А.Р. Синдяева. Компьютерная оптика, 2007. - том 31, (4). - С. 4452.

48. Iizuka M.N. The Effects of Dynamic Optical Pproperties During Interstitial Laser Photocoagulation/ M.N. Iizuka et.al. Phys Med Biol, 2000. - V. 45. - P. 1335-1357.

49. Jiang S.C. Dynamic Modeling of Photothermal Interactions for Laser-Induced Interstitial Thermotherapy: Parameter Sensitivity Analysis/ S.C. Jiang et.al. -Lasers in Med Sci, 2005. V. 20. - P. 122-131.

50. Методы математического моделирования в оптике биоткани: Учебное пособие/ Пушкарева А.Е. СПб: СПбГУ ИТМО, 2008. - 103 С.

51. Веассо С. Development and Experimental in Vivo Evaluation of Mathematical Modeling of Coagulation by Laser/ С. Beacco et.al. Proc SPIE, 1992 -V.1646. - P. 138^49.

52. Whelan W. Modeling of Interstitial Laser Photocoagulation: Implications for Lesion Formation for Liver in Vivo/ W. Whelan Lasers Surg Med, 1999. - V. 24. -P. 202-208.

53. Duck F.A. Physical Properties of Tissue/ F.A. Duck N.-Y., Academic Press, 1990.-346 P.

54. Welch A. Optical-Thermal Response of Laser-Irradiated Tissue / A. Welch, M. vanGemert (ed.). N.-Y., Plenum, 1995. - 952 P.

55. Pickering J.J. Optical Property Changes as a Result of Protein Denature in Albumen and Yolk/ J.J. Pickering. Photochem Photobiol, B: Biol., 1992. - Y.16. -P. 101-111.

56. Fahim M. Hyperthermia Induces Ultrastmctural Changes in Mouse Pliai Microvessels/ M.Fahim, F.elSabban. Anat Rec, 1995. - V. 242. - P. 77-82.

57. Reinhold H. Tumour microcirculation as a target for hyperthermia/ H. Reinhold et.al. Int J Hyperthermia, 1986. - V. 2. - P. 111-137.

58. Sturesson C. Theoretical Analysis of Transurethral Laser-Induced Thermo-Therapy for Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. Evaluation of a Water-Cooled Applicator/ C. Sturesson, S. Andersson-Engels. Phys Med Biol, 1996. - V. 41. - P. 445-63.

59. Glenn T. Finite Element Analysis of Temperature Controlled Coagulation in Laser Irradiated Tissue/ T. Glenn. IEEE Trans Biomed Eng, 1996. - V. 43. - P. 7987.

60. Welch A.J. Propagation of Fluorescent Llight/ A.J. Welch et.al. Las In Surg And Med, 1997.-V. 21.-P. 166-178.

61. Trace Pro tutorial: Fluorescence Электронный ресурс.: Lambda Research Corporation, 2009

62. Farrell T.J. Modeling of Photosensitizer Fluorescence Emission and Photo Bleaching for Photodynamic Therapy Dosimetry/ T.J. Farrell et.al. App Opt, 1998. -V. 37, (31).-P. 7168-7183.

63. Atsumi H. Novel Carbonization During Laser Interstitial Thermotherapy: Assessed Laser System and Laser Irradiation Method Reduced the Risk of by MR Temperature Measurement/ H. Atsumi. Las in Surg and Med, 2001. - V. 29. -P. 108-117.

64. Патент США US 5303324 Method and Apparatus for Providing Controlled Light Distribution from a Cylindrical Fiberoptic Diffuser/ Ludahl S., заяв. 29.10.1992, опубл. 12.04.1994.

65. Vesselov L.M. Performance Evaluation of Cylindrical Fiber Optic Light Diffusers for Biomedical Applications/ L.M. Vesselov, Lilge L. Lasers Surg Med, 2004. - V.34,(4). - P. 348-351.

66. Пат. 5976175 США, МКИ A 61 N5/06. Fiber Optic Laser Conducting Probe for Photodynamic Therapy/ Hirano et.al. (Яп.), заяв. 06.12.1996; опубл. 11.02.1999.

67. Пат. 5303324 США, МКИ А 61 В18/22. Method and Apparatus for Providing Controlled Light Distribution from a Cylindrical Fiberoptic Diffuser/ Ludah (США), заяв. 29.10.1992; опубл. 12.04.1994.

68. Atsumi H. Novel Laser System and Laser Irradiation Method Reduced the Risk of Carbonization During Laser Interstitial Thermotherapy: Assessed by MR Temperature Measurement/ H. Atsumi et.al.- Las in Surg and Med, 2001. V. 29. -P. 108-117.

69. Germer C.T. Diffusing Fibre Tip for the Minimally InvasiveTreatment of Liver Tumours by Interstitial LaserCoagulation (ILC): An Experimental Ex Vivo Study/ C.T. Germer et.al. Lasers in Med Sci, 1999. - V. 14, (1). - P. 32-39.

70. Ritz J.P. Laser-Induced Thermotherapy for Lung Tissue—Evaluation of Two Different Internally Cooled Application Systems for Clinical Use/ J.P. Ritz et.al.- L., Springer-Verlag Ltd, Lasers Med Sci, 2007. V. 23,(2). - P. 195-202.

71. Mensel B. Laser-Induced Thermotherapy/ Minimally Invasive Tumor Therapies/ B. Mensel et.al. Berlin, Springer, Recent Results in Cane Research, 2006.- P. 69-75.

72. Roggan A. Development of an Application-Set for Intraoperative and Percutaneous Laserinduced Interstitial Thermotherapy (LITT)/ A.Roggan. SPIE, Med App Las, 1994. - V. 2327,(2).- P. 253 - 260.

73. Germer C.-T. Nichtoperative Ablation/ C.-T. Germer. Der Chirurg, 2005. -vol. 76, (6).-pp. 556-563.

74. Vogl T.J. Perkutane Interstitielle Thermotherapie Maligner Lebertumore/ T.J. Vogl et.al. Rofo, 2000. - V. 172. - P. 12-22.

75. Sturesson C. Hepatic Inflow Occlusion Increases the Efficacy of Interstitial Laser-Induced Thermotherapy in Rat/ C. Sturesson et.al. J Surg Res, 1997. - V. 71. -P. 67-72.

76. Grant S.A. Degradation-Induced Transmission Losses in Silica Optical Fibers/ S.A. Grant et.al. -Lasers in Surg and Med, 1997. V. 21. - pp. 65-71.

77. BaiTOSO E.G. Characteristics of Nd:YAG Sculptured Contact Probes After Prolonged Laser Application/ E.G. Barroso et.al. Lasers in Surg and Med, 1995. -V. 16.-P. 76-80.

78. Izzo F. Other Thermal Ablation Techniques: Microwave and Interstitial Laser Ablation of Liver Tumors/ F. Izzo Annals'of Surg One, 2003. - V. 10. -P. 491-497. *

79. Roggan A. Application Equipment for Intraoperative and Percutaneous Laser-Induced Interstitial Thermotherapy (LITT)/ A. Roggan et.al. Bellingham: SPIE Press, 1995. - P. 224-248.

80. Шикунова И.А. Использование профилированных кристаллов сапфира в медицине/ И.А. Шикунова, В.Н. Курлов, Н.В. Кпассен Материаловедение, 2007.-№ Ю.-С. 43-55.

81. Эндопротез с сапфировой головкой для лечения заболеваний и повреждений тазобедренного сустава/ Филиппенко В.А. Ссылка УНТЦ: TPFr 22201. - режим доступа: http://www.stcu.int/workshop/download/ bio/tpf tpf222/TPFr22201 .pdf.

82. Gentle C.R. Development of a Ceramic Conduit Valve Prosthesis for Corrective Cardiovascular Surgery/ C.R. Gentle et.al. Biomat, 1995. - V. 16(3). -P. 245-249.

83. Queiroz A.A. The Interaction of Blood Proteins with Alpha-Alumina/ A.A. Queiroz et.al. Braz J Med Biol Res, 1994. - V.27,(l 1). - P. 2569-2571.

84. Горбань А.И. Лейкосапфировая ИОЛ с пружинящей гаптикой из тантала/ А.И. Горбань. Офтальмохирургия, 1995. - № 2. - С. 36.

85. Степанов А.В. Будущее металлообработки/ А.В. Степанов. Лениздат, 1963 г. - 132 С.

86. Курлов В.Н. Управление формой и свойствами профилированных кристаллов сапфира в процессе их выращивания : Дис. д-ра техн. Наук; 05.02.01 : Черноголовка, 2003 238 с. РГБ ОД, 71:04-5/563.

87. Antonov P.I. A Review of Developments in Shaped Crystal Growth of Sapphire by the Stepanov and Related Techniques/ P.I. Antonov, V.N. Kurlov. -Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials, 2002. V. 44. - P. 63122.

88. Пат. США 3060781, МКИ В 24 B3/34. Diamond Cutting Tool Having an Edge Thickness of 0.001 to 0.01 Micron/ Willalobos H.F.-M. (Испания), опубл. 3.10.1962.

89. Diamond & Sapphire Microsurgery Knives: каталог. режим доступа: http://www.proscitech.com.au/cataloguex/online.asp?page=tl5.

90. Yoshida К. Fabrication; of a New Substrate for Atomic Force Microscopic Observation of DNA,Molecules from an Ultrasmooth Sapphire Plate/ K.Yoshida et.al. Biophys J, 1998. - V.74(4). - P.l654-1657.

91. Добровинская: P.E. Энциклопедия сапфира/ P.E. Добровинская, Jl.A. Литвинов, B.B. Пшцик. Харьков: Институт монокристаллов, 2004. - 508 С.

92. Пат. Великобритании 1504496А, МКИ А61В17/32'. Auth D., Rushmer С., Robert F.A. Photocoagulating Scalpel Apparatus/ заяв. 31.01.1977, опубл. 22.03.1978. •.■.• .

93. Doty J.L. The Laser Photocoagulation Dielectric Waveguide Scalpel/ J.L. Doty, D.G. Auth. IEEE Trans Biomed Eng, 1981. - V. 28. - P. 1-9:

94. Zharov V.P. Laser Combined Medical Technologies from Russia/ V.P. Zharov, A.S. Latyshev J Laser Applications, 1999; - V. l l. - P. 80-90.

95. Пат. Бельгии BE903328A1., МКП A 61 B, Neergelegd Tot Staving van Een Aanvraag Voor/ Bockstael N.V., заяв. 27.09.1986, опубл. 16.01.1986.

96. Joffe S. Artificial Sapphire Probe for Contact Photocoagulation and Tissue Vaporisation with the Nd:YAG Laser/ S. Joffe, N. Daikuzono. Med Instrum, 1985. -V. 19. -P. 173-178.

97. Joffe S.N. A Comparison of a New Contact Probe, the Laser Scalpel, with the Conventional Non-Contact Method/ S.N. Joffe. Surg Gynecol Obstet, 1986. -V. 163.-P. 437-442.

98. Iwasaki M. Nd:YAG Laser for General Surgery/ M. Iwasaki. Lasers Surg Med, 1985. - V. 5. - P. 429-438.

99. Brackett K. Tissue Interactions of Nd: YAG Lasers/ K. Brackett // Nd: YAG Laser Surgery Advances/ Joffe S. and Oguno Y. (Ed.) Berlin: Springer-Verlag, 1988.-P. 336-343.

100. Schober R. Fine Structure of Zonal Changes in Experimental Nd:YAG Laser-Induced Interstitial Hyperthermia/ R. Schober et.al. Lasers in Surg and Med, 1993.-V. 13.-P. 234-241.

101. Берлиен Х.П. Прикладная лазерная медицина: Учебное и справоч. пособие, пер. с нем./ Берлиен Х.П., Мюллер 17.Й. М.: Интерэксперт, 1997. -356 С.

102. Landau S. Evaluation of Sapphire Tip Nd:YAG Laser Fibers in Partial Nephrectomy/ S. Landau et.al. Lasers Surg Med, 1987. - V. 7. - pp. 426-428.

103. Royston D. Effect of Coolant Flow on the Performance of Round Sapphire Tips in a Saline Field/ D. Royston. Las in Surg and Med, 1992. - V. 12. - P. 215221. ■ • :

104. Royston D. Lifetime Testing of Sapphire and Sculpted Silica Fiber Scalpels/ D.Royston Lasers in Surg and Med, 1995. - V. 16. - pp. 189-196.

105. Moller P.H. Interstitial Laser Thermotherapy: Comparison between Bare Fibre and Sapphire Probe/ P.H. Moller et.al. Lasers in Med Sei, 1995. - V. 10. -P. 193-200.

106. Germer C.-T. Nicht Operative Ablation Möglichkeiten und Grenzen der Ablations ver Fahren zur Behandlung von Le Bermetastasen Unter Kura Tiver Intention/ C.-T. Germer, H. J. Buhr, C. Isbert. Chirurg, 2005. - V.76. - P. 552-563.

107. Joffe S.N. Contact Neodymium: YAG Laser Surgery in Gastroenterology. An Updated Report/ S.N. Joffe. Surg Endosc, 1987. - V. 1. -P. 25-27.

108. Hukki J. Effects of Different Contact Laser Scalpels on Skin and Subcutaneous Fat/ J. Hukki et.al. Lasers in Surg and Med, 1988. - V. 8. - P. 276282.

109. Joffe S.N. Splenic Resection With the Contact Nd:YAG Laser System/ S.N. Joffe, J. Foster, T. Schroder, K. Brackett. J Pediatric Surg, 1988. - vol.23,(9). -P. 829-834.

110. Verdaasdonk R.M. Optical Characteristics of Sapphire Laser Scalpels Analyzed by Ray-Tracing/ R.M. Verdaasdonk, C. Borst. — Optical Fibers in Medicine, SPIE,1991. -V. 1420,(6).-P. 136-140.

111. Kravchenko I.V. Light Concentration by Modified Fibertips and Affected Scalpel Probes/ I.V. Kravchenko, I.S.Melnik, N.A. Denisov SPEE Proc,1994. -V. 2328. - P. 58-68.

112. LaBelle H.E. Growth of Controlled Profile Crystals from the Melt. Part I-I. Sapphire Filaments / H.E. LaBelle Jr., A.I. Mlavsky. Mat Res Bull, 1971. - V. 6, (7). - P. 571-580.

113. LaBelle H.E. Growth of Controlled Profile Crystals from the Melt. Part II. Edge-Defined, Film-Eed Growth (EFG)/ H.E. LaBelle, Jr. Mat Res Bull, 1971. -V. 6, (7).-P. 581-590.

114. Перов В.Ф. Дефекты в лентах сапфира, полученных способом Степанова/ В.Ф. Перов, B.C. Папков, И.А. Иванов. Изв АН СССР, сер физ, 1979. - т. 43, (9). - С. 1977-1981.

115. Kurlov V.N. Growth of Shaped Sapphire Crystals Using Automated Weight Control/ V.N. Kurlov, S.N. Rossolenko J Cryst Growth, 1997. - V. 173. -P. 417-426.

116. Шикунова И.А. Выращивание сапфировых лент с капиллярными каналами для лазерной спектроскопии/ И.А.Шикунова, В.Н.Курлов, С.Н. Россоленко, C.JI. Шикунов Материаловедение, 2010. - № 12. - С. 19-23.

117. Пат. США 3834265, МКИ В 26 Dl/00 Tafapolsky В. Ceramic-cutting instrument/заяв. 16.01.1973, опубл. 10.09.1974.

118. Татарченко В.А. Устойчивый рост кристаллов/ В.А. Татарченко. М. Наука, 1988.-238 С.

119. Ландау Л.Д. Механика сплошных сред/ Л.Д. Ландау, Е.М: Лифшиц. -М.: Гостехтеоретиздат, 1953. 788 С.

120. Rossolenko S.N. Analysis of the Profile Curves of the Menisci for the Sapphire Tubes Growth by EFG (Stepanov) Technique/ S.N. Rossolenko, V.N. Kurlov, A.A. Asrian Cryst Res Technol, 2009. - V. 44. - P. 689- 700.

121. Россоленко С.Н. Выращивание сапфировых лент с капиллярными каналами для лазерной спектроскопии/ С.Н. Россоленко, И.А. Шикунова, В.Н. Курлов, С.Л. Шикунов. Материаловедение, 2010. - № 12. - С.11-18.

122. Курлов В.Н. Профилированные кристаллы сапфира для медицины/ В.Н. Курлов, И.А. Шикунова, В.Б. Лощенов, В.В. Волков, А.В. Рябова. -Инновации Подмосковья, 2008. № 4(6). - С. 34-38.

123. Патент РФ № 2372873 С1, МПК А61В18/22 Шикунова И.А., Курлов В.Н., Лощенов В.Б., Рябова А.В. Система для резекции биологических тканей сапфировым лезвием с одновременной оптической диагностикой их злокачественности/ заяв. 9.07.2008, опубл. 20.11.2009.

124. Шикунова И.А. Сапфировые игловые капилляры для лазерной терапии раковых опухолей/ И.А.Шикунова, В.В. Волков, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов. Альманах клинической медицины, 2008. - t.XVII, ч. 2. - С. 152156.

125. Курлов В.Н. Сапфировые игловые капилляры для лазерных методов диагностики и терапии злокачественных опухолей печени и простаты/ В.Н. Курлов, И.А. Шикунова, В.В. Волков, В.Б. Лощенов. М.: Эксподизайн-Холдинг, ПожКнига, 2008. - С.111-116.

126. Shikunova I.A., Volkov V.V., Kurlov V.N., Loschenov V.B. "Sapphire needle capillaries for laser therapy of cancer tumors/ I.A. Shikunova, V.V. Volkov, V.N. Kurlov, V.B. Loschenov. Proc. PREME'2008. - P.71-75.

127. Lighting Design Software, режим доступа http://www.lambdares.com/lighting/.

128. Пат. РФ № 2379071, МПК A61N5/067 Шикунова И.А., Курлов В.Н., Лощенов В.Б., Волоков В.В., Меерович Г.А. Устройство для внутритканевого облучения биологической ткани лазерным излучением/ заяв. 9.07.2008, опубл. 20.01.2010.

129. Носов Ю.Г. Тонкая структура граней и дефектность приповерхностных слоев профилированных кристаллов сапфира/ Ю.Г. Носов и др. Известия РАН (сер физ), 2009. - т. 73,(10). - С. 1429-1435.

130. Пат. РФ № 2009144045 Устройство для проведения внутритканевой лазерной гипертермии и фотодинамической терапии/ В.Б. Лощенов, И.А. Шикунова, заяв. 24.11.2009.

131. Курлов В.Н. Профилированные кристаллы сапфира для фотодинамической терапии/ Н.В. Классен, A.A. Асрян, И.А. Шикунова. -Российский биотерапевтический журнал, 2007, № 1. - С. 19.

132. Курлов В.Н. Сапфировый диагностический скальпель/ В.Н. Курлов, И.А. Шикунова, A.B. Рябова, В.Б. Лощенов. Изв РАН (сер физ), 2009. - т. 73, (10). - С. 1420-1423.

133. Kurlov V. N. Sapphire Smart Scalpel/ I.A. Shikunova, A.V. Ryabova, V.B. Loschenov// Laser Florence 2009. AIP Conference Proceedings, 2010. vol. 1226.-P. 76-81.

134. Курлов В.Н. Сапфировый скальпель для одновременной резекции и диагностики состояния резецируемой ткани/ В.Н. Курлов, A.B. Рябова, И.А. Шикунова, В.Б. Лощенов. Российский биотерапевтический журнал, 2008 -№ 1.-С.19.

135. Shikunova I.A. Sapphire diagnostic scalpel/ I.A. Shikunova, V.N. Kurlov, A.V.Ryabova, V.B. Loschenov. Lasers Med Sei,2009. - v. 24. - p. S31.

136. Шикунова И.А. Сапфировый скальпель с возможностью лазерной коагуляции биологической ткани/ И.А. Шикунова, С.Л. Шикунов, В.Н. Курлов, В.Б. Лощенов. Материаловедение, 2010. - № 12. - С.19-23.