Термодинамическая характеристика взаимодействий аминокислот и пептидов с некоторыми краун-соединениями и циклодекстринами в водном растворе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Терехова Ирина Владимировна У/,а

На правах рукописи

ГГЕ ОД 2 в т ш

4

ТЕРМОДИНАМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ АМИНОКИСЛОТ И ПЕПТИДОВ С НЕКОТОРЫМИ КРАУН-СОЕДИНЕНИЯМИ И ЦИКЛОДЕКСТРИНАМИ В ВОДНОМ РАСТВОРЕ.

02.00.04 -физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново - 2000

Работа выполнена в Институте химии растворов РАН

Научный руководитель: кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Куликов О.В.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Козловский Е.В., доктор химических наук, профессор Шарнин В.А.

Ведущая организация:

Ярославский государственный технический университет

Защита состоится «1» июня 2000 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 003.46.01 Института химии растворов РАН, 153045 Иваново, ул. Академическая, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии растворов РАН.

Автореферат разослан « 27» апреля 2000 г. Ученый секретарь

диссертационного совета

Ломова Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы. Основным свойством синтетических (краун-эфиры, криптанды) и природных (циклодекстрины) макроциклических лиган-дов, определяющим их практическое применение, является способность с высокой селективностью образовывать комплексы типа «хозяин-гость» с различными заряженными частицами и нейтральными молекулами. Комплексообра-зование определяется принципом комплементарное™ и обусловлено возникновением нескольких невалентных связей, приводящих к формированию устойчивых и вместе с тем гибко изменяющих свое строение молекулярных комплексов. Именно сочетание прочности и способности к быстрым и обратимым изменениям - характерное свойство всех биологических структур (например, белков, ферментов, переносчиков частиц).

В связи с этим, физико-химическое изучение взаимодействий макроциклических соединений различной природы и строения (эфир 18-краун-6, крип-танд [222], а- и Р-циклодекстрины) с биомолекулами разносторонней физиологической активности является актуальным как с точки зрения развития фундаментальной химии, так и приоритетных направлений биохимии, биотехнологии, фармакологии. Экспериментальные данные по тепловым и объемным эффектам взаимодействия макроциклов с молекулами аминокислот и пептидов открывают возможности для расширения представлений о протекании биохимических процессов (мембранный транспорт, ферментативный катализ), инкапсулировании и создании новых лекарственных препаратов.

Цель работы. Цель настоящей работы состояла в определении тепловых и объемных эффектов процессов взаимодействия 18-краун-б, криптанда [222], а- и Р-циклодекстринов с аминокислотами и пептидами в водных растворах при 298.15 К. На основе полученных экспериментальных и теоретических данных предполагалось:

— провести анализ влияния природы, структуры и сольватного состояния молекул реагирующих веществ на термодинамические характеристики и объемные эффекты процессов межчастичного взаимодействия;

— выявить способность рассматриваемых макроциклических соединений к избирательному связыванию молекул аминокислот и пептидов в водных растворах.

Научная новизна работы. Получены новые данные по энергетике взаимодействий 18-краун-6, криптанда [222], а- и p-циклодекстринов с широким рядом аминокислот и пептидов в водных растворах при 298.15 К; впервые

определены объемы переноса 18-краун-6 из воды в водные растворы аминокислот; на основании комплексного анализа полученных экспериментальных данных обнаружено влияние природы, строения и сольватации молекул реагирующих веществ на молекулярное распознавание друг друга.

Практическая значимость работы. Выявленные закономерности взаимодействий 18-краун-6, криптанда [222], а- и Р-циклодекстринов с аминокислотами и пептидами в водных растворах позволяют глубже понять особенности протекания таких биохимических процессов, как мембранный транспорт, ферментативный катализ и могут создавать основу для создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Полученные результаты позволяют изменить наши представления в таких новых областях наук, находящихся на стыке химии и биологии, как химия соединений типа «хозяин-гость», химия биомиметиков.

Апробация работы. Основное содержание диссертации опубликовано в 12 печатных работах. Результаты исследований были представлены и обсуждались на 13 Семинаре по межмолекулярному взаимодействию и конформа-циям молекул (Тверь, 1997), Международной конференции СЕТТА-97 (Зако-пане, Польша, 1997), 1-ой Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы химии и химической технологии» (Иваново, 1997), VII Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообра-зования в растворах» (Иваново, 1998), 1-ой Международной конференции по супрамолекулярной науке и технологии (Закопане, Польша, 1998), XXIV Международном симпозиуме по химии макроциклов (Барселона, Испания, 1999), XII Всероссийском Чугаевском совещании по химии комплексных соединений (Иваново, 1999) и X Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Литературный обзор состоит из четырех глав. В первых двух главах дана общая характеристика физико-химических свойств макроциклических соединений (18-краун-6, криптанда [222], а- и Р-циклодекстринов), аминокислот, пептидов и их водных растворов. В третьей главе подробно и критически рассмотрены результаты как теоретических, так и экспериментальных исследований процессов комплексообразования указанных макроциклических ли-гандов с молекулами биологической значимости, представлены механизмы образования комплексов. В четвертой главе описаны термические свойства выделенных кристаллических комплексов краун-соединений и циклодекстри-нов с биомолекулами.

В экспериментальной части излагается методология применения калориметрического и денсиметрического методов исследования к изучению взаимодействий в рассматриваемых системах.

Выбор калориметрического метода обусловлен возможностью получения термодинамических характеристик как слабых, так и сильных, приводящих к образованию комплекса, взаимодействий. Тепловые эффекты растворения макроциклических соединений (навеска 1.10±0.01)-10'2 г) в водных растворах аминокислот и пептидов переменной концентрации (0.05+0.20 моль-кг" ') были измерены на калориметре растворения с изотермической оболочкой. Величина относительной погрешности не превышала 0.6%.

Описание слабых взаимодействий макроциклических соединений с аминокислотами и пептидами в воде проводили на основе эптальпийных коэффициентов парных взаимодействий (hxy), рассчитываемых по теории МакМилла-на-Майера с использованием следующего выражения:

АН,г (w->w+y)/ту= 2hxy + Зт+ 3mxhxxy+ ... , где АН,г (w—>w+y) — энтальпия переноса макроциклов (х) из воды (vv) в водные растворы аминокислот и пептидов (у), определяемая как разность между экспериментально полученными тепловыми эффектами растворения макроцик-лнческого соединения в растворе аминокислоты (или пептида) и в воде; тх и тПу - моляльности соответствующих веществ х и у трехкомпонентного раствора; hxy, hxyy и hxxy - энтальпийные коэффициенты парных и тройных взаимодействий.

В случаях обнаружения процессов комплексообразования были рассчитаны значения логарифмов констант устойчивости комплексов (igK) и изменения энтальпии реакций комплексообразования (ДНС°) по компьютерной программе «НЕАТ».

Для определения плотности растворов использовался пикнометрический метод. Точность измерения составляла 310"3 г-см"3.

Обсуждение результатов.

калориметрическое исследование термодинамики комплексообразования 18-крау11-6 с аминокислотами в воде.

Краун-соединения (краун-эфиры, криптанды) являются синтетическими макроциклическими соединениями, обладающими гидрофобной наружной поверхностью и гидрофильной полостью. В литературе имеются данные, показывающие, что молекула аминокислоты (АК) связывается с 18-краун-6 (18К6) посредством своей концевой NH3f-rpynnbi, и образование комплекса состава 1:1 происходит за счет трех электростатических и трех водородных связей. В

таблице 1 приведены термодинамические параметры процессов комплексообра-зования 18К6 с АК в воде при 298.15 К.

Таблица 1. Константы устойчивости и изменения основных термодинамических характеристик комплексообразования АК с 18К6 в воде при 298.15 К.

АК lgK -AGCU -ДНси AScu

/ кДж-моль"1 / кДж-моль"1 / Дж'моль''-K"1

Глицин (Gly) 0.63 (0.02) 3.7 (0.1) 10.83 (0.08) -22.7 (0.9)

L-a-Алании (Ala) 0.40 (0.03) 2.3 (0.2) 8.17(0.04) -19.8(1.8)

L-Валин (Val) 0.97 (0.20) 5.5(1.1) 4.38 (0.20) 3.9(1.0)

L-Лейцин(Leu) 1.06 (0.18) 6.1 (1.0) 10.90 (0.44) -16.2 (3.4)

L-Изолейцин (lie) 1.45 (0.09) 8.3 (0.5) 3.75 (0.09) 15.1 (1.2)

L-Фенилаланин (Phe) 0.67(0.13) 3.5 (0.7) 18.45 (1.20) -49.0 (12.7)

L-Пролин (Pro) 0.95 (0.38) 5.4 (2.2) 5.21 (1.00) 0.8 (0.4)

DL-Метионин (Met) 1.23 (0.10) 7.0 (0.6) 5.00 (0.07) 6.7 (0.6)

L-Гистидин (His) 1.02 (0.25) 5.8(1.4) 5.42 (0.26) 1.3 (0.3)

L-Серин (Ser) 1.17(0.15) 6.7 (0.8) 7.27 (0.20) -1.9 (0.3)

L-Треонин (Thr) 1.13(0.10) 6.5 (0.6) 9.25 (0.17) -9.4(1.0)

L-Аспарагин (Asn) 0.64 (0.03) 3.7 (0.2) 15.85 (0.36) -40.9 (2.9)

L-Глутамин (Gin) 0.62 (0.07) 3.5 (0.4) 16.61 (0.39) -43.9 (5.7)

Здесь и в дальнейшем в скобках приведены доверительные интервалы ±^95-с

Анализ значений ^К позволяет отметить относительно высокую устойчивость комплексов 18К6 с АК (Ь-Ьеи, Ь-Ие, Ь-Уа1, БЬ-МеО, имеющими, в своем строении большие неполярные группы. Пытаясь объяснить этот факт, мы предполагаем, что дополнительные гидрофобные взаимодействия, которые могут возникать между наружной углеводородной поверхностью краун-эфира и неполярной боковой группой АК, стабилизируют указанные комплексы.

Наименее устойчивый комплекс 18К6 образует с Ь-а-аланином. Из литературы известно, что боковая СНз-группа молекулы Ь-а-А1а, расположенная около ее концевой ЫН3+-группы, экранирует последнюю от влияния растворителя. Это должно способствовать комплексообразованию с 18К6. Однако, процесс образования комплекса в системе Ь-а-А1а+18К6 характеризуется небольшим значением ДНС° и минимальным значением 1(>К. В этом случае, по-видимому, решающее влияние на комплексообразование оказывает стеричс-ский фактор. А именно, боковой СНз-заместитель мешает более глубокому

проникновению ЫНз'-группы ЛК в макроцикпическую полость, что подтверждается литературными данными рентгеноструктурного анализа.

Комплексы 18К6, образованные Ь-Бег и Ь-ТЬг, у которых полярные ОН-группы боковой цепи расположены относительно близко к макроциклическо-му кольцу, имеют более высокие значения констант устойчивости по сравнению с комплексами, образованными Ь-Аяп и Ь-Ип, у которых полярные ЫНг-группы находятся вдали от макроцикла. Возможно, ОН-группы способны к образованию дополнительных водородных связей с 18К6, что придает стабилизацию комплексам.

Для некоторых систем обнаружена зависимость изменения энтальпии комплексообразования от энтальпии гидратации молекул АК (рис.1), позволяющая сказать, что в значения днс° комплексообразования 18Кб с 01у, Ь-ТЬг,

Ь-А1а, ОЬ-МеЬ Ь-Рго и Ь-Уа1 основной вклад вносят процессы дегидратации молекул АК.

Рисунок!. Зависимость изменения энтальпии комплексообразования 18К6 с АК от энтальпии гидратации молекул АК.

Мглк- кДж/моль

термодинамика процессов образования комплексов между 18-краун-6 и пептидами.

Согласно литературным данным, механизм образования комплексов пептидов с 18К6 в водных растворах аналогичен механизму его взаимодействия с АК. Термодинамические параметры процессов комплексообразования 18К6 с пептидами приведены в табл. 2.

Все рассматриваемые пептиды условно можно разделить на две группы: глицинсодержащие (первым мономерным звеном в молекуле пептида является глицин) и аланинсодержащие (первое мономерное звено - аланин).

Анализ данных таблицы 2 свидетельствует, что значения ДНс° и Д8д° реакций комплексообразования глицинсодержащих пептидов с макроцикличе-ским лигандом более отрицательны. И наоборот, взаимодействия 18К6 с ала-нинсодержащими пептидами в большинстве случаев характеризуются небольшими отрицательными и примерно одинаковыми значениями изменения энтальпии комплексообразования (ДНС°»-3.3 кДж-моль"'). Выявленное разли-

Таблица 2 Константы равновесия, изменения энергии Гиббса, энтальпии и энтропии комплексообразования пептидов с 18-краун-6 в воде при 298.15 К.

Пептид -ДОс° -АНС° Д8С°

/ кДж-моль'1 / КДЖ'моль'1 / Дж-моль'-К'1

Диглицин 0.70(0.03) 4.0 (0.2) 8.75 (0.08) -15.9 (0.9)

Триглицин 0.76(0.01) 4.3 (0.1) 8.31 (0.05) -13.3 (0.1)

Глицил-Ь-а-аланин 1.10(0.15) 6.3 (0.8) 7.05 (0.13) -2.5 (0.4)

Глицил-у-амино-

масляная кислота 0.40(0.08) 2.3 (0.5) 19.51(0.35) -57.8 (12.7)

Ь-а-Аланил-Ь-а-аланин 0.76(0.05) 4.3 (0.3) 3.33 (0.03) 3.3 (0.3)

Ь-а-Аланил-глицин 1.27(0.10) 7.3 (0.6) 3.10(0.08) 14.0(1.4)

Р-Аланил-Р-аланин 0.46(0.20) 2.6(1.1) 17.06(0.30) -48.4 (21.7)

ЮЬ-а-Аланил-ОЬ-серин 0.97(0.10) 5.5 (0.6) 3.35(0.16) 7.32(1.1)

ОЬ-а-Аланил-ОЬ-

аспарагин 0.67(0.05) 3.8 (0.2) 4.85 (0.20) -3.40 (0.4)

чие можно объяснить геометрическим строением пептидов. Имеющиеся в литературе результаты рентгенографического исследования показывают, что боковая СНз-группа молекул аланинсодержащих пептидов, примыкающая к их концевой М1з+-группе, создает стерическое препятствие для проникновения в полость 18К6. Иначе ведет себя р-аланил-р-аланин, не имеющий в своем строении при а-атоме углерода заместителя. В данном случае, как мы предполагаем, становится возможным более глубокое проникновение №}3+-группы молекулы дипептида в полость лиганда, при этом процесс образования комплекса является более экзотермичным.

Определено, что при переходе от глицина к триглицину происходит понижение значений-ДНС° реакций комплексообразования (рис.2). Таким образом, возрастание длины молекулы пептида делает его взаимодействие с 18К6

менее энтальпийно благоприятным в соответствии с усилением гидратации молекулы пептида (рис.2).

Рнсунок 2,.Зависимость изменения энтальпии комплексообразования 18К6 с глицинсодержащими пептидами от энтальпии гидратации пептидов.

О1у-О1у-О1у

I

-ДНЬу11| / кДж-моль'1

объемные эффекты взаимодействия 18-крауи-6 с аминокислотами в воде.

Полученные нами парциальные мольные объемы 18К6 в 0.15 ш водных растворах АК и объемы переноса 18К6 из воды в водные растворы АК при 298.15 К представлены в таблице 3.

Таблица З.Парциальные мольные объемы 18-краун-6 в 0.15 ш водных растворах аминокислот и объемы переноса 18К6 из воды в водные растворы аминокислот при 298.15 К.

Аминокислота V 2°/ см3-моль"' ДУ 2°гг / СМ3-МОЛЬ 1

Глицин 226.17(1.19) 3.63 (1.79)

Ь-Аланин 222.24 (0.84) -0.30(1.54)

Ь-Валин 224.05 (0.93) 1.51 (1.63)

Ь-Лейцин 224.98(1.22) 2.44(1.92)

Ь-Изолейцин 222.95 (0.95) 0.41 (1.65)

ОЬ-Метионин 226.44 (0.95) 3.90(1.65)

Ь-Пролин 226.42(1.00) 3.88(1.70)

Ь-Гистидин 235.73 (1.34) 13.19(2.04)

Ь-Фенилаланин 226.94(1.54) 4.40 (2.24)

Ь-Трсонин 229.74(1.40) 7.20 (2.10)

Ь-Аспарагин 225.33 (1.07) 2.79(1.77)

Анализ значений ДУ 2°и позволяет предположить и выделить следующие особенности комплексообразования молекул указанных веществ:

• Для взаимодействий 18К6 с АК (Ь-А1а, Ь-Уа1, Ь-Ьеи, Ь-11с, БЬ-Ме^, имеющими в своем строении неполярные боковые группы, характерны небольшие по величине значения дУ 2°и- Полагаясь на модель сольватной оболочки, этот результат можно объяснить дополнительным отрицательным вкладом от гидрофобных взаимодействий, возникающих между наружной поверхностью 18К6 и боковыми группами АК. Причем эта гипотеза согласуется с аналогичным предположением, сделанным на основе термодинамических характеристик комплексообразования.

• Максимальное значение объема переноса получено для системы Ь-гистидин +18К6. В данном случае, как мы предполагаем, имидазольное кольцо Ь-ЬПб способно включаться в дополнительные специфические взаимодействия с 18К6, приводя к значительному росту дУ 2°1Г. Аналогичная ситуация наблюдается и для системы Ь-треонин+18К6. По-видимому, геометрическое строение Ь-ТЬг является удобным для образования связи между боковой ОН-

группой АК и макроциклическим кольцом, при этом возрастает и положительный вклад в значения дУ Д.

• Для взаимодействий 18К6 с 01у, Ь-Рго, Ь-РЬе и Ь-Абп получены примерно одинаковые и относительно небольшие значения ¿V 20[Г. Этот результат позволяет предположить, что боковая цепь этих АК не вовлекается во взаимодействия с 18К6, и процесс образования комплекса обусловлен только проникновением их концевой ЫН3+-группы в полость 18К6.

термодинамические характеристики взаимодействия криптанда |222] с аминокислотами. Согласно литературным данным, в спиртовых растворах комплексооб-разование между криптандом [222] (К[222]) и АК происходит за счет проникновения концевой N1^-группы АК в трехмерную полость криптанда. При этом образуется одна водородная и две электростатических связи.

На основании полученных экспериментальных данных нами обнаружено, что взаимодействия К[222] с рассматриваемыми АК в большинстве случаев слабые, не сопровождающиеся образованием комплексов. Исключением являются системы К[222]+Ь-№з, К[222]+Ь-ТЬг и К[222]+1_,-С1п, для которых термодинамические характеристики процессов комплексообразования приведены в таблице 4.

Таблица 4.Термодинамические функции комплексообразования криптанда [222] с аминокислотами в воде при 298.15 К.

Аминокислота -ДСс" /кДж-моль'1 ДНС" /кДж'моль"1 ДБс0 /Дж-моль"'-К''

Ь-Гистидин Ь-Треонин Ь-Глутамин 1.41(0.33) 1.94(0.35) 1.88(0.30) 8.0(1.6) 11.1 (2.1) 10.7(1.7) -37.9 (7.5) -2.6 (0.5) -2.4 (0.4) -100.0 (20.0) 28.2 (5.4) 27.9 (4.4)

Комплекс К[222]/Ь-№з типично энтальпийно стабилизированный. Расчет равновесного состава системы К[222]+Ь-Н'13 подтвердил преобладание в растворе и участие в комплексообразовании с Ь-Шб монопротонированного К[222]. В литературе существуют данные, свидетельствующие о том, что основная боковая группа Ь-1 Пб является акцептором протона, поэтому, мы не исключаем возможность образования связи между атомом азота имидазольно-го кольца Ь-Иб и атомом водорода монопротонированного К[222], которое может вносить определенный вклад в большое отрицательное значение днс°.

Данными расчета было подтверждено, что в комплексообразовании с полярными аминокислотами Ь-ТЬг и Ь-С1п принимает участие монопротони-рованная форма К[222]. Основной вклад в константу устойчивости комплексов К[222] с указанными АК вносит энтропийная составляющая энергии Гиб-бса.

Представляется интересным проведение сравнения термодинамических функций комплексообразования двух макроциклических лигандов (18К6 и К[222]), имеющих различное строение. Константы устойчивости криптатов должны быть выше, что в литературе объяснимо криптатным эффектом. Криптатный эффект в нашем исследовании проявляется только для комплекса К[222] с Ь-ЬПэ, для которого получены большие отрицательные значения изменения энтальпии и энтропии комплексообразования.

Слабые взаимодействия криптанда [222] с аминокислотами, не сопровождающиеся комплексообразованием, можно описать, используя значения энтальпийных коэффициентов парных взаимодействий Ьху (табл. 5).

Таблица 5. Значения Ьху для взаимодействий К[222] с АК в воде при 298.15 К.

Аминокислота Ьху,

/кДж-кг-моль "2

Глицин 2.07 (0.19)

Ь-а-Аланин 9.52(0.15)

Ь-Валин 13.08 (0.18)

Ь- Лейцин 2.17 (0.34)

Ь-Изолейцин 11.57(0.22)

БЬ-Метионин 16.57 (0.13)

Ь-Фепилаланин 39.22 (0.78)

Ь-Пролин 4.10(0.09)

Ь-Серин 25.76 (0.12)

Ь-Аспарагин -46.98 (0.32)

Отметим, что для неполярных АК (Ь-А1а, Ь-Уа1, БЬ-Ме! ) обнаружена линейная корреляция между величинами Ьху и площадью гидрофобной поверхности молекул АК (рис. 3), позволяющая судить о вкладе гидрофобных взаимодействий боковых групп АК с внешней поверхностью макроцикличе-ского лиганда в значения энтальпийных коэффициентов парных взаимодействий.

Рисунок 3. Зависимость значений энтальпийных коэффициентов парных взаимодействий криптанда [222] с АК от площади гидрофобной поверхности молекул АК.

40 80 120 160

площадь гидрофобной поверхности молекулы / нм!

Определено, что во взаимодействия АК 01у, Ь-а-А1а, Ь-Рго, Ь-Бег и Ь-РЬе с К[222] основной вклад в значения вносят и процессы дегидратации молекул АК (рис. 4).

термодинамические параметры взаимодействий а-и Р-циклодекстринов с аминокислотами и пептидами в водном растворе.

Циклодекстрины (ЦД), являясь соединениями природного происхождения, обладают гидрофобной полостью и гидрофильной внешней поверхностью. Таким образом, принцип, на котором основана их структура, противоположен наблюдаемому у краун-соединений. На основании проведенного исследования процессов взаимодействия а-ЦЦ с широким рядом АК в водных растворах было обнаружено, что данный макроциклический лиганд образует комплексы включения только с ароматическими АК. Взаимодействия а-ЦЦ с алифатическими, полярными, неполярными АК и пептидами, а также Р-ЦЦ с пептидами являются слабыми (табл. 6 и 7).

Таблица 6. Гетеротактические знтальпийные коэффициенты Ьху для взаимодействий а-циклодекстрина с аминокислотами в воде при 298.15К.

АК ЬХу/кДж-кг-моль"2 рН pl

Глицин -10.43(0.50) 5.47(0.10) 5.97

L-a-Аланин -5.07(0.47) 5.93(0.05) 6.00

L-Валин -6.45(0.76) 5.92(0.05) 5.96

L- Лейцин -8.11(1.20) 5.26(0.20) 5.98

L-Пролин -2.95(0.35) 6.21(0.10) 6.30

L-Гистидин -24.45(0.29) 7.52(0.05) 7.59

L-Аспарагин -4.45(0.99) 4.28(0.10) 5.41

L-Серин -10.15(0.58) 5.79(0.10) 5.68

L-Треонин 6.40(0.25) 5.85(0.05) 5.60

Как видно из данных таблицы 6, значения Ьху для взаимодействий а-ЦЦ с АК в воде являются отрицательными величинами (за исключением Ь-треонина). Это говорит о преобладании энергетически благоприятного эффекта взаимодействия молекул указанных соединений над эндотермическим эффектом их дегидратации. Действительно, процессы десольватации АК не играют главенствующей роли при взаимодействиях а-ЦД с АК, о чем свидетельствует практически горизонтальная зависимость коэффициентов Ьху от энтальпии гидратации АК (рис.5.).

'а

Рисунок 5. Зависимость энтальпийных коэффициентов парных взаимодействий молекул АК и сх-ЦД от энтальпии гидратации АК.

Ж01у ЬсиЖ ISCT Val

JAS11 *А1а -г-Pro 1

110 120 130 140 150 160

-ДНЬу4 / кДж-моль"'

На наш взгляд, вклад в отрицательные значения hxy могут вносить следующие процессы. Во-первых, это возможное образование слабой Н-связи между молекулами гостя и хозяина. Во-вторых, при взаимодействии может происходить освобождение молекул воды из сольватной оболочки а-ЦД, что подтверждается литературными данными. В-третьих, может иметь место взаимодействие дисперсионного типа.

í

о

10

Энтальпийные коэффициенты Ьху для систем р-ЦД+пептид и а-ЦЦ+пептид принимают отрицательные и положительные значения (табл. 7).

Таблица 7. Энтальпийные коэффициенты парных взаимодействий а- и Р-ЦД с пептидами в воде при 298.15 К.

Пептид 11ху/ кДж-кг-моль"2

а-ЦЦ Р-ЦД

Диглицин Триглицин Глицил-Ь-а-алашш Ь-а-Аланил-глицин Ь-а-Аланил-Ь-а-аланин -7.29 (0.52) 12.23 (0.98) 4.72 (0.59) -5.22 (0.78) -17.48 (1.58) 0.80(1.53) -10.46 (2.95) -10.88 (1.49) -12.98 (2.85) 12.88(1.43)

При исследовании взаимодействий а-ЦЦ с глицинсодержащими пептидами было обнаружено, что удлинение пептидного остова ведет к возрастанию значений Ьху (рис.6).

Рисунок 6. Зависимость значений энтальпийных коэффициентов парных взаимодействий а- и р-ЦЦс пептидами в воде от числа глицильных остатков.

В данном случае при переходе от глицина к триглицину происходит усиление сольватации, и вклад от дегидратация молекул пептидов становится преобладающим. Совершенно иная ситуация наблюдается для р-ЦЦ. Значения 1% при возрастании числа глицильных остатков в пептидной цепи, а значит и при увеличении энтальпии гидратации глицинсодержащих пептидов, становятся более отрицательными. Это позволяет предположить, что эндотермические эффекты от дегидратации молекул пептидов перекрываются экзо-эффектами от взаимодействий.

Как следует из литературы, при образовании комплексов состава 1:1 в большинстве рассмотренных случаев ароматическое кольцо молекулы АК включается в полость ЦЦ, причем глубина проникновения больше для случая

с Р-ЦД. Термодинамические функции реакций комплексообразования а-ЦД с ароматическими АК, приведенные в табл. 8, показывают, что более энталь-пийно благоприятное связывание происходит с а-ЦД.

Таблица 8.Термодинамические характеристики процессов комплексообразования а- и р-ЦД с аминокислотами в воде при 298.15К.

Комплекс 1§К -АОс° АНС° Д8С°

/кДж-моль"1 /кДж-моль"1 /Джмоль"'К"'

а-ЦД/Ь-РЬе 0.84 (0.34) 4.8(1.9) -12.4(4.9) -25.3(10.1)

а-ЦД/Ь-Тгр 1.26 (0.21) 7.2(1.2) -12.2(2.1) -16.8(2.9)

Р-ЦД/Ь-РЬе" 0.87 (0.55) 4.9(3.2) 25.4(3.0) 101.8(65.0)

р-ЦД/Ь-Тгр* 1.62 (0.54) 9.3(3.0) -6.9(2.3) 7.9(2.6)

Р-ЦД/Ь-Н^ 1.48 (0.39) 8.5(1.1) 2.1(0.2) 35.4(4.7)

а- данные ранее проведенного исследования.

Наличие комплекса в системе Р-ЦД + Ь-Иэ и его отсутствие в системе а-ЦД+Ь-Шэ можно объяснить следующими факторами. Полагаясь на литературные данные, мы считаем, что размер полости а-ЦД мал для проникновения и связывания имидазольного кольца Ь-РПз. При взаимодействии Р-ЦД с Ь-Мэ структурный фактор играет определяющую роль, и комплексообразовапие, несмотря на неблагоприятный энтальпийный вклад, становится возможным. Комплекс Р-ЦД/И-Ив может служить примером молекулярного узнавания в исследуемых системах.

Комплекс Р-ЦЦ/Ь-Тгр стабилизирован как за счет энтальпийного, так и энтропийного вкладов. Энтропийную стабилизацию комплексу Р-ЦД/Ь-Тгр могут придавать процессы дегидратации участников реакции, а также высвобождение молекул воды, изначально находившихся в полости ЦД. Меньший по размеру а-ЦД слабее проявляет комплексообразующую способность к Ь-Тгр и образует энтальпийно стабилизированный комплекс с неблагоприятным энтропийным вкладом, вероятно, за счет менее интенсивной дегидратации.

Различие в механизмах взаимодействия двух рассматриваемых ЦД реализуется и для Ь-РЬе. Комплексообразовапие а-ЦД с [.-РИе является энтальпийно благоприятным, а комплекс Р-ЦД/Ь-РЬе - энтропийно стабилизированным. Согласно литературным данным, более глубокое проникновение фе-нольного кольца в полость макроцикла происходит в случае с Р-ЦД, и образование комплекса осуществляется за счет действия гидрофобных сил.

Для реакций комплексообразования макроциклических лигандов, различающихся природой, строением и свойствами, с биомолекулами (АК и пепти-

дами) был получен единый энтальпийно-энтропийный компенсационный эффект. Значения ДН,/1 и Д8С° находятся в корреляции в соответствии с уравнением дНс°= -6214 + 266-д8с° (11=0.970, N=31).

основные результаты и выводы.

1. Методом калориметрии определены энтальпии растворения 18-краун-6, криптанда [222], а- и (З-циклодекстринов в водных растворах широкого ряда аминокислот и пептидов при 298.15 К. В случае обнаружения слабых взаимодействий на их основе рассчитаны энтальпийные коэффициенты парных взаимодействий, а при комплексообразовании - термодинамические функции процесса образования комплекса.

2. На основании данных дснсиметрии рассчитаны парциальные мольные объемы 18-краун-6 в водных растворах аминокислот и объемы переноса указанного макроцикла из воды в водные растворы аминокислот при 298.15 К.

3. Показано, что наиболее устойчивыми являются комплексы 18-краун-6 с алифатическими и полярными аминокислотами, боковые группы которых, как предполагается, участвуют в дополнительных взаимодействиях с макроциклическим кольцом. Боковая СНз-группа молекул аминокислот и пептидов, расположенная вблизи 1ЧН3+-группы, способна создавать стери-ческие препятствия, предотвращая тем самым комплексообразование. Основной вклад в значенияДНс0 вносят процессы дегидратации молекул аминокислот и пептидов.

4. Положительные значения объемов переноса 18-краун-6 из воды в водные растворы аминокислот указывают на то, что взаимодействия между молекулами указанных соединений осуществляются за счет электростатических сил и водородных связей, причем наличие неполярных боковых групп в молекулах аминокислот приводит к уменьшению значений дУ 2°1Г из-за возникновения дополнительных гидрофобных взаимодействий с аполярной внешней поверхностью макроцикла.

5. Криптанд [222] селективно взаимодействует с аминокислотами в водных растворах, образуя комплексы только с Ь-гистидином, Ь-треонином и Ь-глутамином. В остальных случаях взаимодействия слабые, сопровождающиеся дегидратацией молекул и гидрофобными эффектами.

6. Обнаружено, что а-циклодекстрин образует комплексы включения только с ароматическими аминокислотами в водных растворах. Взаимодействия с остальными аминокислотами являются слабыми, но энтальпийно благоприятными. Определено, что различие в молекулярных размерах двух ли-

гандов (а- и p-циклодекстринов) ведет и к различному характеру их ком-плексообразования с аминокислотами и взаимодействию с пептидами.

7. Для реакций комплексообразования макроциклических лигандов, различающихся природой, строением и свойствами, с аминокислотами и пептидами в водном растворе соблюдается единый энтальпийно-энтропийный компенсационный эффект.

8. Выявлено, что криптанд[222], а- и Р-циклодекстрины в большей степени по сравнению с 18-краун-6 проявляют способность к избирательному взаимодействию с аминокислотами и пептидами в водном растворе.

основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Куликов О.В., Лапшев П.В., Терехова И.В. Термодинамика комплексообразования некоторых макроциклических лигандов с аминокислотами в воде. / Тезисы докладов 13-го Семинара по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул. Тверь, 1997, с.27.

2. Kulikov O.V., Terekhova I.V. Thermodynamics of Complex Formation of a-Amino Acids and Peptides Containing Different Side Chains with 18-Crown-6 in Water./ Calorimetry Experimental Thermodynamics and Thermal Analysis Conference CETTA-97. Zacopane, Poland, 1997, Abstracts - S1/P15 (p.58).

3. Куликов O.B., Терехова И.В., Лапшев П.В. Термодинамика межмолекулярных взаимодействий в растворах аминокислот, пептидов и макроциклических лигандов и супрамолекулярные комплексы на их основе. / Тезисы докладов 1-ой Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы химии и химической технологии», Иваново, 1997, с.76.

4. Куликов О.В., Терехова И.В. Термодинамика комплексообразования аминокислот, содержащих различные функциональные группы, с 18-краун-6 в вод е./ Координационная химия, 1997, т.23, №12, с.946.

5. Куликов О.В., Терехова И.В. Термодинамика комплексообразования аминокислот, содержащих неполярные боковые группы, с 18-краун-6 в воде. / Координационная химия, 1998, т.24, №5, с.395.

6. Kulikov O.V., Terekhova I.V. Thermodynamic Investigation of Interactions of Cryptand [222] with Apolar Amino Acids and Peptides in Water. / VII International Conference «The Problems of Solvation and Complex Formation in Solutions», Ivanovo, 1998, Absracts - р.310.

7. Куликов O.B., Лапшев П.В., Терехова И.В. Термодинамические характеристики и механизм комплексообразования некоторых макроциклических

лигандов с аминокислотами в воде. /Ж. физической химии, 1998, т.72, №4, с.725.

В. Terekhova I.V., Kulikov O.V. The Peculiarities of Cryptand [222]-Amino Acid Interactions in Aqueous Solutions. / 1-st International Conference on Supramolecular Science and Technology, Zacopane, Poland, 1998, Abstracrs -p. 194.

9. Куликов O.B., Терехова И.В. Термодинамические особенности взаимодействия дипептидов с макроциклическим эфиром 18-краун-6 в воде./ Координационная химия, 1998, т.24, №11, с.878.

10. Terekhova I.V., Lapshev P.V., Kulikov O.V. a-Cyclodextrin interactions with amino acids in water: thermodynamic investigation./ XXIV International Symposium on Macrocyclic Chemistry, Barcelona, Spain, 1999, Abstracts.

11. Терехова И.В., Лаптев П.В., Куликов O.B. Способность а-циклодекстрина к селективному взаимодействию с аминокислотами в воде: термодинамический анализ. / Тезисы докладов XII Всероссийского Чу-гаевского Совещания по химии комплексных соединений, Иваново, 1999, с.309.

12. Терехова И.В., Куликов О.В. Термодинамические характеристики взаимодействия криптанда [222] с аминокислотами в воде при 298.15 К. / Известия Академии наук. Серия химическая, 1999, №12, с.2285.

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1.Физико-химические свойства макроциклических соединений: эфира 18-краункриптанда [222] а- и Р-циклодекстринов

2.2.0сновные физико-химические свойства аминокислот, пептидов и их водных растворов

2.3.Термодинамические и структурные характеристики процессов комплексообразования макроциклических лигандов с биологически активными соединениями

2.4.Термические свойства кристаллических комплексов макроциклических лигандов с молекулами биологической значимости

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Калориметрия растворения

3.1.1. Конструкция калориметра

3.1.2. Методика проведения эксперимента и определение погрешностей измерения теплового эффекта растворения

3.1.3. Обработка экспериментальных данных калориметрического опыта

3.2. Метод денсиметрии. Методика проведения измерений и обработки экспериментальных данных

3.3. Характеристика используемых реактивов

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Калориметрическое исследование термодинамики комплексообразования 18-краун-6 с аминокислотами в воде

4.2. Термодинамика процессов образования комплексов между 18-краун-6 и пептидами

4.3. Объемные эффекты взаимодействия

18-краун-6 с аминокислотами в воде

4.4. Термодинамические характеристики взаимодействия криптанда [222] с аминокислотами

4.5. Термодинамические параметры взаимодействий а- и (3-циклодекстринов с аминокислотами и пептидами в водном растворе

Актуальность работы.

Основным свойством синтетических (краун-эфиры, криптан-ды) и природных (циклодекстрины) макроциклических лигандов, определяющим их практическое применение, является способность с высокой селективностью образовывать комплексы типа «хозяин-гость» с различными заряженными частицами и нейтральными молекулами. Комплексообразование обусловлено принципом комплементарное™ и возникновением нескольких невалентных связей, приводящих к формированию устойчивых и вместе с тем гибко изменяющих свое строение молекулярных комплексов. Именно сочетание прочности и способности к быстрым и обратимым изменениям - характерное свойство всех биологических структур (например, белков, ферментов, переносчиков частиц).

В связи с этим физико-химическое изучение взаимодействий макроциклических соединений различной природы и строения (эфир 18-краун-6, криптанд [222], а- и Р-циклодекстрины) с биомолекулами разносторонней физиологической активности является актуальным как с точки зрения развития фундаментальной химии, так и приоритетных направлений биохимии, биотехнологии, фармакологии. Экспериментальные данные по тепловым и объемным эффектам взаимодействия макроциклов с молекулами аминокислот и пептидов открывают возможности для расширения представлений о протекании биохимических процессов (мембранный транспорт, ферментативный катализ), инкапсулировании и создании новых лекарственных препаратов.

Цель работы.

Цель настоящей работы состояла в определении тепловых и объемных эффектов процессов взаимодействия 18-краун-6, крип-танда [222], а- и р-циклодекстринов с аминокислотами и пептидами в водных растворах при 298.15 К. На основе полученных экспериментальных и теоретических данных предполагалось: провести анализ влияния природы, структуры и сольват-ного состояния молекул реагирующих веществ на термодинамические характеристики процессов межчастичного взаимодействия; выявить способность рассматриваемых макроцикличе-ских соединений к избирательному связыванию молекул аминокислот и пептидов в водных растворах.

Научная новизна работы.

Получены новые данные по энергетике взаимодействий 18-краун-6, криптанда [222], а- и Р-циклодекстринов с широким рядом аминокислот и пептидов в водных растворах при 298.15 К; впервые определены объемы переноса 18-краун-6 из воды в водные растворы аминокислот; на основании комплексного анализа полученных экспериментальных данных обнаружено влияние природы, строения и сольватации молекул реагирующих веществ на молекулярное распознавание друг друга.

Практическая значимость работы.

Выявленные закономерности взаимодействий 18-краун-6, криптанда [222], а- и Р-циклодекстринов с аминокислотами и пептидами в водных растворах помогают глубже понять особенности протекания таких биохимических процессов, как мембранный транспорт, ферментативный катализ и могут создавать основу для синтеза новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Полученные результаты позволяют расширить наши представления в таких новых областях наук, находящихся на стыке химии и биологии, как химия соединений типа «хозяин-гость», химия био-миметиков.

Апробация работы.

Основное содержание диссертации опубликовано в 12 печатных работах. Результаты исследований были представлены и обсуждались на 13 Семинаре по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Тверь, 1997), Международной конференции СЕТТА-97 (Закопане, Польша, 1997), 1-ой Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы химии и химической технологии» (Иваново, 1997), VII Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразова-ния в растворах» (Иваново, 1998), 1-ой Международной конференции по супрамолекулярной науке и технологии (Закопане, Польша, 1998), XXIV Международном симпозиуме по химии макроциклов (Барселона, Испания, 1999), XII Всероссийском Чугаевском совещании по химии комплексных соединений (Иваново, 1999) и X Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999).

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

5. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.

Методом калориметрии определены энтальпии растворения 18-краун-6, криптанда [222], а- и (3-циклодекстринов в водных растворах широкого ряда аминокислот и пептидов при 298.15 К. В случае обнаружения слабых взаимодействий на их основе рассчитаны энтальпийные коэффициенты парных взаимодействий, а при комплексообразовании - термодинамические функции процесса образования комплекса. На основании данных денсиметрии рассчитаны парциальные мольные объемы 18-краун-6 в водных растворах аминокислот и объемы переноса указанного макроцикла из воды в водные растворы аминокислот при 298.15 К.

Показано, что наиболее устойчивыми являются комплексы 18-краун-6 с алифатическими и полярными аминокислотами, боковые группы которых, как предполагается, участвуют в дополнительных взаимодействиях с макроциклическим кольцом. Боковая СН3-группа молекул аминокислот и пептидов, расположенная вблизи МН3+-группы, способна создавать сте-рические препятствия, предотвращая тем самым комплексооб-разование. Основной вклад в значения АНС° вносят процессы дегидратации молекул аминокислот и пептидов. Положительные значения объемов переноса 18-краун-6 из воды в водные растворы аминокислот свидетельствуют о том, что взаимодействия между молекулами указанных соединений осуществляются за счет водородных связей и электростатических сил и, причем наличие неполярных боковых групп в молекулах аминокислот приводит к уменьшению значений ДУг0* из-за возникновения дополнительных гидрофобных взаимодействий с аполярной внешней поверхностью макроцикла. Криптанд [222] селективно взаимодействует с аминокислотами в водных растворах, образуя комплексы только с Ь-гистидином, Ь-треонином и Ь-глутамином. В остальных случаях взаимодействия слабые, сопровождающиеся дегидратацией молекул и гидрофобными эффектами. Обнаружено, что а-циклодекстрин образует комплексы включения только с ароматическими аминокислотами в водных растворах. Взаимодействия с остальными аминокислотами являются слабыми, но энтальпийно благоприятными. Определено, что различие в молекулярных размерах двух лигандов (а- и (З-циклодекстринов) ведет и к различному характеру их ком-плексообразования с аминокислотами и взаимодействию с пептидами.

Для реакций комплексообразования макроциклических лигандов, различающихся природой, строением и свойствами, с аминокислотами и пептидами в водном растворе соблюдается единый энтальпийно-энтропийный компенсационный эффект. Выявлено, что криптанд[222], а- и Р-циклодекстрины в большей степени по сравнению с 18-краун-6 проявляют способность к избирательному взаимодействию с аминокислотами и пептидами в водном растворе.

1. Арсланов В.В. / Успехи химии, 1994, т.63, №1, с.1.

2. Gokel G.W., Ed. Advances in Supramolecular Chemistry, JAI Press Inc.: Greenwich, Connecticut, 1993, v.3, p.219.

3. Богатский А.В./ Bicn. АН УРСР, 1984, №8, c.44.

4. Pedersen C.J J J. Amer.Chem. Soc., 1967, v.89, №10, p.2495.

5. Cram D.J., Cram J.V./ Science, 1974, v.183, p.803.

6. Lehn J.M./ Structure-Bonding, 1973, v. 16, p. 1.

7. Lehn J.M. / J. of Inclusion Phenomena, 1988, v.6, p.351.

8. Овчиников Ю.А., Иванов B.T., Шкроб A.M., Мембрано-активные комплексоны. М.: "Мир", 1986, 463с.

9. Хираока М., Краун-соединения, М. «Мир», 1986, 363 с.

10. Ю.Педерсен Ч.Д., Френсдорф Ф.К./ Успехи химии, 1973, т.42, №3, с. 493.

11. Gokel G.W. Crown Ethers and Cryptands: Stoddard J.F. Ed.; Monographs in Supramolec. Chem.; The Royal Soc. of Chem., 1991, 190 p.

12. Weber E., Vogtle F., Host Guest Complex Chem. 1: Crown type compounds an introductory overview, Ed. Vogtle F., Berlin e.a.: Springer, 1981, p. 1-41.

13. Баскаков А.А., Варнек А.А., Цирельсон В.Г., Озеров Р.П./ Ж. структ. химии, 1984, v.А 25, №4, с. 135.

14. Poonia N.S., Bajaj A.V./ Chem. Rev., 1979, v.79, №5, p.389.

15. Цивадзе О.Ю., Варнек А.А., Хуторский B.E., Координационные соединения металлов с краун-лигандами. М.: Наука, 1991, 397 с.

16. Стрельцова Н.Р., Варнек А.А., Глебов А.С., Бельский В.К./ Проблемы кристаллохимии, 1989, М. «Наука», 47-84 с.

17. Seiler PtJ Doblcr Dumiz J^^J3*Ä¥yi* Cfa>0j7z,Soc.9 1974, v.3, p.2744.

18. Maverick E., Seiler P., Schweizer W.B., Dunitz J.D./ Acta crystallogr., 1980, v.36, p.615.

19. Dobler M./ Chimia, 1984, v.38, №12, p.415.

20. Полинг JL, Полинг П., Природа химической связи, М.: «Химия», 1978, 164 с.

21. Mootz D., Albert A., Schaetgen S., Stäben D./ J. Am. Chem. Soc., 1994, v.116, p.12045.

22. Fukuhara K., Tachikake M., Matsumoto S., Matsuura H./ J. Phys. Chem., 1995, v.99, p.8617.

23. Takeuchi H., Arai Т., Harada J. / J. Mol. Struct., 1986, v.126, p.179.

24. Bovill M.J., Chadwick D.J., Sutherland 1.О./ J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1980, p.1529.

25. Wipff G., Weiner P., Kollman PJ J. Amer. Chem. Soc., 1982, v.104, №12, p.3249.

26. Ha Y.L., Chakraborty А.К./ J. Phis. Chem., 1994, v.98, №43, p.11193.

27. Богомолов E.A., Баранников В.П., Вьюгин А.И., Крестов Г.А. / Ж. химической термодинамики и термохимии, 1992, т.1,№2, с.185.

28. Ranghino G., Romano S., Lehn J.M., Wipff G./ J. Amer. Chem. Soc., 1985, v.107, №26, p.7873.29.3убынин A.B., Баранников В.П., Вьюгин А.И., Крестов Г.А./Ж Физ. химии, 1993, т.67, №8, с.1718.

29. Perrin R., Decoret С., Bertholon G., Lamertine R./ C.r. Acad. Sei.,1982, v.294, ser.2, p.75.

30. Perrin R., Decoret C., Bertholon G., Lamertine R./ Nouv. J. Chim.,1983, v.7, №4, p.263.

31. Lukyanenko N./ Janssen Chim. Acta, 1991, v.9, p.3.

32. УегЬоош W./ Pure andAppl. Chem., 1994, v.66, №4, p.679.

33. Варнек A.A., Озерова H.P., Озеров Р.П., Загорец П.А. / Координационная химия, 1986, т. 12, вып. 12, с. 1599.

34. Gokel G.W., Cram D.J., Liotta C.L., Harris H.P., Cook F.LJ J. Org., Chem., 1974, v.39,p.2445.

35. Молочко B.A., Тёрентьева И.А., Пестов C.M., Лидии P.A. / Химия и хим. технология, 1991, т.34, №2, с.61.

36. Briggner L.-E., Wadso IJ J. Chem. Thermodyn., 1990, v.22, p. 143.

37. Zielenkiewicz W., Kulikov O., Kulis-Cwikla I J. of Solut. Chem., 1993, v.22, №11, p.963.

38. Letcher T.M., Paul J.J., Kay R.L./ J. Solut. Chem., 1991, v.20, №10, p.1001.

39. Letcher T.M., Mercer-Chalmers J.-D./V. Solut. Chem., 1992, v.21, №5, p.489.

40. Ha Y.Z., Chakraborty А.К./ J. Phys. Chem., 1991, v.95, №26, p.10781.

41. Pelc H.W., Hempelmann R., Prager M., Zeidler M.D., Ber. Bunsenges. Phys. Chem., 1991, v.95, №5, p.592.

42. Miyazaki Y., Matsuura H./ Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, v.64, №1, p.288.

43. Majumdar A.A., Gupta A.R./ Indian J. Chem., 1986, V.A25, №9, p.861.

44. Lehn J.-M., Sauvage J.P./ Chem. Commun., 1971, p.440.

45. Geue R.5 .Jacobson S.H., Pizer RJ J. Amer. Chem. Soc., 1986, v. 108, №6, p. 1150.49.1zatt R.M., Bradshaw J.S., Nielsen S.A., Lamb J.D., Christensen J.J., Sen DJ Chem. Rev., 1985, v.85, p.271.

46. Auffinger P., Wipff G.I J. Amer. Chem. Soc., 1991, v.113, №16, p.5976.

47. Eggers F., Funck Т., Richmann К.Н./ J. Phys. Chem., 1987, v.91, №7. P. 1961.

48. Wipff G., Kollman P. / Nouv. J. Chim., 1985, v.9, №7, p.457.

49. COX B.G., Knop D., Schneider H./ J. Amer. Chem. Soc., 1978, v.100, p.6002.

50. Arnaud-Neu F., Spiess В., Schwing-Weill M.J./ J. Chem. Res. Synop., 1982, №1, p.10.

51. Burns J.H., Baes C.F J J. Inorg. Chem., 1981, v.20, p.616.

52. Anderegg G./ Helv. Chim. Acta, 1975, v.58, p. 1218.

53. Anderegg G.I Helv. Chim. Acta, 1981, v.64, p. 1790.

54. Morel-Desrosiers N., Morel J.-P./ Nouv. J. Chim., 1979, v.3, p.539.

55. Abraham M.H., Danil de Namor A.F., Schulz R.A./ J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1, 1980, v.16, 4, p.869.

56. Giusti J., Guarini G.G.T., Paoletti P./ Thermochimica Acta, 1990, v.162, p.99.

57. Bender M.L., Komiyama M., Cyclodextrin Chemistry, Springer Verlag, Berlin, 1978.

58. Connors К.А./ Chem. Rev., 1997, v.91, p. 1325.

59. Дюга Г., Пенни К., Биоорганическая химия, М.: Мир, 1983, 512с.

60. Lichtenthaler F.W., Immel. S. / Liebig 's Ann., 1996, p.27.

61. Cramer F., Saenger W., SpatzH.-ChJ J.Amer. Chem. Soc., 1967, v.89, p.14.

62. Danil de Namor A.F., Traboulssi R., Lewis D.F.V./ J. Amer. Chem. Soc., 1990, v.l 12, p.8442.

63. Saenger W., Prog. 1 Int. Symp. Cyclodextrins, Budapest, 1981, p.141.

64. Lipkowitz K.B., Green K., Yang J.-A./ Chirality, 1994, v.4, №4, p.205.

65. Chacko K. K., Saenger W J J. Amer. Chem. Soc., 1981, v.103, №7, p. 1708.

66. Jozwiakowski M. J., Connors K. A./ Carbohydr. Res., 1985, v.143, p.51.71 .French D., Levine M. L., Pazur J. H., Norberg E./ J. Amer. Chem. Soc., 1949, v.71, p.353.

67. Wiedenhof N., Lammers J. N. J. J./ Carbohydr. Res., 1967, №4, p.318.

68. Wiedenhof N., Lammers J. N. J. J./ Carbohydr. Res., 1968, №7, p.l.

69. Koschmidder M., Uruska I./ Thermochim. Acta, 1994, v.233, p.205.

70. Bilal M., de Brauer C., Claudy P., Germain P., Letoffe J. M./ Thermochim. Acta, 1995, 249, p.63.

71. Miyajuma K., Sawada M./ Bull. Chem. Soc. Jap., 1983, v.56, №12, p.3556.

72. Zinert W., Margl P., Renz F./ Chem Phys., 1992, v.161, №3, p.327.

73. Gelb R.I., Schwartz L.M., Bradshaw J.J., Laufer D.A., / Bioorg. Chem., 1980, №9, p.299.

74. Sakura M., Kitagawa M., Hoshi H., Inoue Y., Chujo R./ Carbohydr. Res., 1990, v.198, p.181.

75. Bako I., Jicsinsky L./ J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem., 1994, v. 18, p,275.

76. Botsi A., Yannakopoulou K., Hadjoudis E., Waite J./ Carbohydr. Res., 1996, v.283,p.l.

77. Van Etten R.L., Sebastian J.F., Clowes G.A., Bender M.L./ J. Amer. Chem. Soc., 1967, v.89, p.3242.

78. Uno В., Kaida N., Kawakita Т., Капо К., Kubota Т./ Chem. Pharm. Bull., 1988, Y.36, p.3753.

79. Ramamurthy V., Eaton D.F J Acc. Chem. Res., 1988, v.21, p.300.

80. Cox G.S., Hauptmann P.J., Turro N.J./ Photochem. PhotobioL, 1984, v.39, p.597.

81. Breslow R., Campbell P./ J. Amer. Chem. Soc., 1969, v.91, p.3085.

82. Saenger N., Noltemeyer M., Manor P.C., Hingerty В., Klar Е.В./ Bioorg. Chem., 1972, №5, p. 187.

83. Maheswaran M.M., Divakar S J J. Sci. andlnd. Res., 1994, v.53, №12, p.924.

84. Cabral Marques H.M. / Rev. Port. Farm., 1994, v.44, №2, p.85.

85. Hedges A.R./ Chem. Rev., 1998, №5, p.2035.

86. Blenford D./ Food Flavour. Ingred. Process and Packag, 1986, v.8, №7, p.43.

87. Uekama K., Hirayama F., Irie Т./ Chem. Rev., 1998, №5, p.2045.

88. Мецлер Д., Биохимия, M.: Мир, 1980, т.1, с.80.

89. Ленинджер А., Основы биохимии, 1985, т.1, с. 107.

90. Andrew E.R., Hinshaw W.S., Hutchins M.G., Sjoblom R.O.I./ Molecular Physics, 1977, v.34, №6, p. 1695.

91. McMeekin, «The solubility of biological compounds» in Solutions and Solubilities, Pt.l, ed. By Dack M.R.J., Wiley-Interscience, New York, 1975, p.443.

92. Rodante F./ Thermochimica Acta, 1989, v. 149, p. 157.

93. Matsumoto M., Amaya K. / Chemistry Let., 1978, p.87.

94. Abu-Hamdlyyah M., Shehabuddln A./ J. Chem. Eng. Data, 1982 v.27, p.74.

95. Kameda Y J Bull. Chem. Soc. Jap., 1994, v.67, №12, p.3159.

96. Kameda Y./KEKProgr. Rept., 1995, v.94, №3, p.89.

97. Silvano R., Enrico СJ Int. J. Quantum Chem., 1978, v.14, №6 p.839.

98. Sinha J.K., Srivastava S.C.I Indian J. Phys., 1984, v.58 B, p.88.

99. Goto S., Isemura Т./ Bull Chem. Soc. Jap., 1964, v.37, №11 p. 1697.

100. Куликов O.B., Лаптев П.В./ Химия и хим. технология, 1997, т.40, вып.4, с.53.

101. Spink С.Н., Wadso I./ J. Chem. Thermodynamics, 1975, v.7, p.561.

102. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И., Основы биохимии, М.: Мир, 1981, т.1, с.102.

103. Тищенко Г.Н., Строение линейных и циклических олигопеп-тидов в кристаллах / В сб. Итоги науки и техники. Кристаллохимия. ВИНИТИ, 1979, т.13, с.189.

104. Corey R.B./Proc. Roy. Soc. London, 1953, В 141, р.Ю.

105. ПО.Дашевский В.Г., Конформационный анализ макромолекул, М.: Наука, 1987, 288с.

106. П.Виноградов С. В книге Молекулярные взаим.действия под ред. Ратайчак Г., Орвилл-Томас У., М.: Мир, 1984, с.184.

107. Bonincontro A., Cametti C./Z. Naturforsch., 1978, V.A33, р.462.

108. Sakellaridis P.U., Karageorgopoulos Е.К./ Z. Naturforsch., 1974. v.A29, p. 1834.

109. Куликов O.B. Закономерности термодинамических и структурных характеристик растворов дипептидов в воде и смеси вода-диметилсульфоксид /Дис.канд. хим. наук, Иваново, 1989, 16с.

110. Pauling L J J. Amer. Chem. Soc., 1945, v.67, p.555.

111. Mellon E.F., Korn A.H., Kokes E.L. Hoover S.RJ J.Am.Chem.Soc., 1951, v.73, p.1870.

112. Шульц Г., Ширмер P., Принципы структурной организации белков, М.: Мир, 1982, 354с.

113. Nozaki Y., Tanford С J J. Biol. Chem., 1971, v.246, p.2211.

114. Chotia C.I Nature, 1974, v.248, p.338.

115. Murphy K.P., Privalov P.L., Gill S.J./ Science, 1990, v.247, p.559.

116. Booij M., Somsen G.I J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1, 1982, v.78, p.2851.

117. Старобинец Г.JI., Капуцкий Ф.Н., Юркштович Т.А., Борщен-ская Т.И./Ж физ. химии, 1996, т.70, №7, с.1307.

118. Fischer W.B., Eysel Н.-Н./ J. Mol Struct, 1997, v.415, №3, p.249.

119. Meirovich H., Scheraga H.A./ Macromolecules, 1980, v.13, p. 1406.

120. Куликов O.B., Ватагин B.C., Баделин В.Г./ Химия и хим. технология, 1987, т.ЗО, вып.12, с.56.

121. Куликов О.В., Баделин В.Г., Крестов Г.А./ Биофизика, 1991, Т.36, вып. 3, С.394.

122. Куликов О.В., Баделин В.Г., Крестов Г.АJЖ.физ. химии, 1991, Т.65, С.2389.

123. Kulikov O.V., Zielenkiewicz A., Zielenkiewicz W., Badelin V.G., Krestov G. A J J. Solut. Chem., 1993, v.22, №1, p.59.

124. Sella C., Hocquet A., Bauer D.I J. Chem. Res. Synop, 1996, №11, p.2721.

125. Hedwig G.R., Holland H./ J. Chem. Thermodyn., 1993, v.25, p.349.

126. Reading J.F., Hedwig G.R./ J. Chem. Soc. Faraday Trans., 1990, v.86, p.3117.

127. Sutherland 1.О./ J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1, 1986, v.82, p.1145.

128. Gellman S.H./ Chem. Rev., 1997, v.97, №5, p. 1231.

129. Pedersen C.J./ J. Org. Chem., 1971, v.36, p.1690.

130. Harkema S., Hummel G.J. van, Daasvath K., Reinhoudt D.N./ J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1981, №8, p.368.

131. Bovill M.J., Chadwick D.J., Sutherland I.O.//. Chem. Soc. Perkin Trans., 1980, Part 2, №10, p. 1529.

132. Pears D.A., Stoddart J.F., Fakley M.E., Allwood B.L., Williams G./ Acta crystallogr. C, 1988, v.44, №8, p. 1426.

133. Ha Y.L., Chakraborty А.К./ J. Phys. Chem., 1992, v.96, №15, p.6410.

134. Dietrich В., Kintzinger J.-P., Lehn J.-M., Metz В., Zahidi A./ J. Phys. Chem., 1987, v.91, №27, p.6600.

135. Бондарева H.B., Садименко Л.П., Богдасаров К.Н./Ж. неорг. химии, 1994, т.39, №1, с. 127.

136. Lipkowski J., Kulikov O.V., Zielenkiewicz W./ Supramolec. Chem., 1992, v.l,p.73.

137. Kulikov O.V., Krestov G.A./ Pure and Appl. Chem., 1995, v.67, №7, p. 1103.

138. Hamman S., Salon M.C., Béguin C.I Org. Magn. Reson., 1982, v.20, №2, p.78.

139. Danil de Namor A.F., Ritt M.-C., Schwing-Weill M.-J., Arnaud-Neu F., Lewis D.FNJ J. Chem. Soc. Faraday Trans., 1991, v.87, №19, p.3231.

140. Danil de Namor A.F./ Pure and Appl. Chem., 1990, v.62, №11, p.2121.

141. Danil de Namor A.F., Ritt M.-C., Lewis D.F.V., Schwing-Weill M.J., Arnaud-Neu F./ Pure and Appl. Chem., 1991, v.63, №10, p.1435.

142. Яцимирский К.Б., Бидзиля В.А., Головкова Л.П., Тез. доклад 15 Всес. Чугаев. Совещ. по химии компл. соединений, Киев, 1985, 3-6 сент., часть 1, с.173.

143. Kulikov O.V., Zielenkiewicz W., Krestov G.A./ Thermochim. Acta, 1994, v.241, p.l.

144. Kulikov O.V., Krestov G.A./ J. Solut. Chem., 1995, v.24, №11, p.l 155.

145. Куликов O.B., Зеленкевич В., Куликова С.Р./ Ж.физ. химии, 1996, т.70, №6, с. 1047.

146. Hideyuki N., Hiroyoshi N., Masatoshi N., Masaki Y./ Bull. Chem. Soc. Jap., 1982, v.55, №1, p.156.

147. Mutihac L., Popescu O.D./ Rev. Roum. Chem., 1993, v.38, №12, p.1491.

148. Mutihac L., Popescu O.D., Stefan RA./ Anal. Lett., 1995, v.28, №5, p.835.

149. Mutihac L., Buschmann H.-J., Mutihac R. An. Quirn. An. Quirn. B., 1997, v.93, №5, p.332.

150. Бендер M., Бергерон Р., Камияма M., Биоорганическая химия ферментативного еатализа, М. «Мир», 1987, 352 е.

151. Fuller E.J./J. Amer. Chem. Soc., 1963, v.85, р.1777.

152. Bergeron R.J., Rowan R./ Bioorg. Chem., 1976, №5, p.425.

153. Inoue Y., Miyata YJ Bull. Chem. Soc. Jap., 1981, v.54, №3, p.809.

154. Inoue Y., Okuda Т., Miyata YJ Carbohydr. Res., 1982, v.101, №2, p.187.

155. Inoue Y., Okuda T., Miyata Y., Chujo RJ Carbohydr. Res., 1984, v.125, №1, p.65.

156. Kuan F.-H., Inoue Y., Miyata Y., Chujo R./ Carbohydr. Res., 1985, v.142, №2, p.329.

157. Takahashi Sh.-i, Suzuki E.-i., NagashimaNJ Bull. Chem. Soc. Jap., 1986, v.59, №4, p. 1129.

158. Dodziuk H., Nowinski K J J. Mol. Struct., 1994, v.304, p.61.

159. Lipkowitz K.B./ J. Org. Chem., 1991, v.56, p.6357.

160. Komiyama M., Bender MX./ J. Amer. Chem. Soc., 1978, v.100, p.2259.

161. Nemethy G., Scheraga H.A./ J. Chem. Phys., 1962, v.36, p.3401.

162. Cramer F., Kampe W./ J. Amer. Chem. Soc., 1965, v.87, p.l 115.

163. Rekharsky M.V., Goldberg R.N., Schwarz F.P., Tewari Y.B., Ross P.D., Yamashoji Y., Inoue Y./ J. Amer. Chem. Soc., 1995, v.117, p.8830.

164. Ross P.D., Rekharsky UN J Biophys.J., 1996, v.71, p.2144.

165. Rudiger V., Eliseev A., Simova S., Schneider H.-J., Blandamer M.J., Cullis P.M., Meyer kl.I J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1996, p.2119.

166. Cramer F./ Angew. Chem., 1967, 73,p.49.

167. Liu L., Guo Q.-X./ J. Phys. Chem. B, 1999, v.103, №17, p.3461.

168. Lewis E.A., Hansen L.D./ J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1973, p.2081.

169. Inoue Y, Hakushi T., Liu Y., Tong L.-H., Shen B.-J., Jin D.-S./ J. Amer. Chem. Soc., 1993, v.115, p.475.

170. Liu Y., Han B.-H., Li B., Zhang Y.-M., Zhao P., Chen Y.-T., Wada T., Inoue Y./ J. Ôrg. Chem., 1998, v.63, p. 1444.

171. Inoue Y., Liu Y., Tong L.-H., Chen B.-J., Jin D.-S./ J. Amer. Chem. Soc., 1993, v.115, p.10637.

172. Rekharsky M.V., Mayhew M.P., Goldberg R.N., P.oss P.D., Yamashoji Y./J. Phys. Chem. B, 1997, v. 101, p.87.

173. Paduano L., Sartorio R., Vitagliano V., Castronuovo G./ Thermochim. Acta, 1990, v.162, p.155.

174. Rekharsky M.V., Schwarz F.P., Tewari Y.B., Goldberg R.N./ J. Phys. Chem., 1994, v.98, p. 10282.

175. Cooper A., MacNicol D.D./ J.Chem. Soc. Perkin Trans II, 1978, p.760.

176. Matsuyama K., El.-Gizawy S., Perrin J.M./ Drug Dev. and Ind. Pharm., 1987, v. 13, №15, p.2687.

177. Qi Zh.H., Мак V., Diaz L., Grant D.M., Chang Ch.-j./ J. Org. Chem., 1991, v.56,p.l537.

178. Куликов O.B., Корнилова Н.Ю. / Ж. физ. химии, 1996, т.70, №12, с.2119.

179. Russell V.A., Etter М.С., Ward M.DJ J. Amer. Chem. Soc., 1994, v.116, p.1941.

180. Kulikov O.V., Zielenkiewicz W., Utsig E., Krestov G.A./ Thermochim. Acta, 1993, v.213, p.103.

181. Kulikov O.V., Zielenkiewicz W., Utsig E./ Thermochim. Acta, 1994, v.237,p.333.

182. Giordano F., Bruni G., Bettinetti G.V.I J. Therm. Anal, 1992, v.38, p.2683.

183. Cooper A./ J. Amer. Chem. Soc., 1992, v.l 14, p.9208.

184. Скуратов C.M., Колесов В.П., Воробьев А.Ф., Термохимия, М., МГУ, 1964, т.1, 302 с.

185. Кальве Э., Прат А., Микрокалориметрия, М., И.Л., 1963, 477 с.191.0лейник Б.Н., Точная калориметрия, М., Стандартиздат, 1973, 208 с.

186. Parker V. / Thermal Properties of Aqueous Univalent Electrolites / U.S. DspärirUviit of Сспппсгз National Burean of Standarts, W., 1965.

187. Спиридонов В.П., Лопаткин A.A., Математическая обработка физико-химических данных, М., МГУ, 1970, 221 с.

188. McMillan W.G., Mayer J.E. I J. Chem. Phys., 1945, v.13, p.276.

189. J.E. Desnoyers J.E., Perron G., Avedikian L., Morel J.-P./ J. Solut. Chem., 1976, v.5,p.631.

190. Бородин B.A., Козловский E.B., Васильев В.П./ Ж. неорг. химии, 1982, т.27, С.2169.

191. Васильев В.П., Шеханова Л.Д. / Ж. неорг. химии, 1974, т.19, №11, С.2969.

192. Кивилис С.С. Плотномеры, М.: Энергия, 1980,278 с.

193. Picker P., Tremblgy Е., Jolicoeur С. / J. Solut. Chem., 1974, №3, р.377.

194. Kell G.S.I J. Chem. Eng. Data, 1967, №12, p.66.

195. Пустыльник Е.И. Статистические методы анализа и обработки наблюдений, М.: Наука, 1968, 288 с.

196. Румшинский Л.З. Математическая обработка результатов эксперимента, М.: Наука,, 1971, 192 с.

197. Кесслер Ю.М., Зайцев А.Л. Сольвофобные эффекты, Л.: Химия, 1989, 312 е.

198. Jolicoeur С., Riedl В., Desrochers D., Lemelin L.L., Zamojska R., Enea О. I J. Solut. Chem., 1986, v. 15, №2, p. 109.

199. Lilley Т.Н. / Pure andAppl. Chem., 1993, v.65, №12, p.2551.

200. Lilley Т.Н. / Pure andAppl. Chem., 1994, v.66, №3, p.429.

201. Крестов Г.А. Термодинамика ионных процессов в растворах, Л.: Химия, 1984, 272 с.

202. Шорманов В.А., Шарнин В.А., Крестов Г.А. / Ж. физ. химии, Ю70 ^ 1491

203. Friedman H.L., Krishnan C.V./ Water, a Comprehensive Treatise. Ed. by S.F. Frank, N.Y.: Plenum Press, 1977, v.3, ch.l.

204. Bhat R., Kishore N., Ahluwalia J.C. / J. Chem. Soc. Faraday Trans.1, 1988, v.84, №8, p.2651.21 l.Belibagli K.B., Ayranci E. / J. Solut. Chem., 1990, v.19, №9, p.867.

205. Kishore N., Ahluwalia J.C. / J. Solut. Chem., 1990, v.19, №1, p.51.

206. Parfenyuk E.V., Kulikov O.V. / Thermochim. Acta, 1996, v.285, p.253.

207. Shahidi F., Farrell P.G. / J. Chem. Soc. Faraday Trans.l, 1978, v.74, p.858.

208. Бугаевский А.А., Мухина Г.П., Математика в химической термодинамике, Наука, Новосибирск, 1980, с.113.

209. Fernandez J., Lilley Т.Н. / J. Chem. Soc. Faraday Trans., 1992, v.88, p.2503.

210. Kulikov O.V., Lapshev P.V. /Mendeleev Comm., 1996, p.255.

211. Barone G., Castronuovo G., Del Vecchio H., Elia V. / J. Solut. Chem., 1990, v.19, №1, p.41.

212. Крестов Г.А., Березин Б.Д. Основные понятия современной химии, Д.: Химия, 1986,104 е.

213. Wegrzyn T.F., Hedwig G.R. / J. Chem. Thermodynamics, 1984, v.16, p.843.

214. Куликов O.B., Лаптев П.В., Терехова И.В./ Ж.физ.химии, 1998,1.12, №4, с.125.

215. Tomlinson Е./Int. J. Pharmaceutics, 1983, v. 13, p.l 15.

216. Gilli P., Ferretti Y., Gilli G., Borea P.A. / J. Phys. Chem., 1994, v.98, p.1515.

217. Krug R.R., Hunter W.G., Grienger RA. / J. Phys. Chem., 1976 v.80, p.2335,

218. Grundwald E., Steel C.I J. Amer. Chem. Soc., 1995, v.117, №21 p.5687.