Синтез, строение и свойства 2,6-дизамещенных-4Н-1,3-оксазин-4-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

слитг-пггтрвургстагЯ государств г.шшпТЕХпологпчгхкиЯ институт (ттхпнческпй ynmepcirrm

РГ6 OA

На правах рукописи

1 .i ' .

ПГЕПЬЯЛОЗ Ллассддзр IUcrLTbtinn

СШПТЧ. СТРОПИЛЕ и СВОПСЛПЛ 2,6-ДИ ЧЛЛШЦК11Ш.1 X-4II-

кз-окслзшм оноо

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

Автореферат ,1 uf'rpmmniu на ci искание ученой степени канди^/хпа хнчьческих нт к

Счм» г-1!сгггГнрг - Р^л

Работа выполнена на кафедцю органичоскоп хкцщ Санкт-Пзтербургского хкиико-фарнацзвтичоского шсптгп -

Научвьш руководитель: Чл.-корр. АЕН РФ, доктор химических наук, профессор

Научный консультант: кандидат химических наук,

доцвет

ШЯ

Борис Алокссэдрович

. ЯКОВЛЕВ Игорь Павлович

Официальные оппоненты: доктор иащческих наук, профессор

доктор химических наук, прфессор

ПОТЕХИН

Анатолиа Алексеевич ЛШАК

Анатолиа Иосифович

Водуцая организация

Российский научный ирнтр "Прикладная химия", г.Санкг-Штербург.

Защита состоится "ишя 1695 г. в часов в

ауд._на заседании диссертационного совота Д-063.25.01

при Санкт-Шторбургском государственном технологическом институте (188013, Санкт-Пэтербург, Московский пр., д. 20).

С дассертацдоа можно ознакомиться в бг&шотоко Сашгг-Нотербургского государственного технологического института.

Автореферат разослан мая 1995 г.

Ученый секретарь диссарта;5иног о Совота, кандидат хиаичесюп наук, ст. науч. сотр.

Н.Б.Соколова

Актуагьпость работа. Производные 1,3-оксазинов, особенно содарка-15юТад1роий-окс6гр)уПш в четных положениях кольца, представляют большой интерес как аналоги оснований нуклеиновых кислот, резко от.-'иаюзтея от них химическими свойствами. Не менее важна и их способность легко подвергаться разнообразны?* преврзягэяиям с образовать других труднодоступных ига неизвестных гетероциклов и ациклических соединения. Однако, в отличие от подобных тиазинов и, тем Оолэе, лиримвдиаов, изучены они весьма слабо. Особенно это касается производных в-гндрокси-4-оксо-1,3-снсазннов. Имегггся лишь отрывочные сведения о способах их получения, не позволяющие судить о грашщах приданегия, дан» наиболее простых. Почти нет данных об их реакционной способности. Таким образом, указанные соединения является интересными объектами, как с точки зрения синтотичосхоа и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эКоктивных .такарств. Тем более, что недавно была обнэруяэна способность некоторых производных 2,5-дизашвэнных-4-окси-6Н-1,3-океззин-б-оноз ингибироьать биосинтез ■ нуклеиновых кислот в опухо-лозых клэтках, и ярко выраженное гипотензивное действие продуктов их расцепления пуклоофизгя! - н-зрошзалонзковых кислот а их сфпров (ЗзХс В.Э.,1989).

Цель работы. Эксгориментальяое и теоретическое изучение реакция тшизо- и ащш'лотиоцианатоэ с затяязеппнпп зцэттгаппгй! для установления воптяилости ее протекания и грзтад пря-кенения в качество г-отодэ получения 2,в-диза»гаце1шых-4Н-1,3-оксазин-4-онов (тионсв): гсследовзнго их электронного строения п хкяйческих своастз для оцэшш возможности разработки методов сстгеза новых и труднодоступных готороциклических и ациклически* соединений; ¡тзучешгз токсичности и бнатопсческоа активности полученных 1,3-оксазинов.

Работа выполнена в соответствии с планом фундаментальных НИР CIKMli Постановление« Правительства России и 68 от ¿6.12.1991 н Государственной nporpasmJ РЗ "Улучшение лекарственного обеспечения и развития фармацоршческой прокышленности в 1092-05 гг'\

Научная новизна. Впервые показано, что в мзлополярнш апротонных растворителях аш1.тизошанаты реагируют только с элоктроноизбыточпыяи

цроизводаши ацзтшана по шханизыу полярного и+гщиклоприсоо-дашоння (ацткзоциаиат -"акцептор", ацэпшн - "донор"). В отш условиях ащщгаоткоцианаты с адатилонзш ко взаииодогствуют.

НанЗолэа суцэственнш пшчоскиа своаствоа г-заклазшшх-6-аигокси- и 6-алшигшо-4Н-1,3-оксазш-4-онов пзлштся их высокая чувствительность к нуклзофильноа атака, приводам к рас£Э1ШИ£з связи Ср-0 щкла. Со спирггаш оксазшы на реагируют.При допствпи вода реакция приводит к кетил-м-ацшмалонаматаа. При взэдиодосстаы с н-нукдзофилаш за расщршюншм елодует роциклкзация в пириздцапы (еашак, шрвичнш агашы) или оксадаазолы, триазолы, езддззолл (' чаон. Элэктрофильная атшса оксазияового кольца

(щггровашэ, бронированно) направлена па С5. Обработка 2-ар:и-В-ашнши (алкштио )-1,3-оксгз;шонов роактквоы Вильсиагзра приводит к 2-срш-4-хлор-вН-1,3-оксазин-6-ону, а ье к продукту форлитро-вакия.

Практическая цзшюсть. Разработан удобныа катоду синтеза 2-заизвэзнных-&-алкокси (алкилтио )-4Н-1,3-оксаз1Ш-4-онов, производных пиршедина, триазола, оксадиазола, иыццазола, зфиров маловаковах кислот из синтезированных 1,3-оксазин-4-онов.

Среда 2~закещзнных-6-ыэтокси-4Н-1,3-оксазин-4-онов обнаружены малотоксичные фунгицвды, более активные, чем пир^дщиновыо и тиазшовые аналоги. В отлично от производных 1,3-тиазгаов и оксазпнов с оргохнноидаш строением, 6-ал,сокси-1,3-оксазины обладает узко-направлонньш противоопухолевым дзаствцом, зависгавдм от врэшни года и дата.

Апробация работы. Результата работы доложены на Всосоюзной конференции "Результаты и дарсгшстивы научных исслэдовашш по биотехнологии и фармации" (Лошшград, 1089), Всесоюзном сеглшаро "Химия физиологически активных соединенна" (Черноголовка, ПВО), Всесоюзной конференции колодах ученых "Современные пробло;,гы получения лекарственных препаратов" (Ленинград, 1990), I Всесоюзной конференции по теоретической органичоскоа химки (Волгоград, 1991), Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва, 1092), 14 международном симпозиуме по молекулярной

структурэ (Лllпt 1 п (США).1992), Всероссийской научной копфоротки и технология лекарственных веществ" (Санкт-Петербург, 1004), "г-дулсроязоа чоп1юронции колодас ученых "(фгапичосжз скятоз: истср;:л рззв'.ггил н соврзгюнпыо трндэЕЦни"(Сзшгг-Пзторбург, 1РТН).

Пуйлпсзции.По токе диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 9 докладов?"получено Авторское Свидетельство СССР.

Струстура и обьем рзботы. Материала с:ссертгц:^1 ¡плггзпы па 12.9 стр, она содзрг.агг2втгч5лиц, —. рпсушсов и включает: вводениэ, обзор литературы, обсувдэнкэ получзтп результатов, описатю зкспэр:поптальш5 методиквывода, список щтфуо?!ой литературы { 93 источгааса) и прилотанта (акты о биологических испытаниях).

ОСНОВНОЕ СОДЕЙШШЕ РАБОТЫ I. Сштоз и строояпэ Я,6-диззтаг;энных-4И-1.3-оксаз1Ш-4-онов.

С ЦЭХ1-Ю поиска путей папрззлэпного «птоза 2,(3-д:!зс::эцэт1ых-¿Н-1,3-оксасняов с пзрз-лшовдиой структурой была изучена, роакц-тя спл-'-ехггзпэтов с затоценния! ацзталэкагш. И?:огг:;:-эся отрывочт-х» дзпп:э (Арбузов Б.А. 1074, смЫоос! л.ь. 1971) спорны и ко позволяют судить о границах ее прякэиония.

Основным продуктом роавдп! атмизощялатоз (ха-м) с прогаводяуш ацттгзпз (11-7111) (избыток ~ 1БЗ) в ДХЭ ила снас1а пртт 5~10°С язлотгея 2-за::эошше-6-ал1соксн(алгаш1!о)-1,3-оксаз1ш-4-опы (г» XIV) (сгс;:з I.). Выход 4&-85%.

Стрсошгэацгшгаоцганатов (1а«м) но влияет суцзстванно нз скорость рог::;ц:::! и со пзправлзпиэ. Ацшлзотиоцианаты в аналогичных условиях с ацзт!ъгз'лп!,п1 (II V!11) но реапфуют.

Стрсзппэ ацэтллзнов оказывает заметное влшшпэ на возможность и направлэпга ртзгаепт с ащмпзоцианатагш (1а-гл). Так, этоксиацетилзн (ш) взагадайствуот с п-хлорбензошизоцнанзтоя (1г) в условиях аналогичных использовании» для кетоксиацэтилвна, приводя, к 6-зтокси оксазину (хг). Бутоксизцэтиган (iv) реагирует с п-нигробонзош-изоциапатом (ш) легче иетоксп- и зтоксиацзтилзнов (утя при О °С) и дзот 6-бутокси-1,3-оксазипон (хия) с выходом 6455. Метилпгоацзтилэн (v) реагирует с ацилизоцизнататга (га,и,з,л) менее активно,чем злкокси-ацетилены (и-1У), образуя 6-метнлгиооксазиноны (хна,ж,з.л) с выходом 28-70Ж. Фенилацэтилвп (vi) в реагают с ацилизодоаг атаки

-e-

Схема I.

о

+ R»-СВИС-«"

ia-н

ii-viii

ix-xív r®

Ra-c„H, (ia,ixa.xna>. 4-снаос,Нц (i6.ix6.x6>, 4-ch,csh» (ib.ixb),

4-С1С,Иц (ir.ixr.xr.xivr), ^-вгС.Н* (1Д.ХХД), 3.4-ССНа032СеНэ(10.1Х0), 4-02nc,h, (1Ж.1ХИ.Х1Н,ХНН,Х111И), c,h,0 (i3.ix3.xii0), ch,3 (ХИ.1ХИ), ci,c (jk.ixk.xiiik), 2-фурИЛ (1Л.1ХЛ.ХПЛ), I-нафгил (ih.ixu).

ii r«-h. r«-0m». ill r*-h. re=OEL- iv R«-H. R»*=OBu. v a*-». re-sme- vi R«-H. r"-ph. vii R«»H. f!e»c00et.

viii r*-8:n>3. ft'-on».

ix r«-h. R«-0H». x R"-H. R'-CEt- xi R*-H. rs-00u. xii rs=||. n°»si!». xiii R»-H. R«-Ph. xiv R«-SH4»3. R*-0£l.

вступает весьма избирательно: при взщаодэествш с оцклизоцаснатаги

(1й,Л) бЫЛИ ПОЛуЧвНЫ бН^вНИЯ- 1,3-ОКСаЗИНОНЫ (Х1ПИ,Л) с выходом 48~65S; с бензоилизоцианатоа (ia) он не реагирует. Этилацэтилэн-карбоксилат (vn) в реакцию с ацилизовдаиатами (ia-ы) но вступаот вовсе.

Теоретически реакция ацилизоцианэтов с ацэтшзпаии ыо:;ат протекать по двум направлениям: 12+21- и [4+21 -цдалощксоедшоши с образованием четырех структурных гооюров А-Г (схема 2).

Однако, гидролиз продуктов реакции раздавленными кислотагй или щелочаш при 20-22°С или в водном ацртоштрда при 40 °С даот соединения, в спектрах ШР которых ( растворы в cocí 3) наблюдались сигналы групп нн <1Н, 9.11-0,73 н.д.), сн2 (3.88-3.93 и.д.) и сигналы протонов закэстигелеа r8 и r". В спектрах ШР *3С наблвдзхггся сигналы трех атоиов углерода групп с=о (164.60-168.95, 1Б1.6&-167.70.И 167.33-169.91 м.д.), штилоновоа группы (42.51-44.03 м.д.), углзродой закестювлэй r«h r*. Таким образом, в результате гидролиза продуктов реакции ацилизоцианатов с адатидэнами образуются соединения (xv), а сани продукты ейоот строение изомера Г (схема 2), т.е. оксазинонов (ix-xiv). Это подгвервдается и сшкгральными характеристиками последних. Сгектры ПМР их растворов в cocí э содержат сигзалы протонов заместителе« у с*, синглэт олофинового протона у с»

Сзояэ 2.

т;со

R*—0=ЕС—П*

I

НС! С

ном

О О R" О

, И- II I II . J73—С—Î.*H—С—СН-С—ft

xv

п

(5.25-0.07 ) и сигналы загустителя у с*. Спектры JTIP (' z2p3irropTr3.yrjTcn наличием слзбопслънцх спгаалов ато?гов утлородэ с3, с* и с® п облзстл 132-169 и.д., сигналов ор2-пйр: итого а гот углерода cs (СО 103 м.д.) и зз-оспггол?я у атомсз углерода п» н D 131 скзстрзх суспопзкз исследуо-их еогостз в вазашювод мзс.п, отсутствуют т.тги кплпбанка кратных свпгэа вьгя IG00 аГ1, xapairropnb'o да! гзотидшюпои <Л,Б) и полосы взлзнттш: колпбпния ЦИКЛГ>0СК0Я СЛОЭДГОЭфИрПОЙ карбонильной группы <1730-1770 см"1), характерные для 6-оксо-1,3-оксазинов (В), по найовдаотся полпсл ваээптют юггбзчкя циклической сттдяоа карбонильной группы (Тего-TG20 см--1) связей ос и c=tj (IGC5-I52a см-1), характерны» дт оксазшювого колщз со структурой тауто?,!эра Г.

Так;?* образом, реакция- зцилизоцианатов (i) с ап"спэпш:;'.н лопаян (ii-v) приводит 'к образовании й.С-дизггкс^гшых-4Н-1,3-оксчз;ш-1-опоп (ix-xiti).

~: Киантоьр'-химическое изучение реакция ацилизо(тио)цианатов с

Взаимодействие ацшизоцианатов с ацзтиленами можно рассматривать как и * 2 ]-цшглоприсоединониа, и, следовательно, в рамках теории фронтальных молекулярных орбиталей, можно расчитывать на корректную квангово-химическую трактовку полученных результатов. Согласно известным представлениям о механизме циклоприсоединения (Коновалов В.С 1083), наиболое вероятно такое взаимодействиэ реагентов, при котором энергетический "зазор" мззду ВЗМО донора и НСМО аы^олгора минимален. Данные квантово-химических расчетов (методами смоо/2. мшво/з. миш) электронной структуры реагентов показывают, что все они, в том число ацилизотиоцианаты, но за исключенном зтилацэтилонкарбокскяата. должны реагировать по типу "ацщшоциаяат - акцептор, замещенный зцэтилен - донор"; т.е. по пути "обратного" диенового синтеза, так как разность в энергиях ШЛО ацэталенов и НСМО ацилизоцианатов мвныпв соответствующей разности онергиа ВЗНО ацилизсцианатов и НСМО ацэтиленов (табл. I).

Во всех изученных случаях и+2 ]-циклоприсоединонио осуществляется взаимодействием симметричных фрагментов граничных орбиталей адцэндов (схема 3). Весьма ваяло при этом, что на возможность и направление протекания реакции оказывают влияние не только структурные и энергетические характеристики фронтальных молекулярных орбиталей реагентов, но и заряды на реакционных цэнтрах последних. Очевидно, именно этот фактор определяет шикую реакционную способность метилтиоацетилэна (v), фэшиацэтилена(У1) и этилацети-ленкарйоксилата с ацилизоцианатами. Действительно, в этих молекулах по сравнению с алкоксиацетиленами (и-гу) резко снижены заряды на реакционных цэнтрах при сравнительно небольших изменениях энорготи-Схемз 3.

производными ацетилена

НСМО В3«!0

I

M

о

т

1 ¿

í пх

tro ос

а fe

о

S

о £2 а

3

0

1

о в*

га я

о

— ГЧ)

m п от m .

см о га • I

• • • о

С О О ! '

| W | W

П N -

i «f г» со i • п • in Г1 • о -on -I I О I ' о

— I —

О -Í <т

о о >о гч с* ю ni ю ю

(N Cl —t О 'В) • СЧ

. ■ -а -о • о •

О О О I О I О I • о | W | W | W | W О —

~ га ю — т

.H «Н -о • П т-Ч т •

■ . -о -о • •о о С О О I О I О О 'I

I W I — I — I WO

~ п т ~ м тп'гонотч' о о а о 'О • ч о w ■ • • о -о • •о о

0 а с i о i а о • i

1 w ! — i w i w а w

ONrtNOMriHNO

i/i in Iii Li itj m ю in

0000000000

1 i i i I i i I I I

ÍНПОПМПОНИ Ь П tN 1Л [V 'Л tv ir> МП

оооооооооо

10 (N03 — о t^ <r in со ... m ... ID • •

ООО ■ О "H • O -I I oil Oil

— — —

О^сли -ID • HI Ol О . ... о . о .. .

I I I I I I I I I I

<r .-ч d CJ N Ш Ш H h ь n Г* сл O t4* r-í 'О . ю . . . . rr

0 • о о о о •

1 о lia

анп ci

rt rt S СО <Г <Г —

Ч" о ci ч1 п .н

«э . . ■ СП чз ■

• о о о • о

Ol I I О О I

0 ^ ТПМП7

01 M СМ О Ol f '0 t Т О ГО M t И

0 о о о о о о

1 III

Г4 Л О О H M Щ Ol П 1/1 СО Ol 'О

<Û О О П 1- tfl п

0 о о сз о о о

1 >11

г-< Ч* Г) Ol "Г 43 С) л « Г1 П 1Л >0 nJMNOONO

о о о о о о о I I

О г* г* .н гд о т

О Г1 10 О ИЗ П 41 П П n M н Г' о

0 О О О О rj о

1 I I I I I I

и н п m о n I

аз

oí ai ю т ч1 tv л

ï U О О Ю Ol •

......о

(Ti О» Г* ГО Ü0 »H

I I I I ! I I

_ » «Л I

ni I. п]

3* ill UUULUIU

"----------IT'

î

с

п

чвскш и структурных параметров граничных п-орбигадза (табл.1). Подобно значительное свихшш полежителышго ьаряда па с2 ацшизотиоццанатов, "по сравнения с соответствующими ацилтотинатг;-! (табл.1), объясняют неспособность ацилизоткоциапатов роапгроссть дата с элзгарононаасэнныыи ацэтоланами в выбранных yc^-osi-Tz. Полученные данные позволяет сделать предаолокюниэ о ь;огаи::с:.з изучаемой реакции. По-ввдшоцу од представляет собол ко концэртнш, синхронный процэсс с сикаотричньм шреходаш состояиг-зц Д, а дьух-Схеыз 4. о

состоянизы типа Д, а доухстадашую роегдкэ. Лкьвтдруюдаа стадаэа является образование штор.'.эд'-ата цкхггариэнного типа Е, бистро провраэдвщргося в конечный продукт (схеца 4).

Результата 1сваятоБо-хклкзских расчотов ацилазоцкаиатов и

1,3-оксазинов с заданным стрсюшюн. Так, согласно квантово-хшичееккл расчетам реакционная способность тршетилсилилэтокси-ацетилена (vn) с ацилизоцианатами должна быть сравнила с реакционной способностью этоксиацэтилена (табл.1), что и было подгвордоно на практика: роакция ацетилена (vil) привела к оксазину (xivr) с выходом 68Ж.

Е

производных адетилена позволяют прогнозировать возмошость синтеза

Г>. гЬ:;ото;:!,;э poa'cr";i 2,В-;гг,з;;"^:"энтаг-4Н-м .З-окспу'н-^-оноп.

3.1. Рзездгн с о^о;гтроф:иьп1.г:*л1 розгонтгми. По лгдпым квантсво-х1"лнзс:агх рзсчзтсв распродалзтш! алз'гтрсппоз платности в мохэкулзх 1,3-скссс::лов (1ха-г,н> атом С' сксазглового счсла сбладозт ьк^олшп' отр^зтольпым зарядсп и кгхсгззлып.?! сладом иг В3!'0 (тпбл.2). Слэг.спптэлгно, продпочтпгвльп!-31 пгпразлз-¡Г"'.1 элистро^лиьЕоз атас: буд-зт пгоппо С', что хсропо пэдгпорздгэтся

ЭКСПЗр!!М0НТ0М.

Тг:бл.2. Энзрпш ВС'^О, КС.О, полэ.'э заряда (п) атомов угхзродэ

готоротп'-лэ н орбстзлн^э itor^-rrLcr-JiiTiJ (») н ЕЕ"0 и НС! 10 oiccaon-ксз (1ха-г,в). расшгггглл г'зтодо:! шгоо/з.

V»

н Г! Е, зВ ч ВЕ".0 нс::о

нс:'о С* С" С» С3 с» с* с* с= .

ixa Н -о 70 0.05 0 49 0 70 -0 49 0 73 -0.74 -о.за -0.14 0.11

1X6 СН30 -в 66 0.30 0 30 0 71 -0 30 0 77 0.71 0.39 -0.14 0.11

IXB снэ -о 92 0.12 0 49 0 71 -0 30 0 77 0.74 О.Зб -0.13 0.10

1ХГ CI — о 04 -0.09 0 30 0 72 -0 50 0 77 -0.74 -0.36 0.13 -0.11

ххя 03ri - 1 3? -0.99 0 49 0 71 -0 50 0 77 0.74 о.зэ о.ов -о.ов

f? - ?г."эспт>ль в л-пзлг-злии бензольного колъцз 2-ар:п-

1,3-сксазиноп (ixa-r,r.i).

Обргботка 1,3-оксаз!зов (1хг,д,п) бродом в д!ш:орэтаЕО претодцт к водорода у с3 с образовать 2-зг1:эдавпьк-Б-<!роко:ссэ-с1пюнов (ху1г,д,Н) с выходом 77-83%. ЯМР, ИК, УФ спзнтра продузггсв рза:щта подобны спэктргя исходных ссэдипашт я отличается лэь отсутствтам сигнала протона у с» оксазинового цата в сгактрая 1Г.5Р п небольшими изменениями полояиния сигналов с4,с* и св в спэктрах KIP "с. Нитрование оксазннов (ix) азотноя ш'.слотой (d=i.5i) приводит» к продуктам гидролиза (xv). При сбработзсо датдаа гага3 в ch2ci2 1,3-оксазшюцы (ххи.к) даэт 5-нитропрокзводныэ (xvna.K), которые за несколько часов гидролизуется под действием влаги воздуха до соответствующие iiemi-n-ацил-а-штгромэлонаматов (xviiih.k; с выходом

~99г. Строение последних подтверждено сравнением их спектров со спектрами зфиров (хуж.к), отличающихся измеяониями, зазванными появлением ншрогруяпы.

Озработка 1,3-оксазгою1юв (1хэ,в,г,е,ж; Эт", хш, хии) смосыо ДМФА и poci 3 (1:1) в ДХЭ (I ч, 83 °С) с последующей отгонкой растворителя в вакуумо и добавлением к остатку .льда, привела к 4-хлор-1,3-ор!сазин-6-онам (хха,в,г,о,и) (выход 63-83%), а но к Б-формил-1,3-оксазинам (xix). По составу (элементный анализ, масс-спектры), продукты (хха,в,г,е,ж) соответствуют указанной структуре. В спектрах Г1МР наблюдаются сигналы протонов у с1 (6.30-6.99 м.д.), и заместителя r*.-Сигналы атомов углерода св(183 м.д.), с" (158-160 м.д.), cs(I06 м.д.) и са(158-167 м.д. Характерные д*я ШР "с этих веществ. Наличие в ИК спектрах полосы _ вблизи

т L.U

1760 см ("сложнозфирная"), характерной для 1,3-оксазин-б~овир

Схема 6

r'-/ Vno,

<ь

ХУ1Г.Д,И!

\ //

о о n0, о

Н20 || || ' II

-► r»-c-nh-c-ch—c-rk

Br,

\

r"

xvi1ж,к

HNO,

POCI ,

дал

-Ч

ix-xii

" R'H.He

xviii»,к

он

-о

.л

R 0 xxia-B,e,w,it

о

о hjnqh

хха,в,г,е,ж

N

V

un

r j

j-OH

ЛЛг

г n'V\

• СН3-€—fi*

ххт'.г.д.ж

ххуд.ж.л

ххнг,д,ж

с 11

V

r

XXI иж

подпюрздаот о-хиноидцую структуру продукта реакции и позволяет отвергнуть п-хиновдную, для которой характерны болов нтокио частоты (v 0*I680cm~Í "амидаая").

3.2. Гоакции с нуклоофкльными реагентами.

Анализ электронного строения молекул сксазивов (ixa-г.ж) позволяет выявить в оксазшювом цикла трех элзктрофилыг.« центров - са, сц и св, (табл.2.).Как у»з говорилось,очень легко протекает гидролиз сксазинов (ixa-м, хш> с образованием молонаматоп (xva-и. xviiiw.k). Со спиртами они по рэагнруят. Сооданзния (ixc,-b,os¿ хб; xiw.-xna,}¡¡) лош реагируют с аммиаком и первичными аминами в воде иш спирте уже при 20-23 °С, образуя 4,8-доокс1ашра«мидины (xxia-в,о,;«,;<> (Выход 27-89Ж). Строение последних доказано встречным синтезом 2-фояил-4,б-дионешшримидина (xxia) из бенззмидина и малонового зфира и спектральными (Í2Í? 1н и 13с, Ж, УФ) дадами.

Гвдроксиламин (1-2 ч, 20-22 °С) взаимодействует с оксазинагш (1хб,г,д,ж) в абс. метаноле, образуя оксадаэзолы (ххп'б,г.д,ж) с выходом 59-Р5Ж. Подобно, гидразин к фенилгидразин реагируют с: • оксазшами (1хд,и; хг:хнж) в спирта (1-1.5 ч, 78 °С), прхозодя к офирач 1,2,4-триазолил-5-ухс.уснцу. кислот (ххиг.д,»: ххшн) (выход 52-73%). R отличие от 6-алкоксипроизводных (ix) при соотношении реагентов 1:2 6-мотилтиосксазизон (хиж) в тох ко условиях реагирует с HjiiNHR, гбразуя гидразиды (ххппю. В спектрах ПМР растворов вощэств (хх11г,д,ж;ху1ш<:хх11'б,г,д,н[) в cdci3, помимо сигналов r и н3, наблюдаются сигналы протонов ipyrn cu, (3.93-3.98 м.д.) и cot?6 (1.21-4.16 м.д.) iujíí coíjh.m« (?.&.- Iü.ü м.д.). Спектры ЬЧР *зс характеризуются сигналами атомов углерода с3(150-160 м.д.), cs(I4S-I50 м.д.), сн2(32-52 н.д.) и о« (I87-I7I и.д.). Нэсоычпо притекает реакция оксазинов (:хд,л; хга)с несимметричным n.n-димотилгидразшом, гргаодя к имздазолам (ххуд,ж,л) В спектрах ПМР растворов последних в дасо-dg наблюдаются сигналы протонов хруггп n'h (10.0-и-1 м.д. ), oh (9.0-11.6 м.д. ), и r®.

Строение нсех синтезированных соединений подтверждено также КК, УФ и масс-спектрями.

Таким образе«, тдоолш) ок'торимотггальида результаты цпвголют говорить о том, что иуклоофилишя реагент первоначально атакуот атом

с3 оксазивового цикла с поелодующим его раскрытием и образованием N-ацилмзлонаматов (xv-xvin) или продуктов рециклизации: пиримидине® (xxi) и а&олов (xxn-xxv). Результаты квантово-химичес:сих расчетов электронного отроения оксазинов (ix) не позволяют однозначно судить о направлении реакции. Однако, высокий положительный заряд и максимальный из всех электрофильных центров вклад в НСМО атома c2(w) делают ого наиболее предпочтительным центром для взаимодействия с ауклеофшш. Обсуждаемую реакцию следует считать протекающей под зарядовым и орбитальным контролем.

4. Биологическая активность 2-закеи;енных-в-метокси-4Н-Т,3-оксазин-4-онов (ix).

Изучение фуипщидаоа активности оксазинов (1ха-г,з,и,л) проводили на наборе одиннадцати тест-культур, наиболее активных биодострук-торов разных материалов и па условно-патогенной куль-тур candidn tropicalis. Все испытанные соединения мало токсичны (Л!%0 I80-II00 мг/кг, миши) и проявляют противогрибковую активность в концентрации 00-2590 мкг/мл (метод серийных разведений).Оказалось, что величина этого эффекта изменяется симбатно изменешш липофидьноста (оценена методом ВЭЯХ). Активность 2-замевднных-6-котокси-4Н-1,3-оксазкн-4-онов (1ха-г,з,и,л) заметно превышает оффокты 2-эамещешшх-бН-1,3-оксазин~6-опов и их тиа- и азааналогов.

Нзучешэ противоопухолевого действия на мылах и крысах с иороваиаошми опухолями, показало, что наи5олоэ чувств;ггольно2 к ЛГ-йстг,™ производных 1,3-оксазинов пвлязтел адонокаршшома 755 кыш п. Наиболее активным в изученной сор;г,1 был й-фоши-б-котокси-1,3-скслзип-4-он (ixa), торкозивяш рост адэпокарцнпош на 97«. Никоторые препарата оказывали закотноо ингкбирухсх) действие па опухоль Орлих а.

выводи

I. Ацилизоцианагга роагируюгг с элоктроноизбыточными шютиленами в малополярных апротопн н растворителях с образованием 2,6-диззмоз?эн-пых-4Н-1,3-оксазин-4-опов. В аналогичных условиям ни ацилизотио-газнэтн, ии а;ю1сгргшодзфиц1тгш<> аиртшэны не роакциовпоспособгы.

-152, Реакции ацилизоцианатов с ацвтигэнами являются полярным [41-21 -игтлоприсоодипоннсм, возможность и ппправлзшэ которого опродэляотся стругстурЕьгп! п anopronracia^ni характеристиками граничных орбсталеа аддзццов и зарядс.и па их реакционных цэптрах.

3. Оксазиновый кем в колжулах 2-арси-1,3-оксаз:1П-4-онов прояв-ЛЯОТ ЭЛЭКТрОНОаКЦЭПГОрНЫЭ СВ02СТВЗ ПО ОТНС"Э1Гга к бензольному кольцу, наиболее нуклоо^шлым является атом углзрода в 5-ом положили цикла { по данным кззнтова-хзггпгсзс'па расчетов ) - в реакциях с элэктрофкяьнюш роагоптпш они обрззуэт продукты замещения атсма водорода у с» (шггровса:!о, броглтропзштэ).

4. При дойстпп! роастста Ггш-смопзра на 6-алкокси(алкютио)-4Н-1,3-оксаз1Ш-4-ояы фор:Е!Лфоваш:з по протекает. Эта рзакцня являзтея УДОбНЬЗ.1 ютодсм получония 4-2Л0р-6Н-1,3-0КСаЗНН-в-0Е0В.

5. Нанйолзэ роаяцконноспособным злшстроф:1лышм цэнтром колзкул 2,в-дтаа!.гос,<зтшх-4Н-1,3-оксазин--4-онов являэтея атом углэрода повтором полс;:яшп! оксаз'инового цикла, носугци высокий пешгзггольныя заряд и обладайте! наиЗольпиа, по сравнения с сэ и с®, вкладом в

немо.

0. 2-За,ге^знныэ-С-а.'!п:окси{ал1СШ1ю)-4Н-1,3-оксазнн-8-опы удобные синтоны для создания новых или труднодоступных н.о-содэрпжзп гетероциклов, э|:гров малонамоЕЫХ кислот в рзакцнях с нуклеофилами. Послздшю прогекглг с рас^-зплош'эм оксазннового кольца по связи са-о и в зависн'оети от природы нуклзофила, приводят:

а) к сфпрам малонановых кислот (вода),

б) к 4,6-ДИОКСОПИр1™.!ИДПНСМ (г!ГЕ!ак, пзрзичныэ а?.тины),

в) к триазолам (гидразга, фэнилгндразил), оксадказолгм (пщроксилгмш)и хгсадазолам (и.н-даулти

ГИДрЭЗКН).

7. 2-Загв!цаннь!э-6-1.ютокси-4Н-1,3-оксаз1ш-4-оны, обладают фунги-цидноа активностью, зависящей от га липофильности и превосходящей активность 2-замещенных-6Н-1,3-оксазин-6-онов,их тиа- и азааналогов; и противопухолевым эффектом на аденокарцинока 755 и опухоли Эрлиха. Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Яковлев И.П., Препьялов A.B., Ивин Б.А. Ненасыщенные 4Н-1,3--оксэзины (обзор) // ХГС. 1994 N3. С.291-300.

2. Яковлев И.П., Препьялов A.B., Захс В.Э., Гиндин В.А., Ивин Б.А. Исследование азииов и азолов. lxxxvii. о взаимодействии мегокси-

atpnuoHa с ащлизоцианатами // BOX. 16031.63. Вып.4. C.897-80G.

3. Пропьглов A.B., Яковлев И.П., Заикина H.A., Разукрантова Н.В., Захс В.Э., Хорта А.Г., Блинов H.II., Ивин Б.А. Фунгистатичес-кая аэт'ИБностъ некоторых производных 1,3-оксазшюв // Микология и фэтопаталогия. 1991. Т.25. Blîii.5. С.413-415.

4. A.c. 1769519 (1991. ) СССР. 2-за:,;аи;8ЩШо-6-котокси-1,3-оксазин-4-оны, обладащга протшюгрйковоа активностью / А.В.Пропьялов, И.П.Якозлов, H.A.Заикина, Н. В. Разукрантова, В.Э.Захс, А.Г.Хорти,

B.А.Филов, А.Н.Стуков, Н.П.Блинов, Б.А.Ивин.

Г>. Яковлов И.П., Захс В.Э., Пропьялов A.B., Хорти А.Г., Кюш Б.А. Изучошю путая образования, строения и свойств производных 1,3-оксазинов // Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации. Тез.докл. Всосоюз. копф. Л., 1839.

C. 51.

fi. Яковлев И.П., Захс В.Э., Прэпьялов A.B., Хорти А.Г., Ивин Б.А. Синтез, строошю, свойства и нзкоторью асгюкты взаимосвязи "структура - биологическая активность" производных 1,3-оксазшюв и пиржшданов // Всесоюз. семинар "Химия физиологически активных соединений". Тез. докл. Всосоюз. семш1зра. Черноголовка, 1989. С.269. 7. Пропьялов A.B., Хорти А.Г., Захс В.Э., Разукрантова Н.В., Яковлев И.П., Заикина H.A., Ивин Б.А. Синтез, строента и противогрибковая активность некоторых производных 1,3-оксазинов // Конф. молодых ученых "Современные проблемы получения лекарственных препаратов". Тез.докл. Л., I9S0. С.46. О. Яковле И.П., Прзпьялов A.B., Патландзо Л.З., Захс В.Э., Ивин Б.А. Синтез, строение и свойства некоторых производных ненасыззнных 1,3-оксазинов // I Всосоюз. конф. по теоретической органической химии. Волгоград, Тез. докл. 1991. С.272. 9, Яковлов И.П., Пропьялов A.B., Ивин Б.А. Взаимосвязь

строения и фунгицидпой активности ненасщпрнных 1,3-оксазинов // Создание лекарственных средств. Тез. докл. Российской научной конф. H. 1992. С.201. JO. Яковлев И.П., Пропьялов A.B., Ивин Б.А. Синтетический дазаян 2-ззмещрнных-6-алкокси-1,3-оксазин-4-онов // Химия и технология лекарственных вошретв. Тез. докл. Всеросс. научной конф. СПб. 1994. С.78.

11. Прэпьахов A.B., Яковлзв И.П. Ац^тзосгзнзти как готсро-д'зну в синтеза 1,3-оксазинои // Органический сшпоз: история развитая и соврзкешшэ тенденции. Тез. докл. коздународзой кокф. молодых ученых. С1И. Т994. С.130-131.

12. Пропьялов A.B., Яковлев И.П. Некоторые пути превращении 2-зсг!огу)Ш1ых-6-алкокси-1,3-сксазш1-4-онов в производит ззолов, азотов и магонамоил кислот // Тез. до!сл. кеждународаоа копф. молодах ученых. СПб. ШМ. С.132-133.

13. Yakovlöv I.P.. Zakho V.E.. l'rop'yalov A.V.. Ivin В. A. Synthesis, sitructure and reactivity of norne unsaturated

1,3-ox.izine -lerivit ive& // lltti Austin Яугср. Kol. Struct. Austin, i ox. (USA). Abntr. uook. 199?- P.44.