Синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания 3-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Кочергина, Татьяна Юрьевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Владивосток
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
0034Б6573
На правах рукописи
Кочергина Татьяна Юрьевна
-
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СТРОЕНИЯ ПРОДУКТОВ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СОЧЕТАНИЯ 3-АЛКИЛ-2-ГИДРОКСИ-1,4-НАФТОХИНОНОВ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
0 9 АПР 2СиЗ
Владивосток - 2009
003466573
Диссертация выполнена в Тихоокеанском институте биоорганической химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН), г. Владивосток.
Научный руководитель: Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
Ануфриев В.Ф., доктор химических наук, старший научный сотрудник
Каминский В.А., доктор химических наук, профессор;
Мищенко Н.П., кандидат химических наук, старший научный сотрудник
Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.
Защита состоится 24 апреля 2009 г. в часов на заседании
диссертационного совета Д 005.005.01 в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН по адресу: 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН. Факс: (4232) 314050, e-mail: science@piboc.dvo.ru
С диссертацией можно ознакомиться в филиале Центральной научной библиотеке ДВО РАН (г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ДВГИ). Текст автореферата размещен на сайте совета http://www.piboc.dvo.ru
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, старший научный сотрудник
2009 г.
JlfjtlJt" Авилов С.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Традиционно, из производных 1,4-нафтохинона и нафтазарина* (5,8-дип1дрокси-1,4-нафтохинона) в лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН изучаются синтезы пигментов морских ежей, низших и высших растении, метаболитов наземных и морских микроорганизмов и их аналоги. Результатом исследований явился синтез целого ряда этих соединений.
Из года в год количество вновь выделенных природных 1,4-нафто-хинонов растет, в том числе и за счет представителей новых структурных классов. Так, относительно недавно, появилось сообщение о выделении из лишайника Се1гапа ¡¡¡апсИса исландохинона - бинафтазарина, в котором 1,4-нафтохиноидный и 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинондный фрагменты связаны между собой эфирной связью. Из лишайника Ьесапога ИуЬосагра был выделен гибокарпон - цитотоксический димерный продукт, имеющий неизвестный ранее бинафто[2,3-6; 2,3-(/]фурантетраоновый скелет. Формально, указанные соединения являются продуктами окислительного сочетания соответствующих 2-гидрокси-З-этил-1,4-нафтохинонов. Исследование подходов к синтезу бихинонов, представителей указанных структурных классов, является актуальным как с практической, так и с научной точек зрения. Определенный интерес представляет при этом разработка путей синтеза 2-гидрокси-З-этил-1,4-нафтохинонов, исследование их химических свойств и реакционной способности. Приоритетным на этом направлении является изучение взаимодействия З-этил-2-гидроксн-6,7-дихлорнафтазарина с комплексным реагентом КР-Ме0Н-А1203 и 3-этил-2-алкокси-6,7-дихлорнафтазарина с указанным реагентом, в присутствии растворителей - доноров электронной плотности. Полученные в результате этих реакций продукты могут быть использованы в качестве исходных мономеров в реакциях окислительной димеризации, исследуемых в представленной работе.
Цель работы. Целью данной диссертационной работы явился синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания (2)3-алкил-2(3)-гидроксн-1,4-нафтохинонов. Для достижения ее необходимо решить следующие задачи: синтезировать ряд 2-гидрокси-3-этнл-1,4-нафтохино-нов, 2(3)-гидрокси-(2)3-этилюглонов и 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов, имеющих (или не имеющих) метоксигруппы в положениях 6, 7 для использования их в качестве субстратов реакции окислительной димеризации; изучить реакцию и строение продуктов окислительного сочетания 2-гидрокси-З-этил-1,4-нафтохинонов действием диоксида свинца
в уксусной кислоте; синтезировать 7,7'-дидезоксианалог исландохинона с
*
Структуры производных нафтазарина в данном диссетационной работе приводятся лишь в одной из всех возможных таутомерных форм.
целью сравнения его физико-химических свойств со свойствами природного продукта; изучить влияние заместителей в положении 6, 7 на направление реакции окислительного сочетания 2-гидрокси-З-этил нафтазаринов.
Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые показано, что продуктами реакции окислительного сочетания 3-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов под действием диоксида свинца в уксусной кислоте, независимо от наличия в их структуре «е/ш-гидроксигрупп, являются 2,3-дигидро-3-0-(1,4-нафтохинон-2-ил)-2-оксо-1,4-нафтохиноны. Одним из результатов этого исследования явилась ревизия структуры пероксида лапахола.
Впервые синтезирован 7,7'-дидезоксианалог исландохинона, метаболита лишайника С. islándico, и показано, что этот бинафтазарин, являясь производным 2-оксодигидронафтазарина, легко присоединяет воду по карбонильной группе при С(2), с образованием соответствующего геминального диола. Сравнение спектральных характеристик полученного диола и исландохинона позволило скорректировать структуру последнего.
Установлено, что на направление реакции окислительного сочетания . 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов при действии диоксида свинца в уксусной кислоте оказывает влияние природа заместителей в положении 6 и 7. В случае 2-гидрокси-(6)7-(ди)метокси-3-этилнафтазарина реакция протекает по направлению С-С сочетания и приводит к формированию бинафто[2,3-/>; 2,3-£/]фурантетраоновой системы - основы структуры гибокариона, метаболита лишайника L. hybocarpa.
Впервые исследовано каталитическое действие растворителей - доноров электронной плотности в реакции нуклеофильного замещения атомов хлора метоксигруппами в 6,7-дихлор-3-этил-2-этоксинафтазарине действием метанола, активированного фторид-анионом, на поверхности оксида алюминия.
Впервые изучено взаимодействие 2-гидрокси-6,7-дихлор-3-этил-нафтазарина с системой реагентов КР-МеОН-А^Оз в жестких условиях. Одним из результатов этого исследования явился синтез диметилового эфира эхинохрома и кристазарина, метаболита культуры лишайника Cladonia cristatella.
Практическая ценность работы. Одним из практически важных результатов, полученных при изучении реакции окислительного сочетания замещенных 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов, явилась ревизия структуры исландохинона и пероксида лапахола.
Разработан простой путь синтеза кристазарина - метаболита культуры лишайника С. Cristatella. Основой здесь является реакция нуклеофильного замещения атомов галогена метоксигруппами в 6-гидрокси-3-метокси-2-
хлор-7-этилнафтазариие под действием системы реагентов КР-МеОН-А1203.
Разработан подход к синтезу триметилового эфира эхинохрома, в основе которого лежит реакция нуклеофильного замещения атомов хлора метоксигруппамп в 2,3-дихлор-7-этил-6-этоксинафтазарине под действием системы реагентов КР-Ме0Н-А1203, отличающийся от известного использованием диметнлового эфира этиленгликоля или диметилового эфира диэтиленгликоля в качестве сорастворителей - доноров электронной плотности.
Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации были представлены на региональной научной конференции «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии», Владивосток, 2004; IX научной школе конференции по органической химии, Москва, 2006; региональной научной конференции «Исследования в области физико-химической биологин и биотехнологии» Владивосток, 2006.
Публикация результатов исследования. Основные результаты исследования опубликованы в 4 статьях в рецензируемых отечественных журналах, патенте РФ и 3 тезисах докладов.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 120 стр. машинописного текста, содержит 56 схем, 3 таблицы, 1 рисунок и состоит из введения, литературного обзора, раздела, посвященного обсуждению результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы (160 ссылок). В введении приводится обоснование актуальности исследования, сформулированы его цель и результаты. Литературный обзор посвящен окислительным реакциям 1,4-нафтохинонов (циклизации, сочетания, димеризацин, введения кислородсодержащих функций в ядро), а также включает информацию о бихинонах, встречающихся в природе, и их биологической активности.
Автор выражает искреннюю признательность и благодарность своему руководителю д.х.н. Ануфриеву В.Ф. Автор благодарит также к.х.н., вед.н.с. Денисенко В.А. - за получение ЯМР спектров и помощь в их интерпретации, к.ф.-м.н., с.н.с. Глазунова В.П. и н.с. Бердышева Д.В. - за получение ИК и УФ спектров, а также проведение квантово-химических расчетов, использованных в данной работе, ведущего инженера Монсеенко О.П. - за получение масс-спектров, сотрудников лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ и к.х.н. .Якубовскую А.Я. - за консультации и помощь в работе.
Сокращения и условные обозначения: ВМВС - внутримолекулярная водородная связь; м.д. - миллионные доли; ИК - инфракрасный спектр; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; УФ - ультрафиолетовый спектр; ХС -химический сдвиг; НБОС - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через одну связь; НМВС - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через несколько связей.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Главное внимание в настоящем исследовании уделено изучению реакций окислительного сочетания производных 2-гидрокси-З-этил-1,4-нафтохинона и установлению структуры образующихся при этом продуктов. Это исследование явилось логическим продолжением работ по синтезу и изучению химических свойств 2,3-дигидро-2-оксо-1,4 нафтохинонов. Сравнение результатов указанных работ с данными, представленными в литературе, позволило сделать предположение о возможности альтернативных структур для некоторых ранее описанных соединений. Прежде всего, это касается исландохинона (1), метаболита лишайника С. й/диЛ'са и пероксида лапахола (2), полученного окислительным сочетанием лапахола, действием диоксида свинца в уксусной кислоте, и структура которого уже подвергалась ревизии в пользу бихинона 3. Недавно, появилось сообщение о выделении из микобионтной культуры лишайника Ь. ИуЬосагра гибокарпона (4) - димерного продукта, имеющего неизвестный ранее бинафто[2,3-6; 2,3-^/]фурантетраоновый скелет. Ретросннтетический анализ структуры соединений 1 и 4 показал, что формально они являются продуктами окислительного сочетания соответствующих 2-гидрокси-3-этил-1,4-нафтохинонов. Это побудило нас к исследованию реакции различных производных 2-гидрокси-З-этил-1,4-нафтохинона в условиях, указанных выше, как способа окислительного сочетания лапахола.
о он
о
о
но
ОН О
2 К=СН2СН=СМе2 О
1
4
0 3 Н=СН2СН=СМе2
1. Синтез 7,7'-дидезокснаналога исландохинона
Анализ структуры исландохинона (1) показывает, что это соединение является продуктом окислительного сочетания двух молекул 2,7-дигидрокси-З-этилнафтазарина (5). С целью практического
обоснования подхода к синтезу бихинона 1, мы осуществили синтез его 7,7'-дидезоксианалога (6), используя 2-гидрокси-З-этплнафтазарин (7) в качестве ключевого исходного продукта.
о он
он о о14
1 И=ОН, 6 я=н
он о
5 И=ОН, 7 И=Н
Выбор бихинона 6 в качестве объекта синтеза имел важное значение для выяснения особенностей структуры самого псландохинона. Так, во фрагменте бихинона I положение этильного заместителя выбрано произвольно, поскольку использованные при установлении структуры псландохинона спектральные методы не позволили сделать однозначный
выбор между з' и б' положением. В то же время наличие в нафтазарине 7 лишь одной /?-ОН-группы при С (2) предопределяет положение 3' этильному радикалу во фрагменте бинафтазарина 6. Поэтому
сравнение спектральных характеристик соединений 1 и 6 позволило бы подтвердить или скорректировать предложенную для псландохинона структуру. Открытым оставался также вопрос о таутомерной форме, в которой находится нафтазариновый фрагмент (31,4 молекулы бихинона 1.
Формальное структурное подобие 2-оксо-2,3-дигидронафтазаринов и фрагмента <32ц бинафтазарина 6 позволяет предположить, что это соединение также будет присоединять воду по карбонильной группе при С(2), давая соответствующий гек-диол. Учитывая вероятность такой гидратации и имея целью возможно более полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 'Н получаемых продуктов, мы синтезировали ряд модельных соединений. Реакцией гидроксинафтазарина 7 с дихлормонооксндом был получен 2-оксо-3-хлор-3-этил-2,3-днгидро-нафтазарин (8), а метилированием диазометаном - 2-метокси-З-этнл-нафтазарин (9) (Схема 1).
ОН У3500СМ"1
оч -„о
ю
Схема 1
Во влажном хлороформном растворе устанавливается равновесие между дигидронафтазарином 8 и гаи-днолом 10 (Схема 1). В ацетоне,
содержащем небольшое количество воды, это равновесие полностью смещено в сторону диола 10 (согласно спектрам ЯМР 'Н). При удалении растворителя диол 10 был выделен и охарактеризован. Тщательное обезвоживание смеси соединений 8 и 10 дало 2-оксопроизводное 8.
Окислительное сочетание гидроксинафтазарина 7 дало продукт, который согласно данным спектра ЯМР 'Н (в СОС13) является смесью двух бинафтазаринов в соотношении ~2.5 : 1.0. В частности, в ароматической области спектра наблюдаются сигналы протонов, которые по интенсивностям можно разделить на две группы (Рис.1).
($)н-б, (6) н-7 СНС13
(б)Н-б', (6) Н-7'
-1-!-!-1-1-1-I-1-1-1-
7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 й мл
Рис. 1. Спектр ЯМР 'II смеси продуктов 6 и 11 в СОС13 (область ароматических протонов).
Сравнение ХС сигналов ароматических протонов преобладающего компонента смеси (Л 7.08, 7.24 м.д. и 6 7.42, 7.47 м.д.) с ХС аналогичных сигналов модельных соединений 9 {67.20, 7.22 м.д.) и 8 (£7.40 и 7.47 м.д.) позволило предположить, что основным продуктом смеси является биснафтазарин 6. Анализ сигналов протонов минорного продукта и сравнение их величин ХС с соответствующими значениями ХС сигналов протонов модельных соединений 9 и 10 показали, что вторым компонентом
Обезвоживанне смеси полученных продуктов, дало бпнафтазарин 6. Спектр ЯМР 'Н б в сухом CDC13 полностью совпадает со спектром преобладающего компонента смеси. В спектре ЯМР 'Н соединения О сигналы протонов четырех нс/ш-гидроксигрунп (в положениях 5, 8, 5', 8') наблюдаются при S 11.48, 11.45, 13.02, 12.03 м.д. соответственно, что исключает альтернативную о/;/;;о-хиноидную структуру 12. В случае 12 сигнал протона ОН-группы при атоме С(5') находился бы в области д ~ 9.5 м.д.. В ИК-спектре соединения 6, снятого в сухом CDC13, кроме полосы поглощения С=0 - группы фрагмента QIi4 (1594 см"1), присутствуют полосы при 1642 см"1 и 1664 см"1, принадлежащие участвующим во ВМВС С=0 группам фрагмента Q2u, и полоса при 1751 см"1, указывающая на наличие в нем не связанной ВМВС группы С=0. Наличие полос при 1263 см"1 и 1040 см"1 подтверждает эфирный характер связи между фрагментами QM и Q2ii-
Во влажном хлороформном растворе соединение 6 достаточно быстро присоединяет воду по кетогруппе в положении 2 с образованием геминаль-ного диола 11, однако этот процесс имеет обратимый характер, и равновесие устанавливается, согласно спектру ЯМР 'Н, при соотношении 6:11— 2.5 : 1.0 (Схема 2). В спектре ЯМР'Н образовавшейся смеси наблюдается широкий сигнал при S 5.44 м.д., принадлежащий двум протонам геминальных гидроксигрупп при С(2). ХС сигналов протонов фрагмента Q2ii соединения с предполагаемой структурой 11 (<5 7.36 м.д.) хорошо согласуются с ХС сигналов ароматических протонов диола 10 (<5 7.32 и 7.36 м.д.). Сравнение ХС сигналов протонов при атомах С(6), С(7) соединения 9 (д 7.20, 7.22 м.д.) и С(б'), С(7') бинафтазарина 6 (J 7.08, 7.24 м.д.) с ХС сигналов протонов нафтазарннового фрагмента QM продукта 11 (S 6.65, 6.78 м.д.) позволило сделать вывод о хинондном характере последних и, следовательно, о различных таутомерных формах, в которых находятся фрагменты Q]j4 соединений 6 и 11 (Схема 2). В ацетоне описываемое кето-гем-диолыюе равновесие практически полностью смещено в сторону диола 11. Спектр ЯМР 'Н в ацетоне-с16 полностью подтвердил выводы о строении соединения 11, сделанные при анализе его в смеси с бинафтазарином 6 в CDCI3. Состав полученных продуктов подтвержден данными элементного анализа.
В качестве сигналов сравнения в спектрах ЯМР !Н при сопоставлении структуры исландохннона и бихинонов 6 и 11 были выбраны сигналы протонов этнльных групп. Наличие или отсутствие ОН групп в положениях 7 и 7' оказывает более слабое влияние на ХС сигналов протонов этильных групп в положениях 3 и 3', чем на ХС других протонов этих соединений. В то же время присутствие в положении 2 соединений 1, 6 и 11 карбонильной или ге.м-диольных групп должно заметно сказаться на ХС сигналов этих протонов. В спектре ЯМР '11 2-оксо-2,3-дигидронроизводного 6, снятом в CDCI3, сигналы протонов этильных групп наблюдаются при <5 1.28 (СН3),
- 102.83 м.д. (СН2) (фрагмент <2М) и б 1.08 (СН3), 2.16 м.д. (СН2) (фрагмент <22„), а диола 11 - при 3 1.35 (СН3), 2.93 м.д. (СН2) ((^м) и д 1.03 (СН3), 1.78 (СНа), 2.33 м.д. (02ц). Соответствующие сигналы исландохинона (в СЭС13) наблюдаются при д 1.37 (СН3), 2.96 м.д. (СН2) и 3 1.05 (СН3), 1.79 (СНа), 2.36 м.д. (СНЬ) и практически совпадают с аналогичными сигналами диола 11, из чего следует, что в хлороформном растворе это соединение имеет структуру 13. Это предположение подтверждается тем, что в спектре ЯМР 'Н исландохинона наблюдается диффузный сигнал при 8 5.36 м.д., принадлежащий протонам двух гем-ОН групп при атоме С(2). Образование диола 13 из соединения 1 становится возможным из-за присутствия воды в исходном образце или растворителе. В связи с этим можно предположить, что вследствие естественного наличия воды в природных объектах наиболее вероятной формой существования исландохинона является
Необходимо отметить, что нафтазариновый фрагмент в
предполагаемой структуре 13 имеет иную, чем в соединении 1, таутомерную форму. Это напрямую следует из сравнения спектров ЯМР 'Н соединений. Сравнение спектров .ЯМР 'Н соединений 1 и 13 позволило однозначно определить положение этилыюго заместителя (структура 13) во фрагменте исландохинона. Соединение 1, вероятно, образуется при выделении вещества и подготовке его к анализу, в ходе операций, проводимых при повышенной температуре (упаривании, кристаллизации, сушке).
2. Изучение строения продуктов окислительного сочетания 2-п1дрокси-3-этил-1,4-нафтохинонов
Для ответа на вопрос о влиянии структурных особенностей исходных 2-гидрокси- 1,4-нафтохинонов на строение продуктов их окислительного сочетания мы осуществили синтез и исследовали строение продуктов окислительного сочетания 2-гидрокси- 1,4-нафтохинонов, имеющих или не имеющих гидрокспгруппы в пери-положении. Радикальным алкилированием 2-гидрокси- (14), 2,5-дигидрокси- (15) и 2,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов (16) действием пропионилпероксида в условиях его термического распада нами были синтезированы этиллаусон (17) и соответствующие гндроксиэтилюглоны 18 и 19 (Схема 3).
Е1
к1 О
Схема 3 14,15,16 ^ 18 19
14,17 Р'=Н, В2=Н; 15,18 Р1=ОН, [Ч2=Н; 16,19 К1=Н, К2=ОН.
Соединения 17-19 были введены в реакцию окислительного сочетания действием диоксида свинца в уксусной кислоте, и структура полученных продуктов была исследована методами УФ и ИК, ЯМР 'Н и ,3С спектроскопии, масс-спектрометрии, а также методами квантовой химии.
Данные масс-спектров и спектров ЯМР 'Н указывают на то, что продукты окислительного сочетания 2-гндрокси-1,4-нафтохинонов 17-19 имеют димерное строение. В ИК-спектрах полученных соединений, кроме полос поглощения карбонильных групп хиноидных н сопряженных с ароматическим ядром дигидрохиноидных фрагментов, в области 1752 -1748 см"1 наблюдаются полосы поглощения свободных групп С=0, а в области 1287-1231 см"1 - полосы поглощения, свидетельствующие о наличии в структуре изучаемых соединений эфирной связи. Эти данные позволяют предположить наличие в структуре изучаемых продуктов 2,3-дигидро-2-оксо-1,4-нафтохинондного фрагмента. Таким образом, соединения, полученные в результате окислительного сочетания субстратов 17-19, являются бнхинонами, в которых нафтохиноидный н 2,3-дигидро-1,4-нафтохиноидный фрагмент соединены эфирной связью. Этим данным могут отвечать структуры бихинонов 20-22, содержащие фрагмент (^4 или альтернативные им продукты 23-25, содержащие фрагмент (51,2.
Наличие в спектре ЯМР 'Н бихинона, синтезированного из гидроксшоглона 18, сигнала протона /ге/л<-гидрокси группы при атоме С-5' хнноидного фрагмента (<) 12.26 м.д.) указывает на то, что этот фрагмент имеет строение (^,4, а само соединение - структуру 21. В случае альтернативного продукта 24 сигнал протона /;е/ш-гидрокси группы при атоме С(5') во фрагменте находился бы в области (5 ~ 9.5 м.д. В спектре ЯМР 'Н продукта, полученного из гидроксшоглона 19, ХС протона /;е/л<-гидроксигруппы хиноидного фрагмента при атоме С(8) наблюдается при 5 11.89 м.д. и не является характеристичным.
Полный анализ дальних корреляций в двумерных экспериментах НМВС позволил выполнить отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С и сделать выбор между двумя альтернативными структурами 25 и 22 в пользу последней.
20-22 23-25
20,23 R'=H, R2=H; 21,24 R1=OH, R2=H; 22,25 R'=H, R2=OH.
Для подтверждения строения бихинонов 20-22, был проведен конформационный анализ их структуры методами квантовой химии, в результате которого была оценена относительная энергия ДЕ2о-22,2з-25 (АЕ2о-22дз-25 = Е2з-25 - Его-гг)- Согласно расчетам методом DFT-PBE/3z ДЕ20,2з~ 17.57, ДЕ21,24~28.84, и ДЕ22,25~ 15.02 (ккал/моль"1). Столь большая разница в полных энергиях предполагает преимущественное образование в результате реакции продуктов 20-22 (содержание продуктов 23-25 в реакционной смеси согласно проведенным расчетам составляет 10"|2-10"22%). Квантово-химические расчеты констант экранирования методом PBE/3z-G1AO//B3LYP/6-31 показали, что разность ХС сигналов протонов пери-гидроксигрупп при С(5') хиноидного и при С(5) дигидрохиноидного фрагментов соединения 21 равна 0.65 м.д., что хорошо согласуется с экспериментальной величиной относительного ХС в спектре ЯМР 'Н (8 0.75м.д.). Рассчитанная полная энергия для установленной ранее структуры бихинона 6 на ==27.39 ккал/моль"1 меньше, чем полная энергия соответствующей структуры типа Qi.2-Q2ii- Это указывает на то, что общей закономерностью протекания реакции окислительного сочетания для соединений данного типа является образование продукта, содержащего фрагменты Qi,4-Q2ii.
Имея в виду структурное сходство нафтохинона 17, лапахола 26 и производного лаусона 27, можно сделать предположение относительно строения продуктов окислительного сочетания последних. Согласно квантово-химическим расчетам разности полных энергий молекул 3, 28 и соответствующих им структур типа Qii4-Q2ii равны 17.77 и 17.73 ккал/моль"1. Эти значения ДЕ указывают на то, что структуры бихинонов 3 и 28, предложенные ранее, маловероятны, и они должны быть пересмотрены в пользу 2,3-дигидро-3-[(3-метилбут-2-енил)-1,4-нафтохинон-2-илокси]-2-оксо-3-(3-метилбут-2-енил)-1,4-нафтохинона (29) и 2,3-дигидро-3-(3-пентил-1,4-нафтохинон-2-илокси)-2-оксо-3-пентил-1,4-нафтохинона (30), соответственно.
- 13 -о
3, 26, 29 Р?=СН2СН=СМе2; 27,28, 30 Р=л-С5Н,1.
Бихиноны 20-22 и 29, 30, вероятно, являются продуктами рекомбинации О-центрированных радикалов (31), образующихся при гомолнзе связи О-Н исходных субстратов 17-19 и 26, 27 и С-центрнрованных радикалов (32), возникающих вследствие их изомеризации (Схема 4).
Таким образом, продуктами реакции окислительного сочетания 2-гидрокси-З-этил- (17), 2,5-днгидроксн-З-этил- (18), н 2,8-днгидрокси-З-этил-1,4-нафтохннона (19) под действием РЬСЬ в уксусной кислоте являются соответствующие бихиноны 20-22, содержащие в своей структуре 1,4-нафтохиноидный фрагмент. В связи с вышесказанным, можно предположить, что продуктами реакции окислительного сочетания нафтохинонов 26 н 27, равно как и описанной выше реакции гидроксинафтазарина 7, являются бпнафтохиноны 29, 30 и 6, соответственно.
3. Окнслнтелыюе сочетание метокспзаметенных 2-гндроксп-З-этнлнафтазаринов. Формальный синтез гпбокарпона
Нафтазарины являются сильно связанными системами, поэтому мы изучили влияние заместителей при С-6 и С-7 в 2-гидроксинафтазарннах на направление реакции окислительного сочетания под действием РЮ2 в уксусной кислоте. Кристазарнн (33) и диметиловый эфир эхинохрома 34 оказались наиболее подходящими субстратами для изучения указанной реакции. Этот выбор во многом обусловлен тем, что в ходе выполнения настоящего исследования нами были разработаны достаточно простые пути синтеза этих ранее малодоступных соединений.
OH D
ОН О
МеО
ОН О 1
ОН О
ОН
33
34
Хроматографирование реакционной смеси, полученной в результате окислительной димеризации кристазарина (33), дало две фракции. Первая, согласно данным ЯМР 'Н (CDC13), является смесью двух несимметричных бихинонов в соотношении 1 : 1.8, причем, спектры их качественно схожи со спектрами дидезоксианалога ислапдохинона в гидратированной форме 11. В частности, в спектре описываемой смеси, как и в спектре бихинона 11, наблюдаются лишь по три сигнала протонов сг-гидроксигрупп. В области, в которой проявляются сигналы протонов гел»-диольных групп (8 5.44 м.д. для 11), также имеются уширенные сигналы (6 5.4 и 5.5 м.д.). Однако, их интенсивность для каждого соединения соответствовала 1Н. В ЯМР 'Н спектре соединения 11, полученном в ацетоне-с]6, наблюдаются все четыре сигнала протонов сг-гидроксигрупп и два сигнала протонов гем-диольных групп. В спектре смеси продуктов, полученных в результате окислительного сочетания кристазарина (33), снятом в ацетоне-с)6, наблюдаются всего по четыре пары сигналов, одна из которых смещается из относительно сильного поля (5 5.4 и 5.5 м.д., CDCI3) в более слабое поле (5 7.79 и 7.89 м.д., ац.-с!6). В карбонильной области ИК-спектра изучаемых соединений наблюдаются три полосы поглощения. Две из них (1632 и 1645 см"1) принадлежат С=0 группам, участвующим в образовании ВМВС, в то время как полоса при 1673 см"1 указывает на присутствие несвязанной группы С=0.
В масс-спектре смеси наблюдается пик молекулярного нона (m/z 526 (2%)) и пик (miz 264 (100%), отвечающий молекулярной массе 33). Все вышесказанное, с учетом экспериментальных данных, позволяет предположить, что анализируемая фракция является смесью диастерео-мерных 7,14-диоксабензо[а]тетрацентетраонов 35 и 36.
ОМе ОМе
Вторым продуктом рассматриваемой реакции явился бинафто[2,3-6; 2,3-с/]фураитетраон 37 - аналог гибокарпона (4). В случае окислительной
НС7\ о но
нь 1 36
-ОМе
35
димеризащш диметнлового эфира эхпнохрома 34 при действии РЮ2, продуктом реакции явился бинафто[2,3-/>; 2,3-</]фурангетраон 38.
Структура продуктов 37 и 38 была установлена методами 'Н, ПС ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии. В отличие от производных ислапдохинона, структуры бпнафто[2,3-Ь; 2,3-с1]фурантетраонов 37 и 38 симметричны, поэтому их ЯМР спектры качественно похожи на спектры мономерных гел/-диолов. ХС сигналов протонов и атомов углерода замещенного тетрагидрофуранового фрагмента соединений 37 и 38 хорошо согласуются с ХС соответствующих сигналов гибокарпона (4), что указывает на аналогичную стереохимическую конфигурацию структуры последнего и полученных продуктов (Таблица 1).
Таблица 1
Спектры ЯМР 'Н и 13С гибокарпона (4) и бинафто[2,3-Л; 2,3-^фурантетраонов 37, 38 в растворе СОС13 (тетрагидрофурановый фрагмент)
№ С (1,Г) С (2,2') Поп (2,2') С (3,3') С (4,4') С (9,9') Н. (9,9') "ь (9,9') С (10,10) Нме (10,10')
4 193.0 99.57 4.90 67.30 198.50 25.15 2.31 2.62 10.48 0.68
37 193.3 99.54 4.83 67.16 198.26 25.00 2.31 2.64 10.36 0.69
38 192.9 100.15 4.67 69.47 199.63 24.37 2.33 2.50 10.24 0.83
Благодаря достаточно высокой спиновой плотности на атоме углерода в положении 3 С-нентрированных радикалов типа 32, происходит их димеризацпя (Схема 5). Радикалы 32 образуются при изомеризации О-центрированных радикалов 31, которые, в свою очередь, возникают при гомолизе связи О-Н гидроксигрупп при С-2 субстратов 33 и 34.
Гидратация-кетагшзация образующихся при этом 1,4-дикетонов типа 39 приводит к конечным продуктам 37 и 38.
Схема 5 31 32 39 37,38
4. Каталитическая активность дпметиловых эфнров (дн)этиленглпколя в конверсии 2,3-дихлор-6-этнл-7-этоксн-нафтазарнна в триметнловын эфир эхнпохрома
Конверсия хлорированных нафтазаринов в соответствующие алкокси-пронзводные является одной из ключевых стадий в синтезе гидрокси-нафтазарннов. В литературе подробно описано нуклеофилыюе замещение атомов галогена алкоксигрупиамн в хлорированных юглонах н нафтаза-ринах на поверхности оксида алюминия, а также других металлсодержащих сорбентов, при действии метанола или монометиловых эфиров ди- и триэтиленгликоля, активированных фторид-анионом (КГ, СбР). Было показано, что бифункциональный характер мопоэфиров (поли)-этиленгликоля (например, монометилового эфира диэтиленгликоля) является причиной понижения лыоисовой основности используемых фторидов щелочных металлов и, как следствие, снижения выхода желаемых продуктов реакции.
Н--Р" Ме Ме
А.
О--- К О— К —С) Р"
С/ о/чо
Ме Ме Ме
Одним из путей повышения основности фторида щелочного металла в указанных условиях может быть использование соединений - доноров электронной плотности (ДЭП) в качестве сорастворителей. Катионы, в отличие от анионов, хорошо и специфично сольватируются растворителями ДЭП с высокой лыоисовой основностью, благодаря чему нх реакционная способность возрастает. Примером таких растворителей являются диалкиловые (диметиловые) эфиры этилеигликоля и диэтиленгликоля.
В поисках оптимальных условий конверсии дихлорпроизводиых нафтазарина в соответствующие диметоксинафтазарины действием
системы реагентов КР-МеОН-А12Оз нами была исследована каталитическая активность днметнловых эфпров моно- и диэтиленгликоля, а также дноксана в этой реакции (Схема 6). В качестве субстрата был использован относительно доступный этоксидихлорнафтазарин 40.
Схема 6 40 41
Как и в случаях, когда электронодонорные растворители не использовались, нуклеофильное замещение атомов галогена на метоксигруппы в субстрате 40 сопровождалось переэтерификацией. В Таблице 2 представлены результаты, полученные нами при изучении реакции нуклеофильного замещения атомов галогена метокснгрупами в субстрате 40 действием метанола, активированного фторид-анионом (КР), в присутствии диметилового эфира этиленглпколя (пиша), диметилового эфира диэтиленгликоля (диглима) и диоксана на поверхности нейтрального оксида алюминия. Во всех случаях реакцию проводили в течение 8 часов (времени, при котором был получен лучший результат без добавления растворителей-ДЭП при использовании комплексного реагента СБр-МеОН-А1203). Добавление в реакционную смесь пиша (оп. №№ 2-5) и диглима (оп. №№ 9-12) приводит к увеличению выхода трпметилового эфира эхинохрома 41 по сравнению с контрольным опытом (№ 1). В случае глима - максимальный выход соединения 41 наблюдался при мольном соотношении сорастворитель - фторид калия 4.5:1 (10% глима по объему) (оп. № 5).
Для достижения такого же выхода соединения 41 (68%) без использования сорастворнтелей (контрольный опыт) требуется в полтора раза больше времени (12 ч), чем в опыте № 5. Максимальный выход трпметилового эфира 41 (75%) наблюдался при использовании диглима (оп. № 12) при добавлении в реакционную смесь 3.3 моль этого сорастворителя на 1 моль КР (10% по объему). Это объясняется более высокой сольватирующей способностью диглима по сравнению с глимом. Такой же результат без применения растворнтелей-ДЭП был достигнут лишь при использовании комплексного реагента СБр-МеОН-АЬОз. Использование диоксана в качестве растворителя-ДЭП также приводило к ускорению реакции (№№ 16-18). Однако из-за относительно низкой сольватирующей способности диоксана по сравнению с диметиловыми эфирами (ди)этиленгликоля для достижения приемлемого выхода продукта 41 потребовалось увеличение содержания этого сорастворителя в
он о
он о
он о
он о
41
реакционной смеси до 15% по объему (8.3 моль диоксана на 1 моль КР, опыт № 18).
Таблица 2
Каталитическа активность диметиловогояэфира (ди)этилснгликол и диоксана в конверсии нафтазарина 40 в триметиловый хфир ххинохрома 41 действием Мс0Н-КР-А1203
№ оп Глим № оп Диглим № оп Диоксан
% (об) (моль)" Выход 41 (%) % (об) (моль)" Выход 41 (%) % (об) (моль)" Выход 41 (%)
1 0 52, 68б 9 2.5 (0.8) 56 16 5.0 (2.8) 55
2 2.5 (1.1) 54 10 5.0 (1.7) 62 17 10.0 (5.6) 58
3 5.0 (2.2) 57 11 7.5 (2.5) 68 18 15.0 (8.3) 64
4 7.5 (3.3) 62 12 10.0 (3.3) 75, 74" - - -
5 10.0 (4.5) 68 13 12.5 (4.1) 65 - - -
6 12.5 (5.6) 64 14 15.0 (4.9) 63 - - -
7 15.0 (6.7) 64 15 17.5 (5.8) - - - -
8 17.5 (8.0) 60 - - - - - -
Примечание. а В скобках указано молярное отношение: растворигель-ДЭП - КГ. 6 Выход продукта 41 через 12 ч. " Выход продукта 41, полученного действием СвГ-Ме0Н-А1203 без использования растворителей-ДЭП в течение 8 ч.
Таким образом, КР в метаноле, содержащем 10% диглима по объему (№ 12), формально является таким же по силе основанием Льюиса, как СзГ в МеОН. Дальнейшее увеличение содержания пиша (№№ 6-8) и диглима (№№ 13-15) в реакционной смеси приводило к снижению выхода триметилового эфира эхинохрома 41, что можно объяснить повышением прочности хелатного комплекса, который образуют продукты реакции на поверхности А1203 в данных условиях.
С учетом полученных данных, на примере нафтазарина 40 показано, что нуклеофнльное замещение атомов галогена метоксигруппами в дихлорнафтазаринах при действии метанола, активированного фторид-анионом (КБ) на поверхности нейтрального оксида алюминия, существенно ускоряется при использовании в данной реакции электронодонорных растворителей в качестве сорастворителей. Из изученных растворителей -диметиловых эфнров (дн)этиленгликоля, а также диоксана - диглнм оказался наиболее эффективным.
5. Гидролиз триметнлового эфира эхннохрома в основной среде
Нами была изучена реакция гидролиза триметнлового эфира 41 под действием раствора №ОН. Так, обработка субстрата 41 1%-ным раствором указанного реагента дала смесь диметиловых эфиров эхинохрома в соотношении 7:7:1 ('Н ЯМР). После хроматографпческого разделения и анализа структуры каждого из полученных соединений методами масс-спектрометрии, 'Н и |3С ЯМР спектроскопии, с привлечением данных двумерного эксперимента НМВС, было установлено, что в результате реакции образуется смесь диметиловых эфиров 34 (42%), 42 (42%) и 43 (6%).
34 42 43
Структура диметилового эфира 34 была подтверждена также прямым сравнением его с продуктом, полученным нуклеофильным замещением атомов хлора в дихлорнафтазарине 44 при действии МеОН, активированного фторид-анионом (КР) на поверхности АЬОз.
6. Особенности реакции 6-гндроксн-2,3-Д11хлор-7-этнл11афтазарнна с КГ-1У1еОН-А12Оз. Простои синтез крнстазарина.
Система реагентов КР-МеОН-АЬОз является высокоэффективной в реакции нуклеофильного замещения атомов хлора на метоксигруппы в хлорированных 5,8-дигидрокси-1.4-нафтохинонах. Нами была исследована возможность использования этой реакции в конверсии дихлорнафтазарина 44 в днметиловый эфир эхинохрома 34. В основной среде гидроксигруппа при С-6 в дихлорнафтазарине 44 является мощным ингибитором реакций нуклеофильного замещения. В описанных ранее для этой реакции условиях (90-95°С) образовывалась лишь смесь продуктов монозамещения 45 н 46. Поэтому конверсия 44 —>34 потребовала значительного повышения температуры. Было установлено, что указанная реакция протекает при 120±5°С. При этом из реакционной смеси были выделены продукты
замещения 34 (9%), 45 (42%) и продукты восстановительного дегалоидирования 33 (39%), 47 (2%). В реакционной смеси нафтазарин 46, изомерный продукту 45, присутствовал лишь в следовых количествах (Схема 7).
ОН О I он о
ОМе
1 ОН О
к гУ) Г-
но' уУ ОМе
ОН О
46
ОН О
45 (42%)
ОН О
он о
33 (39%)
он о
ОМе
ОМе
ОМе
ОН О
47 (2%)
ОН О
34 (9%)
Схема 7
Наблюдаемый результат побудил нас изучить химические свойства каждого из изомеров 45 и 46. Детальное изучение реакции позволило установить, что метоксихлорнафтазарины 45 и 46 заметно отличаются по своей реакционной способности по отношению к КР-Ме0Н-А120з. Так, 45 дал диметиловый эфир 34 с высоким выходом (75%) и продукт 47 (16%), в то время как 46 в условиях реакции с высоким выходом (69%) был превращен в продукт восстановительного дегалоидирования 33. Выход диметилового эфира 34 составил при этом только 5%.
Образование метиловых эфиров 33 и 47 в условиях данной реакции можно объяснить участием в реакции катионов металлов переменной валентности (например, Ре2+), которые могут находиться на поверхности оксида алюминия. Однако простое добавление б/в Ре804 к реагенту не привело к заметному повышению выхода продукта 33.
Соединение 33 оказалось полностью идентичным кристазарину -нафтазарину, сравнительно недавно выделеному из лишайника С. с^ШеИа. Впоследствии кристазарин был синтезирован, однако, обнаруженная нами конверсия 44—>33 является самым простым путем к этому малодоступному продукту.
ВЫВОДЫ
1. Показано, что реакция нуклеофильного замещения атомов галогена метоксигруппами в 2,3-днхлорнафтазаринах под действием комплексного реагента КР-Ме0Н-А1203 существенно ускоряется в присутствии растворителей - доноров электронной плотности.
2. Установлено, что реакция нуклеофильного замещения атомов галогена метоксигруппами в 2-гидрокси-6-метокси-7-хлор-3-этилнафтазарине
действием KF-МеОН-АЬОз при 120°С приводит к 2-гидрокси-6,7-дпметокси-3-этилнафтазарииу (диметиловому эфиру эхииохрома). В тех же условиях, 2-гидрокси-7-метокси-6-хлор-3-этилнафтазарнн дает
2-гидроксн-7-метокси-3-этилнафтазарии (кристазарин) - метаболит лишайника Cladonia cristatella.
3. Осуществлен синтез 2,3-дигпдро-5,8-дигидрокси-3-(5,8-днгидрокси-3-этнл-1,4-нафтохинон-2-1[локсн)-2-оксо-3-этил-1,4-нафтохинона, структурного аналога нсландохннона, метаболита лишайника Celraria islándico.
4. Показано, что 2,3-днгидро-5,8-днгндрокси-3-(5,8-дигидрокси-3-этил-1,4-нафтохпнон-2-илокси)-2-оксо-3-этил-1,4-нафтохннон легко присоединяет воду по карбонильной группе при С-2, давая соответствующий геминальный диол. На этом основании структура исландохинона была пересмотрена в пользу 2,3-дигидро-2,2,5,7,8-пентагидрокси-3-(2,5,8-трнгидрокси-6-этпл-1,4-нафтохинон-7-илоксн)-3-этнл-1,4-нафтохинона.
5. Установлено, что окислительное сочетание З-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов при действии диоксида свинца в уксусной кислоте, независимо от наличия в их структуре н<?/л/-гидроксигрупп, приводит к образованию структурных аналогов исландохинона. Это наблюдение позволило пересмотреть структуру пероксида лапахола в пользу 2,3-дип1дро-3-[(3-метилбут-2-енил)-1,4-нафтохинои-2-илокси]-2-оксо-
3-(3-метилбут-2-енил)-1,4-нафтохннона.
6. Найдено, что окислительное сочетание кристазарина и диметилового эфира эхинохрома дает соответствующие 1а,3,6,9,12,13а-гексагидрокси-7а,7Ь-диэтил-7а,7Ь-дигидробинафто[2,3-Ь; 2,3-с1]фуран-2,7,8,13-тетраоны - аналоги гибокарпона, метаболита микобионтной культуры лишайника Lecanora hybocarpa. Кроме того, при окислении кристазарина образуются диастереомерные 7,14-диокса-5,9,12,1 За-тетрагидрокси-2,11 -диметокси-6,7а-диэтнл-7,7а, 13 а, 14-тетрагидробензо[а]тетрацен-1,4,8,13-тетраоны.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ
1. Чилсова А.Я., Кочергмна Т. 10., Ануфриев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П. Химия производных нафтазарина. Сообщение 3. Синтез дезоксианалога исландохинона // Изв. АН, сер. хим. -1999. -№5. -С. 947952.
2. Кочергшш Т.Ю., Ануфриев В.Ф. Каталитическая активность днметиловых эфиров этилен- и диэтиленгликоля в конверсии 6,7-дихлор-З-этил-2-этоксинафтазарнна в трнметиловый эфир эхинохрома // Журн. Орг. Хим. -2002. -Т.38. -Вып.4. -С. 559-562.
3. Якубовская А.Я., Кочергина Т.Ю., Денисенко В.А., Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Ануфриев В.Ф. Изучение строения продуктов
окнслительного сочетания 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов // Изв. АН, сер. хим. -2006. -№ 2. -С. 294-298.
4. Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Якубовская А.Я., Кочергина Т.Ю., Ануфриев В. Ф. Расчет частот нормальных колебаний и интерпретация ИК спектров производных 2,3-дигидро-3-0-(1,4-нафтохинон-2-ил)-2-оксо-1,4-нафтохинона // Журн. приклад, спектроскопии. -2006. -Т.73. -№ 6. -С. 713-720.
5. Кочергина Т. 10., Якубовская А.Я., Ануфрнев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П. Синтез и изучение влияния структуры 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов на строение продуктов их окислительного сочетания // Тез. докл. региональной научной конференции «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии». -Владивосток, 2004. -С. 18.
6. Кочергииа Т.Ю., Ануфриев В.Ф. Селективность реакции 2-гидрокси-6,7-дихлор-3-этил-нафтазарина с КР-Ме0Н-А1203. Простои синтез кристазарина - метаболита культуры лишайника С1ас1ота сг1х1а1е11а IIIX научная школа-конференция по органической химии: Тез. докл. - М., 2006.-С. 213.
7. Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф. Формальный синтез хибокарпона // Тез. докладов 11 региональной научной конференции «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии» -Владивосток, 2006. -С. 24.
8. С 2 2203265 1Ш 7 С 07 С 57/32. Способ получения 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона / Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф. (Тихоок. ин-т биоорг. химии). - № 2001120148/04; Заявл. 18.07.01 // Бюл. изобр.-2003. -№ 12. -Зс.
Татьяна Юрьевна КОЧЕРГИНА
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СТРОЕНИЯ ПРОДУКТОВ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СОЧЕТАНИЯ З-АЛКИЛ-2-ГИДРОКСИ-М-НАФТОХИНОНОВ
Автореферат
Подписано в печать 20.03.09 Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1.0 Заказ № 090079
Отпечатано в Типографии «Краски» 690048, г. Владивосток, пр-т 100-летия, 43, тел.: 36-26-16, 55-95-31, www.kpacku.com
Обозначения и сокращения.
ВВЕДЕНИЕ.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Окислительные реакции производных 2-гидрокси - и 2-амино
1,4-нафтохинона под действием солей церия (IV).
1.2. Окислительные реакции производных 1,4-нафтохинона под действием ацетата марганца (III).
1.3. Окислительная циклизация производных 2-ариламино- и 2-арилокси-1,4-нафтохинона под действием ацетата палладия
1.4. Окислительная циклизация хинонаренолов под действием
1,4-бензохинона или хлоранила.
1.5. Окислительная димеризация производных 1,4-нафтохинона.
1.5.1. Окислительная димеризация 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов под действием оксида свинца (IV).
1.5.2. Окислительная димеризация 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов под л 40 действием персульфатов.
1.5.3. Автоокислительная димеризация 2-метил-1,4-нафтохинонов.
1.6. Введение кислородсодержащих функциональных групп в ядро производных 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона (нафтазарина).
1.7. Нахождение бинафтохинонов в природе и их биологическая активность.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез 7,7'-дидезоксианалога исландохинона.
2.2. Изучение строения продуктов окислительного сочетания
2-гидрокси-З-этил-1,4-нафтохиноно в. ^
2.3. Окислительное сочетание метоксизамещенных 2-гидрокси
3-этилнафтазаринов. Формальный синтез гибокарпона. ^
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
ВМВС - внутримолекулярная водородная связь; д - дублет; д.д - дублет дублетов; д.к - дублет квартетов;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДМФА - диметилформамид;
ДЭП - донор электронной плотности;
ИК - инфракрасный спектр; к - квартет;
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия;
КХ - колоночная хроматография; м - мультиплет; м.д. - миллионные доли;
ПТСХ - препаративная тонкослойная хроматография;
РСА - рентгеноструктурный анализ; т - триплет; т.д - триплет дублетов;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТМЭЭ - триметиловый эфир эхинохрома;
ТМС - тетраметилсилан;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
УФ - ультрафиолетовый спектр; уш - уширенныйнглет;
ХС - химический сдвиг; шир.с - широкий сигнал;
ЭУ - электронный удар;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
ВС) - 1,4-бензохинон;
CAN - церий аммоний нитрат; т-СРВА - ./w-хлорпербензойная кислота; DDQ - 2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-нафтохинон; Ms - метансульфонильная группа (MeS02); COSY - корреляционная спектроскопия;
HSQC - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через одну связь; НМВС - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через несколько связей.
Традиционно, из производных 1,4-нафтохинона и нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) главными объектами синтеза в лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН являются пигменты морских ежей, низших и высших растений, метаболиты наземных и морских микроорганизмов, а также их аналоги [1-3]. Результатом этих исследований явился синтез целого ряда метаболитов этого класса [4-12]. Кроме того разработана технология синтеза одного из перспективных для промышленного внедрения соединений - эхинохрома [13], который является основой лекарственных препаратов серии Гистохром, используемых для лечения кардиологических [14] и офтальмологических [15] заболеваний.
Из года в год количество вновь выделенных природных 1,4-нафтохинонов возрастает, в том числе и за счет представителей новых структурных классов. Так, относительно недавно, появилось сообщение о выделении из красных окончаний слоевищ лишайника Cetraria islandica var. polaris исландохинона - бинафтазарина, в котором 1,4-нафтохиноидный и 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохиноидный фрагменты связаны между собой эфирной связью [16]. Из микобионтной культуры лишайника Lecanora kybocarpa был выделен гибокарпон - димерный продукт, имеющий бинафто[2,3-6; 2,3-й(]фурантетраоновый скелет, неизвестный ранее [17]. Формально, указанные соединения являются продуктами окислительного сочетания соответствующих 2-гидрокси-3-этил-1,4-нафтохинонов.
Исследование подходов к синтезу бихинонов - представителей этих структурных классов - является актуальным как с практической, так и с научной точек зрения. Поэтому в данной работе ему уделено основное внимание. Настоящая диссертационная работа посвящена изучению реакции окислительного сочетания производных 2-гидрокси-3-этил-1,4-нафтохинона и установлению структуры образующихся при этом продуктов. Определенный интерес при этом представляет разработка путей синтеза исходных
1,4-нафтохинонов, исследование их химических свойств и реакционной способности. Приоритетным на этом направлении является изучение взаимодействия 2-гидрокси-6,7-дихлор-3-этилнафтазарина с системой реагентов КР-МеОН-А12Оз, с целью получения соответствующих 6,7-диметоксипроизводных - исходных мономеров в реакции окислительного сочетания, и реакции 6,7-дихлор-3-этил-2-этоксинафтазарина с указанным реагентом в присутствии растворителей - доноров электронной плотности.
В результате проведенных исследований было показано, что продуктами реакции окислительного сочетания замещенных 3-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов под действием диоксида свинца в уксусной кислоте, независимо от наличия в структуре субстратов «е/зм-гидроксигрупп, являются 2,3-дигидро-3-0-(1,4-нафтохинон-2-ил)-2-оксо-1,4-нафтохиноны. Одним из следствий этой работы явилась ревизия структуры пероксида лапахола. Другим результатом исследований явился синтез 7,7 ' -дидезоксианалога исландохинона -бинафтазарина нового структурного типа, содержащего 2,3-дигидро-2-оксо-1,4-нафтохиноидный фрагмент. Показано, что указанный бинафтазарин легко присоединяет воду по карбонильной группе при С-2, давая соответствующий геминальный диол. Сравнение спектральных характеристик полученного диола и природного исландохинона позволило скорректировать структуру последнего.
В то же время, было установлено, что на направление реакции окислительного сочетания 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов в вышеуказанных условиях оказывает влияние природа заместителей в положении 6 и 7. Так, 2-гидрокси-(6)7-(ди)метоксинафтазарины сочетаются по С-С типу, что в итоге приводит к формированию бинафто[2,3-&; 2,3-йГ]фурантетраоновых структур -аналогов гибокарпона [18-20].
Другой иллюстрацией влияния природы заместителей в положении 6 и 7, и даже их взаимного расположения, на реакционную способность явилось изучение взаимодействия 3-алкил-2-гидрокси-6,7-дихлорнафтазаринов с 8 системой реагентов КЕ-Ме0Н-А1203 в жестких условиях. В частности, было показано, что 2-гидрокси-6-метокси-7-хлор-3-этилнафтазарин в результате этой реакции дает диметиловый эфир эхинохрома (атом хлора замещается на метоксигруппу). В случае 2-гидрокси-7-метокси-6-хлор-3-этилнафтазарина, главным продуктом, в тех же условиях, является кристазарин (формально атом хлора замещается на водород) - метаболит, относительно недавно выделенный из клеточной культуры лишайника СІасіопіа сгШсПеїіа [21].
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
В настоящем обзоре представлены сведения об окислительных методах функционализации структуры производных 1,4-нафтохинона действием солей металлов переменной валентности или органических окислителей, нахождении в природе бинафтохинонов и их биологической активности. Информация, касающаяся окислительных реакций 1,4-нафтохинонов (циклизаций, сочетания, димеризации, введения кислородсодержащих функций в ядро), размещена в подразделах, которые сортируют её по используемым реагентам. Такое разделение материала, с одной стороны, дает ясное представление о свойствах каждого из рассматриваемых реагентов, а с другой - возможность сравнительного анализа их реакционной способности по отношению к субстрату. Представляющими интерес с этой точки зрения являются соли церия (IV) и марганца (III), часто взаимозаменяемые, а в ряде случаев взаимно дополняемые реагенты.
Окислительная димеризация является частным случаем реакции окислительного сочетания, однако, мы нашли необходимым выделить ее в отдельный подраздел, поскольку эта реакция является одним из главных объектов, рассматриваемых в представленной диссертационной работе. Так же в отдельный подраздел были выделены реакции, обеспечивающие введение кислородсодержащих функций в ядро производных нафтазарина. Эти реакции являются важным методом модификации структуры нафтазаринов, а также синтеза природных продуктов. Указанным выше принципом мы руководствовались и при введении подраздела, в котором рассматриваются природные бихиноны и их биологическая активность.
выводы
1. Показано, что реакция нуклеофильного замещения атомов галогена метоксигруппами в 2,3-дихлорнафтазаринах под действием комплексного реагента KF-Me0H-Al203 существенно ускоряется в присутствии растворителей - доноров электронной плотности.
2. Установлено, что реакция нуклеофильного замещения атомов галогена метоксигруппами в 2-гидрокси-6-метокси-7-хлор-3-этилнафтазарине действием KF-Me0H-Al203 при 120 °С приводит к 2-гидрокси-6,7-диметокси-3-этилнафтазарину (диметиловому эфиру эхинохрома). В тех же условиях,
2-гидрокси-7-метокси-6-хлор-3-этилнафтазарин дает 2-гидрокси-7-метокси
3-этилнафтазарин (кристазарин) - метаболит лишайника Cladonia cristatella.
3. Осуществлен синтез 2,3-дигидро-5,8-дигидрокси-3-(5,8-дигидрокси-3-этил-1,4-нафтохинон-2-илокси)-2-оксо-3-этил-1,4-нафтохинона, структурного аналога исландохинона, метаболита лишайника Cetraria islandica.
4. Показано, что 2,3-дигидро-5,8-дигидрокси-3-(5,8-дигидрокси-3-этил-1,4-нафтохинон-2-илокси)-2-оксо-3 -этил-1,4-нафтохинон легко присоединяет воду по карбонильной группе при С-2, давая соответствующий геминальный диол. На этом основании структура исландохинона была пересмотрена в пользу 2,3-дигидро-2,2,5,7,8-пентагидрокси-3-(2,5,8-тригидрокси-6-этил-1,4-нафтохинон-7-илокси)-3 -этил-1,4-нафтохинона.
5. Установлено, что окислительное сочетание З-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов при действии диоксида свинца в уксусной кислоте, независимо от наличия в их структуре пери-гидроксигрупп, приводит к образованию структурных аналогов исландохинона. Это наблюдение позволило пересмотреть структуру пероксида лапахола в пользу 2,3-дигидро-3 - [(3 -метилбут-2-енил)-1,4-нафтохинон-2-илокси] -2-оксо-З -(3 -метилбут-2-енил)-1,4-нафтохинона.
6. Найдено, что окислительное сочетание кристазарина и диметилового эфира эхинохрома дает соответствующие 1а,3,6,9,12,13а-гексагидрокси-7а,7Ь-диэтил
102
7а,7Ь-дигидробинафто[2,3-Ь; 2,3-с1]фуран-2,7,8,13-тетраоны - аналоги гибокар-пона, метаболита микобионтной культуры лишайника Ьесапога куЬосагра. Кроме того, при окислении кристазарина образуются диастереомерные 7,14-диокса-5,9,12,13 а-тетрагидрокси-2,11 -диметокси-6,7а-диэтил-7,7а, 13 а, 14-тетрагидробензо[а]тетрацен-1,4,8,13 -тетраоны.
1. Ануфриев В.Ф. Гидроксилированные нафтазарины и их 2,3-Ь. пирано-производиые. Синтез и реакционная способность: Дис. доктора хим. наук. -Владивосток, 2000. -271 с.
2. Чижова А.Я. Синтез природных нафто2,3-£.пиран-5,10-дионов и их аналогов реакцией замещенных 2-гидроксинафтохинонов с альдегидами: Дис. канд. хим. наук. -Владивосток, 1996. -155 с.
3. Баланева Н.Н. Синтез нафтохиноидных пигментов растений семейства бурачниковых (Boraginaceae) и родственных соединений: Дис. канд. хим. наук. -Владивосток, 1997. -155 с.
4. Малиновская Г.В., Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 4. Простой препаративный синтез момпаина // Изв. РАН. Сер. хим. -1999. -№ 5. -С. 1019-1020.
5. Якубовская А.Я., Похило Н.Д., Мищенко Н.П., Ануфриев В. Ф. Спиназарини этилспиназарин пигменты морского ежа Scaphechinns mirabilis II Изв. РАН. Сер. хим. -2007. -№ 4. -С. 788-791.
6. Глазунов В.П., Чижова А.Я., Шестак О.П., Сопелъняк Г.И., Ануфриев
7. B.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 8. Установление строения замещенных 2-гидрокси-6(7)-метоксинафтазаринов и 7(8)-гидроксипиранонафтазаринов методом ИК-спектроскопии // Изв. РАН. Сер. хим. -2001. -№ 1. -С. 98-103.
8. Tchizhova A. Ya., Anufriev V.Ph., Denisenko V.A., Novikov V.L. Synthesis of (±)-ploiariquinones A and В // J. Natural Products. -1995. -Vol. 58. -№ 11. -P. 1772-1775.
9. Новиков В.Л., Баланёва H.H., Моисеенков A.M., Еляков Г.Б. Синтез шикалкина и некоторых родственных ему соединений // Изв. РАН. Сер. хим. -1992. -№ 8. -С. 1901-1910.
10. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph, Novikov V.L. Interaction of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones with citral. A facile synthesis of (±)-naphthgeranine A // Recent discoveries in Natural product chemistry. -Karachi: Elite Publishers, 1995.-P. 101-106.
11. CI 2277083 RU С 07 С 50/32. Способ получения 5,8-дигидрокси-2,6,7-триметокси-3-этил-1,4-нафтохинона / Ануфриев В.Ф., Еляков Г.Б., Полоник С.Г., Похило Н.Д., Шестак О.П., Якубовская А.Я., Осадчий
12. C.А., Толстиков Г.А., Шульц Э.Э. (Тихоокеан. ин-т биоорган, химии ДВО РАН). -№ 2005103345/04; Заявл.09.02.04 // Бюл. -2006. -№ 15. -7с.
13. Stepanenko L.S., Krivoshchekova О.Е., Dmitrenok P.S., Maximov О.В. Quinones of Cetraria islandica II Phytochemistry. -1997. -Vol. 46. -№ 3. -P. 565-568.
14. Chai C.L.L., Elix J.A., Moore F.K.E. An expedient and efficient synthetic route to some naturally occurring polyfunctional naphthazarins // Tetrahedron Lett. -2001. -Vol. 42. -№ 9. -P. 8915-8917.
15. Nicolaou K.C., Gray D.L.F. Total synthesis of hybocarpone and analogues there of. A facile dimerization of naphthazarins to pentacyclic systems // J. Amer. Chem. Soc. -2004. -Vol. 126. -№ 2. -P. 607 612.
16. Chai C.L.L., Elix J.A., Moore F.K.E. Concise formal total synthesis of hybocarpone and related naturally occurring naphthazarins // J. Organ. Chem. -2006. -Vol. 71. -№ 3. -P.922-1001.
17. Yamamoto Y., Matsubara H., Kinoshita Y., Kinoshita К., Koyama K., Takahashi K., Ahmadjiam V., Kurokawa Т., Yoshimura I. Naphthazarin derivayives from cultures of the lichen Cladonia cristatella II Phytochemistry. -1996. -Vol. 43. -№ 6. -P.1239-1242.
18. Baciochi E., Casu A., Ruzziconi R. Synthesis of unsymmetrical 1,4-diketones by the eerie ammonium nitrate promoted cross-coupling of trimethylsilyl enol ethers // Tetrahedron Lett. -1989. -Vol. 30. -№ 28. -P. 3707-3710.
19. Baciochi E., Ruzziconi R. Synthesis of 3-acyl and 3-carboalkoxyfurans by the eerie ammonium nitrate promoted addition of 1,3-dicarbonyl compounds tovinylic acetates // Synthetic Communs. -1988. -Vol. 18. -№ 15. -P. 1841-1846.
20. Baciochi E., Casu A.;Ruzziconi R. Synthesis of 4-oxoaldehydes by the eerie ammonium nitrate promoted oxidative addition of trimethylsilyl enol ethers to ethyl vinil ethers // Synlett. -1990. -№11. -P. 679-680.
21. Narasaka K., Okauchi T., Tanaka K., Murakami M. Generation of cation radicals from enamines and their reactions with olefins // Chem. Lett. -1992. -Vol. 21. -№ 10. -P. 2099-2102.
22. Nair V., Mathew J., Prabharan J. Carbon-carbon bond forming reactions mediated by cerium(IV) reagents // Chem. Sos. Rev. -1997. -Vol. 26. -№ 1. -P. 127-132.
23. Nair V., Mathew J., Alexander S. Synthesis of spiroannulated dihydrofurans by cerium(IV) ammonium nitrate mediated addition of 1,3-dicarbonyl compounds to exocyclic alkenes // Synthetic Communs. -1995. -Vol. 25. -№ 24. -P. 39813991.
24. Nair V., Mathew J. Cerium (IV) ammonium nitrate mediated addition of dimethyl malonate to styrene: a remarkable reaction // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1995. -№ 15. -P. 1881-1882.
25. Kobayashi K., Mori M, Umeda T., Morikava O., Konishi H. Ceric ammonium nitrate mediated cycloaddition of hydroxyquinones with alkenes for the one-step construction of furoquinone derivatives // Chem. Lett. -1996. -Vol.25. -№ 6.-P. 451-452.
26. Nair V., Treesa P.M., Maliakal D., Rath N.P. CAN mediated oxidative addition of 2-hydroxynaphthoquinone to dienes: a facile synthesis of naphthofurandiones//Tetrahedron. -2001. -Vol. 57. -№ 36. -P. 7705-7710.
27. Chih-Chung Tseng, Yi-Lung Wu, Che-Ping Chuang. Cerium salts in the oxidative free radical reactions between 2-amino-l,4-naphthoquinones and /?-dicarbonyl compounds // Tetrahedron. -2002. -Vol. 58. -№ 38. -P. 76257633.
28. Che-Ping Chuang, Yi-Lung Wu, Ming-Chuyan Jiang. Manganese (III) acetate initiated oxidative free radical reaction between 1,4-naphthoquinones and ethyl nitroacetate // Tetrahedron. -1999. -Vol. 55. -№ 37. p. 11229-11236.
29. Che-Ping Chuang, Yi-Lung Wu. A novel oxidative free radical reaction between 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones and /?-enamino carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. -2001. -Vol. 42. -№ 9. -P. 1717-1719.
30. Yi-Lung Wu, Che-Ping Chuang, Pi-Yun Lin. Oxidative free radical reactions between 2-amino-1,4-naphthoquinones and carbonyl compounds // Tetrahedron. -2001. -Vol. 57. -№ 26. -P. 5543-5549.
31. Kun-Liang Wu, Wilkinson S., Reich N.O., Pettus T.R.R. Facile synthesis of naphthoquinones spiroketals by diastereoselective oxidative 3+2. cycloaddition // Org. Lett. 2007. Vol. 9. № 26. -P. 5537-5540.
32. Qin D., Ren R.X., Siu T., Zheng Ch, Danishefsky S.J. Stadies in the total synthesis of heliquinomycinone: proof of concept and assembly of a fully mature spirocyclization precursor // Angew. Chem. Intern. Edition. -2001. -Vol. 40. -№ 24. -P. 4709-4713.
33. Siu T., Qin D., Danishefsky S.J. The total synthesis of heliquinomycinone // Angew. Chem. Intern. Edition. -2001. -Vol. 40. -№ 24. -P. 4713-4716.
34. Cheng C.C., Qing Dong, Dun Fu Liu, Yi-lin Luo, Leroy F. Liu, Allan J. Chen,
35. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Chapman and Hall, 1987. -Third ed. -732 p.
36. Sheow-Fong Wang, Che-Ping Chuang, Jia-Han Lee. Manganese(III) acetate initiated oxidative free radical reactions between 2-aryloxy-1,4-naphthoquinones and dialkyl malonates // Heterocycles. -1999. -Vol. 50. -№ 1. -P. 489-497.
37. Ming-Chyuan Jiang, Che-Ping Chuang. Manganese(III) acetate initiated oxidative free radical reactions between 2-amino-l,4-naphthoquinones and /?-dicarbonil compounds // J. Org. Chem. -2000. -Vol. 65. -№ 17. -P.5409-5412.
38. Igbal J., Bhatia B., Nayyar N.K. Transition metal-promoted free-radical reactions in organic synthesis: the formation of carbon- carbon bonds // Chem. Rev. -1994. -Vol. 94. -№> 2. -P. 519-564.
39. Barry B. Snider. Manganese (Ill)-based oxidative free-radical cyclizations // Chem. Rev. -1996. -Vol. 96. -№ 1. -P. 339-363
40. Oumar-Mahamat H., Moustrou C., Surzur J.-M., Berstrand M.P. Lactone synthesis by Mn (Ill)-mediated oxidative cyclization of allylic /?-diesters // J. Org. Chem. -1989. -Vol. 54. -№ 24. -P. 5684-5688.
41. Snider B.B., Wan B.Y.F., Buckman B.O., Foxman B.M. Manganese (Ill)-based asymmetric oxidative free-radical cyclization of unsaturated /i-ketosulfoxides //J. Org. Chem. -1991. -Vol. 56. -№ 1. -P. 328-338.
42. Citterio A., Sebastiano R., Nicolini M. Oxidation of diethyl ¿¿»-phenylalkenylmalonates by high valent metal salts // Tetrahedron. -1993. -Vol. 49. № 35. -P. 7743-7760.
43. Rohr J., Thiericke R. Angucycline group antibiotics // Natural Product Rep. -1992.-Vol. 9. -№ 2. P. 103-137.
44. Matsuo G., Miki Y., Nakata M., Matsumura S., Toshima K. Total synthesis of urdamycinone B via C-glycosidation of unprotected sugar and Diels-Alder reaction of C-glycosyl juglone // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1996. -№ 2. -P. 225-226.
45. Larsen D.S., OShea M.D., Brooker S. Total syntheses of angucyclinone antibiotics (+)-emycin A and (+)-ochromycinone // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1996. -№ 2. -P. 203-204.
46. Kim K., Sulikowski G.A. Total synthesis of natural (+)-SF 2315A and determination of the absolute-configuration // Angew. Chem. Intern. Edition. -1995. -Vol. 34. -№ 21. -P. 2396 -2398.
47. Krohn K., Khanbabaee K., Jones P.G. Total synthesis of angucyclines. 7. Hydroaromatic angucyclines of the SF-2315 tupe // Liebigs Ann. Chem. -1995. -№ 11.-P. 1981-1985.
48. Kraus G.A., Wu Y. The synthesis of angularly fused aromatic ring systems. The synthesis of 3-deoxyrabelomycin // Tetrahedron Lett. -1991. -Vol. 32. -№ 31. -P. 3803-3806.
49. Guingant A., Barreto MM A new route for the efficient synthesis of (±)ochromycinone, a naturally occurring benz<a. anthraquinone // Tetrahedron Lett. -1987. -Vol. 28. -№ 27. -P. 3107-3110.
50. Katsuura K., Snieckus V. Directed ortho metalation reactions. Synthesis of the naturally-occurring benza.anthraquinones X-14881 C and ochromycinone // Tetrahedron Lett. -1985. -Vol. -26. -№ 1. -P. 9-12.
51. Brown P.M., Tompson R.H. Naturally occurring quinines. Part XXVI. A synthesis of tetrangulol (l,8-dihydroxy-3-methylbenza.anthracene-7,12quinone) //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1976. -№ 9. -P. 997-1000.
52. Jacobsen N., Torssell K. Sinthesis of naturally occurring quinones. Alkylation with the silver ion peroxydisulrhat-carboxylic asid system // Acta Chem. Scand. -1973. -Vol. 27. -№ 9. p. 3211-3216.
53. Che-Ping Chuang, Sheow-Fong ¡Vang. Manganese(III) acetate initiated oxidative free radical reactions between 1,4-naphthoquinone and a-benzylmalonates // Tetrahedron Lett. -1994. -Vol. 35. -№ 25. -P. 4365-4366.
54. Che-Ping Chuang, Sheow-Fong Wang. Manganese(III) acetate initiated oxidative free radical reactions between 1,4-naphthoquinone and a-alkylmalonates //Tetrahedron. -1998. -Vol. 54. -№ 34. -P. 10043-10052.
55. Citterio A., Arnoldi A., Minisci F. Nucleophilic character of alkyl radicals. 18. Absolute rate constants for the addition of primary alkyl radicals to conjugated olefins and 1,4-benzoquinone // J. Org. Chem. -1979. -Vol. 44. -№ 15. -P. 2674-2682.
56. Sheldon R.A., Koshi J.K. Oxidative decarboxylation of acids by lead tetraacetate // Organ. React. -1972. -Vol. 19. -№ 1 -P. 279-421.
57. Л. Физер, M. Физер. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ.; Под ред. И.Л. Кнунянца. М.: Мир, 1975. -Т. 6. - С. 222-223.
58. Л. Физер, М. Физер. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ.; Под ред. И.Л. Кнунянца. -М.: Мир, 1978. -Т. 7. -С. 439-442.
59. Kurz М.Е., Ngoviwatchai P., Tantrarant Т. Nitroalkylation of aromatic hydrocarbons promoted by manganese(III) acetate // J. Org. Chem. -1981. -Vol. 46. -№ 23. -P. 4668-4672.
60. Fristad WE, Hershberger S.S. Manganese (III) mediated spirodilactonization // J. Org. Chem. -1985. -Vol. 50. -№ 7. -P. 1026-1031.
61. Fristad W.E., Peterson J.R., Andreas B.E. Manganese (III) "/-lactone annulation with substituted asids // J. Org. Chem. -1985. -Vol. 50. -№ 17. -P. 3143-3148.
62. Curran D.P., Kim D., Liu H.T., Shen W. Translocation of radical sites by intramolecular 1,5-hydrogen atom transfer// J. Amer. Chem. Soc. -1988. -Vol. 110. -№ 7. -P. 5900- 5902.
63. An-1 Tsai, Yi-Lung Wu, Che-Ping Chuang. Oxidative free radical reactions between 2-benzyl-l,4-naphthoquinones and /?-dicarbonyl compounds // Tetrahedron. -2001. -Vol. 57. -№ 37. .p. 7829-7837.
64. Akerrmark В., Eberson L., Jonsson E., Petersson E. Palladium-promoted cyclization of diphenyl ether, diphenylamine, and related compounds // J. Org. Chem. -1975. -Vol.40. -№ 9 -P. 1365-1367.
65. Knolker H.-J., Frohner W. Palladium-catalyzed total synthesis of the antibiotic carbazole alkaloids carbazomycin G and H // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1998. -№ 2. -P. 173-175.
66. JI. Физер, M. Физер. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ.; Под ред. И.Л. Кнунянца. М.: Мир, 1970. -Т. 1. -С. 107-108.
67. Л. Физер, М. Физер. Реагенты для органического синтеза. / Пер. с англ.; Под ред. И.Л. Кнунянца. М.: Мир, 1971. -Т. 4. -С. 127-130.
68. Kun-Liang Wu; Wilkinson S.; Reich N.O., Pettus T.R.R. A novel construction of dibenzofuran-1,4-diones by oxidative cyclization of quinone-arenols // Org. Lett. -2007. -Vol. 9. -№ 15. -P. 2807-2810.
69. Carney J.R., Scheuer P.J. Popolohuanone E, a topoisomerase-II ingibitor with selective lung tumor cytotoxiciti from the pohnpei spong Disidea sp. // Tetrahedron Lett. -1993. -Vol. 34. -№ 23. -P. 3727-3730.
70. Ishiguro K., Ohira Y., Oku H. Antipruritic Dinaphthofuran-7,12-dione Derivatives from the Pericarp of Impatiens balsamina II J. Natural Products. -1998. -Vol. 61. -№ 9. -P. 1126-1129.
71. Sankaram A.V.B., Reddy V.V.N., Sidhu G.S. A pentacyclic quinone and diosindigo B from the heartwood of Diospyros melanoxylon II Phytochemistry. -1981. -Vol. 20. -№ 5. -P. 1093 1096.
72. Minjuan Xu, Zhiwei Deng, Min Li, Hongzheng Fu, Proksh P, Wenhan Lin. Chemical constituents from the mangrove plant Aegiceras corniculatum II J. Natural Products. -2004. -Vol. 67. -№ 5. .p. 762-766.
73. Puder C., Wagner K., Vettermann R., Hauptmann R., Potter at O. Terphenylquinone inhibitors of the src protein tyrosine kinase from Stilbella sp. // J. Natural Products. -2005. -Vol. 68. -№ 3. .p. 323-326.
74. Kayser O., Kiderlen A.F., Laatsch H., Croft S.L. In vitro leishmanicidal activity of monomeric and dimeric naphthoquinones // Acta Trop. -2000. -Vol. 77. -№ 3. -P. 307-314.
75. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Blackie Academic and Professional, 1997. -Fourth ed. -746 p.
76. Hooker S.C. The constitution of lapachol and its derivatives. Part IV. Oxidation with potassium permanganate // J. Amer. Chem. Soc. -1936. -Vol. 58. -№ 7.- P. 1168-1173.
77. Ettlinger M.G. Hydroxynaphthoquinones. III. The structure of lapachol peroxide. // J. Amer. Chem. Soc. -1950. -Vol. 72. -№ 8. P. 3472-3474.
78. Williams D.R., Clark M.P. Synthesis of atovaquone // Tetrahedron Lett. -1998. -Vol. 39. -№ 42. -P. 7629-7632.
79. Chandrasenan K., Thomson R.H. Biquinones-III. The dimerisation of 1,4-naphthaquinones // Tetrahedron. -1971. -Vol. 27. -№ 12 -P. 2529 2539.
80. Bergmann E., Bergmann F. Syntheses fnd reactions of substituted «-naphthoquinones // J. Org. Chem. -1938. -Vol. 3. -№ 2. -P. 125-136.
81. Taylor E.C., Driscoll J.S. Pyridine 1-oxides. IX. Further oxidative dimerizations of 4-nitro-3-picolines // J. Org. Chem. -1961. -Vol. 26. -№ 10. -P. 3796-3802.
82. Доналдсон H. Химия и технология соединений нафталинового ряда / Пер. с англ.; Под ред. А.И. Королёва. М.: Госхимиздат, 1963. -С. 444-447.
83. Bekaert A., Andrieux J., Plat M, Brian J.-D. A covenient synthesis of mompain trimethyl ether // Tetrahedron Lett. -1997. -Vol. 38. -№ 24. -P. 42194220.
84. Lewis J.R., Paul J.A. A convenient synthesis of naphthazarin and naphthopurpurin // Z. Naturforsch. Teil B. -1977. -Vol. 32B. -№ 12. -P. 14731475.
85. Huot R., Brassard P. Friedel-Crafts condensation with maleic anhydrides. III. The synthesis of polyhydroxylated naphthoquinones // Canad. J. Chemistry. -1974. -Vol. 54. -№ 5. -P. 838-842.
86. Singh I., Moore R.E., Chang C.W.J., Scheuer P.J. The synthesis of spinochromes A, C, D, and E // J. Amer. Chem. Soc. -1965. -Vol. 87. -№ 17.1. P. 4023-4024.
87. С 1 2022959 С 07 С 50/32. Способ получения замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов / Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л. (Тихоокеан. ин-т биоорган, химии ДВО РАН). № 4862331/04; Заявл. 27.08.90//Бюл. -1994. -№21. -21с.
88. Ануфриев В.Ф. Синтез полигидроксинафтазаринов пигментов иглокожих и родственных соединений: Дис. канд. хим. наук. -Владивосток, 1988. -204 с.
89. Чижова А.Я., Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф., Денисенко В.А., Глазунов В.П. Химия производных нафтазарина. Сообщение 3. Синтез дидезоксианалога исландохинона // Изв. РАН. Сер. хим. -1999. -№ 5. -С. 947-952.
90. Natori S., Kumada Y., Nishikawa H. The structure of mompain, a naphthoquinone from Helicobasidium mompa Tanaka, and its relation to spinochrome A (M) // Chem. Pharm. Bull. -1965. -Vol. 13. -№ 5. -P. 633-635.
91. Moore R.E., Singh I., Scheuer P.J. Isolation of eleven new spinochromes from echinoids of the genus Echinotryx И J. Org. Chem. -1966. -Vol. 31. -№ 10. -P. 3645-3650.
92. Кольцова E.A., Чумак Г.Н., Максимов О.Б. Хиноидные пигменты иглокожих. III. Минорные пигменты морского ежа Strongylocentrotus nudus II Химия природ, соединений. -1977. -№ 2. -С. 202-207.
93. Anderson H.A., Smith J., Thomson R.H. Naturally occurring quinones. Part VI. Spinochrome D // J. Chem. Soc. -1965. -№ 3. -P. 2141-2144.
94. Singh I., Moore R.E., Chang C.W.J., Ogata R.Т., Scheuer P.J. Spinochrome synthesis // Tetrahedron. -1968. -Vol. 24. -№ 7. -P. 2969-2978.
95. Farina F., Martinez-Utrilla R., Paredes C. Poly cyclic hydroxy quinones. VIII. Preparation of acetylhydroxynaphthazarins by photo-Fries rearrangement. A covenient synthesis of spinochrome A // Tetrahedron. -1982. -Vol. 38. -№ 10. -P. 1531-1537.
96. Kuhn R., Wallenfels К. Dehydro-echinochrom // Ber. -1942. -Vol. 75B. -№ 4. .p. 407-413.
97. Wallenfels К, Gauhe A. Über die dehydrierung von echinochrom und anderen 2,3-dioxy-naphthochinonen durch Peroxydase und Wasserstoffperoxyd II Ber. -1942. -Vol. 75B. -№ 4. -P. 413-424.
98. Мищенко Н.П. Исследование реакции автоокисления эхинохрома -2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этилнафталиндиона-1,4 // Всесоюзная конференция по химии хинонов и хиноидных соединений, Красноярск, 3-5 июля 1991 г.: Тез.докл. -Новосибирск, 1991. -С. 164.
99. Швилкин A.B., Афонская H.H., Черпаченко Н.М., Садретдинов С.М.,
100. Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Кольцова Е.А., Максимов О.Б., Левицкий Д. О., Руда М.Я. Исследование протективного действия полигидрокси-1,4-нафтохинонов на модели окклюзии-реперфузии миокарда // Кардиология. -1991. -Т. 31. -№ 10. -С. 81-82.
101. Лебедев A.B., Левицкая Е.Л., Тихонова Е.В., Иванова М.В. Антиоксидантные свойства, автоокисление и мутагенная активность эхинохрома А в сравнении с его этерифицированным аналогом // Биохимия. -2001. -Т. 66. -Вып. 8. -С. 1089-1098.
102. Афанасьев С.А., Ласукова Т.В., Чернявский A.M. АТФ-Сберегающий эффект гистохрома при острой ишемии миокарда больных ишемической болезнью сердца//Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1997. -Т. 124. -№ 12.-С. 669-671.
103. Догадова Л.П., Тихомирова Н.М., Шульгина Н.А.Максимов О.Б., Кольцова Е.А. Изучение лечебного действия нового класса антиоксидантов на глазные формы сосудистой патологии // VI Съезд офтальмологов России: Тез. докл. -М., 1994. -С. 138.
104. Шульгина H.A., Догадова Л.П., Тихомирова Н.М., Максимов О.Б., Кольцова Е.А. Экспериментальное использование антиоксиданта эхинохрома для лечения щелочных ожогов глаз // VI Съезд офтальмологов России: Тез. докл. -М., 1994. -С. 328.
105. Малиновская Г.В., Чижова А.Я., Ануфриев В. Ф., Глазунов В.П., Денисенко В.А. Химия производных нафтазарина. Сообщение 5. О структуре моногидрата дегидроэхинохрома // Изв. РАН. Сер. хим. -1999. -№ 8. -С. 1607-1609.
106. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Academic Press, 1971. -Second ed. -734 p.
107. Krivoschekova O.E., Maximov O.B., Stepanenko L.S., Mishchenko N.P. Quinones of the lichen Cetraria cucullata II Phytochemistry. -1982. -Vol. 21. -№ 1. P.193-196.
108. Глазунов В.П., Чижова А.Я., Шувалова М.И., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 7. Установление строения замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов методами УФ- и РЖ-спектроскопии //Изв. РАН. Сер. хим. -2001. -№ 1. -С. 85-91.
109. Khan R.M., Rwekika Е. 6",8'-bisdiosquinone from Diospuros mafiensis II Phytochemistry. -1999. -Vol. 50. -№ 1. -P. 143-145.
110. Seru G., Pannakal S.T., Fotso S., Laatsch H. Antitermitic quinones from Diospiros sylvatica II Phytochemistry. -2004. -Vol. 65. -№ 9. -P. 1265-1271.
111. Panichayupakaranant P., Nogushi H., de-Eknamkul W., Sankawa U. Naphthoquinones and cumarins from Impatiens balsamina root cultures // Phytochemistry. -1995. -Vol.40. -№ 4. -P. 1141-1143.
112. Oku H., Kato Т., Ishiguro K. Antipruritic effects of 1,4-naphthoquinones and related compounds //Biol. Pharm. Bull. -2002. -Vol. 25. -№ 1. -P. 137-139.
113. Беленовская Л.М., Буданцев А.Л. Нафтохиноны видов флоры России и их биологическая активность // Раст. Ресурсы. -2006. -Т. 42. -Вып. 4. -С. 108-141.
114. Dinda В., Hajra А.К., Das S.K. Chemical constituents of Plumbago indica roots // Indian J. Chemistry. Sec. B. -1998. -Vol. 37. -№ 7. .p. 672-675.
115. Gill M. Pigments of fungi (Macromycetes) // Natural Product Rep. -1999. -Vol. 99.-№3.-P. 301-317
116. Buchanan M.S., Gill M., Yu J. Pigments of fungi. Part 43. Cardinalins 1-6, novel pyranonaphthoquinones from the fungus Dermocybe cardinalis Horak 11 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1997. -№ 6. -P. 919-925.
117. Buchanan M.S., Gill M., Yu J. Pigments of fungi. XLV. The cardinalins 8-12,unique pre-naphthoquinone from the New Zealand toadstool Dermocybe cardinalis II Austr. J. Chem. -1997. -Vol. 50. -№ 11. -P. 1081-1089.
118. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П., Денисенко В.А. Химия производных нафтазарина. Сообщение 6. Гидратация производных 2-оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинона в органических растворителях // Изв. РАН. Сер. хим. -2000. -№ 3. -С. 465-470.
119. Glazunov V.P., Tchizhova A.Ya., Pokhilo N.D., Anufriev V. Ph., Elyakov G.B. First direct observation of tautomerism of monohydroxynaphthazarins by IR-spectroscopy//Tetrahedron. -2002. -Vol. 58. -№ 9. -P. 1751-1757.
120. Moore R.E., Scheuer P.J. Nuclear magnetic resonance spectra of substituted naphthoquinones. Influence of substituents on tautomerism, anisotropy, and stereochemistry in the naphthazarin system // J. Org. Chem. -1966. -Vol. 31. -№ 10. -P. 3272-3283.
121. Bellamy L.J. The infra-red spectra of complex molecules // London: Chapman and Hall, 1975. -133 p.
122. Moore R.E., Singh К, Chang C.W.J., Scheuer P.J. Polyhydroxy naphthoquinones. Preparation and hydrolysis of methoxyl derivatives // Tetrahedron. -1967. -Vol. 23. -№ 8. -P. 3271-3306.
123. Пелагеее Д.Н., Панченко M.H., Похило Н.Д., Денисенко В.А., Ануфриев В. Ф. Синтез ломазарина и норломазарина пигментов растения Lomandra hastilis II Химия природ, соединений. -2008. -№ 6. -С. 581-584.
124. Malinovskaya G.V., Anufriev V.Ph. Direct displacement of chlorine atoms by alkoxides on chlorinated anthraquinones // Synthetic Communs. -1999. -Vol. 29. -№ 18. -P. 3117-3124.
125. Райхардт Л. Растворители и эффекты среды в органической химии / Пер. с англ. -М: Мир, 1991. -763 с.
126. Perdew J.P., Burke К., Ernzerhof М. Generalized gradient approximation made simple // Phys. Rev. Lett. -1996. -Vol. 77. -№ 18. -P.3865-3868.
127. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. -1997. -Vol. 281. -№ 1. -P. 151-156.
128. Stevens P.J., Devlin F.J., Chablowski C.F., Frish M.J. Ab initio calculation of vibrational absorption and circular dichroism spectra using density functionalforce fields // J. Phys. Chem. -1994. -Vol. 98. -№ 45. -P. 11623-11627.
129. Харборн Д.Б. Фенольные соединения // Хроматография. Практическое приложение метода. Под ред. Э. Хефтмана / Пер. с англ. -М: Мир, 1986.4. 2. -С. 263.
130. Singh Н., Folk T.L., Scheuer P.J. Synthesis of juglone derivatives hydroxy, acetyl and ethyl substituents // Tetrahedron. -1969. -Vol. 25. -№ 21. -P. 53015310.
131. Anufriev V.Ph., Malinovskaya G.V., Novikov V.L., Balanyova N.N., Polonik
132. G. The reductive dehalogenation of halo-substituted naphthazarins and quinizarins as a simple route to parent compounds // Synthetic Communs. -1998. -Vol. 28. -№ 12. -P. 2149-2157.
133. Moore R.E., Singh H., Chang W.J., Scheuer P.J. Sodium borohydride reduction of spinochrome A. Removal of phenolic hydroxyls in the naphthazarin sistem // J. Org. Chem. -1966. -Vol. 31. -N 11. -P. 3638-3645.
134. Бахман В., Струве В. Синтез Арндта-Айстерта. // Органические реакции / Пер. с англ.; Под ред. А .Я. Берлина. -М.: ИЛ, 1948. -№ 1. -С. 53-83.
135. Шмайсер М., Губер Ф. Пероксид водорода Н202 // Руководство по неорганическому синтезу. Под ред. Г. Брауэра / Пер. с нем. -М.: Мир, 1985.-Т.1. -С. 177-179.
136. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ.; Под ред. ИЛ. Кнунянца. М.: Мир, 1970. -Т.З. -С. 202.
137. Карножицкий В. Органические перекиси / Пер. с франц.; Под ред. А.Н. Несмеянова. -М.: ИЛ, 1961. -С. 55-70.
138. Koelsch C.F., Byers D.J. Sinthesis of substituted «-naphthoquinones // J. Amer. Chem. Soc. -1940. -Vol. 62. -P. 560-562.
139. Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии. -М: МГУ, 1961. -419 с.
140. Гордон А., Форд Р. Спутник химика / Пер. с англ. -М.: Мир, 1976. -С. 439-440.
