Синтез нитрилов, бензоксазолов, бензимидазолов и триазинов, содержащих 3- феноксифенильный фрагмент тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

и /

Лобасенко Виктория Сафиулловна

СИНТЕЗ НИТРИЛОВ, БЕНЗОКСАЗОЛОВ, БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И ТРИАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ 3-ФЕНОКСИФЕНИЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

12 ДЕК 2013 005543203

Волгоград - 2013

005543203

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Попов Юрий Васильевич.

Официальные оппоненты: Кошель Георгий Николаевич,

доктор химических наук, профессор, Ярославский государственный технический университет, кафедра «Общая и физическая химия», профессор;

Рахимов Александр Имануилович

доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный технический университет, кафедра «Органическая химия», профессор.

Ведущая организация Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, г. Москва.

Защита состоится «26» декабря 2013 года в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01, созданного на базе Волгоградского государственного технического университета по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан «25» ноября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В настоящее время производные дифенилоксида, содержащие разнообразные функциональные группы, представляют значительный практический интерес. Начало использования данных соединений связано с введением дифенилок-сидного фрагмента в молекулу производного циклопропанкарбоновой кислоты для повышения фотохимической стабильности синтетических инсектицидов, которые являются аналогами природных инсектицидов - пиретринов.

С другой стороны, исследования в области химии пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов являются одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений современной химии гетероциклических соединений.

Замещенные конденсированные гетероциклические соединения, содержащие пиридиновый, бензимидазольный цикл и дифенилоксидный фрагмент, применяются для ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных перокси-дов или снижения уровня сахара в крови. Ряд патентов связан с применением гетероциклических соединений с дифенилоксидным фрагментом в качестве составляющих фунгицидных и инсектицидных композиций.

Таким образом, направленный синтез гетероциклических соединений ряда бен-зоксазола, бензимидазола и сшш-триазина, содержащих 3-феноксифенильный фрагмент является перспективным направлением получения новых реакционно способных синтонов, позволяющих получать высокоэффективные и малотоксичные биологически-активные вещества, расширить ассортимент продуктов и полупродуктов тонкого органического синтеза, что открывает простор для дальнейших синтетических модификаций.

Цель работы. Целью настоящего исследования является разработка направленных методов синтеза нитрилов, содержащих 3-феноксифенильный фрагмент и на их основе гетероциклических соединений (бензоксазолов, бензимидазолов, триази-нов), а также выявление среди них веществ с полезными для практического использования свойствами.

Диссертант выражает искреннюю благодарность за участие в постановке задач и обсуждении результатов к.х.н., доценту Корчагиной Т.К.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены еле-; дующие научные результаты:

• впервые разработаны эффективные методы синтеза нитрилов, содержащих 3-феноксифенильный фрагмент, на основе различных производных дифенилоксида: аминов, хлорангидридов карбоновых кислот, альдегидов, спиртов;

• изучены реакции синтезированных нитрилов, содержащих дифенилок-сидный фрагмент, с гидрохлоридом о-аминофенола и гидрохлоридом о-фенилендиамина, в результате чего впервые синтезированы и охарактеризованы 2-(3-феноксифенилзамещенные)бензоксазолы и бензимидазолы;

• обнаружено, что нитрилы, содержащие дифенилоксидный фрагмент, легко вступают в реакцию межмолекулярного взаимодействия с дициандиамидом. В результате, впервые получены новые гуанамины (6-(3-феноксифенил замещенные)-2,4-диамино-смлш-триазины). Предложен механизм их образования.

Практическая ценность работы. Разработаны технологичные методы синтеза производных дифенилоксида, содержащих в своей структуре нитрильную группу, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов 48-95%.

С использованием данных соединений синтезированы 2-(3-феноксифенил замещенные) бензоксазолы и бензамидазолы с высокими выходами до 90%.

. Получены новые 6-(3-феноксифенилзамещенные)-2,4-диамино-сшш-триазины с выходами 50-92%. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа СИ -содержащих синтонов для получения гетероциклов.

Для синтезированных соединений прогнозируется широкий спектр медико-биологической активности: иммуностимулирующая, иммуномодулирующая, противоопухолевая, противоишемическая и антиагрегантная активности. Синтезированные в данной работе 2-(3-феноксифенилзамещенные)бензоксазолы, с долей вероятности даже выше чем у известного препарата «Бендазол», могут проявлять антиишемиче-скую и фибринолитическую активности.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на: Всероссийской конференции по органической химии, посвящ. 75-летию со дня основания Ин-та орг. химии им. Н.Д.Зелинского (Москва, 25-30 окт. 2009 г.), XII региональной конференция молодых исследователей Волгогр. обл. (г. Волгоград, 13-

16 нояб. 2007 г.), Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (г. Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010), Всероссийской конференции молодых ученых и специалистов, аспирантов и студентов «Инновации в химии: достижения и перспективы» (г. Москва, 19-23 апреля 2010 г.), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоёмкие химические технологии 2010» (г. Иваново, Суздаль, 28 июня -2 июля. 2010 г.), XI Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 12-14 мая 2010 г.), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Волгоград, 25-30 сент. 2011 г.), XII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 11-13 мая 2011г.), Пятой всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (г. Санкт-Петербург, 18-22 апреля 2011г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 30 работ, из них 10 научных статей в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 12 тезисов научных докладов. По результатам исследования получено 8 патентов. Согласно данных российского индекса научного цитирования (РИНЦ) автор имеет 18 работ, в базе данных Scopus зарегистрировано 7 публикаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, проиллюстрирована 29 рисунками, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературных источников, включающего 174 наименования.

В первой главе дан анализ литературных сведений по синтезу, свойствам и применению ароматических нитрилов и гетероциклических соединений на основе нитрилов. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза нитрилов, содержащих 3-феноксифенильный фрагмент, а также изучению их химических свойств, в реакции взаимодействия с гидрохлоридом о-аминофенола, гидрохлоридом о-фенилендиамина и дициандиамидом. В третьей главе рассмотрены возможные пути практического использования синтезированных соединений. В четвертой главе приводится описание экспериментов и идентификация синтезированных ароматических соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Разработка методов синтеза и химические превращения производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу

Как следует из литературного обзора, разработка методов синтеза производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, таких как 2-(3-феноксифенил)акрилонитрил, 2-(3-феноксифенил)-2-метилакрилонитрил, 3-(3-феноксифенил)пропионитрил, 3-[(3-феноксибензил)амино]пропионитрила, 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрил, 3-феноксифенилацетонитрил, 3-[(3-

феноксибензил)окси]пропионитрила, 1 -фенил-2-(3-феноксифенил)акрилонитрил, 1,2-бис-(3-феноксифенил)акрилонитрил, а также получение на их основе соответствующих гетероциклических соединений, например, бензоксазолов, бензимидазолов и триазинов позволит получить новые структуры с разнообразными фармакологическими свойствами, такими как фунгицидная, иммуностимулирующая, противоопухолевая, антиишемическая, противолейкозная и другими видами активностей.

Простейшим представителем производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, является 3-феноксибензонитрил (II), который впервые был синтезирован на кафедре ТОНС 2-х стадийным методом, заключавшимся в оксимировании 3-феноксибензальдегида (I) и дегидратации полученного оксима уксусным ангидридом.

Нами впервые при взаимодействии 3-феноксибензальдегида (I) или 3-феноксиацетофенона (III) с ацетонитрилом были получены нитрилы:, 2-(3-феноксифенил)акрилонитрил (IV) и 2-(3-феноксифенил)-2-метилакрилонитрил (V) по схеме:

1.1. Синтез нитрилов, содержащих дифенилоксидный фрагмент

(1,Ш)

где Л=Н (I, IV), СНз (III, V).

(IV, V)

Выход 48-71%

Реакции между 3-феноксибензальдегидом (I) и 3-феноксиацетофеноном (III) с ацетонитрилом проводили в среде ацетонитрила при температуре 80-82 °С и мольном соотношении карбонильное соединение: ацетонитрил 1:20 в присутствии гидроокиси калия при мольном соотношении ацетонитрил: гидроокись калия 1:0,2.

Механизм данной реакции, по-видимому, схож с механизмом реакции Кневе-нагеля. Ацетонитрил медленно депротонируется с помощью гидроокиси калия, при этом образуется карбанион, который быстро взаимодействует с карбонильным соединением (I, III), в результате чего получается циангидрин, от которого в дальнейшем отщепляется молекула воды и образуется непредельный нитрил (IV, V).

цис-изомер

При детальном исследовании процесса получения 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила нами было обнаружено, что на его выход значительное влияние оказывает мольное соотношение реагентов и время реакции. Так при мольном соотношении 3-феноксибензальдегид:ацетонитрил 1:10, температуре 80-82 °С и времени реакции 10 мин. выход 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила не превышал 3032%. Увеличение мольного соотношения 3-феноксибензальдегид:ацетонитрил до 1:20 при той же температуре и том же времени реакции позволило нам увеличить выход 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила лишь до 48%. Дальнейшее увеличение мольного соотношения 3-феноксибензальдегид:ацетонитрил не приводило к заметному увеличению выхода целевого продукта (IV).

В то же время, можно было ожидать, что, при прочих равных условиях, с увеличением времени этой реакции будет увеличиваться выход 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила (IV). Однако, в противоположность нашим ожиданиям, выход 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила падал с продолжительностью реакции. Как оказалось, это связано с протеканием побочной реакции. К такой реакции, в первую

очередь, можно отнести реакцию Канниццаро. Эта реакция так же катализируется гидроокисью калия и сводится к окислению одной молекулы 3-феноксибензальдегида за счет восстановления другой.

Действительно, при взаимодействии 3-феноксибензальдегида (I) с ацетонитри-лом методом хроматомасс-спектроскопии на ряду с 2-(3-феноксифенил)акрилонитрилом в реакционной массе нами был обнаружен 3-феноксибензиловый спирт. При этом 3-феноксибензальдегид в реакционной массе обнаружен не был, что связано с полной его конверсией

Таким образом за оптимальные условия синтеза 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила можно принять температуру равную 80-82 °С, соотношение реагентов 1:20, соотношение 3-феноксибензальдегид:гидроокись калия 1:1 и время реакции 10-15 мин.

В отличие от реакции 3-феноксибензальдегида с ацетонитрилом, процесс синтеза 2-(3-феноксифенил)-2-метилакрилонитрила не сопровождается образованием побочных продуктов реакции Канниццаро. Однако реакционная способность 3-феноксиметилкетона с ацетонитрилом оказалась намного меньше: для завершения реакции и образования 2-(3-феноксифенил)-2-метилакрилонитрила с выходом 71% необходимо время реакции от 2-х до 3 часов.

Полученный 2-(3-феноксифенил)акрилонитрил (IV) представляет собой по данным ЯМР 'Н-спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии смесь транс- (86%, Jmta/w«c=18r4) и цис- (14%, 1нн1,ис=12Гц) изомеров, разделить которые с помощью вакуумной перегонки не удалось.

Предлагаемый способ позволяет получить непредельные нитрилы (IV, V), содержащие 3-феноксифенильный фрагмент, в одну стадию с выходами 48 и 71% соответственно, и высокой степенью чистоты.

Реакцией цианирования 3-феноксибензилхлорида (VIII) смесью ацетонциан-гидрина и гидроокиси натрия получен 3-феноксифенилацетонитрил (IX) по схеме:

f-yw"- + N =C.¿J0H —ÜÍ2Ü-.(fyw"''""

| • NaCl. -С(СНз)20, -Н20

(VIII) СНз (IX) Выход 74%

Синтез проводили при мольном соотношении 3-феноксибензилхлорид: ацетон-циапгидрип рапном 1:1,2-1,5, соответственно, в присутствии 40% водного раствора гидроокиси натрия в смеси толуола и диметилформамида (3:1) при температуре 110112°С.

Синтезированный нитрил (IX) очищали вакуумной перегонкой. Выход составил

74%.

Для направленного синтеза 3-(3-феноксифенил)пропионитрила (X) нами была осуществлена реакция между 3-феноксибензохлоридом (VIII) и ацетонитрилом по схеме:

+ -

М X

СН3 — C=N -М-СН2~ C=N

- хн

О

(VIII) (X) Выход 60%

где М= Na. Li; Х=Н. NH2.

Реакцию С-алкилирования проводили в течение 2 часов в атмосфере азота в среде абсолютного бензола при температуре 80-82 °С и мольном соотношении 3-феноксибензилхлорид: анетонитрил равном 1:1,2. В качестве третьего реагента в этой реакции нами для металлирования ацетонитрила были использованы амид лития или гидрид натрия в небольшом избытке (1,2 моль) по отношению к 3-феноксибензилхлориду.

Как оказалось. при использовании амида лития выход 3-(3-феноксифенил)пропионитрила (X) не превышал 22%, а при использовании гидрида натрия нам удалось достичь 60% выхода целевого продукта 3-(3-феноксифенил)пропионитрила.

Это связано с тем, что при использовании гидрида натрия вместо амида лития удается избежать побочных реакций, связанных с присоединением иона амида к нит-рилыюй группе ацетонитрила и 3-(3-феноксифенил)пропионитрила. В этих условиях нитрильная функция может быть элиминирована в виде цианамида лития:

R—C=N + 2LiNH2 -R-H + LbN—C=N + NH3

где R= CH3; PhOPhCH2CH2. Полученный нитрил очищали вакуумной перегонкой.

О

В продолжение наших исследований по синтезу нитрилов, содержащих 3-феноксифенильную группу, нами впервые были получены 3-[(3-феноксибензил) ами-но]пропионитрил (XII) и 3-[(3-феноксибензил)окси]-пропионитрил (XIII).

3-[(3-Фенокснбензил)амино]пропионитрил (XII) получали реакцией 3-феноксибензиламина (XI) с акрилонитрилом:

и " " О и " "

(XI) (XII) Выход 90%

Взаимодействие реагентов осуществляли при мольном соотношении 3-феноксибензиламин: акрилонитрил равном 1 : 1,2 в четыреххлористом углероде. Реакция является сильно экзотермичной, поэтому первые 30 минут необходим эффективный теплоотвод, далее процесс необходимо проводить при температуре 76-77 °С в течение 2 часов.

Синтезированный нитрил (XII) очищали вакуумной перегонкой. Выход составил 90%.

Реакцией 3-феноксибензилового спирта (VII) с акрилонитрилом в среде абсолютного бензола и в присутствии 40% водного раствора гидроокиси калия впервые нами был получен 3-[(3-феноксибензил)окси]пропионитрил (XIII):

кон

и " " О и

(Vil) (XIII) Выход 71%

Синтез проводили при мольном соотношении реагентов 3-феноксибензиловый спирт: акрилонитрил равном 1: 1,2 соответственно, при температуре 80-82°С в течение 5 часов. Выход после выделения составил 71%.

Реакцией хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты (XIV) с ацетонциангид-рином в среде абсолютного диэтилового эфира и присутствии ТЭА впервые был получен 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрил (XV):

(XIV) (XV) Выход 95%

Синтез проводили при комнатной температуре (20-25°С) °С и интенсивном перемешивании в течение одного часа. При этом нами установлено, что после смешения исходных реагентов уже через 1 час достигается количественный выход солянокислого триэтиламина. поэтому увеличение времени реакции нецелесообразно. Выход нитрила (XV) составил 95%.

С целью получения нового ряда нитрилов, содержащих дифенилоксидпый фрагмент, на основе ранее синтезированного 3-феноксифенилацетонитрила (IX) нами были разработаны методы синтеза 1,2-бис-(3-феноксифенил)акрилонитрила (XVII) и 1-фенил-2-(3-феноксифенил)акрилонитрила (XVI).

Синтез проводили при комнатной температуре (20-25°С) и мольном соотношении 3-феноксифениланетонитрил: альдегид, равном 1:1,2 соответственно, при перемешивании в течение одного часа в среде этилового спирта в присутствии гидроокиси натрия в качестве сильного основного катализатора.

Как оказалось, метиленовая группа (-СН2-) 3-феноксифенилацетонитрила (IX), даже в присутствии около СН2-группы такого сильного электронодонорного заместителя, как З-феноксифенильная группа, проявляет СН-кислотные свойства и легко конденсируется с бензальдегидом и 3-феноксибензальдегидом с образованием непредельных нитрилов XVI и XVII. Выход после выделения составил 84-90%.

Таким образом, нами разработаны эффективные способы синтеза нитрилов, содержащих дифенилоксидный фрагмент, с различными заместителями между нит-рильной и 3-феноксифенильной группами, таких как 2-(3-феноксифенил)акрилонитрил, 2-(3-феноксифенил)-2-метилакрилонитрил, 3-(3-феноксифенил)пропионитрил, 3-[(3-феноксибензил)амино]пропионитрил, 3-[(3-феноксибензил)окси]пропионитрил, 2-метил-2-(3-феноксибензоат) пропионитрил. 3-феноксифенилапетонитрил, 1,2-бис-(3-феноксифенил) акрилонитрил и 1-фенил-2-(3-

феноксифенил)акрилонитрил. Эти нитрилы в дальнейшем нами были использованы для направленного синтеза 2-(3-феноксифенилсодержащих) бензоксазолов, беизими-дазолов и триазинов.

1.2. Химические превращения нитрилов, содержащих 3' феноксифенильный фрагмент

Изучение химических превращений производных дифенилоксида, содержащих нитрильную группу, открывает широкую перспективу для получения новых соединений, обладающих рядом практически полезных свойств. К таким соединениям в первую очередь можно отнести пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклы ряда бензоксазола, бензимидазола и триазина.

1.2.1. Сннтез 2-(замещенных)бензоксазолов и 2-(замещенных) бензимида-

золов.

Нами впервые разработан метод синтеза 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензоксазолов (ХУШ-ХХУП) на основе нитрилов (II, IV, V, IX, X, XII, XIII, XV-XVII), и гидрохлорида о-аминофенола.

где X отсутствует (II,XVIII); Х=-СН=СН- (IV,XIX); Х=-(Ме)С=СН- (V, XX); Х=-(СН2)2- (X,XXI); Х= -CH2-NH-(CH2)2- (XII,XXII); Х= -СНгО-(СН2)2- (XIII,XXIII); Х= -(С=0)0С(Ме)2- (XV,XXIV); Х=-СН2- (IX, XXV); X=-CH=C(Ph)- (XVI, XXVI); X=-CH=C(PhOPh)- (XVII, XXVII).

Процесс образования 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензоксазолов протекает через образование промежуточных интермедиатов по следующей схеме, предложенной E.L. Holljes и Е.С. Wagner и уточненной нами:

(II. IV, V, IX, X, XII, XIII, XV-XVII)

(XVIII-XXVII) Выход 25-90%

Далее процесс может развиваться следующим образом:

NH, + НС1 -- NHjCI

При этом, нами установлено, что взаимодействие 3-феноксифенилсодержащих нитрилов с гидрохлоридом о-аминофенола протекает при мольном соотношении нитрил: гидрохлорид о-аминофенола равном 1:1,2 и температуре 190-200 °С без растворителя в течение 5 часов с выходами 12-90%

В соответствие с предложенным механизмом образования 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов можно было ожидать, что конверсия нитрилов в бензоксазолы при прочих равных условиях (температура, соотношение исходных реагентов, время реакции) будет зависеть в основном от величины заряда на атоме углерода нитрилыюй группы и конфигурации реагирующих молекул в переходном состоянии, т.е. от стерического множителя Р в уравнении Аррениуса.

Для подтверждения этого предположения нами был проведен расчет зарядов атомов в молекулах нитрилов II, IV, V, IX, X, XII, XIII, XV-XVII методами РМЗ и AMI [Hyper Chem™ release 8.0.6 Serial №12-800-1501799999], которые учитывают и пространственную геометрию молекулы. Результаты, полученные методом РМЗ, представлены в виде графика на рис. I.

100 X. %

у = 503.71х + 127.2

^ = 0.8478

V

80

70

IX

♦

♦

II

60

50

XII

40

30

♦

XV

XVI

Н 20

-0,2

Рисунок 1 - Зависимость конверсии нитрилов (II, IV, V, IX, X, XII, XIII, ХУ-ХУП) от заряда на атоме углерода нитрильной группы (ц) в 3-феноксифенилсодержащих нитрилах.

Как следует из рис. 1, взаимосвязь конверсии нитрилов (II, IV, V, X, XII, XIII, XV) с величиной заряда на атоме углерода нитрильной группы в 3-феноксифенилсодержащих нитрилах имеет отрицательную корреляцию. Так, с уменьшением отрицательного заряда на атоме углерода нитрильной группы (ц) от -0,1986 до -0,0798, конверсия этих же нитрилов увеличивается с 20 до 90%. Например, для нитрила (XV) при ц=-0,1986 па атоме углерода нитрильной группы конверсия составляет 20%, а при ц=-0,0798 для нитрила IV конверсия его увеличивается до 90%.

В то же время, при значительном стерическом влиянии заместителей, находящихся у нитрильной группы в 3-феноксифенилсодержащих нитрилах, даже при одинаковых зарядах на атоме углерода нитрильной группы конверсия нитрилов существенно уменьшается.

Так, соединения (IV, V, XVI и XVII) имеют примерно близкий по величине заряд на атоме углерода нитрильной группы (рис 1). но конверсия соответствующих нитрилов отличаются в разы: в случае нитрилов IV и V ц соответственно равно -0,0885 и -0,0798 и конверсия этих нитрилов составляет 90 и 89 %; однако, в случае нитрилов XVI и XVII, для которых я равно -0,0718 и ц=-0,0876 конверсия равна 12 и 19%, соответственно.

На рисунке 2 представлена конфигурация молекул 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила (IV), и 2-(3-феноксифенил)-2-метилакрилонитрила (V),

1-фенил-2-(3-феноксифенил) акрилонитрила феноксифенил)акрилонитрила (XVII).

(XVI)

1,2-бис(3-

?

Г

«у^

f

'У

транс-т омер

(V) х=89%

'=,'-СЕ»

■%г

Z-изомер

г/г«>изомер

N

(IV) х=90%

«-«TV«

v н,

ON

I н

WV

XJ г

(XVI) х=19%

C-N II

-ОС

Z-изомер

(XVII) х=12%

Рисунок 2 - Конфигурация молекул 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила (IV), и 2-(3-феноксифенил)-2-метилакрилошприла (V), 1-фенил-2-(3-феноксифенил) акрилонитрила (XVI) и 1,2-бис(3-феноксифенил)акрилошприла (XVII). (ChemBioDraw Ultra 12.0)

Из рис. 2 следует, что даже визуально можно утверждать, что наличие у 1-фепил-2-(3-феноксифенил)акрилонитрила (XVI) и 1,2-бис(3-феноксифенил) акрилонитрила (XVII) дополнительных фенильных групп усложняет конфигурацию молекулы (рис. 2). Если у 1-фенил-2-(3-феноксифенил) акрилонитрила (XVI) нитрильная группа оказывается закрыта только одной фенильной группой, то в случае 1,2-бис(3-феноксифенил)акрилоиитрила (XVII) она экранируется двумя такими группами.

Для увеличения выхода бензоксазолов (XVIII-XXVII), нами было увеличено время реакции циклизации гидрохлорида о-аминофенола с соответствующими нитрилами с 5 до 7-10 часов при постоянной температуре 190-200 °С. При этом, выход бен-

зоксазолов (ХУІІІ-ХХУІІ) увеличился в среднем в 1,5-2 раза и составил соответственно 62-25%.

Для установления причин низких выходов 3-феноксифенилсодержащих бензок-сазолов (XVIII, ХХІ-ХХУІІ) на примере взаимодействия 3-феноксибензонитрила с гидрохлоридом о-аминофенола были детально изучены хром атом асс-спектры реакционной массы. При этом процесс циклизации проводили при 1=190-200 °С в течении 2,5,7 и 24 часов. В качестве примера при времени реакции 5 часов состав реакционной массы по данным хроматомасс-спектра представлен на рис. 3.

75- t=5 часов RIC Ll_»_l aoooc£# <TR0«0 RMW.

U

2> ........У ■. 1

..... і ' lb ' ' ' ' * »Mil

в«, 1 TViw 300-2SCX1&-Auto«

ate eta

Taraat Солдата

itorw RIC

RT Compomd Name

6,453 No Search

0,752 No Search

10/050 No Search

12,175 No Search

12,415 No Search

12,555 No Search

14,007 No Search

14,262 No Search

20,670 No Search

RwTwi

Unk.

Unk.

Unk.

Onk.

Unk.

Unk.

Unk.

Uok.

Unk.

ДШ

1,700e+ 7 17743» 2,l€2e+6 54211 2,409e+6 2,638e+7 554519 1099B2 S,876e*7

ftpyрщ

15,797 0,165 2,010 0,050 2,239 24,517 0,515 0,102 54,605

N/A N/A N/A N/A N/A N/A Я/А N/A N/A

Рисунок 3 - Хроматомасс-спектр реакционной массы после завершения реакции между 3-феноксибензонитрилом и гидрохлоридом о-аминофенола: температура реакции 190-200 °С, время реакции 5 часов, соотношение реагентов 1:1,2.

Как следует из приведенных данных, в течение первых двух часов процентное содержание бензоксазола (XVIII) в реакционной массе достигает 47%, в течение последующих трех часов, оно увеличивается незначительно и достигает 55%. Так же в реакционной массе были обнаружены непрореагировавшие 3-феноксибензонитрил (25% ) и о-аминофенол (16%). Увеличение времени реакции до 7, 10 и даже до 24 часов не привело к увеличению процентного содержания 2-(3-феноксифенил) бензоксазола в реакционной массе.

Таким образом, недостаточно высокий выход 2-(3-феноксифенил)бензоксазола (XVIII) связан с неполной конверсией 3-феноксибензонитрила и о-аминофенола, т.е. с «ложным» равновесием.

С целью получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов, нами было осуществлено взаимодействие нитрилов, содержащих дифенилоксидный фрагмент (II, IV, V, IX, X, XII, XIII, ХУ-ХУН), с гидрохлоридом о-фенилендиамина:

(II, IV, V, IX, X, XII, XIII, XV-XVII) (ХХУШ-ХХХУП) Выход 16-80%

где X отсутствует (II,XXVIII); Х=-СН=СН- (IV,XXIX); Х=-(Ме)С=СН-(У,ХХХ); Х=-(СН2)2- (Х.ХХХ1); Х= -СН2-№Н-(СН2)2- (XII,XXXII); Х= -СН2-0-(СН2)2-(XIII,XXXIII); Х= -(С=0)0С(Ме)2- (XV,XXXIV); Х=-СН2- (1Х.ХХХУ); Х=-СН=С(РИ)- (XVI, XXXVI); Х=-СН=С(РЮРЬ)- (XVII, XXXVII).

Образование 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов, вероятно, протекает по схеме аналогичной синтезу 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензоксазолов. В связи с этим, реакции между соответствующими нитрилами и гидрохлоридом о-фенилендиамином проводили, так же как и в случае синтеза 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензоксазолов, при температуре 190-200 °С в массе исходных реагентов в запаянной стеклянной ампуле.

Строение и состав синтезированных 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензоксазолов (ХУШ-ХХУН) и 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов (XXVIII-XXXVII) подтвержден ИК-, ЯМР 'Н- спектроскопией, хроматомасс-спектрометрией и элементным анализом.

Таким образом, нами разработаны методы синтеза ранее неизвестных 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов и 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензи-мидазолов с выходами 25-90% и 16-80%, соответственно. Установлены особенности их протекания и показано, что выход бензоксазолов и бензимидазолов, при прочих равных условиях, зависит от влияния электронодонорного эффекта, стерического фактора 3-феноксифенильной группы, структуры заместителя между 3-феноксифенильной и нитрильной группами, а так же от фазового состояния реакционной массы в ампуле.

1.2.2. Синтез 6-(3-феноксифенилзамещенных)-2,4-диамино-с<шд<-триазинов

Гуанамины (6-арилзамещенные 2,4-диамино-силш-триазины) представляют интерес как сырье для производства полимеров (гуанаформальдегидных смол), как компоненты антипиренов (замедлителей горения). Многие гуанамины обладают выраженной биологической активностью, способствуют заживлению пептических язв, обладают противовоспалительной активностью, антиаллергической и диуретической активностью.

С целью получения б-(З-феноксифенилзамещенных)- 2,4-диамино-силш-триазинов (ХХХУШ-ХЬУ), которые могут оказаться перспективными соединениями с точки зрения фармацевтической и химической промышленности, нами осуществлено взаимодействие 3-феноксифенилсодержащих нитрилов с дициандиамидом по схеме:

где X отсутствует (II,XXXVIII); Х=-СН=СН- (IV,XXXIX); Х=-(Ме)С=СН-(У,ХЬ); Х=-(СН2)2-(Х,ХП); Х=-(С=0)0С(Ме)2- (ХУ,Х1Л1); Х=-СН2- (1Х.ХЬШ); Х=-СН=С(РЬ)- (XVI, ХЫУ); Х=-СН=С(РЮРЬ)- (XVII, XIV).

В ходе исследования установлено, что реакции 3-феноксифенилсодержащих нитрилов с дициандиамидом, протекают при температуре 150-152°С в диметилфор-мамиде, с выходами 50-92% после перекристаллизации из хлороформа. Время, необходимое для достижения этих выходов составляет 10-15 ч.

Ранее, Л.Л. Гогиным и др. было установлено, что процесс получения симм-триазинов из нитрилов и дициандиамида возможен только в 2-метоксиэтаноле или смеси 2-метоксиэтанола с диметилсульфоксидом, в котором образуется алкоксид-ион, выступающий в качестве катализатора.

В отличие от этого нами впервые было установлено, что реакция между 3-феноксибензонитрилом и дициандиамидом может протекать в диметилформамиде в присутствии гидроокиси калия, без участия в этом процессе алкоксид-иона.

N4

Ш2

(II, IV, V, IX, X, XII, XIII, ХУ-ХУП)

(ХХХУШ-ХЬУИ) Выход 50-92%

В связи с этим, нами предложен несколько иной механизм образования 6-(3-

феноксифенилсодержащих нитрилов и дициандиамида в диметилформамиде:

Под действием полярного растворителя, в присутствии гидроокиси калия, нит-рильная группа 3-феноксибензонитрила поляризуется. Далее, в результате межмолекулярного взаимодействия с молекулой дициандиамида происходит образование промежуточного комплекса а. Затем, быстро протекает нуклеофильная атака положительно заряженного атома углерода аминогруппой в положение 2 и миграция протона водорода к имино-группе, в результате чего образуется вторая амино-группа в положении 4 и образуется 2,4-диамикопроизводное 1,3,5-триазина.

Исходя из предложенного механизма нами установлено, что конверсия нитрилов и соответствующий этой конверсии выход триазинов (ХХХУШ-ХЬУ) зависит (как и в случае бензоксазолов) от электронных и стерических факторов заместителей в исходных нитрилах. При прочих равных условиях (температура реакции 150-152°С, время реакции 10 часов) выход 3-фенокси-фенилсодержащихнитрилов изменяется от 50 до 92 %, Причем наименьший выход 57-50% соответствует продуктам ХЫУ и ХЬУ, в которых заместители у исходных нитрилов обладают, как и в случае бензоксазолов, наибольшим стерическим эффектом.

Строение и состав синтезированных б-(З-феноксифенилзамещенных)- 2,4-диамино-симм-триазинов (ХХХУШ-ХЬУ) подтверждены ИК- , ЯМР 'Н- спектроскопией, хроматомасс-спектрометрией и элементным анализом.

феноксифенил)-2,4-диамино-симм-триазинов (ХХХУШ-ХЬУ)

из

3-

2. Прогноз биологической активности синтезированных соединений

С помощью программы "PASS" (Prediction of Activity Spectra for Substances) и программного комплекса «Микрокосм» (разработчик - НПЦ «Сплайн», г. Волгоград) произведен вычислительный прогноз возможного наличия различных видов фармакологических активностей и канцерогенных свойств у 40 синтезированных нами производных дифенилоксида. Прогноз был выполнен в программе PASS Pro 2011 версии 3.11, любезно предоставленной заведующим лабораторией структурно-функционального конструирования лекарств ГУ НИИ БМХ РАМН им. В. Н. Орехо-внча, д. б. н., к. ф.-м. н,, проф. В. В. Поройковым, с использованием жесткого критерия отбора ожидаемых видов активности Ра > 0,7.

В результате проведенного прогноза установлено, что показатель сходства исследуемых структур со структурами известных лекарственных веществ («drug-likeness») изменяется от 0,072 до 0,723, при среднем значении 0,409. Это свидетельствует о том, что данные соединения имеют достаточную степень комплиментарности высшим организмам, в частности, организму человека.

Кроме того, для всех синтезированных веществ была произведена компьютерная оценка токсичности, а также канцерогенности, ввиду чрезвычайной опасности этого свойства. Среди синтезированных производных дифенилоксида, ни для одного соединения не прогнозируется сколько-нибудь выраженных токсических свойств.

Весьма перспективным по данным компьютерного прогноза является ряд бен-зимидазолов. Так, бензимидазолы,- содержащие в своем составе дифенилоксидный фрагмент (XXVIII-XXXVII), вероятно могут способствовать понижению кислотности желудка, модулированию иммунитета (при лечении ВИЧ), рассасыванию тромбов (фибринолитическая активность), а также проявлять антиишемическую, антигель-минтную и противовоопухолевые активности.

Бензоксазолы (XXIV и XLII) являются потенциально эффективным при лечении диабета (вероятность наличия активности 0,93), а бензоксазол (XLIII) проявляет антипсихотическую и антиспазмалитическую активности.

Интерес представляют гуанамины, имеющие в своей структуре дифенилоксидный фрагмент. Для всех соединений прогнозируется с высокой вероятностью противоопухолевая и иммуностимулирующая активности, а так же они эффективны при борьбе с облысением. Соединение (XLIV) согласно прогнозу обладает антиаллергической, антиспазмолитической и антиастматической активностью с высокой, долей вероятности 0,9.

Таким образом, синтезированные соединения являются новыми структурами, характеризующимися высокими показателями подобия известным лекарственным веществам и отсутствием у соединений сколько-нибудь выраженных токсических свойств, а также проявляющими широкий спектр фармакологических свойств. Из ряда синтезированных нами структур наиболее перспективными для дальнейших медико-биологических исследований являются 6-(3-феноксифенил)-2,4-диамино-сыл«-триазин (XXXVIII) и 1-(2,4-диамино-сгшж-триазин-6-ил)-1-метилэтил-3-феноксибензоат (ХЫ1), а также 2-(3-феноксибензил)бензимидазол • и 2-(3-феноксифенэтил)бензимидазол, которые, демонстрируют высокий уровень антиище-мической и фибринолитической активности.

ВЫВОДЫ

1. Впервые разработаны эффективные направленные методы синтеза нитрилов, содержащих дифенилоксидный фрагмент, и на их основе впервые синтезированы гетероциклические соединения: 2-(3-феноксифенилзамещенные)бензоксазолы,' 2-(3-феноксифе-нилзамешенные)бензимидазолы и 6-(3-феноксифенилзамещенные)-2,4-диамино-сгиш-триазины.

2. Изучены особенности конденсации карбонильных соединений, содержащих 3-феноксифенильный фрагмент с ацетонитрилом. При этом, с выходами 48-71% получены непредельные нитрилы и показано, что невысокий выход 2-(3-феноксифенил)акрилонитрила (48%) связан с диспропорционированием 3-феноксибензальдегида по реакции Канниццаро.

3. Разработаны удобные методы синтеза 3-[(3-феноксибензил)амино]пропионит-рила, 3-[(3-феноксибензил)окси]пропионитрила и 3-(3-феноксифенил)пропионит-рила.

3.1 Установлено, что для получения 3-(3-феноксифенил)пропионитрила с выходом 58-60% в реакции 3-феноксибензилхлорида с ацетонитрилом для депротони-рования ацетонитрила необходимо применять вместо амида лития гидрид натрия. В противном случае выход 3-(3-феноксифенил)пропионитрила не превышал 22%.

3.2 Показано, что взаимодействие 3-феноксибензиламина с акрилонитрилом является сильно экзотермичным и за 2 часа при температуре 76-77 °С без какого-либо каталитического содействия приводит к получению 3-[(3-феноксибензил)амино]прогогонитрила с выходом до 90%.

3.3 Установлено, что для получения 3-[(3-феноксибензил)окси] пропионитрила с выходом до 71% на основе 3-феноксибензилового спирта и акрилонитрила необходимо проводить в присутствии 40% раствора гидроокиси калия.

4. Изучена реакция конденсации 3-феноксифенилацетонитрила с ароматическими альдегидами. Показано, что в условиях основного катализа при температуре 20-25 °С за один час образуются 1,2-бис-(3-феноксифенил)акрилонитрил и 1-фенил-2-(3-феноксифенил)акрилонитрил с выходом 84-90%.

5. На основе нитрилов, содержащих дифенилоксидный фрагмент, и гидрохлоридов о-аминофенола и о-фенилендиамина разработаны методы синтеза бензоксазолов и бензимидазолов. Установлено, что для получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов и 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензимидазолов необходимы высокие температуры не ниже 190 °С и время реакции 7-10 часов, что позволяет получить 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолы и 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензимидазолы с выходами 25-90% и 16-80% соответственно.

6. Установлено, что нитрилы, содержащие дифенилоксидный фрагмент, легко вступают в реакцию межмолекулярного взаимодействия с дициандиамидом с образованием новых гуанаминов (6-(3-феноксифенил замещенные)-2,4-диамино-амш-триазинов) с выходами 50-92%.

7. В результате выполненного с помощью программы "PASS" и программного комплекса «Микрокосм» вычислительного прогноза биологической активности и токсичности синтезированных соединений для дальнейших медико-биологических исследований рекомендованы 6-(3-феноксифенил)-2,4-диамино-сшш-триазин и 1-(2,4-диамино-силш-триазин-6-ил)-1-метилэтил-3-феноксибензоат, обладающие потенциальной противоопухолевой активностью, а также 2-(3-феноксибензил)бензимидазол и 2-(3-феноксифенэтил)бензимидазол, которые, демонстрируют высокий уровень анти-ишемической и фибринолитической активности.

Основной МАТЕРИАЛ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАН В РАБОТАХ:

1. Попов, Ю.В. Синтез 2-(3-феноксифенил)замещённых бензоксазолов на основе нитрилов, содержащих дифенилоксидный фрагмент / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Лобасенко // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 6. - С. 649-851.

2. Синтез 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрила / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалетдинова // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, вып. 6. - С. 1053-1054.

3. Попов, Ю.В. Synthesis of 3-phenoxyphenylacetonitrile / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Лобасенко // Russian Journal of General Chemistry. - 2011. - Vol. 81, № 8. - C. 1743-1744. -Англ.

4. Синтез новых производных дифенилоксида / / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, М.В. Смирнова, B.C. Камалетдинова // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 445-448.

5. Синтез 3-феноксифенилметоксипропионитрила / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалетдинова // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, вып. 6. - С. 1051-1052.

6. . Синтез нитрилов, содержащих З-феноксифенильный фрагмент / Ю.В, Попов, Т.К. Корча-

гина, В^СЛСамалетдинова // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, вып. 4. - С. 614-618.

7. Синтез 3-феноксибензоилацетонитрила / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, М.В. Смирнова, B.C. Камалетдинова// Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, вып. 11. - С. 1928-1929,

8. Синтез нитрилов на основе различных производных дифенилоксида / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, М.В. Смирнова, B.C. Камалетдинова // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 5: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. - № 1. - С. 87-90.

9. Получение нитро- и бромпроизводных 3-феноксибензонитрила / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, М.В. Смирнова, B.C. Камалетдинова // Изв. ВолгГТУ, Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 5: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. - № 1. - С, 90-93.

10. Попов, Ю.В. Синтез пропенилнитрилов, содержащих 3-феноксифенготьный фрагмент / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалетдинова // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 6 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2009. - № 2. - С. 66-68.

11. Пат. 2366647 Российская Федерация, МПК С 07 С 253/00, 253/16, 255/54. Способ получения 3-замещённых-3-(3-феноксифенил)-2-пропененитрилов / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалетдинова: заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2008112467/04; заявл. 31.03.08 ; опубл. 10.09.09, Бюл. №25.

12. Пат. 2398762 Российская Федерация, МПК С 07 С 253/30, 255/38. Способ получения 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрила/ Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалетдинова; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2009108757/04; заявл. 10.03.09 ; опубл. 10.09.10, Бюл. №25.

13. Пат. 2408575 Российская Федерация, МПК С07С 257/20, 257/14, 257/18. Способ получения Ы'-бензоил-Ы-замещённых амидино 3-феноксибензойной кислоты или её производных/ Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалетдинова. М.В. Смирнова, Д.Ю. Гаврин; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2009142676/04; заявл. 18.11.09 ; опубл. 20.02.11, Бюл. №5.

14. Пат. 2412161 Российская Федерация, МПК С 07 С 253/30, 255/37. Способ получения 3-феноксифенилметоксипропионитрила/ Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Камалетдинова: заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2009122955/04; заявл. 16.06.09 ; опубл. 10.01.11, Бюл. №1.

15. Пат. № 2451669 Российская Федерация, МПК С07С253/30, С07С255/33, С07С255/37. Способ получения 3-феноксифенилацетонитрила/ Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Лобасенко: заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2011105406/04; заявл. 14.02.11 ; опубл. 27.05.12, Бюл. №15.

16. Пат. № 2473546 Российская Федерация, МПК C07D263/56, C07D263/57, А61К31/423. Способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензоксазолов / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Лобасенко: ВолгГТУ.-2013.

17. Пат. № 2451678 Российская Федерация, МПК C07D251/18. Способ получения 6-(3-феноксифенилзамещенных) 2,4-диамино-симм-триазинов/ Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Лобасенко; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2011126119/04; заявл. 01.04.11; опубл. 27.05.12, Бюл. №15.

18. Пат. № 2453539 Российская Федерация, МПК C07D235/12, C07D235/14. Способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных) бензимидазолов / Ю.В. Попов, Т.К. Корчагина, B.C. Лобасенко; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет». - № 2011114533 /04; заявл. 13.04.11; опубл. 20.06.12, Бюл. №17._

В 2010 году Камалетдинова B.C. поменяла фамилию на Лобасенко B.C.

Подписано в печать Ц. ¿1-2013 г. Заказ №790. Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005, г. Волгоград, просп. им. В.И.Ленина, 28, корп. №7