Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «Некоторые аспекты химических превращений и биологической активности лупановых тритерпеноидов».

1.1. Введение.

1.2. Нахождение лупановых тритерпеноидов в природе, выделение бетулина.

1.3. Химические свойства тритерпеноидов лупановой группы.

1.3.1. Реакции изомеризации, скелетные превращения.

1.3.2. Реакции восстановления.

1.3.3. Окислительные превращения.

1.3.4. Синтез амидов бетулиновой кислоты.

1.3.5 Синтез гетероциклических производных.

1.3.6. Синтез эфиров.

1.4. Биологическая активность.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Выделение бетулина из березовой коры.

2.2. Синтез бетулоновой и бетулиновой кислот.

2.3. Синтез сложных эфиров тритерпеноидов лупановой группы.

2.4. Модификации карбоксильной группы лупановых кислот.

2.4.1. Синтез амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты.

2.4.2. Синтез уреидов и карбаматов бетулоновой, бетулиновой и 3-оксим-бетулоновой кислот.

2.4.3. Синтез гидразида и гидразидо-гидразонов бетулоновой, бетулиновой и 3-оксим-бетулоновой кислот.

2.5. Химическая функционализация кольца А тритерпеноидов лупановой группы.

2.5.1. Синтез 2-арилиденовых производных бетулоновой кислоты и метилбетулоната.

2.5.2 Синтез 2-замещенных производных бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона.

ГЛАВА 3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

3.1. Противовирусная активность тритерпеноидов лупановой группы.

3.2. Компьютерный прогноз спектра биологической активности лупановых тритерпеноидов.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Разработка новых высокоэффективных лекарственных средств, по-прежнему, является одной из актуальных проблем современной медицины, органической и биоорганической химии. Особую актуальность в настоящее время приобрела проблема поиска новых противоопухолевых и противовирусных препаратов в связи с распространением онкозаболеваний и вирусных инфекций (ВИЧ, гепатиты, герпес, грипп и др.). Одним из перспективных путей при разработке новых лекарственных средств является химическая модификация доступных биоактивных природных соединений, которая проводится, как с целью получения новых аналогов с усиленной фармакологической активностью или новыми видами активности, так и с целью получения веществ новых структурных типов. К числу таких базовых природных соединений можно отнести растительные тритерпеноиды лупановой группы (бетулин, лупеол, бетулиновую кислоту), которые привлекли к себе усиленное внимание химиков-синтетиков в последние годы в связи с обнаружением у них широкого спектра биологической активности (противоопухолевой, противовирусной, противовоспалительной, антибактериальной, желчегонной и др.). Из тритерпеноидов лупановой группы в качестве основы для получения новых лекарственных веществ особый интерес представляет пентациклический спирт - бетулин (ЗР,28-дигидрокси-20(29)-лупен), являющийся основным компонентом коры белоствольных берез рода Betula, широко распространенных на территории России. Содержание бетулина в коре белоствольных берез вида Betula pendula и B.pubescens достигает 35%. Кора берез также является многотоннажным отходом лесохимических производств и деревообрабатывающих комбинатов.

Бетулиновая кислота (3(3-гидрокси-луп-20(29)-ен-28-овая кислота) (БК) привлекла к себе внимание исследователей в последние годы после обнаружения у нее антимеланомной и анти-ВИЧ активности, что послужило мощным стимулом для синтеза ее производных. БК и ее производные относятся к первой группе низкомолекулярных ингибиторов стадии слияния ВИЧ с клеткой и являются на сегодняшний день основными кандидатами для применения в системной терапии ВИЧ-инфекции. БК обладает уникальным свойством селективно ингибировать рост меланомы человека и ряда других опухолей нейроэктодермального происхождения путем включения механизма апоптоза (программированной смерти клеток) как in vitro, так и in vivo. Таким образом, БК также представляет интерес для медицины в качестве перспективного противовирусного и антимеланомного средства. Ряд производных БК, полученных компанией Рон-Пулек-Рорер, проявили высокую анти-ВИЧ активность в области наномолярных концентраций и рекомендованы для клинических исследований.

Выделение БК из коры берез малорентабельно из-за низкого содержания, поэтому более перспективным является синтетический путь получения БК из ее биосинтетического предшественника - бетулина.

Основной целью данной работы был синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупановой группы - бетулина, лупеола, бетулоновой и бетулиновой кислот и проведение химических трансформаций функциональных групп молекул тритерпеноидов с сохранением нативной пентациклической структуры.

Выводы

1. Для изучения взаимосвязи структура-активность тритерпеноидов лупановой группы проведены направленные модификации бетулина, лупеола, бетулиновой кислоты с сохранением пентациклического скелета.

2. Осуществлен синтез новой группы сложных эфиров лупановых тритерпеноидов путем ацилирования гидроксильных групп ангидридами и хлорангидридами биоактивных кислот. Найдены условия для селективной этерификации первичной гидроксигруппы бетулина.

3. Разработаны эффективные способы получения амидов и пептидов бетулоновой кислоты, содержащих остатки алифатических, гетероциклических аминов и L-аминокислот. Предложены методы синтеза амидов, уреидов, карбаматов, гидразидо-гидразонов лупановых (бетулоновой, бетулиновой и 3-оксим-бетулоновой) кислот, обладающих высокими противовирусными свойствами в отношении вирусов гриппа А, герпеса простого типа 1, энтеровируса ЕСН06 и ВИЧ-1.

4. Впервые проведена химическая модификация кольца А тритерпеноидов лупановой группы путем введения функциональных групп в положение С2. Взаимодействием бетулоновой кислоты и метилбетулоната с ароматическими альдегидами в щелочном этаноле получены 2-арилиденовые производные. Реакцией бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона с этилформиатом в бензоле получены 2-гидроксиметиленовые соединения, которые были использованы в синтезе 2-метиленуреид- и тиоуреид-производных.

5. Предложен модифицированный метод выделения и очистки бетулоновой кислоты через калиевую соль.

6. Среди новых производных лупановых тритерпеноидов найдены вещества, проявляющие высокую противоязвенную, противовоспалительную активность. Противовирусные свойства в отношении вируса гриппа определяются наличием СЗ-оксимной группы или амидной группы в заместителях. В отношении вируса герпеса простого типа 1 показано позитивное влияние карбоксильной группы, а также длинноцепочечных заместителей в положении С28 основной структуры. Выраженные противовирусные свойства в экспериментах с энтеровирусом ЕСН06 установлены для СЗ-оксимов.

1. Похило Н. Д., Махнев А. К., Деменкова JI. И., Уварова Н. И. Состав тритерпеноидной фракции экстрактов внешней коры Betula pendula и Betula pubescens. II Химия древесины. 1990. - № 6. - С. 74-77.

2. Hayek Е. W. Н., Jordis U., Moche W., Sauter F. A bicentennial of betulin. // Phytochemistry. 1989. - Vol. 28, № 9. - P. 2229-2242.

3. Бромштейн А.Л., Лобанова Л.В., Векслер Т.Б. Разработка отечественных противоопухолевых препаратов на основе биологически активных веществ сульфатного мыла. // Тезисы докладов «Лесохимия и орг. Синтез». -1994. Сыктывкар.

4. Jaaskelainen P. Betulinol and its utilisation. // Paperi ja Puu Pap. och Tra. -1981. -№ 10. -P. 599-603.

5. Толстиков Г.А., Горяев М.И., Ким Хя Ок, Хегай Р.А. О случае аномально высокого содержания лупеола в коре белой березы. // Журн. прикл. химии. 1967. - Т. 40, вып. 4. - С. 920-921.

6. Похило Н.Д., Уварова Н.И. Изопреноиды различных видов рода Betula. II ХПС. 1988. - № 3. - С. 325-341.

7. Одинокова Л.Э., Малиновская Г.В., Похило Н.Д., Уварова Н.И. Тритерпеноиды коры и веточек Betula davurica. II ХПС. 1985. - № 3. - С. 414-415.

8. Похило Н.Д., Махнев А.К., Уварова Н.И. Тритерпеноиды листьев и коры чернокорой формы белых берез Betula pendula и В. pubescens И ХПС. -1995.-№ 6.-С. 681-683.

9. Матюхина Л.Г., Шмуклер B.C., Рябинин А.А. Тритерпеноиды коры Alnus subcordata С.А.М. // ЖОХ. 1965. - Т. 35, вып. 3. - С. 579-580.

10. Maurya S.K., Devi S., Pandey V.B., Khosa R.I. Content of betulin and betulinic acid, antitumor agents of Ziziphus species II Fitoterapia. 1989. - 60, № 5. - P. 468-469.

11. Kundu A.B., Barik B.R., Mondal D.N., Dey A.K., Baneryi A. Ziziberanic acid a pentacyclic triterpenoid of Ziziphus jujuba. II Phytochemistry. 1989. - 28, № 11.-P. 3155-3158.

12. Melek F.R., Ranwan A.S., Ahmed A.A., Hamman A.A., Abualabi E.A. Triterpenes from Atractylis carduus L. И Farmazie. 1989. - 44, № 10. - P. 735.

13. Siddiqui S., Siddiqui В., Shaheen N.A., Begun S. Pentacyclic triterpenoids from the leaves of Plumeria obtusa 11 Phytochemistry. 1989. - 28, № 11. - P. 31433147.

14. Кулик Н.И., Красавская Н.П. Химический состав Triadenum japonicum (Blume). // Хим. и мед.-биол. оценка навыков фитопрепаратов. М., 1989. -С. 52-53.

15. Majumber R.L., Lahiri S. Chemical constituents of the orchid Lusia indivisa. II Indian J. Chem. "B". 1989. - 28, № 9. - P. 771-774.

16. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН. 2000. - 664 с.

17. Lugemwa F.N., Huang F.-Y., Bentley M.D., Mendel M.J., Alford A.R. A heliothis zea antifeedant from the abundant birch-bark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1990. - Vol. 38, № 2. - P. 493-496.

18. Das P.K., Mukheijee M. Crystal and molecular structure of betulin diacetate C34H54O4. // Indian J. Phys. 1983. - Vol. 57A, № 3. - P. 182-189.

19. Lehn J.-M., Ourisson G. Resonance magnetique nucleaire de produits naturels. I. Introduction generale triterpenes de la serie du lupane: les groupes methyles. // Bull. Sor. Chim. France. 1962. - № 6. - P. 1137-1142.

20. Lehn J.-M., Vystrcil A. Resonance magnetique nucleaire de produits naturels. VI. Triterpenes derives de la betuline. // Tetrahedron. 1963. - Vol. 19. - P. 1733-1745.

21. Sholichin M., Yamasaki К., Kasai R., Tanaka O. Carbon 13 nuclear magnetic resonance of lupane-type triterpenes, lupeol, betulin and betulinic acid. // Chem. Pharm. Bull. - 1980. -Vol. 28, № 3. - P. 1006-1008.

22. Tokuyoshi L. Extraction of betulin from birch. // Japan 3298 (57), June, 1.

23. Pasich J. Emulgatory z grupy trojterpenoidow. Cz. 1. Ekstrakcja betuliny z kory brozowy Betula alba L. Za pomoc^. trojchloretylenu. // Farmac. polska. 1964. -Bd. 20, № 23-24. - S. 911-914.

24. Eckerman C., Ekman R. Comparison of solvents for extraction and crystallisation of betulinol from birch bark waste. // Paperi ja Puu Pap. och Tra. - 1985. - № 3. - P. 100-106.

25. Кислицын A.H., Трофимов A.H. Технология получения бетулина и диацетата бетулинола. // Тезисы докладов "Химия и технология растительных веществ". 25-30 сентября 2000 г. - Сыктывкар. - С. 81.

26. Левданский В.А., Полежаева Н.И., Сафонова Л.В., Когай Т.И., Кузнецов Б.Н. Получение бетулина и суберина из бересты. // Тезисы докладов "Химия и технология растительных веществ". 25-30 сентября 2000 г. -Сыктывкар. - С. 93.

27. Schulze Н, Pieron Н. / Ber. II. 1922. - Р. 2332.

28. Dischendorfer О. / Monatsh. Chem. 1923. - 44. - P. 123.

29. Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. V. Some relative configuration in rings C, D and E the amyrin and lupeol group of triterpenoids. // J. Chem. Soc. 1952.-P. 78-92.

30. Lawrie W., McLean J., Taylor G.R. Triterpenoids in the bark of mountain ash (Sorbus aucuparia L.). // J. Chem. Soc. 1960. - P. 4303-4306.

31. Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The chemistry of the Euphorbiaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3p,16p,28-triol from Bayeria brevifolia var. // Austr. J. Chem. 1976. - Vol. 29, № 28. - P. 1809-1814.

32. Linkowska E. Triterpenoids. Part XI. 1. Isomerization of betulin and its derivatives. // Polish J. Chem. 1994. - 68. - P. 875-876.

33. Li T.S., Wang J.-X., Zheng X.-J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxoallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed solid acids. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - P. 3949-3956.

34. Klinot J., Vystrcil A. Nebenprodukte bei der umsetzung von allobetulin zu heterobetulin. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1964. - Vol. 29, № 2. - P. 516-530.

35. Денисенко M.B., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Окисление тритерпеноидов производных 18-лупена и 18,19-секолупана тетраоксидом рутения по улучшенной методике // ХПС. - 1989. - № 5. - С. 655-664.

36. Yokoyama Y., Moryama Y., Tsuyuki Т., Takahashi Т. Synthesis of lupane derivatives. // Koen Yoshishu Koryo, Terupen oyobi Seiyu Kagaku ni Kansuru Toronkai, 23 rd 1979 (Japan). Chem. Soc. Japan. - 1979. - P. 255-257.

37. Pradhan B.P., Chakraborty S, Ray Т., Weyerstahl P. Action of Lithium/Ethylenediamine Reagent on Triterpenoid Conjugated Dienes. // Indian J. Chem. 1988. - Vol. 27B. - P. 105-108.

38. Patra A. Chaudhuri S.K. Studies on triterpenoids: treatment of 3-acetylbetulinic acid with m-chloroperbenzoic and sulfuric acid. // Indian J. Chem. B. 1988. -Vol. 27, №2.-P. 170-172.

39. Vystrcil A., Krecek V., Budesinsky M. Elimination reactions on angular hydroxymethyl group of the lupane skeleton. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1974. - Vol. 39, № 9. - P. 2494-2506.

40. Fuchino H., Nowaza О., Tanaka N. Double bond migration on the 22(17 28)a6eo-lupane skeleton. // Chem. Farm. Bull. 1994. - 42, № 9. - P.1745-1749.

41. Hase T.A., Suokas E., Weckman A. Dehydrogenation of triterpenoid alcohols in alkali melt. A short synthesis of the so-called jasminol. // Synth. Commun. -1981. Vol. 11, № 6. - P. 489-492.

42. Anjaneyulu A.S.R., Rao M.N., Sree A., Murty V.S. Wagner-Meerwein rearrangements in lupanes. // Indian J. Chem. 1980. - Vol. 19B. - P. 735-738.

43. Mahato S., Baneijee S.K., Chakravarti R.N. Effect of reney nickel on triterpenoids. // Bull. Calcutta School Trop. Med. 1968. - Vol. 16, № 4. - P. 122-125.

44. Mahato S., Baneijee S.K., Chakravarti R.N. Reactions in high boiling solvent. II. Effect of reney nickel on triterpenoids. // Tetrahedron. 1971. - Vol. 27, № l.-P. 177-186.

45. Sahu N.P., Mahato S.B., Chakravarti R.N. Effect of Raney Nickel on Some Dihydroxy triterpenoids in hing boiling solvents. // J. Indian Chem. Soc. Vol. 50.- 1973.-P. 771-773.

46. Rao K.L., Ramraj S.K., Sundararmaiah T. Aza-triterpenes. II. A-aza-triterpenes of the lactones of methyloleanonate and methylbetulonate. // J. Indian Chem. Soc. 1980. - Vol. 57, № 8. - P. 833-834.

47. Chretien-Bessiere Y., Duhamel L. Sur la presence de betuline dans le liege. // Bull. Soc. Chim. France. 1963. - № 2. - P. 228-229.

48. Protiva J., Lepsa L., Klinotova E., Klinot J., Krecek V., Vystrcil A. Homogeneous hydrogenation and deuteration of pentacyclic triterpenoids: duble bonds in sidechains. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1981. - Vol. 46, № 11.-P. 2734-2741.

49. Pradhan B.R., Chakrabarti D.K., Chakraborty S. Litium-Ethylenediamine as a reducing agent. // Indian J. Chem. 1984. - Vol. 23B. - P. 1115-1116.

50. Pradhan B.P., Chakraborty S. Reduction of steroid and triterpenoid a,P-unsaturaled ketones with Litium/Ethylenediamine. // Indian J. Chem. 1987. -Vol. 26B.-P. 263-265.

51. Elseviers Encyclopaedia of Organic Chemestry. Series III. Vol. 14. Suppl. Elseviers Publishing Company. - London. - 1952. - 1133 S.

52. Ruzicka L., Brenner M. Oxidation products of betulinol and betulinyl diacetate. // Helv. Chim. Acta. 1940. - P. 1325-1337.

53. Wrzeciono U., Dembezynska H. Azotowe pochodne trojterpenow. I. Pochodne lupanu. // Rocz. Chem. 1969. - R. 43, № 7-8. - S. 1407-1412.

54. Ludwiczak R.S., Wrzeciono U., Szczawinska K., Mroczkiewicz A. Azotowe pochodne trojterpenow. III. Pochodne lupanu. II. // Rocz. Chem. 1971. - R. 45, № 6. - S. 1009-1015.

55. Sun I.-C., Wang H.-K., Kashiwada Y., Shen J.-K., Cosertino L.M., Chen C.-H., Yang L.-M., Lee K.-H. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1998. - V. 41. - P. 46484657.

56. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. -Vol. 8, №13.-p. 1707-1712.

57. JIe Банг Шон, Каплун А.П., Шпилевский А.А., Андия-Правдивый Ю.Э., Алексеева С.Г., Григорьев В.Б., Швец В.И. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом. // Биоорг. химия. 1998. - Т. 24, №10.- С. 787-793.

58. Pezutto J.M., Kim D.S.H.L. Methods of manufacturing betulinic acid. US Patent. N. 5.804.575. Sep. 8,1998.

59. JIe Банг Шон. Синтез бетулиновой кислоты и разработка ее липосомальной формы. // Автореф. дисс. Канд. хим. Наук. Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. 1999. - 26 с.

60. Vystrcil A., Pouzar V., Krecek V. Absolute configuration at C(2o) in 29-substituted lupane derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1973. -Vol. 38, № 12.-P. 3902-3911.

61. Sejbal J. Klinot J., Budesinsky M., Protiva J. Functionalization of lupane 3p,28-diyl diacetate with chromium (VI) oxide. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1997. Vol. 62. - P. 1905-1918.

62. Nair M.R., Hilgard S., Klinot J., Waisser K., Vystrcil A. Oxidation rates of triterpenoid sekondary alcohols with chromic acid. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1976. - Vol. 41, № 3. - P. 770-790.

63. Aplin R.T., Rosalind P.K. C, Halsall T.G. The chemistry of triterpenes and related Compounds. Part XLVI. Some novel products from the ozonolysis of methyl acetylbetulinate. // J. Chem. Soc. 1969. - № 17. - P. 2322-2327.

64. Alpin R.T., Halsall T.G., Norin T. The chemistry of triterpenes and related compouds. Part XLIII. The constituents of the bark of Platanus x hybrida Brot. and the structure of platanic acid. // J. Chem. Soc. 1963. - P. 3269.

65. Lehn J.-M., Ourisson G. Synthesis dans la serie du lupane. // Bull. Soc. Chem. France. 1962. - № 6. - P. - 1133-1136.

66. Endova M., Klinotova E., Sejbal J., Maca В., Klinot J., Protiva J. Preparation of 2,3-secodiacids of the lupane series. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1994. -Vol. 59.-P. 1420-1429.

67. Sejbal J., Klinot J., Protiva J., Vystrcil A. Reactions of triterpenoid with sulfur and morpholine under the conditions of Willgerodt-Kindler reaction. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1986. - Vol. 51, № 1. - P. 118-127.

68. Klinot J., Hovorkova N., Vystrcil A. Oxidation of the isopropenyl group with peracids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1970. - Vol. 35, № 4. - P. 11051109.

69. Klinotova E., Bosak S., Vystrcil A. The preparation of 19aH-lupeol acetate and its derivatives. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1987. - Vol. 43, №8. - P. 2204-2216.

70. Huang F.-Y., Chung B.Y., Bentley M.D., Alford A.R. Colorado potato beetle antifeendants by simple modification of the birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1995. -43. - P. 2513-2516.

71. Tori M., Maisuda R., Sono M., Kohama Y., Asakawa Y. The reaction of lupane and friedo-oleanane type triterpenes with ш-chloroperbenzoic acid. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1988. - Vol. 61, № 6. - P. 2103-2108.

72. Sejbal J., Klinot J., Hrncirova D., Vystrcil A. Oxidation of 19(3,28-epoxy-18a-oleanan-3-one and 1-one with peracids. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1985. Vol. 50, № 12. - P. 2753-2759.

73. Sejbal J., Klinot J., Vystrcil A. Oxidation of 3(3,28-lupanediol diacetate and lupane with peroxyacetic acid. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1987. - Vol. 52. - P. 487-492.

74. Денисенко M.B., Похило Н.Д., Уварова Н.И. Окисление бетулина тетраоксидом рутения // Тезисы докладов "Химия и технология растительных веществ". 25-30 сентября 2000 г. Сыктывкар. - С. 53.

75. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Окисление бетулина, дигидробетулина и 3(3, 28дигидрокси-18-лупена тетраоксидом рутения. // ХПС 1991, № 3, - С. 128-129.

76. Denisenko M.V., Pokhilo N.D., Odinokova L.E., Denisenko V.A., Uvarova N.I. Ruthenium Tetroxide Oxidation of 3(3-Acetoxy-28-hydroxy-18-lupene to Tricyclic Products. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37, № 29. - P. 51875190.

77. Ramachandra R., Rao C.S., Ramaian T.S. 2a,3|3-Dihydroxy Triterpenes: Part II* Attempted Partial Synthesis Methyl Dihydroalphitolate. / Indian J. Chem.1968.-Vol. 6.-P. 16-19.

78. Vystrcil A., Blecha Z. A rewised structure for the product of oxidation of betulin with mercuric acetate. // Chem. Ind. 1969. - № 13. - P. 418-419.

79. Vystrcil A., Blecha Z. Triterpenes. XIX. Dehydrogenation of derivatives of 20(29)-lupene with mercuric acetate. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1970. Vol. 35, № 11. - P. 3309-3319.

80. Vystrcil A., Blecha Z. Triterpenes. XXII. Dehydrogenation of derivatives of 20(29)-lupene with mercuric acetate. II. Degradation of the side chain. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. - Vol. 37, № 2. - P. 610-623.

81. Allison J.M., Lawrie W., McLean J., Taylor A.M. Dehydrogenation with mercuric acetate in the lupane series. 1. Betulin and betulinic acid. // J. Chem. Soc.-1961.-P. 3353-3361.

82. Baddeley G. V., Eade R. A., Ellis J., Harper P., Simes J.J.H. Oxidation by mercuric acetate in the lup-20(29)-ene and related series. // Tetrahedron.1969.-Vol. 25.-P. 1643-1650.

83. Baddeley G.V., Simes J.J.H., Watson T.G. The oxidation of lupenyl acetate by mercuric acetate. // Tetrahedron. 1970. - Vol. 26. - P. 3795-3804.

84. Dinda В., Hajra A.K., Das S.K., Chel G., Chakraborty R., Ranu B.C. Reactions on naturally occuring triterpene: Part 1. // Indian J. Chem. 1995. - Vol 34B. -P. 624-628.

85. Dutta G., Bose S.N. Preparation and circular dichroism studies of triterpene lactones of lupane series. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29, № 45. - P. 5807-5810.

86. Pradhan B.P., Ghosh P., Chakraborty S. Oxidation of triterpenoids: Part X -Oxidation of lupenyl acetate and methyl acetylbetulenate with selenium dioxide and hydrogen peroxide in ^-butanol. // Indian J. Chem. 1991. - Vol. ЗОВ. - P. 549-553.

87. Матюхина Л.Г., Салтыкова И.А. Синтез триоксилупана. // ЖОХ. 1976. -Т. 46, вып. 12. - С. 2759-2760.

88. Матюхина Л.Г., Салтыкова И.А. А.С. 505621 СССР. Способ получения триоксилупана. // БИ. 1976. - № 9. - С. 61.

89. Vystrcil A., Protiva J. Photo-oxidation of 28-lupanol and its derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1974. - Vol. 39, № 5. - P. 1382-1390.

90. Protiva J., Budesinsky M., Vystrcil A. Unusual course of photolysis of 30-acetoxy-28-nitrosyloxylupane. Synthesis of triterpenic N-oxides and hydroxamic acids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1977. - Vol. 42. - P. 1220-1228.

91. Protiva J., Vystrcil A. Reaction of amides of 28-lupanoic acid with lead tetraacetate and iodine. Mass spectra of 12-lupene derivatives. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1976. - Vol. 41, № 4. - P. 1200-1207.

92. Jeong H.-J., Chai H.B., Park S.-Y., Kim D.S.H.L. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity againts human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - 9. - P. 1201-1204.

93. Reddy R.P., Reddy V.R.N., Ravindranath A., Ramiach T.S. Azatriterpenes. Part IX A simple one step synthesis of 3a-aza-A-homo-3-oxopentacyclic triterpenes. // Indian J. Chem. Soc. - 1989. - Vol. 28B. - P. 850-851.

94. Govardhan C., Reddy R.P., Ramiach T.S., Rao T.V. Azatriterpenes. IV. Synthesis of ring A fused (3,2-C)isoxazoles and (3,2-C)furazans of methyl oleanolate and methyl betulinate. // J. Indian Chem. Soc. 1983. - Vol. 60, № 9.-P. 858-860.

95. Коровин А.В. Ткачев А.В. Синтех хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсоловой кислоты и бетулина. // Изв. АН, Сер. Хим. 2001. - № 2. - С. 292-297.

96. Endova M., Klinotova E., Sejbal J., Maca В., Klinot J., Protiva J. Preparation of 2,3-secodiacids of the lupane series. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1994. - Vol. 59. - P. 1420-1429.

97. Kweifio-Okai G., Field В., Rumble B.A., Macrides T.A., De Munk F. Esterification Improves antiarthritic effectivenes of lupeol // Drug Dev. Res. -1995.-35.-P.137-141.

98. Kweifio-Okai G., De Munk F., Macrides T.A., Smith P., Rumble B.A. Antiarhritic mechanisms of lupeol triterpenes. // Drug Dev. Res. 1995. - 36. -P. 20-24.

99. Tietze L.F., Heinzen H., Moyna P., Rischer M., Neunaber H. Synthesis of 13C.- and [2H] Betulin for Biological Transformations. // Liebigs Ann. Chem. -1991.-P. 1245-1249.

100. Юрьев Ю.Л., Азарова В.И. Свойства и направления использования эфиров бетулина. // Тезисы докладов III Всесоюз. науч-техн. конф. 15-18 мая 1990 г. - Горький. - С. 111-112.

101. Pasich J. Emulsifiers from triterpenoid compounds. Part VIII. Physical-chemical study of betulin and its esters. // Herba Pol. 1979. - V. 25, № 2. - P. 147-153.

102. Traubenberg I.K., Russ J. // Phys. Chem. Soc. 1917. - 49. - P. 381-394.

103. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen C.-H., Garrett P.E., Lee K.-H. Betulinic acid and dihidrobetulinic acid derivatives as potent Anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1996. - 39, № 5. - P. 1016-1017.

104. Kashiwada Y., Chiyo J., Ikeshiro Y., Nagao Т., Okabe H., Cosentino L.M., Fowke K., Lee K.H. 3,28-di-0-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - 11. - P. 183-185.

105. Era V., Jaaskelainen P., Ukkonen K. Fatty acid ersters from betulinol. // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1981. - Vol. 58, № 1. - P. 20-23.

106. Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса 803-диметилсульфоксид. // ХПС. 1991. - № 1. - С. 91-93.

107. Pasich J. Emugatory z grupy trojterpenoidow. Cz. II. Otrzymywanie niektorych esterow betuliny. // Farmac. Polska. 1965. - B. 21, № 12. - S. 912.

108. Пат. ПНР № 51129. Pasich J. Sposob wytwarzania kwasnego dwuersteru ftalowego betuliny.

109. Vasnev V.V., Konkina I.N., Korshak V.V., Vinogradova S.V., Lindberg J J., Jaaskelainen P., Pironen K. Synthesis of unsaturated polyesters containing betulinol moieties. // Macromol. Chem. 1987. - Vol. 188. - P. 683-691.

110. Era V., Mustonen Т., Jaaskelainen P. Polyakrylates from betulinol. // Makromol. Chem. Rapid. Commun. -1981.-2, № 4. P. 283-286.

111. Klebanov M.S., Aldoshin V.A., Pet'ko I.P., Episheva O.V., Vashev V.A., Surkova I.N., Vinogradova S.V., Lindberg J. Betulinol digilycidyl esters as monomers for epoxy polimers with high dielectric properties. // Otkrytiya, Izobret. -1991-31-C. 75.

112. Немилов В.Е., Начинкин О.И., Царев Г.И. Полиэфиры на основе бетулина и бетулиновой кислоты. // Физико-химия полимеров. 1996. - № 2. - С. 124-127.

113. Wheeler J. Die Darstellung des Betulin durch Sublimation. // Pharm. J. -1899.-P. 494.

114. Euler H.V. New observations of fat-soluble growth factors. // Arkiv kemi mineral geol. 1925.-9 (25). - P. 6.

115. Василенко Ю.К., Семенченко В.Ф., Фролова Л.М., Коноплева Г.Е., Парфентьева Е.П., Скульте И.В. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. - Т. 56, №4.-С. 53-55.

116. Sheth К., Bianchi Е., Wiedhope R., Gole J.R. Antitumor Agents from Alnus oregona (Betulaceae). // J. Pharmaceutical Sci. 1973. - 62. - P. 139.

117. Ryu S.Y., Choi S. U., Lee C.O., No Z., Ahn J.W. // Arch. Pharm. Res. -1994.- 17.-P. 375-377.

118. Fulda S., Scaffidi C., Susin S.A., Krammer P.H., Kroemer G., Peter M.E., Debatin K.M. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. // J. Biol. Chem. 1998. - 273 (51). - P. 33942-33948.

119. Schmidt M.L., Kuzmanoff K.L., Liang-Indeck M.L., Pezzuto J.M. Betulinic acid induced Apoptosis in Human Neuroblastoma cell lines. // Eur. J. Cancer. -1997.-33 (12).-P. 2007-2010.

120. Rieber M., Strasberg Riebrg M. Induction of p53 without increase in p21WAFl in betulinic acid-mediated cell death is preferential for human matastatic melanoma. // DNA Cell Biol. 1998. - 17 (5). - P. 399-406.

121. Fulda S., Jeremias I., Steiner H.H., Pietsch Т., Debatin K.-M. Betulinic acid: a new cytotoxic agents against malignant brain-tumor cells. // Int. J. Cancer. -1999.-82.-P. 435-441.

122. Pezzuto J.M., Das Gupta Т.О., Kim D.S.H. Pat. 5869535 USA.

123. Valterova I., Klinot J., Vystrcil A. Preperation and antibacterial activity of di-, tri- and tetraoid acids derived from 3,4-sekolupane. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1983. - Vol. 48, № 2. - P. 649-661.

124. Budavari S. Novel lupane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same. Pat. WO 94/26695.

125. Budavari S. Novel lupane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same. Pat. WO 94/26725.

126. De Clercg E. The emerging role of fusion inhibitors in HIV infection / Drugs R.D. 1999. - V. 2, № 5. p. 321-331.

127. Nishida M., Naeshiro H., Asai Т., Hashimoto O. Skinaning preventing cosmetics containing lupeol and or its organic acid esters. // Jpn. Appl. 10.01.1992.

128. Cho S.H., Gottlieb K., Santhanam U. Cosmetic compositions containing betulinic acid. // Eur. Pat. Appl. EP 717,983 (CI. A61K7/48), 26 June 1996, US Appl. 359,976, 20 Dec 1994; 14 pp.

129. Simonsen J.L., Ross W.C.J. The Terpenes vol. IV. // Univercity Press Cambridge.- 1957.-P. 289.

130. Reirota К., Takano Т., Taniguichi К., Iguchi К. Utilization of the bark of Manchurian white birch. Chemical properties of the white birch. (Betula platyphylla). // J. Soc. Chem. Japan. 47. -P. 922-929.

131. Семенченко В.Ф. Оптимизация процесса выделения тритерпеноидов из внешней коры березы. // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. 1993. - № 1-2. - С. 24-26.

132. Филина Л.И., Семенченко В.Ф. Технология фитопрепаратов из коры березы. // Материалы 49 региональной конф. по фармации, фармакологии и подготовки кадров. Пятигорск. - 1994. - С. 78.

133. Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение. // Химия древесины. 1994. - № 3. - С. 3-28.

134. Pasich J., Pojda М. // Farm. Pol. 1974. - 30 (8). - P. 771-772.

135. Shoolery J.N., Rogers M.T. Nuclear magnetic resonance spectra of steroids. // J. Am. Chem. Soc. -1958. V.80 (19). - P. 5121-5135.

136. Ruzicka L., Lamberton A.H., Christie E.W. Oxidation of betulin monoacetate with chromium trioxide to acid products. // Helv. Chim. Acta 21. -1938.-P. 1706-1717.

137. Kim D.S.H.L., Chen Z., Van Tuyen N., Pezzuto J.M., Qiu S., Lu Z.-Z. A concise semi-synthetic approach to the betulinic acid from betulin // Synth. Commun. 1997. - 27(9). - P. 1607-1612.

138. Mukherjee P.K., Saha K., Das J., Pal M., Saha B.P. studies on the anti-inflammotory activity on rhizomes of Nelumbo nucifera. II Planta Med. 1997. -63.-P. 367-369.

139. Recio M.C., Giner R.M., Manez S., Gueho J., Julien H.R., Hostettmann K., Rios J.L. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas. // Planta Med. 1995. - 61. - P. 9-12.

140. Барнаулов О.Д. Сравнительная оценка влияния некоторых тритерпеновых соединений на резистентность организма к повреждающим воздействиям. // Экстрактивные вещества древесных растений. Новосибирск. - 1986. - С. 160-161.

141. Толстиков Г.А., Балтина JI.A., Сердюк Н.Г. Глицирретовая кислота (обзор). // Хим.- фарм. Журнал. 1998. - Т. 32, №8. - С. 5-14.

142. Балтина Л.А., Толстиков Г.А., Сердюк Н.Г., Покровский А.Г., Плясунова О.А. Ниглизин новый ингибитор вируса иммунодефицита человека. // Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 8-12 апреля 1997 г. - Москва. - С. 207.

143. Vesterberg К. Alb., Vesterberg R. Betulin I. // Arkiv. Kem. Mineral. Geol. -1926.-9.-P. 17.

144. Patra A., Chaudhuri S.K., Panda S.K. Betulin 3-caffeate from Quercus suber. l3C-NMR spectra of some lupanes. // J. Nat. Prod. 1988. - V.51, № 2. -P. 217-220.

145. Pan H., Lundgren L., Andersson R. Triterpene caffeates from bark of Betula pubescens. II Phytochemistry. 1994. - V. 37, № 3. - P. 795-799.

146. Zeng L., Gu Z., Fang X., Fanwick P. E., Chang C., Smith D. L., McLaughlin J. L. Two new bioactive triterpenoids from Melia volkensii (Meliaceae) // Tetrahedron. 1995. - V. 51 (9). - P. 2477-2488.

147. Балтина Л.А., Сердюк Н.Г., Кондратенко P.M., Толстиков Г.А., Васильева Е.В. Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых ацилатов. // ЖОХ. 1994. - Т. 64, вып. 12. - С. 2040-2047.

148. Chatteijee P., Pezzuto J.M., Kouzi S. А. // J. Nat. Prod. 1999. - V. 62. - P. 761-763.

149. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина. 1993. -Т.П. - С. 612.

150. Macias F.A., Simonet A.M., Esteban M.D. // Phytochemistry. 1994. - 36 (6).-P. 1369-1379.

151. Hashimoto F., Kashiwada Y., Cosentino L.M., Chen C.H., Garrett P.E., Lee K.H. Anti-AIDS agents-XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinicacid and dihydrobetulinic acid derivatives. I I Bioorg. Med. Chem. 1997. -5(12).-P. 2133-2143.

152. Carlson R.M., Krasutsky P.A., Karim M.R.U. Use of betulin and analogs thereof to treat herpesvirus infection. US patent 5,750,578. May 12, 1998. AO IN 027/00; A01N 031/00; A61K 039/245.

153. Dereu N., Evers M., Poujade C., Soler F. PCT Int. Appl. WO 94 26,725. Appl. 93/5,620, 11 May 1993.

154. Бореко Е.И., Павлова Н.И., Зайцева Г.В., Михайлопуло И.А. Противовирусная активность 2'-дезокси-2'-фторгуанозина в отношении вирусов гриппа и простого герпеса в культурах клеток // Вопр. вирусол. -2001.-№5.-С. 40-42.

155. Kurokawa М., Basnet P., Ohsugi М., Hozumi Т., Kadota S., Namba Т., Kawana Т., Shiraki К. Anti-herpes simplex virus activity of moronic acid purified from Rhus javanica in vitro and in vivo. II J. Pharm. Exp. Ther. 1999. -289(1).-P. 72-78.

156. Kimberlin D.W., Crumpacker C.S., Straus S.E., Biron K.K., Drew W.L., Hayden F.G., McKinlay M., Richman D.D., Whitley R.J. Antiviral resistance in clinical practice. // Antiviral Research. 1995. - 26. - P. 423-438.

157. Pevear D.C., Tull T.M., Seipel M.E., Groarke J.M. Activity of pleconaril against Enteroviruses. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - 43. - P. 2109-2115.

158. Kashiwada Y., Nagao Т., Hashimoto A., Ikeshiro Y., Okabe H., Cosentino L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents 38. Anti-HIV activity of 3-O-acyl ursolic acid derivatives (1). // J. Nat. Prod. 2000. - 63(12). - P. 1619-1622.

159. Lee K.-H., Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Manak M. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor. US patent 5,679,828. October 21, 1997. C07C 069/753; A61K 031/505; A61K 031/52; A61K 031/215.

160. Гордон А., Форд Р. Спутник химика // М. "Мир". 1976. - С. 437-444.

161. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. // М. "Химия". 1974.-С. 91.

162. Балтина Л.А., Толстиков Г.А. Трансформации глицирризиновой кислоты. III. * Синтез новых гликопептидов, содержащих метиловые эфиры L-аминокислот. // Журнал общей химии. 1991. - Т. 61, вып. 5. - С. 1227-1233.

163. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. // М.: Мир. 1965.-С. 428-429.

164. Органические реакции. Ред. Амер. Изд.: Адаме Р., Бахман В., Джонсон Дж., Снайдер Т., Физер Л. // М.: Изд-во иностр. лит-ры. 1948. Т. 3. - С. 362.

165. Ohara S., Yatagai М., Hayashi Y. Utilization of wood extractives I. Exrtactives from the bark of Betula platyphylla Sukatchev var.japonica Hara. II Mokuzai Gakkaishi. 1986. - V. 32, № 4. P. 266-273/

166. Chatterjee A., Banerjee A. A simple synthesis of Jasminol. // Indian J. Chem. 1978. - V. 16B. -P. 416-417.

167. Otsuka H., Fujioka S., Komiya Т., Goto M., Hiramatsu Y., Fujimura H. Studies on anti-inflammatory agents. V. A new anti-inflammatory constituentof Ryracantha crenulata Roem. // Chem. Pharm. Bull. 1981. - 29(11). - P. 3099-3104.

168. Балтина JI.А., Сердюк Н.Г., Кондратенко P.M., Толстиков Г.A., Васильева Е.В. Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых ацилатов. // ЖОХ. 1994. - Т. 64, вып. 12. - С. 2040-2047.

169. Наумова Б.С., Чекмарева И.Б., Жданович Е.С., Преображенский Н.А. Получение производных никотиновой кислоты. // Хим.-фарм. Журнал. -1969.-Т.3,№5.-С. 11-12.