Синтез и свойства 2,6-дифенил-3-пропил-пиперидона-4 и его производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ ИНСТИТУТ ХИМИИ И ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

?ГБ О Г,

1 1 ПНТ 1998 "а правах рукописи

^ УДК 547.241 + 547.362+547.88.4

ХАПЕРСКАЯ ЛИДИЯ СТЕПАНОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2,6-ДИФЕНИЛ-З-ПРОПИЛ-ПИПЕРИДОНА-4 И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

(02.00.03—органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Бишкек — 19Э8

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕШЯ НАУК КЫРГЫЗСКОЙ РЕВПУБЛИНИ ШСТИОТ ХИМИИ И ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 547,241+547,362-1-547.68.4

ХАПЕРСКАЯ ЛИДИЯ СТЕПАНОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2,6-ДИ52НИЛ-3-ПР0ШН-ПШЕВЩОНА-4 И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат

• *

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Бишкек - 1538

Работа выполнена на кафедре химии факультета химии и биологии Кыргызского государственного национального университета,

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

кандидат химических наук, профессор С.А.АДЫЛОВ

доктор химических наук, . старший научный сотрудник Й.А.ДШ1АНБАЕВ ' .

кандидат химических наук А.С.СУЛТАНКУЛОВА

Ведущее предприятие:

Кыргызский государственный педагогический университет им. И.Арабаева

Защита диссертации состоится "1° " oumASpsu 1998 г. в часов на заседании Специализированного Совета Д 02.98.79 в Институте химии и химической технологии HAH Кыргызской ' Республики по адресу: 720021, г. Бишкек, пр. Чуй, 267.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке HAH KP (г.Бишкек, пр. Чуй, 265).

Автореферат разослан " смпий^ми 1998 г.

. Ученый секретарь Специализированного Совета Д 02.98.79, кандидат химических наук

К.Т.АХМАТОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Актуальность проблемы, идиш из ваянэйаих направлений синтетической органической химии является поиск новых биологически активных соединений для все более полного удовлетворения нуад медицины в необходимых медикаментах. С этой точки зрения азотсодержащие гетероциклы являются одним из основных классов химических соединений, используемых для изыскания и отбора новых лекарственных препаратов. Особое место среди них принадлежит пиперидину, являющемуся определяющей структурной единицей большого числа лекарственных средств, сироко применяемых в медицине. Поэтому поиск новых биологически активных соединений в ряду пиперидина представляется весьма актуальным.

С другой стороны биологическая активность св'язана с пространственным строением синтезированного соедкнения.Следовательно, представляется весьма актуальным изучение проблемы взаимосвязи химического строения вещества с его биологической активностью, а также исследования по целенаправленному синтезу новых производных пиперидина.

Цель исследования. Настоящая работа посвящена:

а) синтезу новых потенциально биологически активных азотистых гетероциклических соединений, производных 2,6-дифенил-З-пропнлшшеридона-4, содержащих в пиперидиновои цикле различила функциональные заместители;

б) изучению химических превращения 2,6гд1:з)енил«3~прапил-пиперидона-4;

в) разработке методов разделения стереоизомеров;

г) установлению конфигурации молекул полученных соединений?

д) выявлению библогической активности производных 2,6-дафй-к!!л-3-пропилпиперидона-4.

Научная новизна. Б работе,впервые изучены реакции нуклзо-фильного присоединения ацетиленидов и феиилацеткленидоз по кор-бонильной группе 2,б-дифенил-3-пропилпиперидона-4. Проведено рвздзление стереоизомеров полученных веществ, уатаиорлоны их конфигурации. Изучена реакция гидрирования этиняльнои группы изомерных 2,6-ди|0нил-3-пропил-4-зтиннлиш8рвд1Ш-'4-олоз и изучена кинетика зтих реакций на никелевых и паляадкевых катализаторах» Изучена реакция восстановления карбонильной группы 2,6-д?*л>зга1л-З-пропилпиперидона-4 яитиааст?огцдридом,' иатрнпборог!!дридсм к

установлены структуры молекул полученных вторичных спиртов.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза и выделения 2,6-дифенил-3-пропилпиперидона-4;. 2,6-дифенил-З-пропилшшеридо-лов-4, содержащих при пиперидиновом цикле раоличкье функциональные заместители. Синтезировано, выделено и охарактеризовано в виде сложных эфиров, фосфорорганических- v. N-производных 60 •новых химических соединений пиперидинебого ряда. М-Метил-2,6-дифеиш1-3-пропилпиперидол-4 с экваториально ориентированной гид-роксильной группой при С4 при испытаниях на физиологическую активность показал антидепрессивные свойства. '

Научные данные о реакционной способности и физиологических свойствах синтезированных соединения имеют значение при синтезе новых азотистых готероциклов и при проведении поиска новых потенциально биологически активных соединений.

Апробация работы. Основные результаты исследований, изложенные в диссертационной работе, докладывались на симпозиуме "Катализ в орган/ческой и биоорганической химии "С Бишкек, IV77), на Республиканской научной конференции молодых ученых (Бишкек, 1977), на научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава КГНУ (Бишкен, IWb), на научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава КГНУ (Бишкек, IW6).

Публикации. До теме диссертации опубликовано 6 статей и 3 тезиса докладов на трех научных конференциях. Две статьи задепонированы в ВИНИТИ.

Объем работы. Диссертационная работа состоит из введения; обзора литературы, изложенного в главе I; обсуждения экспериментальных денных, которому посвящена глава III; описанию методик проведенных экспериментов, изложенных в главе Ii , выводов и списка цитированной литературы. Работа изложена на 124 страницах машшописного текста, содержит 7 рисунков и IU таблиц. Список литературы включает 150 наименовании.

ОСНОВНОЕ СОДОЗЕШ-З РАБ01Ы

Синтез и свойства 2,6~ о н и л -3 - пр о п ил п i m ер и до н а -4

н его производи!^

Ацетиленовые спирты гетероциклического ряда представляют собой класс еоедмнснлД интересный с точки зрения химических свойств. Благодаря наличию в их ыоленуло несколы«« реаздюк-ных центров они могут быть объектами всесторонних химических превращений. К настоящему.врезлени среди производных ацетиленовых спиртов с пилеридиновьм циклом найдены вещества, обладающие высокой анестезирующей, росторегулирувщей, гербицидной, бактерицидной активностью. При этом физиологическая активность соединений пиперидинового ряда зависит от наличия и места располояе-ння тех или иных заместителей в пипериднновом цикле.

В качестве исходного соединения для изучения был выбран 2,6-ди$енил-3-пропилпиперидон-4 (I), синтезированный на основе гексанона-2, бензальдегида и ашнака. ••

О

11 ,,0 сн3-с-сн2сн2сн2сн3 + 2 с6н5-с^н

- гНпО

А.

° 0

CH-G-G-GH2GH2GH3 NHg ■ |-^Y-CH2CH2CH3

li5C6-CH CII-C6H5 - • И5С6~Цг С6Н5

• н

Детальным исследованием пространственного строения пипери-дона (I) било установлено существование его в устойчивой форио "кресла", в которой обе фенюшные и пропильная группы занииппт термодинамически выгодное экваториальное положение.

Н5сД__

Взаимодействие 2,6-дифенил-3-пропилпиперидона-4 (I) с ацетиленом осуществлено по методу А.Е.Фаворского в среде кидкого аммиака в присутствии порошкообразного едкого кали. В результате реакции образуется смесь стереоизомерных ацетиленовых спиртов с выходом 68%. Дробной кристаллизацией из петролейного эфира выделено 77,7% изомера (II) с экваториально ориентированной гидроксильной группой и 7,8$ изомера (III) с аксиально ориентиро,-ванной гидроксильной группой.

;СН

он

Индивидуальность стереоизомеров контролировалась хромато-графированием образцов в тонком слое окиси алюминия ( в системе бензол : диоксан -40 : I ). Стереохимическая направленность нуклеофильного присоединения определяется двумя конкурирующими факторами: фактором, ориентирующим входящий заместитель в аксиальное положение (стереоэлектронный или полярный фактор), и противодействующим ему фактором, зависящим от пространственных затруднений и направляющим заместитель в экваториальное положение (кокформационньй фактор). Действие первого фактора связано с ориентирующим взаимодействием электрических зарядов атакующего реагента, диполей карбонильной группы и зарядов заместителей в гаестичленном цикле. Влияние второго фактора обуславлиг веется наличием аксиальных заместителей, которые создают экранирование, карбонильной группы. Поскольку карбонильная группа 2,6-дифенил-3-пропилпиперидона-4 (I) не экранируется аксиальными заместителями, то атака карбонила ацетиленидом калия ыоает осуществляться как с аксиальной, так и с экваториальной стороны и тогда состав продуктов этинилированмя долден определяться стереоэлектронным фактором, в результате чего образуются, главным образом(экваториальные спирты с аксиальной ориентацией атинильной группы. По реакции А.Е.Фаворского из 2,6-ди-фвннл-З-пропилттервдона-4 (I) в основном был получен изомер

2,б-дифвнил-3-пропил-4-этянилпкперндол-4 (II). Для доказательства экваториальной ориентации гидроксильноН группы при С^ атоме пипери-динового кольца и аксиальной ориентации этинильной группы изомера (II) были проанализирована ПМР-спехтры и ИН-спектры поглощения изомера (II).Дня сравнения были проанализированы и ГШР-спектра и ИК-спектра поглощения для изомера 2,б-дифенил-3-пропил-4-этинилпипери-. дола-4 (III), который по реакции Фаворского получается в значительно меньших количествах, чем изомер (II),и для которого необходимо было доказать аксиальную ориентацию гидроксильной группы при С^ атоме пк-перидинового кольца. Кроне того сравнивались данные потенциометри-ческого титрования изомеров (II) и (III) и данные адсорбционной хроматографии.

Известно, что константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) аксиальных протонов при соседних атомах углерода в производных циклогексана, шзщих конформацик>"кресла'1, больше ( 1аа, 8 -11,5 Гц), чем протонов в других ориентациях.( .]еа, Jeв 2 - 4,5 Гц ). В спектрах протонного магнитного резонанса стереоизоиеров 2,6-ди-фенил-3-пропил-4-этинилпиперидин-4-ола-КССВ гешнальних протонов при С^ и Сд , С^ и С^ . у изомера (II) составляют II Гц, а у изомера (III) - 10 Гц. Из этого следует, что протоны у и Сд, а также и С^ атомов пиперидинового кольца изомеров (II) и (III) имеют аксиальную ориентацию.. Но тогда фенильные радикалы у и С^ атомов и пропильный радикал у Сд атома доласны быть ориентированы по отношению к плоскости пнперидинового кольца экваториально и эти изомеры должны отличаться только ориентацией этинильной и гидрак-сильной групп при С^ атома'пиперидинового кольца.

Таблица I .

Величины химических сдвигов в спектрах ПЫР стэреоизомвров

2,б-ди||ЭН11л-3-проп10!-4-этин1штз?пер11дин-4-ола .

г , м.д.

Изомер С6Н5 ЗС-Н -сн2-н 2-Н 3-Н кольиа 4-Н 5-Н 6-Н

II 7,10-7,33 МУЛЬТИПЛеТ 2,38 СКНГЛОТ 0,65 3.48 снигдет 1,68 1,83 1,93 4,00

III 7,05-7,38 мультиплет 2,18 синглет 0,72 3,66 сннглет 1,70 1,95 1,92 4,07.

Поскольку спектры 1ШР не дают однозначного ответа, предварительный вывод о расположении в пространстве гидроксильной и этинильной групп у изомеров (II) и (III) относительно гетероциклической части их молекулы, позволило сделать известное из литературы правило Бартона, согласно которому спирты с аксиально ориентированной гидроксильной группой адсорбируются слабее (имеют большее значение Ry), чем эпимеры с экваториально ориентированной гидроксильной группой.

Таблица 2

Час тоты валентных колебаний функциональных групп, R^ и.

pKQ изомеров 2,6-дифенил-3~пропил-4-этинилпилеридин-4-ола

Изомер «i рка Частота валентныхколебаний, см"'1'

С - 0 0-Н 5СН

II 0,5S 6,79+0,05 1056 3400 3260

III 0,47 7,25i0,04 1045 3420 3280

На основании данных, приведенных в таблице 2, ацетиленовому аминоспирту (III), имеющему большее значение Rj «приписывается конфигурация с аксиальным гидроксилом и экваториальной ориентацией этинильной группы, а эпимеру (II) - с меньшим значением Rj. - противоположное расположение этих заместителей.

Известно, что валентные колебания С - 0 связи у изомеров с экваториальным гидроксилом имеют более высокую частоту (1020-1050 см~Ъ по сравнению с аксиальным (950-1010 см"*^). На этом основании ацетиленовый спирт (II), имеющий более высокую частоту валентных колебаний С - 0 связи (табл. 2), должен иметь экваториальный гидроксил, а изомер (III) - аксиальный.

Другая полоса, которую можно использовать для определения пространственной ориентации гидроксильной группы в изомерах (II) и (III) является полоса валентных колебаний 0-Н связи. Согласно литературным данным, аксиальная 0Н-группа неизменно обнаруживает более высокую частоту, чем экваториальная. На основании этой закономерности изомеру (III) следует приписать аксиальное положение 0-Н связи, а соответствующему эпимеру ЦП-экваториальное (табл. 2). '

: Для подтверждения выводов о пространственной ориентации гндроксильной группы при С^ пиперидинового кольца у изомеров (II) и (III) методом потеицноматрического титрования были определены ' константы кислотности. Данные рКа приведены .для изомеров (II) и (III) в таблице 2. Из литературных источников известно, что изомеры спиртов с аксиально ориентированным гидрокеилсм имеют меньшую кислотность, чей их зпимеры с экваториальны}.! гидроксилом. Так как изомер (III) имеет больиее значение рКа, следовательно он шест меньшую кислотность и гидроксилу при . С^ следует приписать аксиальную ориентацию.

Основываясь на изложенных выие закономерностях, можно приписать 2,6-дкфенил-3-пропил-4-этишишиперидин—1-олу (II) конфигурацию с экваториальным расположением гидроксила при С^ атоме пиперидинового кольца, а его эпшеру (III) - с аксиальный распо-лоаением гидроксила.

с=СН'

II

2е Зе 4э 6о

СИ

III 2о Зе 4а 6а

СИ

Стереоиэолерные ацетиленовые спирты (II) и (III) охарактг-р*.!зовз!Ш также в виде гидрохлоридоп (1У) н (У) .

Физико-химические характеристики соединений (1-У) приведены в таблице 3.

псе

НС* 'с, и,

H-N

т

С5СИ

он

исе

си

С'гСН

Ш

' Таблица 3

Физико-химические характеристики и данные элементного анализа 2,6-дифенил-З-пропил-пиперидона-4 (I), изомеров 2,6-дифенил-3-прояил-4-этинилшперидин-4-ола (II, III) и их гидрохлоридов (1У, У)

Соединение

Выход, Т.пл.,

% UC

Найдено, %

Н Ы

CI

Брутто-фор/ула

Шчислено, %

Н Ы

CI

i 75 90-91 0,80 81,81 8,16 4,78 _

II 77,7 87-88 0,38 82,75 7,79 4,36 -

III ' . 7,8 122- 0,47 82,90 7,92 4,40 -

123

1У 93 294- 0,38 74,51 6,71 3,86 9,81 G9PH?RH0GI 74,26 7,03 3,94 10,0

296 ^

У 95 305- 0,47 74,12 6,59 3,86 9,95 C^H^LIOCI 74,26 7,03 3,94 10,0

С20Н23Ы0 81,91 7,85 4,76 С22Н25Ы0 82 >75 7»80 4'39 С22Н25Ы0 82'75 7>80 4'39

о

В целях синтеза новых физиологически активных соединений были изучены химические превращения индивидуальных изомеров (II) и (III). Селективным гидрированием на палладнепом катали» затора получены соответствующие изомеры 2,6-дифенил-З-пропил-4-винилпиперидин-4-ола (У1) и (УП).

Н2

Pd/CaCDз

С5СН

ЫЬ МsV-,

CH=CH2

VI

н u CtUs

HsCtX---

Pd/CaC03

СИ .

OH

В

U-N Hjfi,

C.Hf

Y/'

СНг

При исчерпывающей гидрировании изомеров (II) и (III) в присутствии скелетного никелевого катализатора синтезированы соответствующие стереоизомеры 2,б-д!Гфеннл-3-пропил-4-этилш!па-рндкн-4-ола (УШ) и (IX). .

'НА

Dil CS СИ

N1

Vlil

M-N^Ü!^ UsCc-

OH

Ni

OK

Гидрирование проводилось в свежеперегнанном 96%-ном этиловом спирте. В процессе гидрирования замерялись скорость поглощения водорода и изменения потенциала катализатора относительно насыщенного каломельного электрода сравнения. Анализируя кривые скорости гидрирования, полученные экспериментально, можно сказать, чти экваториально ориентированная этиниль^ая группа изомера (III) гидрируется с большей скоростью, чем аксиально ориентированная откнильная группа изомера (II).

Ацилированием изомеров (II) и (III) в присутствии триотилаыина были получены N-ацильные производные 2,6-дкфенил-3-пропил-4-отинилпиперидин-4-олов (X, XI, XII, XIII).,

и м

НА'

DU С = сн

я-с о et {WshH

х R--CHs;

i-coce

(fiHj),N*

0 II

R-C-N,

CtWi

CiCH

OH C2CH

У Ii R-CcHs

C=CH

XI R=CH3; Xi11 K=£e«f В ИК-спектрах поглощения полученных соединений присутствуют полосы поглощения С=0, 0-Н, нС-Н связей и отсутствует полоса поглощения N-H связи. Если проводить реакцию ацилирования гидрохлоридов 2,6-дифенил-3-пропил-4-этинилпиперидин-4-олов с экваториально ориентированной гидроксильной группой в изомере (1У) и аксиально ориентированной гидроксильной группой в изомере (У), то с хлористым ацетилом в присутствии уксусной кислоты образугатс гидрохлориды ацетатов изомерных 2,6-дифенил-3-пропил-4-этинил-пипзридин-4-олов (Х1У, ХУ). Из результатов эксперимента следует, что аксиально расположенный гидроксил а'цилируется труднее,чем экваториальный, что согласуется с литературными данными и'служит еще одним доказательством аксиального расположения гидроксильной группы в изомере (III).

СгСН

IV

нее Н+1

"Л

С(Н г

---- О

* -

С = С н

XIV

нее ич!

ЙК&--Ч -. ом

сигсосе си,свои

нее

НА

С(Нг

с,ил

с=сн

XV

о-с-сн,

II

о

Для изучения влияния соединений с двумя тройными связями на биологическую активность были синтезированы диацетиленовые гянколй (ХУ1, ХУП) штеридинового ряда по окислительной реакции дцэлернзации Глязера п присутствии однохлорнстой меди.

02

С,

ОН Си С £

С 5 СП

Ц-и Н&

С£Нг •

СдН,

У VI

о» СнС-

02

Сисг

СнСН

-ЙИНС-У

пн XVII 0,1 "

Для доказательства наличия в молекулах глнколей (ХУ1, ХУП)

двух тройных связей, их подвергали исчерпывающему гидрирования

из скелетно-никелевом катализаторе Ренея. Процесс гидрирования

проходит с высоким выходом соответствующих 1,4-бис (2',6-дифенил-

3-пропил-4'-гидроксипиперидил)-бутанов (ХУ1Д, XIX) с поглощением

рассчитанного количества водорода.

1Н1.

СсНг

СзНг

т

снг-и1г-/2

1

iHT'^Va 4 C5H?T

%y m ф m

С целью получения новых биологически активных веществ были синтезированы фосфорорганические соединения пиперидинового ряда, содержащие в молекуле непредельные фрагменты. Анализ литературных данных показывает, что наиболее удобными методами синтеза непредельных фосфорорпанических соединений являются перегруппировка Арбузова и алкилирование галоидосодержащих соединений щелочными солями фосфористых кислот. В качестве галоидосодержащих компонентов служили стереоизомерные 2,6-дифенил-3-пропил-4-(2-броыэтинил)-пиперидин-4-олы (XX, XXI), которые были получены из соответствующих ин,цивидуальных изомеров (II) и (III). Реакции проводили в водно-метанольной среде при 0~2°С.

ILM CtHf ШМ

H-N^-x-——л uq&i. H-N^w-—у

п

с>н'с=-сн . ""'bc-Bi

С6СН мм—-^ЙН»

С'^ОН 011

Была предпринята попытка получения ацетиленовых фосфонатов с помощью перегруппировки Арбузова, но желаемые результаты на был; получены. Способ Михаэлиса-Беккера позволил получить соединения содержащие Р-С связь'. Реакция Михаэлиса-Беккера нашла применен« для синтеза продуктов, используемых в качестве химических сродс защиты растений. Для проведения этой реакции были взяты диметил диэтил-"иудипропилфосфиты натрия и эпимерныа бромпроизводные -(XX) и (XXI), Реакция протекает гладко с эквимолекулярными колк честваш диалкилфосфита натрия и броыацетиленового спирта в срг до абсолютного бензола в атаосфере инертного газа. В результате

реакции Нихаэлиса-Беккера были получены стереокзомерныо 2,6-дп-фенил-3-пропил-4-(диметоксифосфорилэтинил) пиперидин-4-олы (XXII, ХХУ), 2,6-дифенил-3-пропил-4-(диэтоксифосфорилэтшшл)-пиперидин-4-олы (XXIII, ХХУ1), 2,6-дифенил-3-пропил-4-(ди-пропоксифосфорилэтиннл) пиперидин-4-олы (ХХ1У, ХХУП) •

иаор(оЮг н-м.сл

--ЙИи

УХ

ххн

¿11 XXIV к'-М,

''он он

ф ф-XXVII.

'да й'-Щ; XXVI фи Н-ЬНг

В ИК-спекграх полученных соединений проявляются характерные полосы поглощения в области 1200-1218 см"! для Р=0 связи и в области 1060-1070 см-1 для Р-О-С связи. •

С целью получения новых Ы-производных пиперидинового ряда были разработаны условия реакции карбямоилирования изомера (II) с циклогексилизотиоцианатом и с циклогексилизоцианатом. Реакция легко протекает при 50°С в среде ацетонитрила. В результате получены и охарактеризованы Ы-циклогексил-2,6-ди$енил-3-пропил-4-этинил-4-ол-пиперидиламид (ХХУШ) и Ы-циклогексил-2,6-дкфе-нил-3-пропил-4-этинил-4-ол-пиперидила}1НД (XXIX).

„Д \ КДОН-Г-Н

УХ1/111

СнШ

Ч' - , 5 тоя

ХМ

Взаимодействием 2,6-дкфеш1я~3-пропилшшер|1дин-4-она (I) с фашишцетиленом по методу А.Е.фаворского получена смесь, съ'ераоизсмерных фенилацетиленовых спиртов с выходом Смесь изомеров переведена в гидрохлориды и дробной кристаллизацией кз ацетона выделено ВО% изомера (XXXII) с т.пл. 168-170°С и I155 изомера (XXXIII) с т.пл. 221-222°С.

С£«5

1 -

)ф| 5 09 КХХт ои

Индивидуальность выделенных изомеров контролировалась хроматогра-фированиеы образцов в тонком слое окиси алюминия в системе бен-зол:диоксан - 40:1. Для изомера (XXXII) =0,53, а для изомера (XXXIII) й*»0,63 .Валентные колебания С-0 связи изомера (XXX) лежа? в области 1080 см~*, а для изомера (XXXI) в области 1055 см~*в ИК-спектрах поглощения. Анализируя эти данные по . изложенным ранее закономерностям, изомеру (XXX) необходимо приписать экваториальную ориентацию гидроксильной группы при С^ атоме пиперидкнового цикла, а изомеру (XXXI) - аксиальную. Дальнейшее подтверждение пространственной ориентация заместителей нри С^ соединений (XXX) и (XXXI) получено на основании- . данных ИК-сяеитров поглощения ацетатов 2,6-дифенил-З-пропмл-4-4енилэт1шилпнпвридин-4-олов (ХХХ1У, ХХХУ).

Н1 с,VI,

СНтСОИ Т^согн

XXX!!

пт

с 5С-СЛ

«-Н *

УХХ!!!

СНзСВН ШООИ

с

нее' ,,

0-С-СНз О

В ИК-споктрв поглощения изомера (ХХХ1У) наблюдается одна симметричная полоса поглощения в области 1233 сн"*, а для изомера (ХХХУ) тлеются полосы поглощения в области 1212 и 1230 Из литературных данных известно, что в ИК-спектрах ацетатов . экваториальных спиртов наблюдается синглетная полоса в области 1200-1260 см~*, а для ацетатов аксиальных спиртов - мультиплет-ная полоса в той же области. Указанные различия связаны со свободным вращением ацетоксигруппы при ее экваториальной ориентации, в то время как при аксиальном расположении вращение ее заторможено, благодаря стерическому взаимодействию с мета-акснэльнши протонами, приводящее к существованию нескольких ротамерных форм. Основываясь на изложенных выше закономерностях#можно приписать изомеру (XXX) конфигурацию с экваториальным расположением гидрок-сила, а его эпимеру (XXXI) - с аксиальным.

XXX С=С-СсН$ пи он

2е Зе 4е бе 2е Зе 4а бо

При нагревании индивидуальных -изомеров (XXX) и (XXXI) с хлористым ацетилом в присутствии триэтиламина получены изомэрныэ Ы-ацетил-2,6-дифенил-3-пропил-4-фенилэтинилпиперидйн-4-оли (ХХХУ1, ХХХУП). •

, и снзсосе

туг

--А nu ---с^-он

XXXV/ С=С-СЛ

ш с=с-свнг

W-W

CHiCOCl

г\ - .«W

XXXI СН К XXVII 0,1

"S

В ИК-спектре амида ЧХХХУ1)' наблюдается полоса поглощения а области 1650 см"1, а для амида (ХХХУП) - в области 1625 см"*.

Физиологическая активность соединений гшперидинового ряда зависит от заместителей в цикле и их взаиморасположения,'а также от заместителей при азоте. Реакцией нуклеофильного присоединения 2,6-дифенил-3-проп1!Л-4-^енилэтинилпиперидин-4-ола (XXX) по С=Ы связи различных нэоцианатов и изотиоцианатов получены соединения (ХХХУШ-ХЬП) с различными заместителями при азоте пиперидинового кольца.

--

»1

XXX С5С-С{Н5

о

¥6;

ххх«/; кхх/х Я*^)-^-; хь к-- С_)-1 ШЧ-

' К

Н-Н

НА-

С*Н«

XXX

С Г с-С,Иг

н/,

СзС-С, Не

На основе гидрохлориде 2,6-Д1!фенил-3-протш-4-фен5шэт1шил-шшеридин-4-ола (XXXII) были разработаны методы синтеза дналклл-тиофосфадов 2,6-дафенид-3-пропия-4-фети}этинилпшеридан-4-ола (ХЬШ-ХШ!).

'Ыа

• XXXII

С5С-СеН,

ее_з

3

„ ¡ие

С5С-С4НГ

кон

■ 3 'сгс-^н,

шн -ху/й

хш си,- ; хГ/\/ см-; - ф ;

¿Ь й- н-С«Чд--, \Cyil Н'СгЦ,- .

. Была проведена такие реакция восстановления 2,6-дифенил~ З-пропилпиперидона-4 (I) в различных условиях» При восстановлении карбонильной группы соединения (I) литийалшинийгидридом или натрийборгидридом бил выделен изомер 2,6-дифенил-З-пропил-пиперидин-4-ола (ХЬУШ) с экваториальной ориентацией гидрок-сильной группы» В реакционной смеси присутствовали следы изомера 2,6-дйфен1Ц-3-пропилпиперидин-4-ола с аксиально ориентированной гидроксильной группой, который выделить не удалось«

с,нЛо _ , с,Нт>

I XLV/ff н

При проведении реакции восстановления соединения (I) водородом' под давлением 60 атм получили также только один изомер (ХЬУШ). При проведении реакции восстановления при атмосферном давлении водородсм, выделяющимся при реакции металлшеского натрия с метанолом, получили смесь стереоизомерных 2,б-днфенил-3-пропилпи- . перидин-4-олов с выходом 85%. Смесь изомеров была переведена в гидрохлориды и дробной кристаллизацией из ацетона разделзна на индивидуальные изомеры (XLIX) и (L ) .

14 С fc

' H-N-й—-^ Н-М-ь

I шх Ci!,'V

Изомеру (XLIX) необходимо приписать экваториальное расположение гидроксильной группы, а изомеру ( Ь ) - аксиальное на основании того, что Rf для (XLIX) равен 0,42, а для (L ) -0,55, а согласно правилу Евртонв спирты с аксиальной гидроксильной грул-пой адсорбируются слабее, чем с экваториальной. Сравнивел валентные колебания С-0 связи, нугло отметить, что изомер (XLIX5 шеет более высокую частоту поглощения равную 1060 см , чел . изомер ( L ), для которого эта частота равна 1045 . Согласно литературным данным,изомеры с экваториальным гидроксилоы имеют более высокую частоту валентных колебаний С-0 связи»

На основе соединения (ХЬУШ) был получен и охарактеризован Ы-бензоил-2,6-дифенил-3-пропилпипер1ВД!н-4-ол ( LI)«

H-N

«Л

CM

Ш

ОН

20

c(nscoce TWl'V

-Ы

На основа соединения (I) были синтезированы Н-бензоил-2,6-дифе-Ш1Я-3-пропилпиперидон-4 ( LII), Ы-ацетил-2,6~днфенил-3-пропилли-перидон-4 (LIII) и Н-нетил-2,6-дефенил-3-пропилпиперидон-^1 (ЫУ).

СЛ

о

R-C-N

й-м НА

№

а-с

Qi-Q« CiW'4n0

LJI R=cfur,; kin

Полученный кетон ( ЫУ) был восстановлен, продукты реакции -стереоиэомерные Ы-метил-2,6-дифбШт-3-пропиллш1еридан-4-олы ( ЬУ, ЬУ1) выделены и охарактеризованы в виде гидрохлоридов.

на

t(Hi ,) [и]

CHj-W

иЛ

г) ПСЕ

Сз(/Л0

НС£ i&k

CiW/

он

он

у/ н у//

Пространственное строение соединений ( 1У, ЬУ1) установлено на основе принципов конфор^ационного анализа с использованием данных адсорбционной хроматографии, потенциометричвского титрования, ИК-спектроскопии. Основываясь на вышеизложенных закономерностях, мокно приписать Ы-метил-2,6-дифенил-3-пропшшнперидин-4-олу (ЬУ) конфигурацию с экваториально располокенньм гидроксилом при С^ ато« не тшеридинового кольца, в его олимеру (ЬУ1) - аксиальное расположение гидроксила при С^. Данные по ИК-спектроскопии, и рКа приведены в таблице 4,

Таблица 4

Частоты валентных'колебаний функциональных групп, и рКд изомеров Ы-«етил-2,6-дифенил-3-прош1лпиперндин-4-ола

Иаомер Rf рЯа Частот валентных колебаний,') т"

С - 0 0 - Н

У 0,23 9,1 - 0,05 1060 3340

У1 0,65 о 9,5 ± 0,04 . 1040 , 3350

Н

Логическим продолжением исследований в области синтеза амидов пиперидинового ряда с целью изучения их физиологической активности явился синтез Ы-циклогексил- (ЬУП), Ы-цикло-гексилсульфонил- (ЬУШ), Ы-(3'-трифторметил)-циклогексил-.( ЫХ), Ы-бицикло[4,4,0]деканил-2,6-дифенил-3-пропил-4-он-пиперидиламидов(( ЬХ).

<№\-^Л -- ^__Л

^ о

I ьун - ЬХ

цун ч = !

Все синтезированные соединения выделены и охарактеризованы в виде белых кристаллических веществ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Синтезированные новые соединения пиперидинового ряда были подвергнуты фармакологическим исследованиям в НИИ экологии и безопасности лекарственных средств г.Дупавнэ.

Показано, что гидрохлорид Ы-метил-2,б-дифенил-3-пропилпи-перидин-4-ол с оквпториально ориентированной гидроксилькой группой при Сл атоме пиперидинового кольца кнгибирует синантосомаль-ный захват ГА]К и норадреналина на 60$ и 50%. Можно ожидать антидегрессивного эффекта в дозе 17 мг/кг.

При испытании на антибактериальное действие препарата был обнвруяен слабый антистафилококковый эффект.

выводи

1. Проведена реакция этинилирования 2,6-дифенил-З-пропил-пиперидин-4-она. Показано, что в условиях реакции Фаворского с хорошим выходом преимущественно можно получить эпкмер с экваториальным расположением гидроксильной группы«.

2. На основании принципов конформациониого анализа, данных адсорбционной хроматографии и потенциометричоского титрования, изучения ИК- и ПМР-спектров индивидуальным изомерам 2,6-диф9!аоь

3-пропил-4-этинилпиперидин-4-ола приписаны определенные конформа-циив Высказано предположение относительно пространственной направленности нуклеофильного присоединения ацетилена к карбонильной группе 2,6-дифенил-3~пропилпиперидин-4~она.

3. Разработаны условия селективного и полного гидрирования, ацетилирования стереоизомерных 2,6-дифенил-3-пропил-4-этинилпип8-ридинг4-олов.

4, Окислительной димернзацией по Глязеру индивидуальных изомеров 2,б-да$енил-3-пропил-4-этинилпиперидин-4-ола с хорошими выходами подучены 1,4~бис-(2',6^ дифенил-З-пропил-4-этинилпипери-дил-4-ол)-бутадиины-Г,3 и последующем гидрировании на никеле Ренея получены предельные гликоли.

5. Разработаны условия получения эпимерных 2,6-дифенил-З-пропил

4-(2!-<5роыэтинил)-пиперидин-4-олов и изучено их взаимодействие с натриевыми солями диалкилфосфористых кислот. Показано, что реакция протекает по нормальной схеме Михаэлиса-Беккера с образованием 2,б-диф?нил-3-пропил-4-(диалкоксифосфорилэтинил)-пипери-дин-4-олов,

6. Проведена реакция фенилэтинилирования 2,6-дифенил-З-пропилпипериДин-4-она. Показано, что в условиях реакции Фаворского преимущественно получается изомер с экваториальным расположением гидроксильной группы.

7. На основании принципов конформационного анализа, данных адсорбционной хроматографии, изучения ИК-спектров индивидуальным изомерам 2,6-дифенш1-3-пропил-4-фекилэтиниллшеридин-4-ола приписаны определенные информации. . .

8. Разработаны условия ацетилирования и карбамоилирования стереоизомерных 2,6-дифенил-3-проп11л-4-фенилэТ11нилпипер2ЗДИн-4-ояов.

9. Разработаны условия синтеза диалкилтиофосфатов на основе изомерных 2)6-дафе1П1л-3-прогоиг-4-фенилэтинилпипер1ЗДИн-4-олов. •

10. Проведена реалия восстановления 2,6-дифенил-З-пропил-пиперидин-4 —она в различных условияхо Показано, что при восстановлении преимущественно поручается'эпгелор с экваториальной гидроксильной группой»

11. Данными биологических испытаний показано, что некоторые синтезированные соединения проявляют ентидепрзссивные свойства.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Азербаев И.Н., Казанбаева Л.С., Абиюров Б.Д,, Адылов С.А. Синтез и пространственное строение 2,6-дифенил-З-пропил-4-этинилпиперидолов-4. - Деп. в ВИНИТИ,№ 152-75, РЖхкм 1975, -14 Ж 284. \

2. Азербаев И.Н., Казанбаева Л.С., Абиюров Б.Д., Адылов С,А, Ацетаты 2,6-дифенил-3-пропил-4-этинилпиперидолов-4. - Деп. в ШНИТИ, № 151-75, РЖхим 1975.

3. Казанбаева Л.С», Адылов С.А., Абиюров Б.Д. Синтезы на основе 2,6-дифенил-3-пропилпиперидона-4.// Катализ в органической и биоорганичзской химии. Симпозиум, Тез.докл. - Бишкек, 1977,с.56«

4. Абиюров Б.Д., Адылов С.А., Казанбаева Л.С. Синтез и пространственное строенио изомеров 2,6-дифенил-3-пропил-4-фенилэти-нилпиперидолов-4.// В сб.: Неорганический и органический синтез. - Бишкек, 1У77, с. 120-130.

5. Абиюров Б.Д., Адылов С.А., Еряанов А.И., Казанбаева Л.С. Каталитическое гидрирование гетероциклических ацетиленовых спиртов.// В сб.: Неорганический и органически^ синтез. -Бишкек, 1977, с. I2I-I25.

6. Абиюров Б.Д,, Дулумбетова К.Н., Дгхиембаев Б.Н., Абдуллаев Н.Б., Казанбаева Л.С., Кияшев Д.К. Предельные и непредельные фос-форорганические соединения гетероциклического ряда.// В сб.? Химия природных и физиологически активных веществ. - Алма-Ата: Наука, 1977, с. 139-146,

7. Адылов С.А., Хаперская Л.С. Фосфорорганические производныз пиперидона-4,// Сб. научн. тр. HAH KP, - Биакек, 1995, с.56-53»

8. Адылов С.А., Хаперская Л.С. Ыч]роизводные пиперидинового ряда.// Научно-теор, конф, проф.-преп. состава КГНУ. Тез,докл. -Бишкек : Кыргызстан, 1995, с. 3-4,

9. Адылов С.А., Хаперская Л.С,, Шерова H.A. Синтезы стероонзо-мерных пиперидолов-4.// Вестник КГНУ. Серия естеств.-техн. науки, вып. I, ч. 2. - Бишкек, 1996, с, 16-21.

Ю.Хаперская Л.С,, Адылов С.А. Ы-Бензоилпроизводныз гата-пипе-ридолов,// НаучнЬ-теор.' конф* проф.-преп. состава КГНУ, Тез. докл. - Бишкек, 1996, с.5.

П.Хаперская Л.С., Адылов С.А, Синтез,амидов пиперидинового ряда.// Вестник КГНУ. Серия естеств.-техн. науки, вып. I, ч. I. -Бишкек, 1997, с. 29-33.

г.б-Дифонмл-З-сфопилпуперидон-4ту. aiiuii туундуларин синтездао ssi на касиеттсрмп Аннотация . • ■

ДиссЬргэциялык иш 2,6—дифемил-з-пропилпиперидол-4 тун негмзинде ¡каны бмологияльи аетивдуу бирикиелердм сингездоого армалган. Эшшлирлво, фенилзтинилирлоо жанз кзлибьпа «'.лтируу реащияларынин г.тереохиииясы измлденген.

стереоизомерлерди синтездео жана болуп а.чуу иеюликалары ишюлил чытаи. Изоисрлсрдин меинендинлсгм тузулушум аныктоо конформациялык аналызлин пршщиптсршшн негизинде адсорбциялык хроиатографиянмн, лотенциоиетрдис титрлоонун, ИК- жата ПМР-спектрог.копмялзрдин иаалиилгтарын колдоиуу иенен жургузулгон.

Жан" физиологиялык актиидуу биришелсрди синтездоо иаксытында г.б-дифенил-З-пропил^-згонилпипсридин-л-олдуи, ?,б-дифенил-3-про«ил-4-фснилатцннлпипсридим-^-олдуи хана 2,0 -дифснш1-3-пропипиперидин-4-олдун xcie мзоиерлершш хиииялык озгоруштору изилденген. Алынган биришслсрлин имдиоилуалдуупугу эпеиентги*. анализдин, жука катиардуу хроиатографкянын жана ИК-спектрди синируу жендоидуулугу иенен далилдоигсн--. ■

S>uthcsis and properties of 2,6-diphenyI-J-propjlpipendin-l-on and there

dcrivatie\ics. Annotation

Dissertation work dedicated of the synthesis a new biologically active substances obtuined on the basis of l.fi-diphenylO-propylpiperidin^-on.Stereochemistry of the reactions ethynylotion, phenylethynylation and reduction was studied.

The methods of synthesis mid .separation stereoisomers were worked .out. Stereoshemistry of isomers were established on the basis of the principle of conformational analysis with using of the data adsorbtional chromotography, potenziometric titration, IR-and PMR-spectroscopies.

With the purpose of synthesis a new physiologically activi compounds, the chemical transformations individual isomers of 2,6-diphenyl-3-propyl-4-ethynylpiperidin-4-ol,2,6-diphenyl-3-propyM-phenylethynylpiperidm-4-ol,2,6-diphenyl-3-propylpiperidin-4-ol were studied. Individuality of obtained compounds by microelementic analysis thin layer chromatography, and infrared spectra were confirmed.

Синтез и свойства 2,0 -дифС11ил-3-прошлпипоридо|га-4 и его производных Аннотация

• Диссертационная работа посвящена синтезу новых биологически активных веществ, полученных на осноое г.Й-дифенил-З-пролилпиперидона^. Изучена стереохимия реакций отинилирования, фенилэтмнилироаанмя и восстановления.

Разработаны иетодики синтеза w разделения стереоизоиероя. Пространственное строение изоиероз устанавливалось на основе принципов конфориициоиного анализа с использованием данных адсорбционной хроиатографми, нотснциоиетрмчесхого титрования, ИК- и ПМР-спектроскопии. •

С целью синтеза ноаых физиологически активных соединений были изучены химические прекращения, индивидуальных изомеров 2,0-дмфенил-З-пролил-4-этинилпмперидин-4-ола, 2,С-ди<}х;нил-3-пролил-4-фенилэтинил-пиперидин-4-ола в 2,0-диф«нил-3-пропмллиперидин'4-ола. Индивидуальность полученных соединений подтверждена элеиенгныи анализов, тонкослойный героиатографмрооаниси, ик-спектрэии поглощения.