Синтез бензо(а)хинолизинов на основе 3-гидрокси-4-пиперидонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ЕШЕУССЮШ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕШШИ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И.ЛЕНИНА

На правах рукопвса

ВУ дань ХОАНГ

СИНТЕЗ БЕНЗО [а] ШЮЛИЗИНОВ НА ОСНОВЕ • 3-ПЩШЗИ-4-ШПЕРВДШОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена на кафедре органической химии Белорусского государственного университета вмени В.И.Ленина

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

СТАНИШЕВСКИИ Л.С.

Официальные оппоненты доктор химических наук, старший

научный сотрудник Кабердин Р.Б. кандидат химических наук, доцент Новиков Л.С.

Ведущая организация

Институт биоорганической химий АН БССР

/9 1991 г. в 10.00 ч

Защита состоится на заседании специализированного совета Д 056.03.04 при Белорусском государственном университете (220080, г.Мвнск, Ленинский проспект, 4, Белгосуниверситет, Главный корпус, аудя-

тория 206;.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белгос-университета.

4

Автореферат разослан^УНевраля 1991 г.

Ученый секретарь

специализированного совета,

доктор.хдоичеоких наук, старший научйЫй сотрудник

А.М.ЗВОНОК

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальное 17, тещ. Одним из важнейших направлений синтетической органической химии является поиск новых методов синтеза потенциальных биологически активных соединений. В этой связи большое внимание исследователей привлекают соединения, содержащие бензо[а]хинолиновую систему - структурный фрагмент ряда природных алкалоидов, например, эметина, берберина и др.,

так и синтетический веществ, обладающих широким спектром физиологического действия и нашедших применение в практической медицине.

Среди известных путей построения скелета бензо[а]хино-лизидина метод внутримолекулярной циклизации Ы -замещенных 2-арилпиперидинов до настоящего времене практически не нашел применения. В то же время для этих целей могут быть использованы ставшие доступными в последнее время N-замещенные 3-гид-рокси-4-шшеридоны.

Поиск удобных методов синтеза бензо[а|хинолизидинов на основе З-гидрокси-4-пиперидонов является актуальным, поскольку позволяет разработать эффективные пути получения новых производных указанного класса гетероциклических соединений с практическими полезными свойствами.

Цедь работы заключается в разработке новых общих метод-дов синтеза производных бензо[а]хинолизидина на основе Ы-бензилзамещенных 3-гидрокси-6-фенил-4-пиперидонов и изучения некоторых аспектов их реакционной способности.

рау^ная новизна.На основе стереоизомернюс 3-гидрокси~ 4-пиперидонов разработана новая схема синтеза 7-фенил- и 7,7-диметилпроизводных бензо[а]фуро[2,3-^| хинолизинов. Впервые синтезированы стереоизомерные 2,3-дигидроксибензо[я]хинолизи-дины и 3-гидроксибензо[а|хинолизидин-2-оны. На основе Зе-гнд-рокси-1-(2-оксоалкил)-4-пиперидонов разработан метод получения ранее неизвестных производных 1-аза-5,7-диоксатрицикло [4.3.1.О4,8] декана. Разработан новый метод синтеза производных пиррол[2,1-а]изохинолина ацилоиновой перегруппировкой Зе-гидроксибензо[а]хинолизидин~2-она. На основе продуктов взаимодействия стереоизомерных 3-г1)дроксибензо(а)хинолизидин~ 2-онов с тиоциановой кислотой разработан метод синтеза ранее

замещенных бензо аидинов, пирроло

неизвестных -производных бензо[а]оксазоло(5,4- хинолизина и оксазоло[з',4' :3,4] пиримадо[б,1-а]изохинолина.

Практическая значимости работы заключается в разработке аффективных методов синтеза ранее неизвестных функционально а]фуро[2,3-^] хинолизидинов, бензо[а)хиноли-^2,1-а] изохинолина и онсаэоло[з,'4':3,4] пи-римидо[б,1-а ] изохинолина, представляющих интерес б качестве биологически активных веществ.

рубрикация у* апробации работы, По материалам диссертации опубликовано 3 работы, I робота в печати. Отдельный раздел работы докладывался на Всесоюзной конференции "Перопекти-вы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве" (Куйбышев, 1988).

Объем работы. Диссертационная работа изложена на III

страницах машинописного текста, содержит II таблиц, 14 рисунков. Список цитируемой литературы включает 127 наименований.

родесрвние рабруы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава содержит обзор имеющихся литературных данных по методам получения бензо(а)хинолизиновой системы. Во второй главе приведены результаты исследований по синтезу бензо[а]хинолизинов. Третья глава включает методики проведения экспериментов, методы выделения и анализа синтезированных продуктов.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

2.1. Синтез 2-оксобензо[а]фуро[2,3-хвнолизинов.

С целью расширения границ использования З-гидрокси-4-пиперидонов в оинтезах производных ряда бензо[а]фуро[2,3-^] хинрлизина был разработан новый метод получения 7,7-диметил-и 7-фнилзамещенных 2-оксобензо[а1фуро[2,3-а] хинолизинов

2. Ш. 15. 16.

В качестве исходных соединении выбраны пиперидоны Х,2, использование которых позволяет легко формировать лактонный цикл и вводить функциональный заместитель N -алкилированием:

и0-7" N-0^ НО-р^"^ И-И 1 Ы-Н

С(,3 1,2. Л- 1>к а,> 1,£

I, 2-'Зе - ОН, За - СН3; ¿,4:3а - ОН, Зе - СН3 5 : 5е -РЬ , ^ : 5а-РЬ

Так, РО-олефинированием пиперидонов 2,4 и дальнейшим алкилированием полученных лактонов металлилхлоридом синтезированы лактоны При нагревании последних в смеси три-фторуксусной и серной кислот о выходом до 90% образуются бен-ао[а]фуро[2,3-^] хинолизины 2,1С»

иДн,

5,2.2: ¡5-СН3; *-СН3 ^

При алкилвровании лактонов ¿,6 фенилбромидом получены соединения которые после восстановления боргидридом

натрия вступают в реакцию циклизации под действием смеси тря-фторуксуснои и серной кислот: о

5,11,13,15: р -СН3 6,12,14,16: о<-СН3

Следует отметить, что восстановление карбонильной группы в кетонзх 11,12 протекает стереоселективно. На основании интегральной интенсивности сигналов протонов, связанных о кар-бинольным центром, установлено, что соединение 13 выделено в виде смеси двух диастереомербв вооьтношении 9:1, соединение 14. - в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 2:1.

Установлено, что соединения 10,16, имеющие цио-сочлене-ние В и С циклов, при нагревании в уксусной киолоте вэомеризу-ются в соответствующие транс-изомеры .9,17:

16 я

сц.соон О —*-^

/I

т, соон ^ /7Л

(Ж

к

цц ^ ^ % £

Для оценки типа сочленения В и С циклов бензо[а]хиноли-эидинов использованы следующие критерии: присутствие полос Больмана в ИК спектрах, значение геминальной константы спин-опинового взаимодействия мевду протонами у и С-^« Дополнительное проведение экспериментов по ЯЭО для соединений .9,10 указывает на кресловидную форму цикла- В соединения 10 и твист-форму цикла В в соединении 9.

Соединения 17 и 15 отличаются конфигурацией у С?, что проявляется в характере расщепления сигнала протона 7-Н в их ПМР спектрах. Так, сигнал протона Н^ в случае соединения 17 проявляется в виде уширенного дублета с малой КССВ (У= 2,3 Ш что возможно при его экваториальной ориентации. Напротив, у соединения 15 сигнал протона Нг, наблюдается в виде квадруплета (I * 11,0 ¡в 6,0 Гц;, что возможно при его аксиальной ориентации.

Синтез ?-фзнил-3-гидроксибензо[а]хино~ .........:■-:..•< лизидин-2-онов

' "С пблью получения бензо[а}хинолизинов нами получены

ацетонил((рейацил}пиперидоны 18,19 из пиперидона 3. Однако

при выдерживании в 80$ серной кислоте соединения 18,19 неони-

данно претерпевают внутримолекулярную ацетализацию с ооразо-

ванием 1-аза-5,6-диоксатрицикло[4.3.1.04,8] деканов 20,21,

строение которых подтверждено данными элементного анализа и

- 6 -

спектрально:

110-4

р!,

си,

сн.

\1.19

18,20: Я = СН3; 19,21: Я = Рй

Поскольку из соединении 18,19 бензо[а]хинолизидины получить не удалось, нами в дальнейшем были использованы ах эти-леннетали по карбонильной группе пиперидинового цикла, которые получались следующим путем:

110'"

¿4,15"

К, и

1,22,24,26: е-ОН 2,23,25,27: а-ОН

Попытки осуществить внутримолекулярную циклизацию соединений 26,27 в различных условиях (конц. Н^Од, &Ж-эфират ВР3, №(±3 в нитробензоле или хлористом метилене) оказались безуспешными. Во всех случаях, по данным ТСХ, образовывались слонные смеси продуктов. Поэтому в дальнейшем нами для построения Оензо[а]хинолизиновой системы использовались ооединения 28,29 - продукт восстановления карбонильной группы qeн8цильнoгo фрагмента соединений 26,27.

Так, при выдерживании в смеси трифторуксусной и серной кислот соединений 28,29 происходит внутримолекулярная циклизация о одновременным снятием защитной группы. Причем целевые 3-гидроксибензо [а]хинолизидин-2-оны 30,31 образуются с выходом до 53% в раочете на соединения 26,27:

<0

26,28,30: е-ОН; 27,29,31: а-ОН.

При нагревании соединения 30 в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида образуется продукт ацилоиновой перегруппировки в ацетатной форде. При гидролизе соединения 32 как в кислой, так и в щелочной среде образуется исходное соединение 30.

, Ас он, Ас,0

РЬ <

'и-исбН

сос^

Аналогичная обработка соединения 31 дает смесь двух ацетатов ЗЗа.б в соотношении 70:30. По данным ПМР спектров ацетат 33а представляет собой продукт ацетилировэния исходного кетола 31, а ацетат 336 - продукт его изомеризации:

г N он

Л Ж

Транс-сочленение В в С циклов соединении 30,31,32,33а,б установлено на основании данных ИК а ПМР спектров. Так, в их Ж спектрах присутствуют полосы Больмана, а в ПМР спектрах сигнал протона 114-Н расщепляется в виде квадруплета (= 8,5-11,5 Гц, Таг = 4,2-6,0 Гц;. Строение ацетатов 33а,330" также подтвервдено значениями химических сдвигов сигналов За-СНд и характером расщепления сигнала у С протона у Су.

2.3. Синтез 2,3-д0гвдроксибвнзо|а] хинолизидинов

Известны методы получения стереоизомврных 3,4-дигидрок-си-1-бензил-6-ар0лпиперидинов о различной степенью замещения у С4. Представлялось очевидным, что рассмотренный в предыдущих разделах подход к получению производных бензо[а]хинолизидинов может быть успешно использован в синтезе ранее неизвестных 2,3-дпгидроксипиперидинов - продуктов восстановления или взаимодействия с металлоорганическвмп соединениями 3-гидрокси-б-фенил-4-пишрпдонов.

Так, восстановлением шшеридона ]. боргидрпдом натрия получен дигвдроксипиперидин 34, из которого при дебензнлиро-вании получен дигидрокоипиперидин 35. Последний по известному пути через алкидврование фвнацидбромвдом, восотановленио боргидридом натрия в выдерживание в смеси трифторуксуснои о серной кислот дает 2,3-дигидрокснбензо[а]^пполйзидин 38:

% ^ СП,

1 ы 11

СИ,

-Рк

Н0Л^ м^-Рк но

ГЦ '

с«.

Ш1

зс

Подобным образом подучен 2«<,3^-дигидрокси-2р,3|? -диме-1ил7«><.-фенилбенэ0 [а]хинолизидин 42, где в качестве исходного был взят Зе,4а-двгидроксвшщеридин 39, полученный из пнпери-дона I взаимодействием о метилмагнийиодидом:

О

ноА^ ск.

ш

л

НС ->Н0'

6Н

СИ,

1

не, А

39

сн.

р^

"и-н

40

ей

N " — Ри»

Си.

о 41

- 6Н

сн, I 1 бц -1

II

кг

7,7-Диыетидбензо[а]хинодизидин получен из пиперидона 35 адкилированием ыетадлвлхлорвдом с последующей циклизацией в спаси указанных кислот;

Рк

ио^ГТ

сн.

-> но

3 15 ■ ^

При циклизации триола ¿7, полученного из кетона 46, требуется более жесткие условия циклизации, что приводит к образованию бецао[а]хинолвзндин-2-она 49 - продукта пннако-

- 10 -

ллновой перегруппировки промежуточного диола 48:

М Н 0 -

-рн

35"

110 но

110

но

Ч о

Н -у %

4G

Ctt,

6ц

м

£

Для получения 3-гидрокоибензо[а]хинолизидинов на основе З-гвдрокси-4-пиперидонов нами был получен З-гидроксипяпв-ридин 50, а из него - диол §3. Однако при внутримолекулярной циклизации диола 53 вместо ожидаемого З-гвдроногароизводного получен с выходом 555? продукт его дегидратации - соединение 54:

О

Но-

си,

рь

1

ко

01,

РЬ

N

-Pl,

С«,

•Pt,

hoVnhi

Ctl.

5Q

Я

CU.

'г

РЬ

он

/ N СИ,

-П,

si

ьЗ

К

оксазолс [5,4-^] 3¿4':3,4] пиримидо-

2.4. Синтез гидроксибензо [а хинолизинов и оксазоло [б,1-а] изохинолинов.

Как было показано в разделе 2.1, присутствие о(-кото-льной группировки позволяет легко формировать лактонный цикл.

Цы не использовали этот фрагмент 3-гидроксибензо а хинолизи-дин-2-онов 30,31 для синтеза 2-окообензо[а]фуро [2,3-^] хино-дизинов 15,16, поскольку последние проще получаются по разработанной нами охеме из З-гидрокси-4-пиперидонов 1,2 (см. раздел 2.1). Однако кетольная группировка соединений 30,31 может быть трансформирована в оксазольный цикл по известной реакции °<-кетолов с цианатом и роданидом калия в кислой среде. В атом олучае нам удалось бы получить гетероаналоги соединений 15,16, а из них - соответствующие аминоспирты ряда бензо(а]хинолизидина.

Нами установлено, что взаимодействие стереоизоыерных 3-гидроксибанзоГа]хинолизидин-2-онов 30,31 с цианатом или роданидом калия в уксусной кислоте приводит к оксазолидинам 55-58.

Данное превращение протекает, вероятно, с образованием в качеотве первичного продукта соответствующего карбамата в последующего внутримолекулярного присоединения по карбонильной группе. Предполагаемый путь реакции хорошо согласуется с высокой стереоселективностью процесса, поскольку при синтезе конденсированных бициклических систем путем построения пяти-членного цикла внутримолекулярным присоединением по карбонильной группе более вероятным является образование продуктов с цис-оочленением циклов:

т.

Си,

55

Л^г^л

5?

При нагревании соединений 55,57 в уксусной кислоте или толуоле образуются сложные смеси продуктов, которые не анализировались. Напротив, при нагревании соединений 56,58 в толуоле образуются новые соединения 59,60. В данном случав, очевидно, ожидаемые продукты дегидратации претерпевают 1,3-

сигматропную перегруппировку:

НО

ОН,

в,

N1

5С

Л

ри J

ен

5 -О

-П,

г® * ,0

Интересно, что при обработке соединений 59,60 в диок-сане ооляной кислотой при комнатной температуре происходит обратное превращение. При этом из соединения 59 снова получено исходное 56, а из соединения 60 получен оксазолидин 61

- 13 -

ааоиариый соединению 58.

HÛVv^^ % &

<2<лл«сан

53

= но

îv.

en,

PU

я

В DMP опектрах соединений 55-58 сигнал протона у Су наблвдаатоя в виде квадруплета с большой в малой КССВ (Jaa= 9,6-11,4 Гц, Jeu, = 4,2-5,7 Гц), что свидетельствует о его аксиальной ориентации. Напротив, в ПМР спектре соединения 61 сигнал этого же протона имеет вид уширенного синглета, что указывает на его экваториальную ориентацию, или точнее ориентацию. Несколько неожиданными оказались практически одинаковые величины КССВ и характер ПМР спектров соединений

Сд. Этот факт, очевидно, обусловлен конформационными особенностями ооединений 59,60, например, уплощение системы из-за оопряяения неподеленнои пары электронов атома азота с тио-карбонильной группой. Присутствие в ПМР спектрах ооединений 59,60 АХ-системы протонов у С^ указывает на связь рассматриваемого ыетиленового звена с двумя гетероатомами.

Следует отметить, что механизм изомеризации соединения 58 в соединение 61 через продукт перегруппировки 60 при последовательной обработке роданидом калвя в уксусной кислоте в соляной кислотой в диоксане остается открытым для обсуждения. Можно, однако, предположить, что реакция включает стадию разрыва связи С^^- .

вывода

1. На основе отереоизомерных З-гвдрокся-3-метил-бв-фв- ' нил-4-пвперидонов разработаны методы синтеза 7-фенил- и 7,7-диметилзамещенных бенэо(а]фуро[2,3-<j] хинолизидинов, 3-гид-роксибензо[а|хинолизидпн-2-онов и 2,3-дигидроксибенэо [а]хи-нолизидинов.

2. Показано, что Зе-гидрокси-1-(2-оксоалкил)-4-пипври-дины в 80/о-ной серной кислоте внутримолекулярно циклизуютоя

с образованием производных 1-аза-5,7-диоксатрицикло [4.3.1.О*'8] декана.

3. Установлено, что взаимодействие 3-гидроксибензо а хинолизидин-2-онов с НОСЫ или HSCN приводит к образованию 2-оксо- или 2-тиоксооксазоло [5,4-^1бензо[а]хинолизидинов. доказано, что тиоксопроизводные термически перегруппировыва-этся в оксазоло[з',4' :3,4]пиримидо [б,1-а]изохинолины.

4. Показано, что бензо [а]фуро [2,3-^1 хиноливидины и Зо-гйдроксибензо[а]хинолизидин-2-он под действием уксусной (йслоты изомеризуются с изменением конфигурации у бензил-«линого центра.

5. Установлено, что Зе-гядрокси-За-метвл-7е-фенилбвн-ю[а]хинолизидин-2-он в уксусной кислоте в присутствии уксус-

юго ангибрида претерпевает ацилоиновую перегруппвровку о >брэзованием ацетата соответствующего пирроло[2,1-а]изохи-юлина.

Основше положения диссертации опубликованы в работах: . Ву Д.Х., Пшеничный Г.В., Машенков В.А., Станишевский Л.С. Синтез и строение За,4,6,7,П&,12-гексагвдро-За,7,7-три-метвл-2-оксобензо[а]фуро[2,3-^] хинолизидинов. // Вестн. Белорусского ун-та. Сер. 2: Хим. Биол. Геогр. - 1989. -№ 2. - С. 5-8.

. Пшеничный Г.В., Ву Х.Д., Машенков В.А., Станишевский Л.С. Неожиданное образование производных 1-аза-5,7-диоксатри-цикло[4.3.1.04,8]декана при внутримолекулярной циклизация 1-(2-оксоалкил)-4-шшеридонов // Химия гетероциклических соединений. - 1989. - И 5. - С. 704-705.

3. Ву Х.Д., Пшеничный Г.В., Станишавскиа Л.С. Синтез 4^-гвдрокси-6 р -штил(фенил;-8=»?-метил-2сЧ-арил-1-аза~5,7-даоксатрвцикло [4.3.1.0^'®]декана внутримолекулярной циклизацией 1-ацетоннл(фенацил)-Зе-гидрокси-За-метил-6е-фе-Н0Л-4-ПИП8радона. // Всесоюзная конференция "Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве. - Куйбышев, 1988.

4. ВуД.Х., Пшеничный Г.В., Машенкав В.А., Станишевский Л.С. Синтез 7-феннлбенэо[а]фуро[2,3-^1 хннолизвдов. Их изомеризация в уксусной кислоте // Химия гетероциклических соединенна. - 1991 (В печати).

Подписано к печати 19.0,2.91 г. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л./,( Тираж 1%% экз. Бесплатно. Заказ -Лиз* БГУ.