Синтез, свойства и биологическая активность производных 2-хлорникотинонитрилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ХЛОРНИКОТИНОНИТРИЛОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Краснодар 2006

003067029

Работа выполнена в Кубанском государственном аграрном университете

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Елена Алексеевна Кайгородова

Официальные оппоненть:: доктор химических наук, профессор

Геннадий Дмитриевич Крапивин

кандидат химических наук, доцент Алексей Алексеевич Андреев

Ведущая организиция Ставропольский государственный

университет

Защита состоится 20 февраля 2007 г. в 14:40 час. на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 в КубГТУ по адресу: г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 250072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А

Автореферат разослан <• января 2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,"кандидат химических наук, доцент

Кожина Н.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Химия пиридина в результате быстрого развития за последние десятилетия превратилась в крупнейшую область химии гетероциклических соединений. В числе производных пиридина особое место занимает никотиновая кислота и её амид, роль которых в жизнедеятельности живых организмов и растений чрезвычайно важна. Но не только никотиновая кислота, но и её ближайшие функциональные производные - замещённые никотинонитрилы обладают ярко выраженной биологической активностью. В их ряду найдены лекарственные препараты, регуляторы роста растений, фунгициды, гербициды, антиоксиданты, они используются в качестве красителей, а так же являются исходным материалом для построения конденсированных гетероциклических систем.

Это обусловлено доступностью сырья и свидетельствует о широких потенциальных возможностях использования замещённых никотинонит-рилов для синтеза новых биологически активных веществ.

Присутствие в молекуле никотинонитрилов подвижных атомов хлора в нуклеофильных центрах пиридинового цикла (2, 4 или 6 положения) сильно расширяет их синтетические возможности.

До начала наших работ были разработаны методы синтеза хлорза-мещённых никотинонитрилов, которые использованы нами в качестве стартовых структур. Однако не все аспекты химических свойств хлорнико-тинонитрилов являются в достаточной степени изученными. Литературные данные о многих перспективных направлениях их химических превращений разрозненны, не систематичны или не исследованы.

В связи с этим важной и актуальной проблемой теоретического и прикладного характера является всестороннее исследование химических свойств хлорникотинонитрилов с целью получения полупродуктов для целенаправленного синтеза потенциальных БАВ.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и физколлоид-

ной химии Кубанского государственного аграрного университета по теме «Разработка физиолого-биохимических основ повышения урожайности и фитотоксикорной оптимизации возделывания основных сельскохозяйственных культур на основе интеграции агротехнических, биологических, химических и других малоопасных методов защиты растений от вредителей и болезней» (госрегистрация № 01.2006.06829).

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы заключается в систематическом изучении химических реакций моно- и дихлорникоти-нонитрилов с N-, S- и О- нуклеофилами и реакций электрофильного присоединения гидроксиламина по цианогруппе, выявление закономерностей и специфики этих взаимодействий, установление структуры синтезированных веществ и исследование их химических свойств для создания перспективных биологически активных соединений.

Научная новизна. Получены новые данные о синтетических возможностях 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонитрилов в реакциях нук-леофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тиомочевиной, фенолами, выявлены взаимосвязь между их строением и реакционной способностью, а также характером образующихся продуктов.

Установлено, что в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле нуклео-фильные реакции с гидразинами и фенолами протекают региоселективно по положению 6 пиридинового цикла, а с азидом натрия по положениям 2 и 6.

Выявлена различная реакционная способность азидогрупн в 2,6-диазидо-4-метилникотинонитриле: реакция с трифенилфосфином протекает с участием азидогруппы в положении 6 и образованием соответствующего моноиминофосфорана.

Обнаружено, что 4,6-диметил-3-цианопиридин-2-сульфонилхлорид в нормальных условиях элиминирует молекулу SO2, разработан удобный способ синтеза N-замещённых сульфониламидов на его основе.

Впервые исследованы реакции 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотино-нитрилов с гидроксиламином. На основе пиридил-3-амидоксимов получены пиридины, содержащие в 3 положении 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.

Комплексом физико-химических методов анализа (ИК, ЯМР 'Н и ,3С спектроскопии, двумерного гомоядерного 'Н-'Н резонанса и масс-спектрометрии) получены данные о структуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений, выявлены характерные направления фрагментации под действием электронного удара.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы синтеза производных никотинонитрилов и пиразоло[3,4-6]пиридинов, содержащих различные по природе функциональные группы, обеспечеваю-щие высокий выход целевых структур, простые по экспериментальному исполнению и легко масштабируемые.

В процессе выполнения данной работы по оригинальным методикам синтезировано более 150 не описанных в литературе соединений. Проведённые скрининговые испытания позволили выявить ряд соединений, обладающих значительной антидотной активностью в отношении гербицида 2,4-Д, рострегулирующей активностью, слабой антибактериальной активностью.

Оригинальность и новизна разработок защищена 3 решениями о выдаче патентов РФ и 1 заявкой на выдачу патента РФ.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на третьей Всероссийской (Краснодар, 2005) и Международной научно-практических конференциях « Актуальные вопросы экологии и природопользования» (Ставрополь, 2005), сороковой Международной научной конференции докторантов и аспирантов «Агрохимические приёмы повышения плодородия почв и продуктивности сельскохозяйственных культур в адаптивно ландшафтных системах земледелия» (Москва, 2006) и третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 4 тезисов докладов конференций различных уровней, получено 3 решения о выдаче патента РФ.

Объём и структура. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 7 рисунков и состоит из введения, литературного обзора, 7 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 173 наименования и приложений.* ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразинами и синтез производных на основе 3-аминопиразоло[3,4-й]пиридинов и 6-гидразиноникотинонитрилов

1.1 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразином и алкилгидразинами.

В качестве стартовых структур использованы моно- и дихлорнико-тинонитрилы общей формулы 1:

la R = Н, R1 = СН3;

| Т Ib R = CI, R' = СН,;

K'^N Cl lcR = H, R1 =С1

1а-с

синтезированные по известным методикам. Синтезы осуществлены из доступного сырья с высокими выходами хлорникотинонитрилов 1а-с (76 - 95 %).

Изучено нуклеофильное замещение атома хлора в ряду хлорникотинонитрилов 1а-с в реакциях с гидразингидратом, метил-, этил-, 1,1-ди-метил- и фенилгидразинами.

Оказалось, что исследуемые никотинонитрилы la-с реагируют с гидразином и его производными неоднозначно. Строение продуктов реакции

* Автор выражает глубокую признательность д.х.н., профессору Затишному В.Н. за ценные научные консультации, д.х.н., зав. лаб. ВНИИБЗР Стрелкову В.Д . и его сотрудникам за проведение испытаний синтезированных соединений на биологическую активность, к.х.н., с.и.с. ИОХ им. Зелинского Конюгикину Л.Д. за помощь в интерпретации спектров NOESY.

определяется характером заместителей в пиридиновом цикле и их положением.

Никотинонитрилы 1а,Ь в реакциях с гидразингидратом и метилгид-разином дают аналогичные продукты: 3-амино(1Н)пиразоло[3,4-Ь] пири-дины (2а-Ь) и 3-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиридины За-Ь соответственно (схема 1). То есть, осуществляются две последовательно протекающие стадии: 1) нуклефильное замещение атома хлора в положении 2 пиридина на гидразино(метилгидразино)группу; 2) внутримолекулярная гете-роциклизация, приводящая к образованию пиразольного цикла.

Установлено также что, с этилгидразином никотинонитрилы 1а,Ь реагируют с элиминированием С2Н5-группы и образованием пиразолопи-ридинов 2а-Ь, а в реакции с 1,1-диметилгидразином элиминированию подвергается метальная группа и образуются продукты За-Ь.

1а Я=Н, Я'=СНз; Ь ЯКЛ, а'=СН3; с (1=Н, К'=С1; 2, За К=Н, Ь 11=С1.

Иные результаты получены при взаимодействии 4-метил-2,6-дихлорникотинонитрила 1с с гидразинами. В этом случае реакция завершается образованием соответствующих моногидразино- и алкилгидрази-нопроизводных 4-6 без дальнейшей гетероциклизации, причём только в

Схема 1

Н2м— N N С1 1 5

реакции с 1,1-диметилгидразином наблюдается элиминирование одной метальной группы.

В 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле 1а оба атома хлора расположены в нуклеофильных центрах, следовательно существует вероятность замещения каждого из них. Установление структуры продуктов замещения осуществлено на примере метилгидразинозамещённого продукта 5 с помощью двумерного гомоядерного ('Н-'Н) резонанса - NOESY.

В спектре NOESY соединения 5 (рис. 1) имеются корреляционные пики взаимодействия протонов NH2 и СН3 метилгидразиногруппы с протоном Н-5 пиридинового цикла, что свидетельствует о расположении группы -NMeNHz в положении 6 пиридинового кольца.

Рис. 1 Спектр NOESY 4-метил-6-(1-метилгидразино)-2-хлорникотинош1трила

Таким образом, аддитивное влияние заместителей и стерические факторы приводят к селективному протеканию реакций нуклеофильного замещения в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле по 6 углеродному атому пиридина.

Фенилгидразин, вероятно вследствие низкой нуклеофильности, с изучаемыми соединениями 1а-с не реагирует.

Выявлены характерные направления распада соединений 2,3а,Ь в масс-спектрах электронного удара. Так, для первичной фрагментации продуктов 2 а,Ь характерно элиминирование пиразольным циклом фрагмента ЫзН, на следующей стадии распада осуществляется выброс цианогруппы:

Н+-

I _см' г -н

N Н

где 2а К=Н; 2Ь Я=С1.

Синтезированные 3-аминопиразоло[3,4-6]пиридины 2,За-Ь и 6-гид-разино(алкилгидразино)никотинонитрилы 4-6 являются ценными полифункциональными соединениями, которые были использованы в дальнейших превращениях с целью синтеза потенциальных БАВ.

1.2 Синтез 3-азидопиразоло[3,4-6]пиридинов и их гетероциклизация с активными метиленовыми соединениями

3-аминопиразоло[3,4-6]пиридины 2,За-Ь проявляют свойства ароматических аминов. Они легко подвергаются диазотированию в солянокислом растворе при температуре -2-0° С, образуя соответствующие диазо-нийхлориды 7а-с1 (схема 2).

Соединения 7а-с при температуре -2...+2 °С взаимодействуют с насыщенным раствором азида натрия, давая с высоким выходом (76-84%) 3-азидопиразоло[3,4-6]-пиридины 8а-с. Установлено, что диазонийхлорид 1й отличается крайней неустойчивостью, в условиях реакции он элиминирует диазогруппу и образует хлорпроизводное 9.

IV С1'

а Я=Н, Я'=Н; Ь Е^Н, К'=СН3; с Я=С1, К'=СН3; с1 Я=С!, Я'=Н.

При нагревании азидов 8а-с с избытком ацетилацетона в присутствии триэтиламина синтезирован ряд 3-(1,2,3-триазолил-1)пиразоло[3,4-6]-пиридинов 1 Оа-с (схема 2). Реакция протекает при кипячении в ацетонит-риле в течение 4-6 ч с 56-81 % выходом целевых продуктов.

Взаимодействие азидов 8а-с с малононитрилом проходит в более мягких условиях при температуре 55-60° С в этаноле в присутствии основания (Е^Ы) с образованием 3-(5-амино-4-циано-1,2,3-триазолил-1)пира-золо[3,4-£]пиридинов 11а-с, выход которых составляет 66-80 %.

1.3 Синтез пиразоло[3,4-А)пиридил-3-сульфонилхлорндов и сульфониламидов на их основе

На основе пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-диазонийхлоридов 7а-с посредством замещения диазогруппы на сульфогруппу нами успешно был осуществлён синтез пира?,оло[3,4-6]пиридил-3-сульфонилхлоридов (схема 3).

Для проведения реакции к насыщенному раствору 502 в ледяной уксусной кислоте прибавлялся по каплям раствор диазонийхлоридов 7а-<1. В качестве катализатора использовалась безводная сернокислая медь. Найден оптимальный температурный режим реакции (0 - 4°С), позволяющий получать сульфонилхлориды 12а-с с выходом 68-93 %. Показано, что диа-зонийхлорид 7с1, как в вышерассмотренном случае, разлагается с образованием соединения 9.

Я <4

о » 1 74)

Иа-с К1 13а-к

7,12а Я= я'= Н; 7,12Ь Я= Н, Я'= СН3; 7,12с Я= С1, Я - СН3; 7(3 Я= С1, Я'= Н; 13а Я= Я'= Н, Я2, Я3= (СН2СН2)2СН-СН3; 13Ь Я= Я'= НД2= СН3, Я3= СН2СН2ОН; 13с Я= Я'= Я2= Н, К3= 2-хлорбензил; 13(1 Я= Я2= Н, Я - СН3, Я3= фурфурил; 13с Я= Н, Я'= СН3; Г<2= аллил; 13Г Я= Н, Я'= Я2= СН3; Я3= бензил; 13g Я= С1; Я'= СН3; Я2= Н, Я3= 4-метоксифенил; 13Ь Я= С1; Я'= СН3; Я2, Я3= (СН2СН2)2СН-СН3; 13! Я= С1; Я'= СН3; Я2, Я = (СН2СН2)20; 13] Я= С1; Я'= СН3; Я2= Н, Я3= бензил; 13к Я= С1; Я1= СН3; Я2= Н, Я3= аллил.

Взаимодействием сульфонилхлоридов 12а-с с различными аминами нами синтезирован ряд Ы-алкил(арил, гетерил)пиразоло[3,4-£]пиридил-3-сульфониламидов 13а-к. Высокая реакционная способность сульфонилхлоридов позволила осуществить синтез при комнатной температуре с достаточно высокими выходами целевых продуктов (64-88 %).

1.4 Синтез ¡Ч-замещённых пиразоло[3,4-Ь1пиридил-3-мочевин, пиразоло[3,4-6|пиридил-3-карбоксамидов, З-цианопиридил-6-гидразидов карбоновых кислот, семикарбазидов и гидразонов

С целью расширения спектра потенциальных БАВ исследованы реакции ацилирования ЫН2-группы 3-аминопиразоло[3,4-Ь]пиридинов 2,За-Ь и 6-гидразиноникотинонитрилов изоцианатами, изотиоцианатами и хлор-ангидридами карбоновых кислот.

Экспериментально установлено, что взаимодействие продуктов 2,За-Ь и 4-6 с ароматическими и алициклическими изоцианатами и изотиоцианатами протекает при кипячении в безводном диоксане в течение 45 ч и приводит к получению соответствующих Ы-замещённых мочевин 14а-с с выходом 61-76 % (схема 4), семикарбазидов и тиосемикарбазидов 18а-Гс выходом 69-80% (схема 5).

R>

14а R, R1" H, R2= циклогексил; 14b R, R1 = H, R2 = 3,4-дихлорфенил; 14c R, R' = H, R2 = 3-хлорфенил; 15a R= H, R1 = CH3, R3 = 4-метилфенил; 15b R= H, R1 = CH3, R3 = 4-хлорфенил; 15c R= H, R1 = CH3, R3 = CH=CHC6H5; 15d R= H, R1 = CH3, R3 = 2-метоксифенил; 15e R= H, R1 = CH3l R3 = фенил; 15f R= H, R1 = CH3, R3 = 2-хлор-фенил; 15g R= H, R1 = CH3, R3 = н-бутил; 15h R= CI, R1 = CH3) R3= 2-хлорфенил; 151 R= CI, R' = CH3, R3 = 3-метоксифенил; 15j R= CI, R1 = CH3, R3 = CH=CHC6H5; 15k R= CI, R1 = CH3, R3 = изобутил; 151 R= CI, R1 = H, R3 = этил; 15m R= R1 = H, R3 = 4-хлорфенил; 16a R=H;R3 = 4-хлорфенил; 16bR=CI; R3= фенил; 16cR=CI; R3 = 2-метоксифенил.

Схема 5

NCV Cl'

19a-i

,o

R>-<

R2-N«C=X

NC.

cr

H

ISa-f

V

i¡I y

№-n R "

17a R= CH3, R - фенил; 17b R= CH3, R - 3-метилфенил; 17c R= CH3s R'= 2-метокси-фенил; 17d R= CH3, R'= 2-хлорфенил; 17e R= CH3> R== 4-метилфенил; 17f R= CH3> R'= 4-хлор{Ьенил; 17g R= CH3, R[= изобутил; 17h R= C2H5, R1= 4-метилфенил; 17i R= C2H5, R - н-бутил; 17j R= C2H5, R'= фенил; 17k R, R'= C2HS; 171 R= H, R'= н-бутил; 17ш R= H, R'= СН2СбН5С12-2,4; 17n R= CH3, R'= третбутил; 18a R=H, R2= 3,4-дихлорфенил, X= O; 18b R=H, R3= циклогексил, X= O; 18c R=H, R2= этил, X= S; 18d R= CH3,

R¿= нафтил-1, X= 0;18e R--= CH3, R ~ этил, X= S; 18fR= CH3l R¿= фенил, X= S; 19a R= CH3, R3= 2-нитрофенил; 19b R= CHi, R3= 4-метилфенил; I9c R= C2H3, R3= 4-этокси-фенил; 19d R=C2H5, R3= 4-диэтиламинофенил; 19e R= C2H5, R3= 4-метилфенил; 19f R= C2H5, R3= 2-гидрокси-5-бромфенил; 19g R= C2H5, R3= 3,4-дихлорфенил; 19h R= C2H5, R3= 3-нитрофенил; 19¡ R= CjHs, R3= 4-ацетамидофенил.

Ацилирование 6-гидразиноникотинонитрилов 4-6 хлорангидридами карбоновых кислот осуществляется в мягких условиях, при температуре 8-10°С с образованием гидразидов 17а-п (схема 5).

3-Аминопиразоло[3,4-Ь] пиридины За-b реагируют с хлорангидри-дами при комнатной температуре с участием аминогруппы и образуют N-замещённые карбоксамиды 15а-к в качестве единственных продуктов реакции (схема 4). З-Аминопиразолопиридины 2а, Ь, содержащие водород на эндоциклическом атоме азота пиразольного цикла, взаимодействуют с хлорангидридами алифатических карбоновых кислот селективно по аминогруппе, а с хлорангидридами ароматических кислот образуется либо смесь продуктов ацилирования по NH2-rpynne и группе NH пиразола 15 и 16 (разделены колоночной хроматографией), либо только 1-N-ацилпроиз-водные 16 (схема 4).

Реакцией пиридил-6-алкилгидразинов 5-6 с ароматическими альдегидами синтезирован ряд соответствующих N1-арил-Ы2-(4-метил-2-хлор-3-цианопиридил-6)гидразонов 19a-i (схема 5).

2 Взаимодействие моно- и дихлорникотннонитрилов с азидом натрия

Продолжая изучение взаимодействия хлорникотинонитрилов 1а-с с N-нуклеофилами, мы исследовали их реакции с азидом натрия.

Установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил 1а реагирует с азидом натрия при нагревании в среде ДМФА при температуре 100° С в течение 2,5 ч с образованием 5,7-диметил-8-цианотетразоло[1,5-а]пириди-на 20 (схема 6). В ИК-спектре продукта 20 отсутствует полоса поглощения азидогруппы, что свидетельствует о замыкании последней на эндоцикли-ческий атом азота пиридина с образованием тетразольного цикла.

4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрил Ib взаимодействует с азидом натрия при температуре 40 °С в среде ДМФА, давая 2-азидо-4,6-диметил-5-хлорникотинонитрил 21, однако термическая нестабильность последнего не позволяет провести реакцию до конца и получить его с удовлетворительным выходом.

la R=H, r'=ch3; b r=c1, r'=ch3; с r=h, r'=C1.

4-Метил-2,6-дихлорникотинонитрил le легко реагирует с азидом натрия в среде ДМФА или ацетонитрила с образованием 2,6-диазидо-4-метилникотинонитрила 22 (схема 6). Последний восстановлен цинковой пылью в растворе АсОН до 2,6-диамино-4-метилникотинонитрила 23 с невысоким выходом 30 %.

Показано, что при взаимодействии 2,6-диазидо-4-метилникотинонит-рила 22 с трифенилфосфином в реакцию вступает одна азидогруппа в положении 6 и образуется моноиминофосфоран 24, структура которого установлена совокупностью данных масс-, ЯМР 'Н и NOESY спектров.

3 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитршюв с тиомочевиной и синтез производных на основе 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов

В качестве S-нуклеофильного реагента в реакциях с хлорникотино-нитрилами 1а-с использовалась тиомочевина.

Синтез 4,6-диметил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона 25а описан в литературе. Реакция протекает при кипячении эквимолярных количеств 4,6-ди-метил-2-хлорникотинонитрила и тиомочевины в этаноле в течение 5-6 ч.

Замещение атома хлора в никотинонитриле Ib проходит в более жёстких условиях при кипячении в изопропаноле в течение 10 ч.

В процессе эксперимента установлено, что 4-метил-2,6-дихлорнико-тинонитрил 1с с тиомочевиной не взаимодействует. Даже при длительном

кипячении (до 40 ч) никотинонитрила 1с с тиомочевиной в среде метанола, этанола, изопропанола, пропанола, бутанола не зафиксировано образование пиридинтиона или предшествующей ему тиурониевой соли. Во всех случаях из реакции выделен исходный никотинонитрил 1с.

3-циано-2(1Н)-пиридинтионы 25а-Ь интересны в качестве полупродуктов, обладающих широким спектром синтетических возможностей. Алкилированием последних М-замещёнными амидами хлоруксусной кислоты при комнатной температуре в среде ДМФА в присутствии эквимо-лярного количества щёлочи (КОН) получен ряд новых пиридил-2-сульфанилацетамидов 26я-( (схема 7),

Схема 7

1а (1=11, а'=СН3; 1Ь Я=С1, Я'=СН3; 1с Я=Н, Я'КЛ; 26, 29а Я= Н, Я2= СН2СН=СН2; Ь С1, Я2= СН2СН=СН2; с Я= Н, Я2= 2,4,6-триметил-фенил; <1 Я= С1, Я2= 2,4,6-три-метилфенил; с Я= Н, Я2= 2-йодфенил; Г Я= С1, Я2= 2-йодфенил; 28,30а Я= II; Ь Я= С!.

Необычный алкилирующий агент был синтезирован нами при действии хлорацетилхлорида на Ы-метилэтаноламин, что привело к образованию продукта двойного Ы- и О-ацилирования 27 (схема 7). Реагент 27

гладко взаимодействует с двумя молекулами пиридинтионов 25а-Ь, давая производные 28а-Ь с выходом 68-74 %.

Гетероциклизацией продуктов алкилирования 26а-Г в условиях реакции Торпа-Циглера синтезированы 3-аминотиено[2,3-/>]пиридин-2-карбоксамиды 29а-Г Синтез тиенопиридинов проведён в одну стадию без выделения Б-алкилтиопроизводных. Соединения 28а-Ь в аналогичных условиях также подвергаются циклизации, образуя продукты ЗОа-Ь.

В спектрах ЯМР 'Н соединений ЗОа-Ь сигналы протонов тиенопи-ридиновой системы, связанной с О-атомом 1Ч-метилэтаноламинного мостика, сдвинуты в более слабое поле. Протоны метиленовой группы ОСН2 проявляются в виде триплетов с б = 4,45-4,47 м. д., в то время как протоны ЫСН2 - в виде триплетов с 5 = 3,87-3,90 м. д.

ЯМР 'Н спектры соединений 28а,Ь содержат набор сигналов протонов двух стереоизомеров. Молекулы 28а,Ь можно представить в виде двух резонансных структур: .о

Г

I п

Структура II может существовать в виде двух стереоизомеров: сини анти-. Их количественное соотношение в спектре 1:1, о чём свидетельствуют одинаковые площади пиков сигналов эквивалентных протонов, принадлежащих разным формам.

Пики молекулярных ионов продуктов 28, 30а,Ь в масс-спектрах электронного удара имеют не высокую относительную интенсивность (29 %). Первичная фрагментация молекулярных ионов соединений 28 а,Ь характеризуется диссоциацией связи С — О:

сы

причём в спектрах имеются пики фрагментов [А]+ интенсивностью 2431%, тогда как пики фрагментов [Б]+ отсутствуют. Первичная фрагментация молекулярных ионов соединений 30 а,Ь аналогична.

Сведений о синтезе З-цианопиридин-2-сульфонилхлоридов методом окислительного хлорирования пиридин-2-тионов нами в литературе не найдены. В то же время гетероциклические сульфониламиды широко известны в качестве фармакологических препаратов. С целью создания соединений с потенциальной лекарственной активностью успешно осуществлено окислительное хлорирование 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов 25а-Ь с образованием пиридин-2-сульфонилхлоридов 31а,Ь. Взаимодействием последних с первичными и вторичными аминами синтезирован ряд новых 14-замещённых пиридил-2-сульфониламидов (схема 8).

Окислительное хлорирование 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов 25а-Ь проведено в среде 2 N раствора НС1 при постоянном токе хлора в интервале температур - 3-0 °С в течение 1-1,5 ч.

Схема 8

ЗЗа-Ь

25,31а Я=Н; Ь Я=С1; 32а Я= С!, Я'= Н, Я2 = 2-этилфенил; Ь Я= С1, Я'= Н, Я2 = 4-ме-тил-3-хлорфенил;с Я= С1, Я|= Н, Я2 = фурфурил; с! Я= С1, Я1= Н, Я2 = 4-хлорбензил; е Я= С1, Я - этил, Я2 = фенил; Г Я= С1, Я'Я2 = (СН2СН2)2СН-СНЭ; с Я= С1, Я'Я2 = (СН2СН2)20; И Я=С1, Я'= Н, Я2 = циклогексил; I Я= С1, я'я?= (-СН2-)3; | Я= С1, Я'= метил, Я2 = фенил; к Я= С1, Я'= Н, Я2 = СН2СН2 С6Н5; I Я= С1, Я'= аллил, Я = ал-лил; ш Я= С1, Я'= этил,Я2= этил; п К= С1, я'я2 = бензимидазолил-1; о Я= Н, Я|= фенил, Я2 = бензил; р Я= Н, Я|= Н, Я2 = 2-этилфенил; q Я= Н, Я'= Н, Я2 = циклогексил; г Я— Н, Я,= Н, Я2 = изопропил; в Я= Н, Я|= аллил, Я2 = аллил; I Я= Н, Я'= метил, Я2 = фенил; 33а Я3 = 2-этилфенил; Ь Я3 = 4-метил-З-хлорфенил.

Установлено, что пиридинтион 25Ь с хорошим выходом (85%) даёт соответствующий сульфонилхлорид 31Ь. Пиридинтион 25а в процессе реакции также образует целевой сульфонилхлорид 31а, однако на стадии сушки последний элиминирует молекулу S02, превращаясь в 4,6-диметил-2-хлорникотиникотинонитрил 1а (схема 8).

Нами разработан способ синтеза сульфониламидов 32o-t на основе неустойчивого сульфонилхлорида 31а, позволяющий избежать его разложение. Для этого взаимодействие с аминами проведено в нетрадиционных условиях: в водной среде. Сульфонилхлорид вводился в реакцию влажным. Оптимальный температурный режим реакции 8-10 °С, выход целевых продуктов 64-74 %.

Сульфонилхлорид 31Ь стабилен, в среде безводного бензола с вторичными аминами даёт с высоким выходом соответствующие сульфони-ламиды (69-91 %). Взаимодействие 31Ь с первичными аминами осложняется образованием бие-сульфониламинов 33а,b (схема 8). Исключить конкурирующую реакцию удаётся, если раствор сульфонилхлорида 31Ь при температуре 10-15 °С прибавлять по каплям к раствору первичного амина (а не наоборот).

4 Взаимодействие моно- и дихлорникотннонитрилов с фенолами и синтез N-замещённых 2-феноксиникотинамидов и ГЧ-{3-(3-циано-пиридилокси-2)-фенил]карбокс- и сульфониламидов

Для введения в молекулу хлорникотинонитрилов 1а-с феноксигруп-пы изучены реакции с 4-хлорфенолом, 3-аминофенолом и гидрохиноном (схема 9).

Реакции проводились в апротонном биполярном растворителе (ДМФА), для уменьшения смолообразования в реакционную массу барботировался азаг. Для повышения нуклеофильности фенолы переводили в соответствующие феноляты. Контроль за ходом реакции осуществлялся методом ТСХ.

1а 11=11, Я'СНз; Ь Я=С1, Я1=СН3; с Я=Н, Я1=С1; 35-37а Я=Н, я'=6-СН3; Ь Я=СЛ, Я-б-СНз; с Я=Н, Я'=2-С1; 41а Я2 = Н, Я3 = 4-хлорбензил; Ь Я2 = К3 = этил; с Я2 = Я3 = н-бутил; 42 а Я = С1, Я4 = 4-хлорфенил; Ь Я = С1, Я4 = 2-метоксифенил; с Я = С1, Я4 = фенил; с1 Я = Н, Я4 = этил; е Я = Н, Я4 = хлорметил; Г Я = Н, Я4 = 4-хлорфенил; д Я = Н, Я4 = 4-хлорфенил; 43 а Я = Н, Я5 = 4-мегилфенил; Ь Я = Н, Я5 = 8-ме-токсихинолин-5-ил; с Я = Н, Я5 = 2-нафтил.

Экспериментально определены индивидуальные оптимальные временные и температурные режимы каждой реакции, позволившие получать соответствующие продукты замещения 35-37а-с с выходами 49-92 %.

Структура феноксипроизводных 35а-с установлена на примере соединения 35с совокупностью спектров ЫОЕБУ и ЯМР13С, данные которых позволяют констатировать, что реакции 4-метил-2,6-дихлорникотинонит-рила 1с с фенолами, как и реакции с гидразинами, протекают по 6 положению пиридинового кольца.

Нами показана возможность использования полученных фенокси-производных для синтеза потенциальных БАВ. Исходя из 2-(4-хлорфе-нокси)никотинонитрила 35Ь осуществлён синтез N-замещённых амидов 2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты 41а-с, последовательность синтеза отображена на схеме 9.

С использованием 2-(3-аминофенокси)никотинонитрилов Зба-b в реакциях с хлорангидркдами карбоновых и сульфоновых кислот синтезированы ряды N-замещённых карбоксамидов 42a-g и сульфониламидов 43а-с (схема 9).

5 Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидроксиламином и синтез О-замещённых пиридил-3-амидоксимов и 3-(1,2,4-оксадиазолил-3)-пиридинов

В научной и патентной литературе нами не обнаружены данные о реакциях никотинонитрилов с гидроксиламином.

Установлено, что, несмотря на сходство исходных соединений 1а-с, взаимодействие с гидроксиламином во всех трёх случаях приводит к образованию разных продуктов реакции (схема 10). Так, никотинонитрил 1а после 16 ч кипячения с гидроксиламином в водно-спиртовой среде с выходом 71% образует 4,6-диметил-2-хлорпиридил-3-амидоксим 44а в качестве единственного продуста реакции.

Никотинонитрил Ib с гидроксиламином взаимодействует сложнее. В различных условиях проведения реакции (температура 40-78°С, время 1845 ч) наряду с присоединением гидроксиламина по цианогруппе протекает конкурирующая реакция - щелочной гидролиз цианогруппы до амидной, причём последняя осуществляется преимущественно. Соотношение продуктов реакции 44Ь : 45 составляет 1 : 2,2.. .2,5. Смесь продуктов была разделена на индивидуальные компоненты с помощью колоночной хроматографии.

1а Я = Н, Я1 = СН3; 1Ь Я = С1, Я1 = СН3; 1сЯ=Н, Я1 = С1; 48,49 а X = РЬ; Ь Х= 4-С6Н„-СН3; с X = 2-С6Н4-С1; й X = СН=СН-РЬ; е X = С2Н5; ГХ = С3Н7-н ; g X = 2-С6Н4-ОСН3; Ь X = 4-С6Н4->Ю2.

Взаимодействие никотинонитрила 1с с гидроксиламином в среде водного спирта к получению соответствующего пиридин-3-амидоксима не приводит. Вместо этого осуществляется щелочной гидролиз цаногруппы с образованием никотинамида 46 и замещение атома хлора в 6 положении пиридинового цикла на ОН-группу с образованием 4-метил-2-хлор-3-циано-6(1Н)-пиридона 47. Последний из смеси был отделён переосаждением из 10%-ного раствора ЫаОН.

Таким образом, присутствие атома хлора в 5 положении пиридинового цикла уменьшает способность цианогруппы никотинонитрила к элек-трофильному присоединению гидроксиламина, а наличие подвижного атома хлора в положении 6 вместе с этим приводит к его гидролизу.

Нами показано, что 4,6-диметил-2-хлорпиридил-3-амидоксим 44а легко ацилируется хлорангидридами карбоновых кислот при комнатной температуре. Ацилирование протекает селективно по группе ОН с образованием О-замещённых 3-амидоксимов 48а-Ь с выходом 44-70% (схема 10).

При кипячении продуктов 48а-И в ледяной уксусной кислоте в течение 1-3 ч гладко протекает конденсация 1,2,4-оксадиазольного цикла с образованием 3-(5-Х-1,2,4-оксадиазолил-3)-пиридинов 49а-Ь.

6 Биологическая активность синтезированных соединений

С целью поиска возможных путей применения синтезированных соединений были проведены испытания по выявлению веществ, обладающих антидотной, рострегулирующей и противомикробной активностями.

Установлено, что ряд производных, относящихся к пиразоло[3,4-6]-пиридил-3-карбоксамидам (15(1, е, 1,1), З-цианопиридил-6-гидразонам (19с, ^ ]), Ы-замещенным пиридил-2-сульфониламидам (32с, п) и фенок-сипроизводным (36Ь, 39,41а) в условиях лабораторного опыта проявляют значительный антидотный эффект (37-55 %) по отношению к гербициду 2,4-Д.

Особого внимания заслуживает соединение 19с, которое показало в полевых условиях на растениях подсолнечника достаточно высокую анти-дотную активность (33 %) и может найти применение в качестве средства защиты против отрицательного воздействия 2,4-Д.

Данные первичной оценки рострегулирующих свойств синтезированных веществ позволяют констатировать, что некоторые представители синтезированных рядов соединений (2Ь, 13с1,131,15а, 19с, 19g, 29е) обладают достаточно высокой ростстимулирующей активностью (25-43 %), а продукт 29е в услоЕ;иях полевого мелкоделяночного опыта увеличивает урожайность подсолнечника на 16 %, обеспечивая таким образом прибавку к урожаю на 3,8 ц/га.

Кроме того, установлено, что отдельные Ы-замещённые 3-циано-пиридил-2-сульфониламиды обладают антимикробной активностью.

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое изучение химических свойств 4,6-диме-тил-2-хлор-, 4,6-диметил-2,5-дихлор- и 4-метил-2,6-дихлорникоти-нонитрилов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тиомочевиной, фенолами и электрофильных реакциях с гидроксиламином по цианогруппе.

2. Установлено, что 4,6-диметил-2-хлор-, 4,6-диметил-2,5-дихлорнико-тинонитрилы при взаимодействии с гидразином и алкилгидразинами замещают атом хлора в положении 2 на гидразино(апкилгидразино)-группу с последующей гетероциклизацией в пиразольный цикл, причём реакции с этил- и 1,1-диметилгидразинами протекают с элиминированием С2Н5- и СН3-групп соответственно. 4-Метил-2,6-дихлор-никотинонитрил реагируете гидразинами с замещением атома хлора в положении 6 пиридинового цикла.

3. Показана возможность диазотирования аминогруппы синтезированных 3-аминопиразоло[3,4-Ь]пиридинов с последующим замещением диазогруппы в образовавшихся диазонийхлоридах на азидо- и суль-фогруппы.

4. Выявлены особенности взаимодействия 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлор-никотинонитрилов с азидом натрия. Установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил с азидом натрия даёт бициклический тетразо-ло[4,5-а]пиридин, 4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрил - термически нестойкое 2-азидопроюводное, 4-метил-2,6-дихлорникоти-нонитрил — стабильный 2,6-диазидозамещённый продукт. При взаимодействии последнего с трифенилфосфином в реакцию вступает только азидогруппа в положении 6 пиридина с образованием имино-фосфорана.

5. Разработаны способы синтеза З-цианопиридил-2-сульфонил-хлоридов окислительным хлорированием соответствующих 2(1Н)-

пиридинтионов и Ы-замещённых сульфониламидов на основе неустойчивого 4,6-диметил-3-цианопиридил-2-сульфонилхлорида.

6. В результате исследования взаимодействия с гидроксиламином установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил присоединяет гидроксиламин по цианогруппе с образованием соответствующего пиридин-3-амидоксима, у 4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрила наряду с присоединением гидроксиламина осуществляется щелочной гидролиз цианогруппы до амидной, а у 4-метил-2,6-дихлорнико-тинонитрила вместе с гидролизом цианогруппы происходит замещение одного атома хлора на гидроксигруппу.

7. Показано, что ацилирование пиридин-3-амидоксимов хлорангидри-дами карбоновых кислот протекает селективно по атому кислорода, а продукты О-аиилирования легко конденсируются в 3-(1,2,4-окса-диазолил-3)пиридины.

8. Обнаружена высокая антидотная и рострегулирующая активность у ряда синтезированных соединений. В числе З-цианопиридил-2-сульфониламидов выявлена антимикробная активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1 Особенности взаимодействия некоторых 2-хлорникотинонитрилов с гидроксиламином. Синтез 3-(1,2,4-оксадиазолил-3)пиридинов и их фрагментация под действием электронного удара / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, Е.А. Кайгородова // Изз. Вузов. Химия и хим. технол. - 2005. - Т. 48. - Вып. 11. - С. 14-17.

2 Взаимодействие некоторых 2-хлорникотинонитрилов с гидразином и алкилгидразинами / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, Е.А. Кайгородова // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. - 2005. - Т. 48. - № 12. - С. 29-31.

3 Синтез 6-гидразино(алкилгидразино)-4-метил-2-хлорникотинонитри-лов / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, Л.Д. Конюшкин, Е.А. Кайгородова // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. - 2006. - Т. 49. - № 8. - С. 119.

4 Синтез новых 2-алкилтионикотинонитрилов и 3-аминотиено[2,3-6]-пиридинов на их основе и скрининг потенциальных антидотов и регу-

ляторов роста растений / И.Г. Дмитриева, В.Д. Стрелков, С.П. Доцен-ко, Е.А. Кайгородова // Труды КубГАУ. - 2006. -№3. - С. 129-132.

5 Решение о выдаче патента РФ на изобр. от 18.07.2006 по заявке 2005119551/04, МПК7 С 07 О 471/02. Применение 3-[(замещенный фе-нил)карбоксамидо]-1,4,6-триметил- 5 -Я-пиразоло[4,5-6]-пиридинов в качестве антидотов 2,4-Д / И.Г. Дмитриева, Е.А. Кайгородова, Л.В. Дя-дюченко, В.Д. Стрелков, Н.Я. Губанова —Приоритет 23.06.2005.

6 Решение о выдаче патента РФ на изобр. от 18.07.2006 по заявке 2005119555/04, МПК7 С 07 Б 213/85, 213/62. Применение Ы-за-мещенных 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламидов в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике / И.Г. Дмитриева, Е.А. Кайгородова, Л.В. Дядюченко, В.Д. Стрелков, С.П. Доценко - Приоритет 23.06.2005.

7 Решение о выдаче патента РФ на изобр. от 19.07.2006 по заявке 2005119578/04, МПК7 С 07 О 471/02. Применение 3-амино(замещён-ный амино)-1,4,6-триметил-5-К-пиразоло-[4,5-Ь]пиридинов в качестве регуляторов роста подсолнечника / И.Г. Дмитриева, Е.А. Кайгородова, Л.В. Дядюченко, В.Д. Стрелков, Л.И. Исакова - Приоритет 23.06.2005.

8 Реакции некоторых З-циано-2-хлорпиридинов с гидразином и алкил-гидразинами / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, В.Н. Заплишный // Агротехнический метод защиты растений от вредных организмов: Сб. материалов Всероссийской научно-практической конф., Краснодар, 14-18 июня 2005. - С. 169-170.

9 Биологическая активность производных 3-амино-4,6-диметилпира-золо[4,5-6]пиридинов / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, В.Д. Стрелков, Е.А. Кайгородова // Актуальные вопросы экологии и природопользования: Сб. материалов Международной научно-практической конф., г. Ставрополь, ноябрь 2005. - С. 424-427.

10 З-Цианопиридил-2-гидразоны - антидоты для защиты подсолнечника от фитотоксического действия 2,4-Д / И.Г. Дмитриева // Агрохимические приёмы повышения плодородия почв и продуктивности сельскохозяйственных культур в адаптивно ландшафтных системах земледелия: Сб. материалов сороковой Международной научной конф., г. Москва, 19-20 апреля 2006. - С. 218-220.

11 Особенные свойства 4,6-диметил-5-К-3-цианопиридил-2-сульфонил-хлоридов / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, Е.А. Кайгородова // В кн. «Азотистые гетероциклы» / под ред. В. Г. Карцева. - М: ГСЭРР-ргезз, 2006.-Т. 2.-С. 107.

Подписано в печать 27.12.2006 г,

Бумага офсетная Печ. л. 1 Тираж 100 экз.

Формат 60x84

Офсетная печать Заказ №673

Отпечатано в типографии КубГАУ 350044, г. Краснодар, ул. Калинина, 13

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и химические свойства 2-хлорникотинонитрилов.

1.1. Способы получения 2-хлорникотинонитрилов.

1.1.1. Синтез 3-цианопиридонов.

1.1.2. Введение атомов хлора в молекулы 3-цианопиридонов.

1.2. Химические свойства 2-хлорникотинонитрилов.

1.2.1. Реакции с аминами.

1.2.2. Реакции с гидразином и его производными.

1.2.3. Реакции с азидом натрия.

1.2.4. Реакции с S-нуклеофилами.

1.2.5. Реакции с фенолами.

1.2.6. Реакции по цианогруппе.

1.3. Возможные области практического использования моно- и дихлорникотинонитрилов и их производных.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез исходных моно- и дихлорникотинонитрилов.

2.2. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразинами и синтез производных на основе 3-аминопиразоло-[3,4-6]пиридинов и 6-гидразиноникотинонитрилов.

2.2.1. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразином и алкилгидразинами.

2.2.2. Синтез 3-азидопиразоло[3,4-6] пиридинов и их гетеро-циклизация с активными метиленовыми соединениями.

2.2.3. Синтез пиразоло[3,4-6]пиридил-3-сульфонилхлоридов и сульфониламидов на их основе.

2.2.4. Синтез Ш-замещённых пиразоло[3,4-6]-пиридил-3-мочевин и Ы-(пиразоло[3,4-6]-пиридил-3)-карбоксамидов.

2.2.5. Синтез З-цианопиридил-6-гидразидов карбоновых кислот, семикарбазидов и гидразонов.

2.3. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с азидом натрия.

2.4. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с тиомо-чевиной и синтез производных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов.

2.4.1. Взаимодействие хлорникотинонитрилов с тиомочевиной.

2.4.2. Синтез S-замещённых производных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов.

2.4.3. Синтез З-цианопиридил-2-сульфонилхлоридов и N-замещённых сульфониламидов.

2.5. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с фенолами и синтез N-замещённых 2-феноксиникотинамидов и №[3-(3-циано-пиридилокси-2)-фенил]-карбокс- и сульфониламидов.

2.5.1. Взаимодействие хлорникотинонитрилов с 4-хлорфенолом,

3-аминофенолом и гидрохиноном.

2.5.2 Синтез N-замещённых 2-(4-хлорфенокси)никотинамидов.

2.5.3 Синтез №[3-(3-цианопиридилокси-2)-фенил]карбокси сульфониламидов.

2.6 Взаимодействие моно-и дихлорникотинонитрилов с гидроксиламином и синтез О-замещённых пиридил-3-амидоксимов и 3-(1,2,4-оксадиазолил-3)-пиридинов.

2.7 Биологическая активность синтезированных соединений.

2.7.1 Антидотная активность.

2.7.2 Рострегулирующая активность.

2.7.3 Противомикробная активность.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методы анализа.

3.2 Методы синтеза.

ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. Химия пиридина в результате быстрого развития за последние десятилетия превратилась в крупнейшую область химии гетероциклических соединений. В числе производных пиридина особое место занимает никотиновая кислота и её амид, роль которых в жизнедеятельности живых организмов и растений чрезвычайно важна. Но не только никотиновая кислота, но и её ближайшие функциональные производные - замещённые нико-тинонитрилы обладают ярко выраженной биологической активностью. В их ряду найдены лекарственные препараты, регуляторы роста растений, фунгициды, гербициды, антиоксиданты, они используются в качестве красителей, а так же являются исходным материалом для построения конденсированных гетероциклических систем.

Это обусловлено доступностью сырья и свидетельствует о широких потенциальных возможностях использования замещённых никотинонитрилов для синтеза новых биологически активных веществ.

Присутствие в молекуле никотинонитрилов подвижных атомов хлора в нуклеофильных центрах пиридинового цикла (2, 4 или 6 положения) сильно расширяет их синтетические возможности.

До начала наших работ были разработаны методы синтеза хлорзамещён-ных никотинонитрилов, которые использованы нами в качестве стартовых структур. Однако не все аспекты химических свойств хлорникотинонитрилов являются в достаточной степени изученными. Литературные данные о многих перспективных направлениях их химических превращений разрозненны, не систематичны или не исследованы.

В связи с этим важной и актуальной проблемой теоретического и прикладного характера является всестороннее исследование химических свойств 2-хлорникотинонитрилов с целью получения полупродуктов для целенаправленного синтеза потенциальных БАВ.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и физколлоидной химии Кубанского государственного аграрного университета по теме «Разработка физиолого-биохимических основ повышения урожайности и фитотокси-корной оптимизации возделывания основных сельскохозяйственных культур на основе интеграции агротехнических, биологических, химических и других малоопасных методов защиты растений от вредителей и болезней» (госрегистрация № 01.2006.06829).

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы заключается в систематическом изучении химических реакций моно- и дихлорникотинонит-рилов с N-, S- и О- нуклеофилами и реакций электрофильного присоединения гидроксиламина по цианогруппе, выявление закономерностей и специфики этих взаимодействий, установление структуры синтезированных веществ и исследование их химических свойств для создания перспективных биологически активных соединений.

Научная новизна. Получены новые данные о синтетических возможностях 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонитрилов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тиомочевиной, фенолами, выявлены взаимосвязь между их строением и реакционной способностью, а также характером образующихся продуктов.

Установлено, что в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле нуклеофиль-ные реакции с гидразинами и фенолами протекают региоселективно по положению 6 пиридинового цикла, а с азидом натрия по положениям 2 и 6.

Выявлена различная реакционная способность азидогрупп в 2,6-диазидо-4-метилникотинонитриле: реакция с трифенилфосфином протекает с участием азидогруппы в положении 6 и образованием соответствующего моно-иминофосфорана.

Обнаружено, что 4,6-диметил-3-цианопиридин-2-сульфонилхлорида в нормальных условиях элиминирует молекулу S02, разработан удобный способ синтеза N-замещённых сульфониламидов на его основе.

Впервые исследованы реакции 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонит-рилов с гидроксиламином. На основе пиридил-3-амидоксимов получены пири-дины, содержащие в 3 положении 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.

На основе комплекса физико-химических методов анализа (ИК, ЯМР !Н

13 11 и С спектроскопии, двумерного гомоядерного Н- Н резонанса и масс-спектрометрии) получены данные о структуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений, выявлены характерные направления фрагментации под действием электронного удара.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы синтеза производных никотинонитрилов и пиразоло[3,4-6]пиридинов, содержащих различные по природе функциональные группы, обеспечевающие высокий выход целевых структур, простые по экспериментальному исполнению и легко масштабируемые.

В процессе выполнения данной работы по оригинальным методикам синтезировано более 150 не описанных в литературе соединений. Проведённые скрининговые испытания позволили выявить ряд соединений, обладающих значительной антидотной активностью в отношении гербицида 2,4-Д, ростре-гулирующей активностью, слабой антибактериальной и фунгицидной активностями.

Оригинальность и новизна разработок защищена 3 решениями о выдаче патентов РФ и 1 заявкой на выдачу патентов РФ.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на третьей Всероссийской (Краснодар, 2005) и Международной научно-практических конференциях « Актуальные вопросы экологии и природопользования» (Ставрополь, 2005), сороковой Международной научной конференции докторантов и аспирантов «Агрохимические приёмы повышения плодородия почв и продуктивности сельскохозяйственных культур в адаптивно ландшафтных системах земледелия» (Москва, 2006) и третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероцик-лов» (Черноголовка, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 4 тезисов докладов конференций различных уровней, получено 3 решения о выдаче патента РФ.

Объём и структура. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 7 рисунков и состоит из введения, литературного обзора, 7 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 173 наименований и приложения.

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое изучение химических свойств 4,6-диметил-2-хлор-, 4,6-диметил-2,5-дихлор- и 4-метил-2,6-дихлорникотинонитрилов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тио-мочевиной, фенолами и электрофильных реакциях с гидроксиламином по цианогруппе.

2. Установлено, что 4,6-диметил-2-хлор-, 4,6-диметил-2,5-дихлорникотино-нитрилы при взаимодействии с гидразином и алкилгидразинами замещают атом хлора в положении 2 на гидразино(алкилгидразино)группу с последующей гетероциклизацией в пиразольный цикл, причём реакции с этил- и 1,1 -диметилгидразинами протекают с элиминированием С2Н5- и СН3-групп соответственно. 4-Метил-2,6-дихлорникотинонитрил реагирует с гидразинами с замещением атома хлора в положении 6 пиридинового цикла.

3. Показана возможность диазотирования аминогруппы синтезированных 3-аминопиразоло[3,4-6]пиридинов с последующим замещением диазо-группы в образовавшихся диазонийхлоридах на азидо- и сульфогруппы.

4. Выявлены особенности взаимодействия 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорнико-тинонитрилов с азидом натрия. Установлено, что 4,6-диметил-2-хлор-никотинонитрил с азидом натрия даёт бициклический тетразоло[4,5-д]пи-ридин, 4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрил - термически нестойкое

2-азидопроизводное, 4-метил-2,6-дихлорникотинонитрил - стабильный 2,6-диазидозамещённый продукт. При взаимодействии последнего с три-фенилфосфином в реакцию вступает только азидогруппа в положении 6 пиридина с образованием иминофосфорана.

5. Разработаны способы синтеза З-цианопиридил-2-сульфонилхлоридов окислительным хлорированием соответствующих 2(1Н)-пиридинтионов и Ы-замещённых сульфониламидов на основе неустойчивого 4,6-диметил

3-цианопиридил-2-сульфонилхлорида.

6. В результате исследования взаимодействия с гидроксиламином установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил присоединяет гидроксила-мин по цианогруппе с образованием соответствующего пиридин-3-амидоксима, у 4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрила наряду с присоединением гидроксиламина осуществляется щелочной гидролиз циано-группы до амидной, а у 4-метил-2,6-дихлорникотинонитрила вместе с гидролизом цианогруппы происходит замещение одного атома хлора на гидроксигруппу.

7. Показано, что ацилирование пиридин-3-амидоксимов хлорангидридами карбоновых кислот протекает селективно по атому кислорода, а продукты О-ацилирования гладко конденсируются в 3-(1,2,4-оксадиазолил-3)-пиридины.

8. Обнаружена высокая антидотная и рострегулирующая активность у ряда синтезированных соединений. В числе З-цианопиридил-2-сульфонил-амидов выявлена антимикробная активность.

1. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. -М.:Мир, 1996.-464 С.

2. Джоуль Дж., Смит Г. Гетероциклические соединения: Пер. с англ. М.: Иностранная литература, 1975. - 348 С.

3. Tieckelmann Н. Pyridine and its derivatives. / Ed. R. A Abramovitch. Interscience, New-York, 1974.-V. 14.-P. 597-1180.

4. Katritzky A. R. Handbook of Heterocyclic Chemistry. Pergamon Press, Oxford, New-York, 1985. - P. 542.

5. Jahine H. Syntesis and some reactions of substituted 3-cyano-2(lH)-pyridones / H. Jahine, H.A. Zaher, A.A. Sayed, M.S. Seada // J. prakt. Chem. 1974. -Bd. 316. - № 2. - P. 337-343.

6. Ralfa F. K. Syntesis and reactions of l,2-dihydro-l-hydroxy-4,6-dimethyl-2-oxopyridine-3-carbonitrile / F.K.Ralfa, M.A. Khan // J. Chem. Soc., 1971. -№ 11.-P. 2044-2048.

7. Гудриниеце Э.Ю. Конденсация дикарбонильных соединений с малоно-нитрилом / Э.Ю. Гудриниеце, А.В. Никитенко // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим. 1972. - № 5. - С. 569-571.

8. Гудриниеце Э.Ю. Взаимодействие ацетилацетона с малононитрилом / Э.Ю. Гудриниеце, А.В. Никитенко, С.П. Валтер // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим. 1969. - № 5. - С. 627.

9. Аветисян А.А. Синтез и химические превращения 2-оксо(тиоксо)-3-циан-4,6-диметилпиридинов / А.А. Аветисян, И.Л. Алексанян, А.Г. Ал-ванджян // Арм. хим. ж. 1994.-Т. 47-№ 1-3.-С. 143-146.

10. Soliman F. S. Reaktions of f3-aminocrotononitrile with heterocyclic phenolic compounds / F.S. Soliman, T.G. Kappe // Z. Naturforsch. 1976. - V. 31. -№4.-P. 495-499.

11. Родиновская Л.А. Р-Енаминокарбонильные соединения в синтезе 3-циано-2(2Н)-пиридонов / Л.А. Родиновская, В.К. Промоненков, Ю.А.

12. Шаранин, В.П. Литвинов, A.M. Шестопалов // Итоги науки и техники. Сер. орган, химия. / Под ред М. И. Кабачника. М.:ВИНИТИ, 1989. - С. 3-71.

13. Patent 3965107 USA, МКИ С 07 D. Isothiazolopyridinones / Rainey J. L., Seidel M. С. № 486550; заявл. 08.07.74; опубл. 22.06.76, РЖ Хим. 1977. - 9 О 346 П.

14. Фетсузо К. Реакции первичных енаминов с кетеном и дикетеном /

15. К. Фетсузо, Я. Хираши, X. Тоёхару // Якугаку дзасси. 1971. - Т. 91 -№7.-С. 740-741.

16. Заявка 2531035 DBR, МКИ С 07 D. Ferfahren zur Herstellung von 5-Cyanpyridonen-6 / Quadbeck-Seeger H. (DBR).- № 2531035; заявл.1107.75; опубл. 27.01.77, РЖ Хим. 1977. - 23 H 167 П.

17. Patent 4859671 USA, МКИ A 61 К. 2-Substituted l,2-benzisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide useful as anxiolitic agent / Faili Amedeo A. (USA).- № 216922; Заявл. 08.07.88; Опубл. 22.08.89, РЖ Хим. 1990. - 14 О 87 П.

18. Гудриниеце Э.Ю. Конденсация малононитрила с некоторыми эфирами ß-кетокислот / Э.Ю. Гудриниеце, БА. Ригерте // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим. 1974. - № 2. - С. 239-240.

19. Литвинов В.П. Новый способ синтеза замещённых 2-пиридонов / В. П. Литвинов, Ю.А. Шаранин, В.К. Промоненков, Л.А. Родиновская, A.M. Шестопалов, В.Ю. Мортиков // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - № 8. -С.1869-1870.

20. Katrizky A.R. Synthesis and reactivity of 2,6-diamino-4-methyl-3-pyridine-carbonitrile / A.R. Katrizky, S. Rachwal, T. Smith, P.J. Steel // J. Heterocycl. Chem. 1995. - V. 32. - № 3 - P. 979-984.

21. Katrizk M.R. Regioselektive conversion of 3-cyano-6-hydroxy-2-pyridones into 3-cyano-6-amino-2-pyridones / M.R. Katrizk, S.Rachwal, T. Smith // J. Heterocycl. Chem. 1995. - V. 32. - № 3 - P. 1007-1010.

22. Patent 635840 Switzerland, МКИ С 07D. lH-Pyrazolo-(3,4-b) pyridine / J. Roch, E. Müller, В. Narr, J. Nicki, W. Haarmann (Switzerland). № 11744/77; Заявл. 1.01.78; Опубл. 29.04.83, РЖ Хим. - 1984. - 1 О 132.

23. Miyamoto Т. Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. VIII. An alternative synthesis of enoxacin via fluoronicotinic acid derivatives / T. Miyamoto, H. Egawa, J. Matsumoto // Chem and Farm bull. 1987. - V. 35 -№6-P. 2280-2285.

24. William B. Some 6-methyl-4-hydroxy-2-pyridones and their derivatives / B. William, F. Bruce // J. Chem. Soc. 1947. - V. 11. - P. 2571-2574.

25. Klasa J. Über einige Derivate des 2,4-dioxy-6-methyl-pyridin-3-carbonsäureäthylesters // Arch. Pharmaz. und Ber. Deutsch. Ges. 1952. - V. 8. - S. 453-459.

26. Kappe Th. Reaktionen mit ß-aminocrotonsauereester / Th. Kappe, G.Baxeva-nidis, E. Ziegler //Monatsh. Chem. 1971. - V. 102. -№ 5. -P. 453-459.

27. Bagley M. C. A new one-step synthesis of pyridines under microwave-assisted conditions / M.C. Bagley, R. Lunn, X. Xiong // Tetrahedron Lett. -2002. V. 43. - № 46. - P. 8331-8334.

28. Patent 3853864 USA, МКИ С 07C. 1,7-Dialkil-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid alkyl esters / A.A. Santilli, A.C. Scotese (USA). Заявл. 7.12. 72; Опубл. 10.12.74, РЖ Хим.- 1976.-21 О 197.

29. Singh S. Synthesis of naphthyridines. / S. Singh, R.S. Taneja, K. S. Narang // IndianJ. Chem. 1968.-V. 6.-№ i.p. Ц-12.

30. Patent 556771 Australia, МКИ С 07D, A 01N. 5-Pyridylcyclohexan-l,3-dione derivatives / G. J. Bird, K. G. Watson, P. G. Turker (Australia). № 21818/83; Заявл. 29.09.82; Опубл. 20.11.86, РЖ Хим. - 1988. - 3 О 438.

31. Калме З.А. Реакции нуклеофильного замещения 4-арил-5-карбметокси-6-метил-2-хлор-3-цианопиридинов / З.А. Калме, Б. Ролофф, Ю.Э. Пел-чер, Ю.Ю. Попелис, Ф. Хаген, Г.Я. Дубур // Химия гетероцикл. соединений.- 1992.-№12.-С. 1646-1650.

32. Дядюченко JI.B. Синтез некоторых галоген- и нитрозамещённых никотиновых кислот и их фрагментация под электронным ударом / J1.B. Дядюченко, В.Д. Стрелков, С.Н. Михайличенко, В.Н. Заплишный // Химия гетероцикл. соединений.-2004.-№3.-С. 381-388.

33. Kwok R. Preparation of Same Tricyclic Fusend Ring Iminopyrido2,3-e.pyri-midines/R. Kwok//J. Heterocycl. Chem. 1978. -V. 15.-№5.-P. 877880.

34. Патент 26850 Япония, МКИ 16 E 341. Получение производных 2,6-дигалоидпиридинов / Сумисигэ Ро, Маэфа Рёдзо (Япония). Заявл. 26.05.61; Опубл. 25.11.64, РЖ Хим. 1968. - 2 Н 379 П.

35. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций: Пер. с нем. -М.: Мир, 1971. С. 483.

36. Дядюченко JT.B. Хлоротропная перегруппировка 1Н-3-циано-4-метил-5,5-дихлорпирид-2,6-диона в среде полярных растворителей / Л.В. Дядюченко, В.Д. Стрелков, В.Н. Заплишный // Химия гетероцикл. соединений. 1999.-№ 12.-С.1641-1644.

37. Prostenik M.V. Chlorination of substituted 2-pyridones with nitryl chloride / M.V. Prostenik, V. Hukau // Croat. Chem. Acta. 1976. - V. 48. - № 2. - P. 179-182.

38. Winn М. 2-(Alkylamino)-nikotinik acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists / M. Winn, B. De, T. Zydowsky, R. Altenbach, F. Basha // J. Med. Chem. 1993. - V. 36. - № 18. - P. 2676-2688.

39. Mohsen I. M. The synthesis of certain pyrido2,3-J.pyrimidin-4(3H)-ones of biological interest /1. M. Mohsen // J. Serb. Chem. Soc. 1991. - V. 56. - № 7-P. 383-387.

40. Patent 4859672 USA, МКИ С 07 D, A 61 K. Pyrido2,3-t/.pyrimidinone and imidazo[4,5-6] pyrimidinone / A. P. Spada, H. F. Campbell, D. E. Kuhla, W. L Studt. (USA). -№ 925008; Заявл. 29.10.86; Опубл. 22.08.89, РЖ Хим. -1990.- 16 О 79.

41. Brunei S. Synthese de nouvelles 1H, 3H pyridino2,3-^pyrimidinediones-2,4 / S. Brunei, C. Montginoul, E. Torreilles, L. Ciral // J. Heterocycl. Chem. -1980.-V. 17.-№2.-P. 235-240.

42. Gari M. L. Nouartige Heterociclen. 4. Synthese des Pyrido2,3-c.tiazin Ring Systems / M. L. Gari, G. M. Coppola, G. E. Hardtmann // J. Heterocycl. Chem. 1979.-V. 16.-№7.-P. 1361- 1363.

43. Деянов А.Б. Синтез, свойства и биологическая активность 2-амино ал-киламино. -5-карбэтокси-6-метилникотинонитрилов / А.Б. Деянов, Р.Х. Ниязов, Ф.Я. Назметдинов, Б.Я. Сыропятков, В.Ю. Колла, М.Е. Коншин // Хим.-фарм. ж. 1991. - Т. 25. - №10. - С. 31-33.

44. Oka Y. Untersuchung von Synthesen N-heterocyclicher Verbindungen. XXVI. Synthesen von Pyrido3,4-<f.pyridazinderivaten // Y. Oka, K. Iton, A. Miyake, N. Tada, K. Omura, M. Tomimoto // Chem. and Pharm. Bull. «CPBT».- 1975.-V. 23.-№ 10.-P. 2306-23-17.

45. Couture A. 2-Azaallyl anions: key models for the elaboration of alkyl-, amino- and hydroxy- 1,7-naphthyridine derivatives / A. Couture, P. Grandelaudon, C. Simion, P. Woisel //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995. -V. 1 -№ 20. - P. 2643-2646.

46. Coppola G.M. Novel heterocycles. 12. Synthesis of the imidazol,2-b. pyrido[3,2-d] [l,2,6]thiadiazine ring system / G.M. Coppola// Synth. Commun. 1985. -V. 15-№ 11.-P. 1013-1017.

47. Abdalla M. Synthese und Reaktion von 3-Cyan-1,2-dihydropyridin-2-onen / M. Abdalla, A. Essawy, A. Deeb // Pakistan J. Sei. and Ind. Res. 1977. - V. 20-№ 3. -P. 139-149.

48. Santilli A.A. 2-Oxo-l,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives with potent gastric antisecretory properties / A.A Santilli, C. Scotese, R.F. Bauer, SC. Bell // J. Med. Chem. 1987. - V. 30 - № 12 - P. 2270-2277.

49. Patent 139253 ПНР, МКИ С 09 В. Sposob otrzymywania nowych bar-wnikow azowych pochodnych 2,6-diaminopirydyny / W.E. Hahn , W. Stzyzewsky , M. Jatczak, L. Turala (ПНР). № 251294; Заявл. 28.12.84; Опубл. 31.08.87, РЖ Хим. - 1988. - 12 Н 174 П.

50. Patent 145164 ПНР, МКИ С 09В . Sposob otrzymywania nowych bar-wnikow azowych / W.E. Hahn A. Sokolowska, L. Turala (ПНР). № 260553; Заявл. 10.07.86; Опубл. 31.03.89, РЖ Хим. - 1989. - 24 Н 316 П.

51. Ragnekar D. W. Synthesis of 2,6-dialkilamino-5-arylazo-3-cyano-4-methyl-pyridines and their application on synthetic fibres as disperse dyes / D.W. Ragnekar, V.R. Kanetkar // Indian J. Text. Res. 1990. - V. 15 - № 3. p. 132-134.

52. Patent 6339156 USA, МКИ С 07 D. Synthesis of piperazine ring / B-Z. Dolitzky (USA). -№ 09/545011; Заявл. 7.04.2000; Опубл. 15.01.2002 , РЖ Хим.-2002.-22 О 104.

53. Kaspersen F.M. The synthesis of ORG 3770 labelled with (3)H, (13)C, and (14)C / F.M. Kaspersen, R.F Van, E.J. Sperling, J.H. Wieringa // J.Labell. Compounds and radiopharm. 1989. - V. 27. - P. 1055-1068.

54. Botros S. Synthesis of pyrido2,3-fif.pyrimidines from 2-amino-3-cyanopyri-dines / S. Botros, F. El-Baih I I Egypt. J. Chem. 1986. - V. 29. -№ 3. - P. 275-281.

55. Parrick J. Diazindene (azaindole). 7. Bildung von imidazo 1,2-a.pyridinium-8-carboxylat beim versuch der darstellung von pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-on / J. Parrick, R. Wilcox, A.H. Kelly // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1980. - V. 1. -№ l.-P. 132-135.

56. Шрамм H. И. Реакции 6-метил-1,4,6-диметил-2-ариламиноникотино-нитрилов с кислотами / Н. И. Шрамм, М. Е. Коншин // Химия гетеро-цикл. соединений 1982. - № 5. - С. 674-678.

57. Hassan М.А. Synthesis and reactions of poly substituted 2(lH)pyridones and pyridines / M.A. Hassan, E.A. Soliman, A.A. Hamed // Pol. J. Chem. 1982. -V. 56.-№2.-P. 419-423.

58. Шрамм H. И. Синтез и свойства замещённых 1-арил-1,4-дигидро-4-оксопиридо2,3-</.пиримидинов / Н. И. Шрамм, М. Е. Коншин // Химия гетероцикл. соединений 1985.-№ 1.-С. 114-116.

59. Демина J1.B. Синтез и реакции 2-амино-6-метилникотинонитрилов и их N-ацетильных производных / JI.B. Демина, М.Ю. Гаврилов, М.Е. Коншин // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. 1982. - Т. 33. - № 1. - С. 21-24.

60. Jimemann V. W. Aminopyridine / V. W. Junemann, H.-J. Opgenorth, H. Scheuermann // Angew. Chem. 1980. - V. 92. - № 5. - P. 390-391.

61. Skowronski R. The substitution direction in 2,6-dichloro-4-metil-3-pyridine-carbonnitrile by electrochemical dehalogenation of its monosubstituted isomers / R. Skowronski, W. Strzyzewski // Pol. J. Chem. 1991. - V. 65. - № 5-6.-P. 883-888.

62. Hahn W.E. Barwniki zawiesinowe pochodne 3-aryloazo-5-cyjano-4-metylo-lH-pirazolo3,4-6.pirydyny / W.E. Hahn, M. Muszynski // Chem. Stosow. -1986. V. 30. - № 3. - P. 421-429.

63. Patent 4420615 USA, МКИ С 07 D, A 61 К Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors / W.A. Bolhofer, E.J. Gragoe, J.M. Hoffman (USA). -№ 295930; Заявл. 24.08.81; Опубл. 13.12.83, РЖ Хим. 1984. -23 0 180.

64. Jahine Н. Reaktionen von 2-chlor- und 2-mercapto-3-cyan-4,6-dimethil-pyridinen / H. Jahine, H. A. Zäher, M. Seada, M.F. Ishak // Indian J. Chem. -1979.-V. 17. -№ 2. -P. 134-136.

65. El-Nagdy. Studies on the condensation of 1,3-diaril-propen-l-one with ethyl-cyanoacetate / El-Nagdy, El-Bassiouny, L. Atta, M. Mahmoud // Rev. Roum. Chim. 1989. - V. 34. - № 10. - P.1979-1985.

66. Бомика З.А. Некоторые реакции нуклеофильного замещения в ряду 2-хлор-3-цианопиридинов / З.А. Бомика, М.Б. Андабурская, Ю.Э. Пелчер, Г.Я. Дубур // Химия гетероцикл. соединений. 1976. - № 8. - С. 10851088.

67. Гизатуллина Э.М. Взаимодействие тетрахлорникотинонитрила с циклическими аминами / Э.М. Гизатуллина, В.Г. Карцев // Химия и технология пиридинсодержащих пестицидов: Сб. матер. Всесоюзн. конф., Черноголовка, 12-16 дек., 1988. С. 43-44.

68. Peseke К. Darstellung von substituiererten Nicotinonitrilen / К. Peseke, M. Michalik, U. Schönhusen // J. prakt. Chem. 1986. - V. 328. - № 6. - P. 856-866.

69. Kamal El-Dean A.M. Synthesis of some fused pyrasolo3,4-6.pyridine heterocyclic compounds / A.M. Kamal El-Dean, A.A. Geies, Th.A. Mohamed, A.A. Atalla // Indian J. Chem. 1991. - V. 30. - № 9. - P. 878-882.

70. Lacan M. Synthesis of New Pyrazolo-, and Tetrazolopyridines / M. Lacan, K. Tabakovic // Croat. Chem. Acta «CCAC-AA». 1975. - V. 47. - № 2. - P. 127-133.

71. Pochat F. Acces aux alkyl(ou aryl)-4-diamino-3,6-pyrazolo3,4-6.pyridines substituees en 5 par group SR ou CI // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - № 16. -P.4461-4469.

72. Kea Y. Synthese von l-H-pyrazolo3,4-b.pyridinen und verwandten Verbindungen / Y. Kea, 0. Hirotaka // J. Pharm. Sos. Jar. «YKKZ-AJ».- 1976. -V. 96.-№ l.-P. 33-36.

73. Арустамова И.С. / И. С. Арустамова, В. Г. Пивень // Химия азотистых гетероциклов: Тез. докл. междунар. коллок. Черноголовка, 1995. - С. 122.

74. Balicki R. N-heterocyclische Verbindungen. 1. Synthese von 1-amino- pyri-din-2-on mit trifluormethylgruppe und verwandten Verbindungen / R. Balicki, P. Nantka-namirski // Pol. J. Chem. 1979. - V. 53. - № 7-8. - P. 15151525.

75. Lynch B.M. Pyrazolo3,4-6.pyridines: synthesis, reactions, and nuclear magnetic resonance spectra / В. M. Lynch, M. A. Khan, H. C. Teo, F. Pedrotti // Can. J. Chem. 1988. - V. 66. - № 3. - P. 420-428.

76. Кобраков Л.И. Методы синтеза и некоторые свойства гидразинопири-динов / Л.И. Кобраков, А.Г. Ручкина, И.И. Рыбина // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 3. - С. 323-349.

77. Чапышев С.В. Синтез и свойства 4- и 6-ариламинотрихлорникотино-нитрилов // Химия и технология пиридинсодержащих пестицидов: Сб. матер. Всесоюзн. конф., Черноголовка, 12-16 дек., 1988. С. 72-73.

78. Чапышев С.В. Влияние электронных факторов на реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 2,4,6-триазидопиридинов к трет-бутилфосфаацетилену / С.В. Чапышев, Ю.Бергштрассер, М. Регич // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 1. - С.67-73.

79. Coppola G.M. Novel heterocycles. 7. Reaction of 2-Chloronicotinonitrile with Thioureas. Synthesis of the Pyrido2,3-af.pyrimido[25l-a]thiazine ring system / G.M. Coppola, M.J. Shapiro // J. Heterocycl. Chem. 1981. - V. 18. -№ 3.-P. 495-497.

80. Шестопалов A.M. Синтез замещённых 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов (селенонов) и солей тиазоло (селеназоло) 3,2-а.пиридиния / A.M. Шестопалов, Л.А. Родиновская, ЮА. Шаранин, В.П. Литвинов // Ж.общ. химии. 1988. - Т. 58. - № 4. - С. 840-848.

81. Guerrera F. Synthese von 3-Amino-thieno2,3-b.pyridin-derivaten / F. Guerrera, M. Siracusa, В. Tornetta // Farmaco. Ed. Sci. «FSTE-AX». 1976. - V. 31.-№ 1. - P. 21-30.

82. Patent 2555450 Franse, МКИ С 07 D. Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive diisothiazolo5,4-b.pyridine one-3 / S. Braham, J. Moignau (Franse). -№ 8318721; Заявл. 34.11.83; Опубл.3105.85, РЖ Хим. 1986. - 12 О 150.

83. Zawisza Т. Izuchenie protekaniya gidroliza razlichno zameshcennyx v poloz-henii 6 2-amino-3,5-ditsianopiridinov / T. Zawisza, W. Malinka // Acta. Pol. Pharm. 1987. - V. 44. - № 1 - P.32-41.

84. Neelima B.B. Possible pregnancy interceptive agents: synthesis of 6,7-dimethoxy-2,4-disubstituted-l,4-dihydroquinolines / B.B. Neelima, A.P. Bhaduri, P.K. Mehrotra, V.P. Kamboy // Indian J. Chem. 1986. - V. 25. -№ 9. -P.939-949.

85. Nandeeshaiah S.K. Synthesis of 2-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrido2,3:4,5. thieno[2,3-Z>] quinolin-4-ones / S.K. Nandeeshaiah, S.Y. Sarvottam // Indian J. Chem. 1994. - V. 33. - № 4. - P. 375-376.

86. Литвинов В.П. 3-Циано-2(1Н)-пиридинтионы и -селеноны / В.П. Литвинов, В.К. Промоненков, Ю.А. Шаранин, A.M. Шестопалов // Итоги науки и техники. Сер. орган, химия. / Под ред М. И. Кабачника. -М.:ВИНИТИ, 1989.-С. 72-157.

87. Klimesovä V. Antituberkulotika. XL VI. Funkcni deriväty 2,2'-thiobis(4-pyridinkarboxylove kyseliny) a 2,2'-thiobis-(3-pyridinkarboxylove kyseliny) / V. Klimesovä, M. Celadnik, Z. Odlerovä // Cs. Farm. 1989. - V. 38. - № 9.-P. 388-392.

88. Ahmed G.A. Some reactions of 3-cyano-4,6-dimethy 1-2(1 H)pyridinethione / G.A. Ahmed // J. Indian Chem. 1996. - V. 73. - № 2-3. - P. 141-143.

89. Klimeova V. Preparation of some derivatives of pyridinecarbothioamides / V. Klimeova // Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1993. - V. 58. - № 5. - P. 1195-1197.

90. Schneller S.V. Synthese von Pyrido3,2:4,5.thieno[3,2-£/]pyrimidin Derivaten / S.V. Schneller // J. Heterocycl. Chem. 1974. - V. 11. - № 6. - P. 975-977.

91. Шведов В.И. Тиенопиридины и пиридотиенопиримидины. 1. Синтез некоторых замещённых 3-аминотиено2,3-6.пиридинов / В.И. Шведов, Т.П. Сушева, Т.В. Сакович // Химия гетероцикл. соединений. 1979. -№ 10.-С. 1331-1335.

92. Aadil М. Synthese de nouveaux derives 3-aminothieno et selenolo2,3-6.-pyridiniques / M. Aadil, G. Kirsch // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem.- 1993.-V. 82.-№ 1-4.-P. 91-97.

93. Rumler A. Potentielle Kardiotonika. 10. Darstellung und positiv inotrope Wirkung von 5-(Pyrid-4-yl)- und 5-Phenyl- substituerten 2-Alkylthio-3-cyanpyridinen und Ihren S-Oxidationsprodukten // Pharmazie. 1990. - V. 45.-№ ll.-P. 657-659.

94. Peinador C.A Synthesis of heterocyclic ring systems/ Pyrido3,2,4,5. thieno[2,3-6]pyrrolizine fnd pyrido[6,5:4,5][3,2:4,5]dithieno[2,3-b:2,3b]-dipyrrolizine // Heterocycles. 1994. - V. 38. - № 6. - P. 1299-1305.

95. Dave. C. Synthesis and reactions of 2-carbethoxy-3-aminothieno2,3-b.-pyridines / C. Dave, P. Shah, A. Shah // Indian J. Chem. 1992. - V. 31. - № 8.-P. 492-494.

96. Дяченко В. Д. Етиловий естер тюкарбамощтовог кислота у синтез1 функцюнальнозамицених естерш ткотиновог кислота / В.Д. Дяченко, Р.П. Ткачов, О.Д. Дяченко // Укр. хим. журн. 2004. - Т. 70. - № 1. - С. 49-52.

97. Rangnekar D.W. Synthesis of3-aril-and hetarylazo-2-carbethoxy-4,6-di-methylthieno2,3-6.pyridinesand their application on polyster bifres as disperse dyes / D.W. Rangnekar, P.Y. Kamat // Indian J. Bibre and Text Res. -1991.-V. 16.-№ 3 P. 223-225.

98. Dunn A.D. Nucleophilic displacements in pyridine rings / A.D. Dunn, R. Norrie // J Heterocycl. Chem. 1987. - V. 24. - № 1. - P. 85-89.

99. Ю.Яковлев М.И. Синтез производных пиридо3,2 : 4,5.пирроло- и пиридо-[3,2 : 4,5] тиено [3,2-с(]пиримидина с использованием циклизации по

100. Торпу-Циглеру / М.И. Яковлев, A.B. Кадушкин, В.Г. Граник // Хим. фарм. ж. 1997.-Т. 31.-№ 7.-С. 18-20.

101. Патент 60-185781 Япония, МКИ С 07 D, А 61 К. Производные пиридо 2,3-с.пиридазина / К. Миямото, Д. Мацумото (Япония). № 59-43616; Заявл. 6.03.84; Опубл. 21.09.85, РЖ Хим. - 1986.-21 О 171.

102. Abbady M.S. Synthesis and some reactions of arylpyridylsulfide derivatives / M.S. Abbady // Phosph. Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1992. - V. 68. -№ 1-4.-P. 69-76.

103. Кайгородова E.A. Электрохимический синтез и исследование замещённых 2-тиопиридинов / Е.А. Кайгородова, Л.Д. Конюшкин, М.Е. Ния-зымбетов, С.Н. Квак, В.Н. Заплишный, В.П. Литвинов // Изв. Академии наук. Сер. химич. 1994. - № 12. - С. 2215-2219.

104. А. с. 943240 СССР, МКИ С 07 D. Способ получения производных 10-окси-ЮН-пиридо 2,3-6.хроменов / В. М. Петриченко, М. Е. Конынин (СССР).-№2961717/23-04; Заявл. 28.05.80; Опубл. Б. И. № 8.- 1982.

105. Markley L.D. Antipicornavirus activity of substituted phenoxybenzenes and phenoxypyridines / L.D. Markley, Y.C. Tong, J.K. Dulworth, D.L. Streward // J. Med. Chem. 1986. - V. 29. - № 3. - P. 427-433.

106. Yamanaka M. Imidazolol,2-a.pyridines / M. Yamanaka, S. Shinji, Y. Ka-basawa, H. Ohhara // Chem and Pharm. Bull. 1992. - V. 40 - № 6. - P. 1486-1493.

107. Патент 2220958 Россия, МКП7 С 07 D, А 01 N. 4-(6-Метил-4-метокси-метил-3-циано-2-пиридилокси)бензоат калия, проявляющий рострегу-лирующую активность / Е.А. Кайгородова, В.К. Василии, Н.И. Ненько,

108. J1.B. Дядюченко, Г.Д. Крапивин (Россия). № 2002120606; Заявл. 29.07.2002; Опубл. 10.01.2004, РЖ Хим.-2005. - 19 О 305.

109. Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов М.: Химия, 1972. - 446 С.

110. Nantka-Namirski P. Dipyridyle. 9. Synthese und chemische reaktionen von 2-hydroxy-6-pyridyl-nicotinsaeurederivaten / P. Nantka-Namirski, K. Kasz-marek// Acta. Pol. Farm.- 1977.-V. 34-№2.-P. 133-138.

111. Вацуро K.B., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. -М: Химия, 1976.-С. 528.

112. Miymoto T. Fluorinated pyrido2,3-c.pyridazines hi ¡reductive cyclization of ethyl 2-diazo-2-(5-fluoro-2-halonicotinoyl)acetate with trialkilphosphine / T. Miymoto, J. Matsumoto // Chem and Pharm. Bull. 1990. - V. 38 - № 2. -P. 3211-3217.

113. Balicki R. Mild and efficient conversion of amides with basic urea-hydrogen peroxide adduct / R. Balicki, L. Kaczmarek // Synth. Commun. 1993. - V. 23-№22.-P. 3149-3155.

114. Srivastava R. Synthetic applications of 2-chloro-3-formylquinoline / R.P. Srivastava, B. Neelima, A.P. Prasad // J Heterocycl. Chem. 1987. - V. 24. -№ 1.-P. 219-222.

115. Боннер Дж., Вагнер Дж. Биохимия растений.-М.: Мир, 1968. - С. 194199.

116. Klimesová V. Antituberkulotika. XLVII. Príprava asymetrickych na jádre substituovanych dipyridylsulfîdu / V. Klimesová, J. Vinsová, Celadmk M., Odlerová Z // Cs. farm. 1990. - V. 39 - № 3. - С. 104-108.

117. Patent 6613777 USA, МПК7С 07 D, А 61 К. CRF antagonistic pyrazolo 4,3-6.pyridines / К. Wilcoxen, С. Huang, М. Hadduch, J. McCarthy (USA). -№ 09/623634; Заявл. 26.02.1999; Опубл. 02.09.2003, РЖ Хим. 2004. -19 0107 П.

118. Кричевский Э.С. Синтез и химические превращения 4-метиламино-5-нитро-2-хлор-З-цианопиридина / Э.С. Кричевский, Л.М. Алексеева, В.Г. Граник // Химия гетероцикл. соединений 2003. - № 3. - С. 371-378.

119. Patent 6534447 USA, МПК7 С 07 D, A 61 К. Herbicidal pyridine compounds / S. Scheiblich, T. Maier, H. Baltruschat (USA). № 09/708921; 3a-явл. 08.11.2000; Опубл. 18.03.2003, РЖ Хим. - 2003. - 19 О 357 П.

120. Patent 6458813 USA, МПК7 С 07 D, А 61 К. Substituted pyridine compounds and methods of use / N.B. Mantlo, S.T. Schlachter, J.A. Josey (USA). -№ 09/932281; Заявл. 17.08.2001; Опубл. 01.10.2002, РЖ Хим. -2003. -19 0 99 П.

121. Дмитриева И.Г. Взаимодействие некоторых 2-хлорникотинонитрилов с гидразином и алкилгидразинами / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, Е.А. Кайгородова // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. 2005. - Т. 48. -№ 12.-С. 29-31.

122. Noggle Y. Nuclear Overhauser effect. / Y. Noggle, R.E. Schirmeir // N. V. Acad. Hress. Inc. 1971. -P. 226.

123. Дмитриева И.Г. Синтез 6-гидразино(алкилгидразино)-4-метил-2-хлорникотинонитрилов / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, Л.Д. Ко-нюшкин, Е.А. Кайгородова // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. 2006. -Т. 49. -№ 8. - С. 119.

124. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул: Пер. с англ. М.: Иностранная литература, 1963. - 590 С.

125. Терентьев П.Б, Станкявичюс А.П. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований. Вильнюс: Мокслас, 1987.-280 С.

126. Вейганд- Хильгетад. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с англ. М.: Химия, 1968. - С. 944.

127. Соловьева В.В. Реакции азидогетероциклических соединений с С-Н-кислотами / В.В. Соловьева, Э.Ю. Гудриниеце // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим. 1972. - № 5. - С. 572-575.

128. Ольшевская И.А. Синтез и реакции азидов бензотиазола с 1,3-дикето-нами и комплексами Иоцича / И.А. Ольшевская , М.Ю. Корнилов, М.Н. Смирнов // Химия гетероцикл. соединений. 1990. - №8. - С. 11201123.

129. Михайличенко С.Н. Производные сгш-триазина. 3*. Синтез и некоторые превращения моноазидов триазинового ряда / С.Н. Михайличенко, A.A. Чеснюк, Л.Д. Конюшкин, С.И. Фирганг, В.Н. Заплишный // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 9. - С. 1343-1350.

130. Заявка 10053813 Germany, МПК7 А 61 К. Neue Verwendung / F.G. Boss, U. Brüggemeier, S.N. Müller (Germany). -№ 10053813.4; Заявл. 30.10.2000; Опубл. 08.05.2002, РЖ Хим. 2003. - 19 О 77 П.

131. Patent 6656956 USA, МПК7 А 01 N, С 07 D. Substituted pyridine Compounds useful for Controlling chemical synaptic transmission / L.N. Horng, L. Dong (USA). № 09/775227; Заявл. 01.02.2001; Опубл. 02.12.2003, РЖ Хим.-2004.-19 О 85 П.

132. Patent 6458813 USA, МПК7 С 07 D. Preparation of substituted 1,2,4-triazolo 1,5-a.pyrimidine-2-sulfonanilides / Z. H. McKendry (USA). № 359071; Заявл. 30.05.89; Опубл. 20.03.90, РЖ Хим. - 1990. - 2 О 432 П.

133. Jiang L. Синтез и гербицидная активность Щ2-пиридилкарбонил)арил-сульфамида / L. Jiang, Z. Li, F. Gao, S. Wang // Chin. J. Appl. Chem. -2003. -№ 9. -V. 20-P. 77-79.

134. Заявка 1211567 Япония, МКИ4 С 07 D. Новые сульфонамиды / Т. Сёхэй, С. Сэйити, К. Йоситоку, О. Томио, У. Ясуми (Япония). № 63-33949; Заявл. 18.02.88; Опубл. 24.08.89, РЖ Хим. - 1991. - 11 О 48 П.

135. Дмитриева И.Г. Особенные свойства 4,6-диметил-5-11-3-цианопиридил-2-сульфонилхлоридов / И.Г. Дмитриева, Л.В. Дядюченко, Е.А. Кайгородова // В кн. «Азотистые гетероциклы» / под ред. В. Д. Карцева. М: К^РБ-ргезз, 2006. - Т. 2. - С. 107.

136. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений: Пер. с англ. М.:Мир, 1976. - 331 С.

137. Терентьев П.Б. Масс-спектрометрия в органической химии. -М: Высшая школа, 1979. -224 С.

138. Лебедев А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. -М: Бином. Лаборатория знаний, 2003. -479 С.