Вицинальные дикарбоновые кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КОЛОБОВ Алексей Владиславович

ВИЦИНАЛЬНЫЕ ДИКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Ярославль - 2007

Работа выполнена в Ярославском государственном техническом университете на кафедре «Органическая химия»

Научный консультант Доктор химических наук, доцент Кофанов Евгений Романович

Официальные оппоненты Доктор химических наук, профессор Кобраков Константин Иванович Доктор химических наук, профессор Яблонский Олег Павлович Доктор химических наук, профессор Орлов Владимир Юрьевич

Ведущая организация Ивановский государственный университет (г Иваново)

Защита состоится 11 октября 2007 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212 308 01 при ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу 150023, Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» Автореферат разослан ^ сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Интерес к исследованиям в области синтеза двуядерных ароматических, карбо- и гетероциклических карбоновых кислот, аминокислот и их производных в последние годы заметно возрос Традиционная высокая востребованность этих соединений в химии гомополиконденсационных ароматических полиамидов и полиамидов дополнилась повышением интереса к фенилциклоалкильным гомополиконденсационным мономерам и к многофункциональным гетероциклическим соединениям Последние особенно востребованы в связи с ростом количества исследований в области биологически активных веществ

Особое внимание в данной работе уделяется циклоалифатическим ви-цинальным дикарбоновым кислотам (ВДК) Несмотря на их широкое использование в органическом синтезе, многие фундаментальные вопросы механизмов реакций с их участием исследованы недостаточно Влияние структуры ВДК на скорость реакций их ангидридизации и имидизации, изомеризация циклоалифатических ВДК, влияние карбоксильных групп на скорость и селективность электрофильных реакций в двуядерных системах - вопросы, решение которых представляет несомненный интерес и для теоретической органической химии, и для практического использования

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии со следующими программами о Тематический план НИР Ярославского государственного технического университета по заданию Министерства образования РФ Научно-техническая программа "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма 203 Химия и химические продукты Per № НИР 02.01 008

о ЕЗН Министерства образования РФ по теме «Кинетика, механизм и реак-

ционная способность функциональных органических соединений в гемолитических и гетеролитических реакциях», направление «Создание научных основ и разработка высокоэффективных технологий синтеза сложных функционально-замещенных органических соединений многоцелевого назначения» на 1998-2000 гг (2/98 №01 9 80 004357)

о ЕЗН Министерства образования РФ по теме «Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений» на 2001-2005 гг (01 01 01 01 2 00 201406)

о Межотраслевая программа сотрудничества Министерства образования РФ и Министерства обороны РФ «Научно-инновационное сотрудничество» Проект "Разработка мономерной базы для создания новых поликонденсационных термопластов специального назначения" 1994 г

Целью работы является развитие научного направления, связанного с комплексным подходом к исследованию свойств вицинальных дикарбоновых кислот Для достижения этой цели были решены следующие задачи

1 Определение влияния строения ВДК на протекание реакций циклизации (ангидридизации, имидизации, лактонизации, лактамизации), изомеризации циклоалифатических ВДК, гидролиза сложных эфиров ВДК,

2 Исследование влияния карбоксильной группы на протекания реакций ароматического электрофильного замещения алкилирования непредельными ВДК и нитрования двуядерных ВДК,

3 Разработка методов синтеза новых двуядерных и конденсированных ароматических, гетероциклических и карбоциклических карбоновых, дикарбоновых кислот, их производных,

4 Исследования в области синтеза новых азотсодержащих гетероциклических, а также карбоциклических соединений на основе доступных ВДК

Научная новизна

Впервые проведен анализ реакционной способности моноамидов ВДК

в реакции имидизации Сделан вывод о лимитирующей стадии циклизации -образовании геминального диола

Впервые исследована кинетика ангидридизации ВДК, содержащих структуру норборнана Предложен механизм реакции Впервые установлена аномально низкая температура ангидридизации диэндо-бицикло ВДК в уксусной кислоте в отсутствии водоотнимающих агентов

Впервые исследована эпимеризация эфиров

(1К*,2К*,38*,6К*,78*,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло-[4 2 1 03'7]нонан-9-карбоновой кислоты в условиях щелочного гидролиза Предложен механизм реакции, где эпимеризация «встраивается» в последовательность стадий гидролиза

Впервые исследована стереоселективность реакции алкилирования бензола непредельными ВДК Предложен механизм, объясняющий преимущественное образование (1Д*,2£*,4/?*)-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты образованием циклического интермедиата, включающего А1С13

Впервые установлен общий механизм влияния карбоксильной группы на скорость и селективность реакции нитрования ароматических систем, в которых карбоксильная группа находится на достаточно близком от реакционного центра расстоянии (или может принять это положение в ходе реакции) заключающийся в стабилизации переходного состояния и образовавшегося а-комплекса за счет электростатического взаимодействия Практическая значимость

Разработаны способы получения новых двуядерных ароматических и фенилциклоалкильных мономеров для поликонденсации и гомополиконден-сации, гетероциклических и карбоциклических соединений для биологических исследований

Полиимид на основе 4'-амино-3,4-бифенилдикарбоновой кислоты (ИВС РАН, г Санкт-Петербург) показал высокую термостабильность

(520 °С) в сочетании с хорошими прочностными характеристиками (прочность на разрыв 309 МПа)

Разработана методика синтеза 'Ы-алкильных производных широкого круга соединений ряда арилпиридазинонов и имидов ароматических гидра-зидов фенацилгалогенидами, бензилгалогенидами, сс-галогенидами ацетами-дов в одинаковых условиях, что имеет важное значение для синтеза комбинаторных библиотек методами параллельного синтеза

Практическая ценность полученных в результате работы многочисленных новых карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и комбинаторных библиотек для скрининговых исследований (более 4000 новых соединений), подтверждена их востребованностью заказчиками- большинство из синтезированных соединений было получено в рамках выполнения хоздоговорных работ

Положения, выносимые на защиту

Влияние электростатического взаимодействия между карбоксильной группой ароматического субстрата и электрофилом на скорость и селективность реакции нитрования Влияние карбоксильных групп ЦДК на селективность реакции алкилирования бензола Влияние строения циклоалифатиче-ских ВДК на протекание реакций циклизации как собственно ВДК, так и их производных Возможность проведения термической ангидридизации диэн-до-карбоновых кислот ряда норборнана в уксусной кислоте при температуре ниже 80 °С и механизм ангидридизации Механизм одновременного протекания эпимеризации и гидролиза на примере эфиров (1К*,2К*,38*,6к*,78*,93*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло-[4 2 1 03,7]нонан-9-карбоновой кислоты Способы создания новых комбинаторных библиотек и новых практически полезных соединений на основе ВДК

Личный вклад автора заключается в постановке задачи, разработке плана экспериментов, личном выполнении основных экспериментов, анализе

и обобщении результатов, разработке представлений о механизмах реакций, изложенных в работе, формулировании выводов

Помощь в проведении квантовохимических исследований оказали А В Соколов и К Л Овчинников, в анализе полученных соединений -Г Г Красовская и А С Данилова, в проведении экспериментальной работы -П В Борисов и С Т Панфилов Им и другим сотрудникам кафедры органической химии ЯГТУ, принимавшим участие в данном исследовании, автор выражает искреннюю благодарность Особую благодарность приношу профессору Е Р Кофанову за консультации и творческое сотрудничество Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 23 статьи (в том числе 1 обзорная), 1 депонированная рукопись, получено 1 авторское свидетельство и 1 патент Изложенные в диссертации материалы экспериментальных исследований и теоретических обобщений были доложены и обсуждены на 20 Международных, Всесоюзных и Всероссийских конференциях и симпозиумах Коллективные разработки Ярославского политехнического института с участием автора экспонировались на ВДНХ СССР в павильоне «Химия» и награждены Дипломом I степени, а автор удостоен бронзовой медали ВДНХ в 1989 г В 2006 г коллектив под руководством автора стал победителем конкурса грантов губернатора Ярославской области (в области естественных наук) Объем и структура работы

Диссертация изложена на 281 стр машинописного текста, содержит 57 таблиц, 22 рисунка, 291 литературных ссылок и состоит из трех частей литературный обзор, химическая и экспериментальная части Сокращения, встречающиеся в работе

Для автореферата сохранены сокращения в тексте, принятые в диссертации ВДК - вицинальные дикарбоновые кислоты, ЦДК - (111,28)-4-циклогексен-1,2-дикарбоновая кислота, НДК - (111,211,38,48)бицикло[2 2 I]-гепт-5-ен-2,3-дикарбоновая кислота, НАДК - (П1,2К,38,48)бицикло[2 2 1]-

гептан-2,3-дикарбоновая кислота, транс-Ф1ЩК - (111*,28*,4К*)-4-фенил-циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота, цис-ФНДК - (1К*,28*,48*)-4-фенил-циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота, ФЦДК - смесь транс-Ф1ЩК и цис-ФЦДК 82/18, ФНДК -(1К*,28*,ЗК*,48*,58*)-5-фенилбицикло[2 2 1]-гептан-2,3- дикарбоновая кислота; 2-ФБК -2-фенилбензойная кислота, 4-ФЕК - 4-фенилбензойная кислота, 4-ФФК - 4-фенилфталевая кислота, НВДК - непредельные вицинальные дикарбоновые кислоты, 4-АФФК -4-(4'-аминофенил)фталевая кислота, ДМСО - диметилсульфоксид, ]Ч-МП -И-метилпирролидон, о-Н - орто-нитро, я-Н -пара-нкгро

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Бициклические вицинальные дикарбоновые кислоты

Цвиттер-ионная структура мостиковых аминоарилфталевых кислот позволяет проводить высокотемпературную поликонденсацию без выделения промежуточных преполимеров, что выгодно отличает эти мономеры от мо-

гГ^т-СООН

б- М- соон

1 Н2304, циклогексанол

3 02/СоАс2> №Вг СООН

О-С^соон

¡НМ03

' соон

бензол, А1С1,

СООН

О^СЗ-соон ныо.

номеров для полиимидов с симметричными звеньями Однако, симметричные полиимиды на основе бесшарнирных мономеров (диангидрида 3,3',4,4'-дифенилтетракарбоновой кислоты и бензидина, пи-ромеллитового диангидрида и бесшарнирных диаминов) хотя и обладают рчдом недостатков, например, хрупкостью пленки, все же имеют наивысшую для органических полимеров термостойкость

соон н2м-0-£^-соон

соон соон

Схема 1

Таким образом, представляется актуальным получение 4-(4'-аминофенил)фталевой кислоты - бесшарнирного мономера, обладающего цвиттер-ионной структурой и позволяющего получить полиимид с несимметричными звеньями (схема 1)

Известен трехстадийный способ получения 4-ФФК из о-ксилола и циклогексанола Тем не менее, исследование схемы, включающей алкилиро-вание бензола ЦЦК, позволяет не только получить 4-ФФК (согласно литературным источникам через дегидрирование имида ФЦДК), но и открывает путь к получению новых фенилциклоалкильных гомополиконденсационных мономеров, имеющих самостоятельное значение

1.1. Исследование реакции алкилирования бензола НВДК 1.1.1. Стереохимические особенности реакции алкилирования

ЦЦК

Нами впервые проведено исследование стереоселективности реакции алкилирования бензола ЦДК и НДК Показано, что результатом алкилирования является смесь диастереомеров, отличающихся пространственным расположением арильного фрагмента

Продукт алкилирования на 18% состоит из цис-ФЩЩ и на 82% из транс-ФЦДК Ответственным за высокое образование транс-ФЦДК, согласно существующей гипотезе, могло бы явиться электростатическое взаимодействие между карбоксильной группой и катионным центром, стабшгази-

рующее конформацию, предполагающую образование транс-продукта (схема 2)

Однако, по нашему мнению, подобная стабилизация карбокатиона должна была бы скорей привести к образованию лактона 3, не обнаруженного нами в реакционной смеси

С целью проверки предположения об электростатическом взаимодействии, не приводящем к образованию лактона, представляется уместным исследование реакции с НДК - каркасным соединением, легко образующим лактоны под действием многочисленных электрофильных агентов 1.1.2. Квантовохимическое рассмотрение реакции образования у-лактонов из непредельных циклических дикарбоновых

кислот

Для сравнения способности к реакции лактонизации НДК и ЦДК были впервые выполнены квантовохимические расчеты (AMSOL 6 6 полуэмпирический метод SM5 42, жидкофазное приближение, растворитель-вода) Известно,

что образование iTV^OH +н+ V>'AOH __ °Н ^ "н-

U-.Yон он = UVOH +н+ он

лактонного цикла ß 1 О 2 О 30

при присоедини МДК + q Q_ci0H + НИИ к соответст- fb' OHjjj, VTrAOH __ ГТт КН

Щ..г0Н-^Г CJJон — k/AyOH Ui OH вующим непре- о л о 5 О 6 О

дельным карбоно- Схема 3

вым кислотам или их производным электрофильных реагентов протекает по синхронному механизму Тем не менее, способность к циклизации в рамках предлагаемой гипотезы целесообразно рассмотреть через образования карбокатиона В конформации, соответствующей минимуму энергии (рис 1), карбонильный атом кислорода атакующей карбоксильной группы расположен значительно ближе к карбокатионному центру, чем гидроксильный (табл 1)

Рассчитанные величины зарядов на атомах карбоксильной группы и на атоме углерода карбокатиона для обеих структур примерно одинаковы (табл. 2).

Таблица 1

Расстояния между атомом углерода карбокатиона и атомами кислорода карбоксильных групп

Карбокатион 4 1

0(8)-С(3). А 2,424 3,544

0(9)-С(3), А 4,070 4,580

0(П)-С(3), А 3,850 5,040

0(12)-С(Э), А 4,820 5,110

Рис. 1. Карбокатионы 1 и 4.

Однако энергия взаимодействия в к ар б о канюке 4 примерно в два раза больше, чем в карбокатиона 1 Исходя из этого, протежированный лактон 5 должен образовываться легче, чем соответствующий лактон 2.

Таблица 2

Полная энергия взаимодействия реакционных центров и величины зарядов на

их атомах

Карбокатион Заряд, дол. ё

С(7) 0(8) 0(9) Н Ш Н

4 0,4670 -0,5396 -0,4929 0,4285 0,3541 0,2430 -1,003

1 0,4477 -0,5387 -0,5276 0,4175 0,3305 0,2760 -0,448

Для стадии образования лактонного цикла значения энтальпии заметно различаются, причем энергетически более выгодно образование лактона для НДК. Образование лактона в циклогексановои системе требует затрат энер-

гии на деформацию цикла, что Таблица 3

препятствует образованию Тепловые эффекты предполагаемых лактона Те же выводы можно стадий

сделать, рассматривая значения изменений торсионных углов (табл 5) на стадии циклизации Таким образом, расчеты показали, что НДК значительно легче вступает в реакции лактонизации

Таблица 4

Значения торсионных углов в циклах карбокатионов и соответствующих им протонированных лактонов

Торсионные углы 4 5 1 2

С(1)-С(2)-С(3)-С(4) 70,23 77,63 9,24 73,17

С(2)-С(3)-С(4)-С(5) -0,2 -6,44 -10,58 -56,28

С(3)-С(4)-С(5)-С(6) -98,37 -66,26 34,28 37,50

С(4)-С(5)-С(6)-С(1) 64,45 64,51 -58,28 -38,92

С(5)-С(6)-С(1)-С(2) 5,45 8,82 56,21 58,57

С(6)-С(1)-С(2)-С(3) -72,81 -78,76 -31,14 -73,81

1.1.3 Ал кодирование бензола НДК

Энергия взаимодействия в карбокатионе 4 примерно в два раза больше, чем в карбокатионе 1 (табл 2), а значит образование лактона гораздо более вероятно в случае алкилирования бензола НДК. Нами были впервые исследованы закономерности протекания этой реакции

Как видно из рисунка 2, в выбранных условиях лучшие результаты получаются при использовании 2,5-кратного мольного избытка хлористого

Суб- ААН 1-ой ААН 2-ой ААН 3-ей

страт стадии, стадии, стадии,

кДж/моль кДж/моль кДж/моль

НДК -59,0 -72,4 64,1

цдк -66,5 12,3 59,7

АН протона = 571,6 кДж/моль

алюминия по отношению к НДК

Отметим, что реакция про- 0

обтекает и при более низких коли- Й

чествах хлористого алюминия ©

ч

Таким образом, факты, с одной ^

л

да

стороны, говорят о взаимодеист-вии карбоксильных групп карбо-новой кислоты с А1С13< а с другой - показывают, что образовавание этого комплекса обратимо

Выбор исследуемых температур ограничивался температурой кипения растворителя (бензола), а также возможностью протекания побочных реакций

Так, анализ проб, соответствующих высокой степени конверсии исходной дикислоты при температурах 75 °С, показал наличие продуктов, образование которых предполагает первоначальное протекание реакции ацилирования бензола, которому, в свою очередь, предшествует образование ангидрида НДК Ис-

А1СЬ /НДК, моль/моль

Рис 2 Влияние количества хлористого алюминия на выход ФНДК (бензол/НДК=18/1 моль/моль, 55°С, 2 ч)

О 5000 10000

Время, с

1- 45 °С, 2 - 55 °С, 3 - 65 °С, 4 - 75°С Рис 3 Зависимость выхода продукта алкилирования бензола НДК от температуры и времени проведения реакции НДК/А1С13/бензол = 1/2,5/18 моль/моль)

следования реакции ангидридизации подтвердили возможность образования ангидридов дикарбоновых кислот, содержащих структурный фрагмент нор-борнана или норборнена уже при температуре 70 °С Лактонов в реакционной еьшбй не было оонаружено ни при какой температур®

Таким образом, нами были определены условия, обеспечивающие высокий выход продуктов алкилирования бензола НДК (94%) и исключающие протекание побочных реакций температура 50-55 °С, НДК/А1С13/бензол = 1/2,5/18 (моль/моль), 2 часа

Применение этих условий к синтезу ФЦДК позволяет получить смесь стереоизомеров ФЦДК с выходом 82% Более низкий выход целевого продукта, по сравнению с выходом в реакции алкилирования бензола НДК, связан исключительно с высокой растворимостью Экстракция позволяет повысить суммарный выход ФЦДК до 94%

В реакционной смеси не было обнаружено продуктов диалкилирования как в случае ФНДК, так и в случае ФЦДК Даже специальные эксперименты по алкилированию ФНДК и ФЦДК не позволили получить соответствующие тетракислоты

1.1.4 Термодинамический подход к проблеме стереоселективности алкилирования

Известно, что алкилирование бензола 3-циклогексенкарбоновой кислотой, её метиловым эфиром, 4-бензоилциклогексеном и 4-ацетилциклогексеном в условиях общего выхода 79-94% приводит к преимущественному образованию 4-/я/>аие-изомера Соотношение цис-/транс-продуктов уменьшается с увеличением объема заместителя при карбонильном атоме, что может быть связано с большей термодинамической устойчивостью конформаций «кресло» с двумя экваториальными заместителями Для алкилирования 3-циклогексенкарбоновой кислотой соотношение цис-/транс-изомеров составило 33 67 при общем выходе 94%

Таким образом, представляется уместным и в случае ЦДК рассмотреть

возможность термодинамического контроля реакции алкилирования В качестве объекта для сравнения выбраны продукты алкилирования бензола 3-циклогексенкарбоновой кислотой (табл 5)

Разность теплот образования цис- и /ирянс-продуктов наиболее устойчивых конформаций для 4-фенилциклогексанкарбоновой кислоты составляет 11,3 кДж/моль, в то время как для ФЦЦК значения теплот образования цис-ФЦДК и транс-ФЦДК практически совпадают Таким образом, представленные данные не позволяют сделать вывод о термодинамическом контроле реакции в случае ФНДК

Таблица 5 Расчётные значения теплот образования (кДж/моль) продуктов алкилирования бензола 3-цикло-гексенкарбоновой кислотой и ЦЦК (AMI, газофазное приближение)

4-фенилцикло-

изомер гексанкарбоновая ФЦДК

кислота

транс- -410,8 -765,6

цис- -399,5 -764,9

1.1.5. Обсуждение результатов исследования стереоселективности реакции алкилирования бензола ЦДК

Поскольку образования лактонов не было зафиксировано даже в случае алкилирования НДК, следует признать маловероятным существование свободного карбокатиона ЦДК

Однако необходимо учесть различия в структуре карбокатионов для ЦДК и НДК В НДК обе карбоксильные группы находятся в псевдоаксиальном положении Образование продукта взаимодействия хотя бы одной из групп с А1С13 может привести к стерическому экранированию карбокатиона для взаимодействия со второй карбоксильной группой К тому же следует учес'1 ь возможность образования циклического комплекса катионный центр -хлорид алюминия-карбонильная группа

Проведение реакции ™

91 г> о-н

при мольном соотношении А1С13/ЦДК меньше двух по

С1 >4 I

он

соон

©

термодинамическим пред-

7

8

Схема 4

ставлениям предполагает, что

в карбокатионе в виде комплекса с А1С13 находится экваториальная карбоксильная группа Таким образом, свободная карбоксильная группа, находящаяся в аксиальном положении, при достаточной развитости заряда на кати-онном центре может участвовать в образовании лактона Однако образование циклического комплекса катионный центр-хлорид алюминия-карбонильная группа 7 (схема 4) может объяснить образование комплекса не с экваториальной, а с аксиальной карбоксильной группой

Экваториальная карбоксильная группа также может принимать участие в стабилизации комплекса карбокатиона с хлористым алюминием (8)

С целью отработки условий получения, а также установления влияния структуры субстрата на скорость и селективность реакции впервые проведено масштабное комплексное исследование реакции нитрования двуядерных карбоновых и дикарбоновых кислот (ФЦЦК, продукта её ароматизации -4-ФОК, модельных монокарбоновых кислот ряда бифенила) азотной кислотой в различных растворителях

Мы провели нитрование смеси стереоизомеров ФЦЦК (цис-ФЩЩ/транс-ФЦДК = 18/82), образующейся в результате алкилирова-ния бензола ЦДК

В результате нитрования ФЦЦК 56% азотной кислотой получается смесь стереоизомеров о- и и-НФЦЦК, а также значительное количество примесей Нами разработана методика получения п-Н-транс-ФЦДК нитровани-

1.2. Исследование реакции нитрования

1.2.1. Нитрование ФЦДК

ем ФЦДК в 56% азотной кислоте Выход целевого продукта (и-Н-транс-ФЦДК) составил 31% (в расчете на исходную кислоту)

Отметим, что применение этих условий нитрования к нитрованию ФНДК привело к значительному образованию растворимых в воде продуктов,

соон соон ......О-соон + 0~"d/'

транс- ФЦДК

СООН цис-ФЦДК

т

ныо,

соон

соон

"<СЗ"соон °2мЧЗ-Ч15-соон

л-Н-транс-ФЦДК п-Н-цис-ФЦЦ^ N02 соон ыо2 соон

О "О-соон <^0-соон

о-Н-трзнс-ФЦДК о-Н-цос-ФЦДК

Схема 5

не отвечающих ожидаемой структуре С целью установления структуры этих соединений они были выделены экстракцией хлористым метиленом и обработкой водным раствором гидрокарбоната натрия (для отделения от дикар-боновых кислот)

02Ы О-

ноос ноос +Ф

HOOC

ноос

соон

Схема 6

Основное количество выделенного побочного продукта соответствует структуре л^е/яя-динитробензола, образование которого объясняется схемой, предполагающей мясо-нитрование ФНДК с дальнейшим превращением ип-со-ст-комплекса в нитробензол (в дальнейшем он нитруется до динитробензо-ла) и лактон 6

При нитровании той же смеси изомеров ФЦДК в уксусной кислоте 100% азотной кислотой выход п-Н-транс-ФЦДК составил 50% Образования побочных продуктов, в отличие от нитрования водной азотной кислотой, в этих условиях не наблюдалось

Нитрование транс-ФЦДК в уксусной кислоте 100% азотной кисло-

той повышает выход п-И-транс-Ф1ЩК до 67% При этом соотношение 2-НФЦДК / 4-НФЦДК в реакционной смеси составляет 1 5

Нами установлено, что в отличие от нитрования индивидуальных соединений при нитровании смеси г<ис-ФЦДК и транс-ФИДК по мере протекания реакции меняется соотношение орлзо-нитроизомеров к пара-нитроизомерам (рис 4) Соотношение изомеров не зависит от концентрации ФЦДК Нужно отметить, что при хроматографическом анализе метиловых эфиров, полученных обработкой реакционной смеси диазометаном, димети-ловые эфиры о-Н-цис-ФЦДК и о-Н-транс-ФЦДК имеют одно и то же время удерживания

Также хроматогра-фически неразделимы п-Н-цис-ФЦДК и л-Н-транс-ФЦДК и соответствующие мета-нитроизомеры Образованием последних, количество которых при всех условиях проведения нитрования по данным ЯМР 'Н не превышало 1,6%, в расчётах можно пренебречь

Изменение соотношения о-Н-ФЦДК/я-Н-ФЦДК в процессе реакции нитрования ФЦДК можно объяснить, исходя из предположения о различной региоселективности нитрования цис-ФЦДК и транс-ФЦДК, связанной с участием карбоксильной группы в стабилизации переходного состояния для <(мс-ФЦДК

| 0,45 1 0 | 0,4 - V « 0,35 - Х^^ I 0,3 - ^^

§ 0,25 - —-2--

§ 0,2 -

4 0,15 -I-.-1-1

15 35 55 75

Конверсия,%

Рис 4 Изменение соотношения 0-НФЦДК/я-НФЦДК в процессе реакции нитрования ФЦДК азотной кислотой в уксусной кислоте ([НМО3]0 = 4,7 моль/л, 70 °С)

1.2.2. Квантово-химические расчёты реакции нитрования

ФЦЦК

Методом АМ-1 (AMPАС) в газофазном приближении были выполнены расчеты молекулы цис-ФЦДК, ст-комплексов и предшествующих им переходных состояний для 2-Н-цис-ФЩЩ и 4-Н-г<ис-ФЦДК, а также расчеты молекул самих этих мононитропродуктов Выбор газофазного приближения вместо расчётов для жидкой фазы связан с тем, что, с одной стороны, этот метод позволяет более быстро выполнить расчеты, а, с другой стороны, результаты расчётов нескольких молекул в жидкофазном приближении (SM2 1) показали те же зависимости, что и расчеты методом АМ-1 в газофазном приближении

Как следует из таблицы 6, для цис-ФЦДК предпочтительна конфор-мация, в которой фенильная группа находится в экваториальном положении Разность теплот образования (свободная конформационная энергия) цис-ФЦДК с фенильной группой в экваториальном положении и цис-ФЦДК с аксиальным заместителем составляет - 42,3 кДж/моль Тем не менее, как будет показано на примере нитрования 2-ФБК, для заметного влияния на протекание реакции нитрования карбоксильная группа должна находиться на достаточно близком от реакционного центра расстоянии Принимая во внимание тот факт, что при нитровании 2-ФБК в уксусной кислоте энергия активации была около 76 кДж/моль (см ниже), можно предположить, что в случае нитрования цис-ФЦДК значение энергии активации нитрования окажется выше свободной энергии взаимного превращения конформеров (AG°= -42,3 кДж/моль) В этом случае по принципу Кертина-Гаммета, соотношение образующихся продуктов не связано с положением конформацион-ного равновесия Таким образом, представляется целесообразным рассмотрение возможности нитрования цис-ФЦДК с аксиальным положением фениль-ного заместителя Далее по тексту термины «аксиальный» и «экваториаль-

ный» относятся к арильному фрагменту, если не указано другого

Таблица 6

Теплоты образования для оптимизированной геометрии молекулы

Чис-ФДДК

Положение фенильной группы аксиальная экваториальная

Расстояние от О (С=0) до уходящего протона / азота, А Теплота образования (АНГ) /Еа+ДЩМ)2+), кДж/моль Расстояние от О (С=0) до уходще-го протона / азота, А Теплота образования ДНг /Е.+ДЩИОД кДж/моль

цис-ФЦЦК -722,6 -764,9

0-Н-ФЦЦК -698,0 -738,2

и-Н-ФЦЦК -671,9 -752,0

Анти-атака

о-с-комплекс 1 2,36/4,30 220,0/981,3 4,34 / 5,32 103,9/923,3

о-ст-комплекс 2 2,06/4,20 116,7/897,2 2,89 / 4,43 111,3/922,4

я-а-комплекс 2,64/4,64 138,5/949,1 6,33 / 7,00 85,9/916,2

илсо-ст-компл /5,00 214,8 / 969,8 /5,36 141,3/907,0

Син-атака

о-с-комплекс 1 4,83/4,36 172,4/930,9 5,72/7,08 98,8/921,4

о-ст-комплекс 2 4,02 / 2,90 144,3 / 903,7 4,15/3,08 113,3 /908,4

и-ст-комплекс 4,76/4,19 147,9 / 923,8 6,32 / 7,00 86,7 /915,0

ипсо-а-компл /2,91 234,5 / 989,5 /3,70 148,7/946,4

Расчет ст-комплексов был произведен как для атаки электрофилом со стороны противоположной карбоксильным группам (анти-атака), что соответствует предположению об отсутствии взаимодействия между электрофилом и карбоксильной группой, так и для атаки со стороны карбоксильных групп (син-атака) Поскольку в оптимизированной геометрии атомы углерода (о-положение) не эквивалентны, были рассчитаны о-ст-комплексы, соответствующие атаке каждого из этих атомов Результаты расчета представлены в

таблице 6 и на рисунке 5 Как видно из рисунка 5, экваториальный п-а-комплекс самый стабильный (85,9 кДж/моль) Поскольку при нитровании о-Н-цне-ФЦЦК образуется в большем, чем и-Н-цис-ФЦДК количестве, можно предположить, что термодинамический контроль в данной реакции отсутствует

Разность теплот образования а-комгшексов и цис-ФЦЦК в соответствующей конформации (берем минимальные значения) для я-ст-комплекса составляет ЛЛHf =850,8 кДж/моль (анти-атака, экваториальный), а для о-а-комплекса ААНГ =839,3 кДж/моль (анти-атака, аксиальный) Заметно более низкая энергия аксиального о-ст-комплекса (116,7 кДж/моль), чем энергии других о-а-комплексов, в совокупности с геометрией молекулы (рис 6), в которой уходящий протон находится на достаточно близком для взаимодействия расстоянии (2,06 А), позволяет предположить, что и в переходном состоянии возможно взаимодействие между карбоксильной группой протоном и (или) катионом нитрония атакуемого углеродного атома Результатом этого взаимодействия должно являться снижение энергии активации Расчёт энергии активации образования о- и я-ст-комплексов для цис-ФЦДК действительно показал более низкий барьер для о-нитро-ст-комплексов как для син-, так и для анти-атаки (рис 5, табл 6) Минимальная энергия активации образования о-ст-комплекса (анти-атака, аксиальный) на 17,8 кДж/моль ниже соответствующей энергии для и-ст-комплекса (син-атака, экваториальный)

Процедура разделения энергии позволила выделить кулоновское взаимодействие между атомами карбоксильной группы, катионом нитрония и уходящим протоном, в значительной мере повлиявшее на уменьшение энергии переходного состояния Для о-анти-атаки - энергия взаимодействия карбоксильная группа - катион нитрония составила минус 0,186 эВ, карбоксильная группа - уходящий протон - минус 0,178 эВ

Теплота кДж/моль

226,5 (п-анти-этака) 151,3 (п-анти-атака) ^"201,2 (гт-син-атака) 157,5 <о-анти-атака) 150,1 (л-син-атака) \

156,5 {о-син-атака}

111,3 (о-анти-атака) 98,8(о-син-этака)

85,9 (п-аити атака) 86,7(л-син-атака)

-764,9

-722,6

174,6 (о-анти-атака) 181,1(о-син-атакэ)

138,5 (п-анти-этакэ^ 147,9(л-син-атака)

116,7{о-анти-атака) 144,3 (о-син-атака)

экваториальный Аг аксиальный Аг

ксордиката реакции Рис. 5. Энергетическая диаграмма образования а-комплексов при нитровании цме-ФИДК

©

и С,

Х-, 4

V

¿ж*.

ч.-

V

Рис. 6. Структуры аксиального а-комплекса о-Н ^«с-ФЦДК и предшествующего ему переходного состояния в оптимизированной геометрии.

Минимальней теплоте образования экваториального «-ком плекса о-Н-цис-ФГЩК соответствует геометрия, исключающая заметное электростатическое взаимодействие между нитрогруппой и карбоксильными группами.

Структуры о-комплексов о-Н-^ис-ФЦДК, в которых сближены карбоксильная и нитрогруппы, имеют самые высокие для экваториальной кон-формации теплоты образования 111,3 и 113,3 кДж/моль

Таблица 7

Теплоты образования для оптимизированной геометрии молекулы

транс-ФХЩК

Положение фенильной группы аксиальная экваториальная

Расстояние от О (С=0) до уходящего протона / азота, А Теплота образования (АНг) /Еа+АЩМ)2+), кДж/моль Расстояние от О (С=0) до уходящего протона/ азота, А Теплота образования (АНГ) /Еа+ЛЩЫ02+), кДж/моль

транс- ФЦДК -698,5 -765,6

о-Н- ФЦДК -664,7 -732,2

п-Н-ФЦДК -687,3 -751,4

Анти-атака

о-ст-компл 1 4,05 / 5,44 193,0 / 937,3 4,88 / 5,93 113,8/933,5

о-а-компл 2 5,84 / 5,89 197,4/954,3 5,59 / 6,05 156,5/ 978,4

«-сг-компл 7,70/8,41 174,5/936,9 7,39 / 7,90 97,3/926,3

Син-атака

о-а-компл 1 3,95 / 5,40 190,6/937,9 5,68 / 5,49 122,3/935,6

о-а-компл 2 5,69/6,13 189,9/943,3 5,63 / 6,02 165,1 /980,2

и-а-компл 7,72 / 8,41 175,5 / 934,9 7,02/8,13 97,5/926,1

Для транс-ФЛДК расстояние между карбонильной группой и уходящим протоном и нитрующей частицей в составе а-комплекса не предполагает заметного кулоновского взаимодействия (табл 7)

Теплоты образования а-комплексов для транс-ФИДК во всех случаях больше соответствующих теплот, рассчитанных для цис-ФЦДК Та же зако-

номерность наблюдается и при сравнении минимальных АДНГ стадии образования ст-комплексов транс-НФЦДК и цис-НФЦД Таким образом, полученные расчётные данные соответствуют наблюдаемой при нитровании смеси цис- и транс-изомеров ФЦДК субстратной селективности

1.2.3. Исследование закономерностей нитрования 2-ФБК 2-ФБК является удобным модельным объектом для рассмотрения влияния карбоксильных групп на протекание реакций электрофильного ароматического замещения

1.2.3.1 Кинетические исследования нитрования 2-ФБК Нами впервые проведено кинетическое исследование реакции нитрования 2-ФБК в органических растворителях дымящей азотной кислотой СООН СООН СООН

о2ы

2-ФБК л-НФБК о-НФБК

Схема 7

Установлено, что в условиях эксперимента реакция имеет первый порядок по субстрату в уксусной кислоте и нитрометане и нулевой - в хлороформе и нитробензоле, где не был достигнут необходимый избыток азотной кислоты

На рисунке 7 представлены данные по влиянию температуры на о/п-соотношение мононитроизомеров 2-ФФК Во всех растворителях наблюдалась линейная зависимость соотношения изомеров от температуры Во всех растрорителях, кроме уксусной кислоты, увеличение концентрации азотной кислоты приводило к снижению о/«-соотношения нитроизомеров Экспериментальные данные по скорости нитрования и ©/«-соотношениям в различных растворителях нитропродуктов приводятся в таблице 8

Я

я?

3 g

н о о

CJ

о

10 8 6

4 -2 -О

280

1 - нитрометан ([НЫО3]0 =3,8 моль/л, [2-ФБК]0= 0,21 моль/л),

2 - уксусная кислота ([ЮГО3]0

-о

=6,4 моль/л, [2-ФБК]0= 0,18 моль/л), 3 - нитробензол 3 ([НЛСуо =0,9 моль/л, [2-ФБК]0

_!_ = 0,05 моль/л), 4 - хлороформ

330 Т, К (([НЖу0 =0,9 моль/л, [2-ФБК]0 = 0,05 моль/л)

Рис 7 Зависимость о/я-соотношения от температуры нитрования 2-ФБК

Таблица 8

о/я-Соотношение нитропродуктов и начальные скорости реакции нитрования 2-ФБК ([НЖ>з]= 0,9 моль/л, [2-ФБК] =0,05 моль/л, 303 К)

Растворитель о/я-Соотношение WMo", к* 10\ е

моль л"1 с"1 с'

СС14 8,4 4,0 7,45 2,24

СНС13 8,0 3,7 - 4,72

СНзСООН 1,3 0,7 2,26 6,15

c6h5no2 7,1 1Д - 34,82

ch3no2 6,9 1,0 1,93 37,78

1.2.3.2. Квантовохимические расчёты

Методом АМ-1 (AMPАС) в газофазном приближении были выполнены расчеты молекулы 2-ФБК, ее протонированной формы, а-комплексов для 2-НФБК и 4-НФБК

Оптимальной геометрии молекулы 2-ФБК соответствует угол поворота карбоксильной группы относительно фенильного кольца 84,26 диэд-

ральный угол между ароматическими кольцами составляет 51,75° Расстояние между атомом водорода в орто-положении незамещенного ароматического кольца и ближайшим атомом карбоксильной группы (в 0=0) составляет 2,4 А На основании рассмотрения зарядов на о- и п- атомах незамещённого фенильного фрагмента и сравнения заселенности атомных рг -орбиталей был сделан вывод об отсутствии зарядового контроля и о наблюдаемом орбитальном контроле

Для о-а-комплекса расстояние между уходящим протоном и ближайшим кислородным атомом карбоксильной группы составляет 4,14 А, для я-о-комплекса 4,44 А Таким образом, представляется маловероятной стабилизация о-сг-комплекса за счет преимущественного взаимодействия уходящего протона с карбоксильной группой Расчеты величины кулоновского взаимодействия катиона нитрония с карбоксильной группой в переходном состоянии, выполненные с привлечением процедуры разделения энергии, показали, что для орто-атат 2-ФБК энергия взаимодействия составляет минус 0,238 эВ, для пара-атаки минус 0,159 эВ, для 4-ФФК эти величины составляют +0,190 и + 0,130 соответственно

1.2.4. Нитрование 4-ФФК Нами проведено изучение кинетических закономерностей реакции нитрования 4-ФФК

Таблица 9

Кинетические параметры нитрования 4-ФФК и её диметилового эфира азотной кислотой [4-ФФК]0= 0,117 моль/л, [ШГО3]0, =5,6 моль/л, АсОННШ3=1 0 83, Т=343 К

Субстрат к* 10", с 1 Е акт, кДж/моль 1п А о/и-соотношение

4-ФФК 0,20±0,03 107±7 29±6,0 0,75±0,03

Диметиловый

эфир 4-ФФК 0,19+0,03 105+7 27+1,4 0,78±0,03

Результаты кинетических исследованию! нитрования 4-ФФК (табл 9) представлены в наших ранних работах

С целью отработки препаративных условий получения 4-(4'-нитрофенил)фталевой кислоты была рассмотрена возможность применения водной азотной кислоты В отличие от нитрования ФЦДК и ФНДК реакция в выбранных условиях протекает без осложнений с хорошим выходом В этих условиях о/п-соотношение изомеров составляет около 0,7

1.2.5. Обсуждение роли карбоксильной группы в реакции нитрования двуядерных ВДК

Коротко обобщим рассмотренный материал

1 В субстратах, где реакционный центр находится достаточно близко от карбоксильной группы (или способных принимать конформацию, отвечающую такому сближению), наблюдается заметное увеличение доли о-нитропродуктов в общем количестве нитроизомеров

2 о/я-Соотношение мононитроизомеров не связано с термодинамической устойчивостью предшествующих им о —комплексов и теплотами образования самих мононитроизомеров

3 Для нитрования 2-ФБК и 4-ФФК отсутствует зарядовый контроль, наблюдается орбитальный контроль

5 На модельном соединении - 2-ФБК установлено, что наблюдается зависимость скорости нитрования от распределения заряда на карбоксильной группе (что находит отражение в спектрах ЯМР 13С), скорость зависит от диэлектрической проницаемости среды во всех растворителях, кроме уксусной кислоты

6 Данные по нитрованию 2-ФБК и 4-ФФК непротиворечиво объясняются электростатическим влиянием карбоксильной группы на стабилизацию или дестабилизацию переходного состояния стадии образования а-комплекса через взаимодействие с катионом нитрония, что подразумевает атаку со стороны карбоксильной группы

7 Расчёт переходных состояний стадии образования о-комплекса при син- и анти-атаке для аксиальной конформации о-Н-цис-ФЦДК показал наличие взаимодействия между карбоксильной группой, уходящим протоном и катионом нитрония

8 Нитрование ФНДК в водной азотной кислоте протекает с плохим выходом при полной конверсии с образованием продуктов, соответствующих ии со - н итро в ан ию

Из рассмотренного выше материала можно сделать следующие предположения о роли карбоксильной группы при нитровании двуядерных кар-боновых кислот В зависимости от строения двуядерных моно- и дикарбоно-вых кислот реализуется один из следующих вариантов влияния (участия) карбоксильной группы

1 Для 2-ФФК и ({ис-ФЦДК роль карбоксильной группы сводится к понижению энергии переходного состояния на стадии образования о-о-комплекса В случае 2-ФБК такая стабилизация осуществляется за счет ку-лоновского взаимодействия карбоксильной группы и катиона нитрония в образующемся о-сг-комплёксе

Для цис-ФЦДК стабилизация реализуется через взаимодействие карбоксильной группы с уходящим протоном и катионом нитрония

2 Для нитрования 4-ФФК на стадии образования орто-ст-комплекса наблюдается электростатическое отталкивание между катионом нитрония и карбоксильными группами, что приводит к снижению о/и-соотношения

3 Для транс-ФЦДК и ФНДК карбоксильные группы не оказывают заметного влияния на стадии образования о-комплексов Однако, в зависимости от условий реакции и субстрата, в той или иной мере реализуется не перегруппировка ипсо-ст-комплекса в о-о-комплекс, а отщепление стабилизированного карбоксильной группой циклоалифатического фрагмента, в случае ФНДК представляющего лактон 6

1.3. Восстановление нитрогруппы в двуядерных карбоновых и дикарбоновых кислотах

Нами впервые получен ряд двуядерных аминокарбоно-вых и аминодикарбо-новых кислот - соединений многофункционального назначения (схема 8) Эти продукты нашли применение при поиске биологически активных соединений методами комбинаторного синтеза

3,4-НФФК

ОН

но Ьл /=\

о

NO,

1 NaOH,

n2H2, oh

H20, NiRe 0=y

2 HCI НО "Л-ч

п-Н-транс-ФЦДК

66% 0

HD 0-nh*

10

л-НФБК °yOH

I N

11

1 NaOH, N2H2, O. QH H20, NiRe J

NO,

-NH,

12

86%

13

"O^-O"'

1 NaOH, N2H2, H20, NiRe О

2 CH3COOH гЛ.

NO- — ho^Cn-Q

о 15

57%

NH,

О 14

Схема 8

1.4. Получение и свойства полиимида на основе 4-(4-аминофенил)фталевой кислоты

На основе 4-(4-аминофенил)фталевой кислоты нами совместно с институтом высокомолекулярных соединений впервые получен полиимид 111 он

о

Схема 9

Пленка 17, полученная последовательным проведением реакции ами-

дизации в растворе N-МП при 80-60 °С, высаждением в этанол, сушкой в вакууме, растворением в диметилацетамиде, литьем пленки, сушкой и циклизацией ступенчатым нагреванием до 350 °С, имела температуры потери 5 и 10 % массы образца в самогенерирующейся атмосфере 580 и 600 °С соответственно Полученные результаты свидетельствуют о чрезвычайно высокой термостойкости этого материала

Таблица 10

Механические свойства полифенилфтальимида

Модуль уп- Предел прочно- сгв, ер, % Плотность (р), Коэффициент

ругости (Е), сти на разрыв МПа г/см3 молекулярной

ГПа (стР), МПа упаковки к

4,15±0,04 310±4 175±3 58 ±3 1,402 0,716

О высоких эксплуатационных свойствах пленок ПФФИ в широком диапазоне температур свидетельствуют результаты механических испытаний Значения коэффициента термического расширения в интервале 20-130 С° составили 1,96 10"5град"', а в интервале 20-230°С - 2,14 10"5град-', что делает возможным применение этого материала в микроэлектронике

2. Нециклические производные ВДК 2.1. Синтез амидов ВДК и продуктов на их основе

С целью создания «библиотек» производных ВДК, содержащих амид-ный фрагмент, нами разработаны условия проведения реакций ацилирования и этерификации, представленных на схеме 10

Реакция ангидридов дикарбоновых кислот с аминами обычно протекает с высокой скоростью не только для высоконуклеофильных алкил- или ари-ламинов, но и даже для я-нитроанилина Основная трудность, возникающая

при проведении аудирования, - предотвращение циклизации образовавшихся моноамидов дикарбоновых кислот Проведение реакции в уксусной кислоте при комнатной температуре позволило нам получить моноамиды 19 из ангидридов 18 а-Г Синтезы с использованием 18а и 18Ь и трудно-

На1-СН2-СО-Аг к

г Л

Л-О Аг

о о

Д ^-МНг _Д-0н СН2Ы2

о

__20

18

19 \

-МЭМе К 21

Д-0 Ы-о

О

Д

V

о 18

На!-СН2-СО-Аг ун-р 22 О н

только для 18а и 18Ь

О О О О О

о о о о о ь

растворимыми аминами це- ^^ лесообразно проводить при ^ ^

а

О О О

!( Ц 1( Я, = Аг, А1к, Не1

И2 = Аг, Не!

О

Схема 10

г О в О

кратковременном кипячении в уксусной кислоте

Реакция ацилирования ароматических аминов ангидридами ВДК очень восприимчива к стерическому экранированию Так, для ацилирования дифениламина потребовалось проведение реакции при температуре кипения уксусной кислоты в течение трёх часов, а ацилирование 2-бром-б-хлор-я-фенилендиамина позволяет получить с количественным выходом продукт моноацилирования

Сложные эфиры 20-22 были получены только для производных янтарной и глутаровой кислот В остальных случаях получались либо соответствующие имиды, либо продукты, которые при хранении частично превращались в них Полученная комбинаторная библиотека содержала свыше 500 новых соединений

2.2. Синтез амидов и имидов трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты

Нами впервые установлено, что моноамиды трицикло[3.2 2 02<4]нон-8-

ен-б,7-дикарбоновой кислоты (19h) очень легко циклизуются, превращаясь в соответствующие имиды Видимо, по этой причине в литературе отсутствуют данные об этих соединениях Показано, что в апротонных диполярных растворителях - диметилформамиде и диметилсульфоксиде (использовался при спектральном анализе методом ЯМР 'Н) уже при комнатной температуре протекает реакция имидизации амидов, полученных из ангидрида 18h

С целью создания «библиотеки» производных H2N—R дЧ-СООН

трицикло[3 2 2 02'4]нон-8-ен- ~ Ч-^CONHR

18h ° 19h 23h и

6,7-дикарбоновой кислоты

Схема 11

нами разработаны условия

проведения реакций, представленных на схеме Выбор объекта исследования неслучаен, т к уже известны антигистаминные и психотропные свойства полициклических имидов, в том числе и имидов, полученных из ангидрида трицикло[3 2 2 02л]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты 18h

Нами было установлено, что в неполярных растворителях при комнатной температуре имидизация 19h не протекает Так, спектры ЯМР 'Н одних и тех же образцов растворов амидов 19h в хлороформе не изменялись в течение 50 часов

Реакция образования 19h осуществлялась постепенным прибавлением раствора ангидрида в хлороформе к раствору соответствующего амина с поддержанием температуры в диапазоне 15-25 °С Полученная библиотека содержала свыше 200 новых соединений

2.3. Моноэфиры ВДК и смешанные эфиры на их основе

Нами впервые получены комбинаторные библиотеки смешанных эфи-ров ВДК по схеме, включающей получение моноэфиров ВДК из их ангидридов нагреванием в соответствующем спирте Полученные взаимодействием с галогенацетамидами ароматических аминов, фенациловыми эфирами или

диазометаном моно-эфиры 24, превращались в соответствующие смешанные эфиры Созданная комбинаторная библиотека содержала свыше 500 новых соединений

3. Циклические производные ВДК.

Как уже отмечалось в данной работе, ВДК и их производные достаточно легко вступают в реакции с образованием различных по природе пяти-, шестичленных циклов В данном разделе рассмотрены лишь некоторые из реакций циклизации ВДК, с которыми мы столкнулись в процессе синтеза соединений для скрининговых исследований биологической активности 3.1. Ангидридизация дикарбоновых кислот Образование продуктов ацилирования, наблюдаемое в условиях алки-лирования НДК, вероятнее всего, происходит через образование внутренних ангидридов дикарбоновых кислот Однако ранее в литературе не приводились данные об образовании ангидридов при таких сравнительно низких температурах (65 °С) в отсутствии дегидратирующих реагентов

Для проверки этого предположения мы впервые исследовали закономерности реакции ангидридизации диэндо-дикарбоновых кислот ряда нар-борнана в различных растворителях в отсутствии водоотнимающих агентов. Предварительные эксперименты показали, что аномально низкие температуры термической ангидридизации наблюдаются только у НДК её замещенных, а также ее гидрированного аналога 28 Дикарбоновые кислоты ряда

О

На1-СН2-СО-Аг /~0 Аг

25

О о 0°

II Р^-ОН ^он СН2Ы2 >-0Ме К о ----" К 26

¥ уо-к,

о О о 9

24 ^О и~н2

^ = А1к На1-СН2-СОЫН-К2

О 27

циклогексана и циклогексена дают ангидриды при заметно более высоких температурах (расплав)

Таблица 11

Кажущиеся константы скорости реакции ангидридизации ВДК

Субстрат Раствори- г0 вдк, Темпера- к*х104, с"1

тель моль/л тура, °С

о СНзСООН, 0,1 115 7,5±0,4

0,2 115 7,5±0,4

0,3 115 7,5±0,4

0,3 105 4,0±0,2

он 0,3 95 1,4±0,1

28 0,3 85 0,8±0,04

0,3 75 0,4±0,02

ДМФА 0,3 125 1,6*0,1

0,3 115 0,64±0,03

0,3 105 0,28±0,02

Диоксан 0,3 105 0,46±0,03

N-МП 0,3 105 0,092±0,005

0,3 115 0,34±0,02

0,3 120 0,54±0,03

0,3 125 0,88±0,05

0,3 135 1,4±0,07

0,3 145 2,7±0,2

ндк СНзСООН 0,3 115 14±0,7

0,3 105 7,2±0,4

0,3 95 5,8±0,3

транс- ФНДК СНзСООН 0,3 115 5,2±0,3

0,3 105 1,5±0,07

Процесс ангидридизации с позиции формальной кинетики можно представить как обратимый процесс, в котором в лимитирующей стадии прямой реакции участвует одна частица, а в обратной - две Поскольку концентрация воды и концентрация ангидрида при проведении реакции в безводном растворителе одинаковы, уравнение скорости принимает вид \¥=к[А]-к'[В]2, где к - константа скорости ангидридизации, [А]-концентрация ВДК, к'- константа скорости гидратации, [В]- концентрация ангидрида

При небольших концентрациях ангидрида протеканием обратной реакции можно пренебречь Кинетические исследования проводились с использованием ИК-спектроскопии (ИК-Фурье ЮС-1) Полученные константы скорости прямой реакции приводятся в таблице 11 Анализ полученных данных показывает, что

1 Внутримолекулярная реакция ангидридизации имеет первый порядок по субстрату

2 Константы скорости ангидридизации в уксусной кислоте на порядок выше, чем в диоксане, И-МП и ДМФА

3 Константы скорости ангидридизации значительно уменьшаются в ряду

НДК, 28, транс-ФЩЩ, ЦДК.

Принимая во ^ о

он г-ТтОо

внимание на поря- 1ЧчД^0н ** ЦД^он **

док более высокую 28 ° 29 о

о о

скорость ангидри- н* г^Ту^

дизации в уксусной ^^д

но он но о-н кислоте, чем в дру- 31 32 н

гих растворителях,

Схема 13

можно предложить

следующий механизм ангидридизации (схема 13) рА"а уксусной кислоты находится между рКа1 и рКа2 дикарбоновой кислоты Внутримолекулярная нуклеофильная атака карбоксилатанионом с последующим присоединением протона приводит к геминальному диолу 31 Протонирование 31 дает оксо-ниевый интермедиат 32, который отщеплением молекулы воды и протона дает ангидрид

В качестве возможных лимитирующих стадий можно рассматривать либо образование анионного тетраэдрического интермедиата 30, либо оксо-ниевого интермедиата 32 В любом случае уксусная кислота идеально подходит на роль основания для образования 30 и кислоты для 32

3 2 Получение имидов ВДК и синтезы на их основе 3.2.1.Комбинаторные библиотеки имидов ВДК Нами впер-

вые получены комбинаторные библиотеки (более 3000 соединений) на основе перечисленных выше ангидридов 18 а-Ь, а также ряда других ангидридов 33 а-^ представленных в диссертации

д h2n-x-a

R О — q18, 33

О

А

R; .N-X-A -- R N-X-COR, 34

A=COOH g r = OAlk, OAr, NHAlk,

¥ О 23

О

А

R NH

X23

9 H

A N-Ar

RvN X 38

А

9 '~nn/r

rV^

Y39

A=OH

NHAr,NAlk2> OCH2COAr, О OCH2CONHAr

35

А

R N-X-OR. О R2 = COAr, COAlk,

А

36

A=NO,

A=NHCOAr

R N-X-NHRj

Y

О R3= CONHAr, CONHAlk О

А 0

R N-N-^-Ar 37

Y CH„R,

О Ar,

A N-COR,

V

о 40

Схема 14

2.2.Квантовохимическое исследование получения имидов из

моноамидов ВДК

Нами проведено квантовохимическое исследование (AMSOL 7 1 SM5 42, жидкофазное приближение уксусная кислота) реакции получения имидов из амидокислот По способности к циклизации рассматриваемые объекты распола-

Он

Л-Аг__

О 19Ь

19g °

N Ar О

23b

23g

№

rr^

о

19d

. (TN^N-Ar

Ar Ii [ —

19h 0

Схема 15

(XNAr

о

23d

"C

23h

О

NAr О

9н

N-Ar 1 OH О

о

о

N-Ar-

NAr +H20

О

Схема 16

гаются в следующий ряд 19b<19d«19g<19h Для проведения численного

эксперимента нами использовалась схема реакции на примере сукцинимида, приведенная на схеме 16

Таблица 12

Расчетные тепловые эффекты и экспериментальные условия проведения реакций имидизации, кДж/моль (АсОН, [113]0=0,2 моль/л)

Реакция ДДН, ДДН 2 ДДНр Т, °С Время, мин

19Ь -»23Ь 53,0 4,4 57,4 118 120

19(1 -»23й 49,7 -7,0 42,7 118 30

198->238 46,4 -7,4 38,9 25 5

1911 2311 36,4 -1,6 34,8 25 1

АН (Н20) = -275, 5 кДж/моль

Данные таблицы 12 позволяют сделать вывод об антибатной зависимостью между скоростью и суммарной энтальпией реакций Рассматривая энтальпии отдельных стадий, можно сделать вывод, что именно первая стадия является определяющей скорость реакций

3.2.3 ГЧ-алкилирование 1Ч-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-

бензамидов

С целью расширения базы соединений для биологических исследований нами осуществлен синтез новых К[-бензил~М-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-бензамидов (37а) и К-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)->1-(2-оксо-2-фенилэтил)-бензамидов (37Ь) (см схему 14)

В качестве решения задачи растворимости нами было опробовано применение смешанного растворителя ДМФА-вода, позволяющего избежать гетерофазного процесса При проведении реакции в мягких условиях (температура 25°С, растворитель ДМФА-вода 2 1, время 10-15 часов, эквимолярное соотношение реагентов) значительного протекания реакции гидролиза удалось избежать Нами показано, что в случае использования в качестве алки-

лирующего агента вторичных фенадил- или бензилбромидов, реакция алки-лирования не протекает, очевидно, по причине стерических затруднений

Другим ограничением выбранного нами метода является наличие в молекуле субстрата сильных электроноакцепторных заместителей 3.2.4 Синтез 1Ч-(ариламинометил)имидов Нами значительно расширен ряд ароматических и циклоалифатических имидов как ИН-кислот в реакции аминометилирования по Манниху (см схему 14) Впервые синтезированы этим способом ^Ы-дизамещённые ароматические амины 29 Ранее были описаны случаи получения подобных соединений только с более нуклеофильными аминами алифатического ряда

Одним из немногих путей функционализации соединений 38 является реакция ЛДацилирования Нами показано, что продукты 38 распадаются на исходные компоненты и диспропорционируют при нагревании в уксусной кислоте и ДМСО Попытки проведения реакции Ы-алкилирования в различных условиях не позволили получить ожидаемые продукты Сложные по составу смеси, выделенные после проведения реакций алкилирования, содержали 29

Лучшие результаты ацилирования галогенангидридами карбоновых кислот были получены при использовании в качестве реакционной среды ДМФА

4. Исследования в области синтеза арилпиридазинонов

Широкий спектр биологической активности, проявляемый производными пиридазинона, обуславливает интерес как к синтезу новых соединений этого ряда, так и к поиску методов синтеза уже известных соединений, показавших свою актуальность Все эти подходы и были реализованы в настоящей работе (см схему 17) Кроме синтеза библиотеки соединений 44 (более 500 соединений), мы исследовали возможность синтеза 47 и ранее неизвестного 50 путём использования доступных 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой) и 2-(4-метилбензоил)-1-циклогексанкарбоновой кислот Для этого мы ис-

пользовали метод жидкофазного окисления кислородом в присутствии ионов металлов переменной валентности в растворе уксусной кислоты, хорошо зарекомендовавший себя при окислении широкого ряда алкилароматических соединений, я тем чиеле содержащих кето» группу.

"Ш-

45 (п=0) 48 (п=4)

46 (п=0) 49 (п=4)

47 (п=0) 50 (п=4)

Схема 17

Наилучшие результаты были получены при окислении в присутствии ацетата кобальта и бромида натрия, при котором выход 4-(3-карбоксипропаноил)бензойной кислоты 45 составил 62 % Дальнейшее взаимодействие 45 с эквимолекулярным количеством гидразин-гидрата и последующая ароматизация продукта 46 позволяет получить целевой продукт с общим выходом 47% Такой же путь синтеза был применен и для получения 4-(2-карбоксициклогексаноил) бензойной кислоты

5. Реакции циклизации непредельных ВДК 5.1. Синтез 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот и продуктов на их основе Итаконовая кислота (51) является удобным реагентом для синтеза

5-оксопирролидин-З-карбоновых кислот Нами отработаны методики синтеза карбоновых кислот ряда 5-оксо-1-фенилпирролидина (53), а также их производных - галогенангидридов (55), сложных эфиров (56), амидов (57)

Поскольку в реакционной смеси не было обнаружено имидов итако-новой или цитраконовой кислот, можно сделать вывод, что реакции образования 53 предшествует алкилирование аминогруппы итаконо-вой кислотой

К2ч /К1

хоон )=(

ЛооТЛГ

5,2. Квантовохимические расчеты молекулы итаконовой кислоты

О.

н,

н„

\

1Г

,о

/ С

6+

5-0.

Из

о;

-н.

-н.

н

15

Для подтверждения этого вывода нами были проведены квантовохимические расчеты молекулы итаконовой кислоты в газофазном приближении методом РМЗ (программа МО-РАС 2000) Максимальные вклады в НСМО итаконовой кислоты вносят АО атомов С1, С2, С9 Можно предположить, что взаимодействие граничных орбиталей нуклеофила (амина) и субстрата (итаконовой кислоты) будет приводить к образованию на первой стадии реакции продукта алкили-рования Этому процессу будет способствовать повышенная поляризуемость сопряженной системы я-электронов С9-С2-С1-08 (рис 8) Эти данные, а также отсутствие корреляции между направлением атаки амина и зарядами

Рис 8 Нумерация атомов в молекуле итаконовой кислоты

на атомах итаконовой кислоты, позволяют предположить орбитальный контроль в данной реакции

5.3.Синтез мономеров для поликонденсации на основе итаконовой кислоты

С целью рассмотрения перспективы использования 1-(4-аминофенил)-5-оксопирролидин-З-карбоновой (60) и 1-[4-(4-карбокси-2-оксо-1-пирролидинил)-фенил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой (61) кислот в качестве мономеров _

/=ч .СООН /=ч для полиамидов / Г -- < -►

нами был осуще- оиип 58

о р.

ствлен синтез НЫ03 /=4^ ^ [Н]

0,N-4\ /Ь-N L -- H2N~\

этих соединений 88% У ^ СООН 57о/о — оиин

59 bu

на основе итако- о

/=ч ХООН НООС новой кислоты и H,N—<л V—NH, + Г -► Г N-Ч }-н Л

2 2 ^СООН 60% N ^соон

анилина О 61

51

Лучшие ре- Схема 19

зультаты нитрования были получены при использовании смеси азотной, серной, уксусной кислот и температуре реакции 10-15 °С

Дикислота 61 может быть синтезирована либо реакцией 60 с итаконовой кислотой, либо одностадийно, взаимодействием последней с л-фенилен-диамином Поскольку общий выход самой кислоты 60 составляет всего 47%, нами была исследована реакция с и-фенилендиамином

5.4. Образование лактонов и синтезы на их основе Для исследования биологической активности у-лактонов, являющихся перспективными продуктами при поиске новых лекарственных препаратов против патогенности бактерий, в рамках исследований, проводимых совместно с Институтом молекулярной генетики РАН, мы синтезировали ряд этих соединений реакцией непредельных ВДК с фенилсульфенхлоридами

5.4.1 Синтез 2-экзо-(4-нитрофенилтио)-5~оксо-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты

Нами исследованы пути получения 2-экзо-(4-нитрофенилтио)-5-оксо-4-оксатрицикло[4 2 1 О3 7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты (63) из фенил-сульфенилхлорида и «-нитросульфенилхлорида Хотя наиболее очевидным путем синтеза кислоты 63 является взаимодействие НДК с и-нитрофенилсульфенилхлоридом, мы также рассмотрели альтернативную схему получения - реакцию НДК с более доступным фенилсульфенхлоридом и последующим нитрованием (выход 48%) полученного сульфида 62

Схема 20

На основе 62 также были получены соответствующие сульфоны, сульфиды и амиды

5.4.2. Хемоселективность взаимодействия этил-(1К*,2К*,38*,6К*,78*,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-окса-трицикло[4.2.1.03,7] нонан-9-карбоксилата с гидроксидом

натрия

Нами впервые установлено, что в условиях щелочного гидролиза (в водном растворе гидроксида натрия при температуре кипения), эфир 65 превращается в (1К*,2К*,38*,68*,78*,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло-[4 2 1 037]нонан-9-карбоновую кислоту (68) (схема 22) Для установления структуры соединений 62 и 68 нами было проведено ЯМР-исследование этих продуктов Данные экспериментов ЯМР 2D COSY и NOESY позволили выполнить полное отнесение сигналов в спектрах соединений 62 и 68

Для эпимериза-

^ * COOEt

ции эндо-эфиров нор- fi^X ,ci + d^

М "" .О п

'NaOH,

_ ~ COOEt

оорнанкарооновых ки- 64 0 / 65

соон

слот обычно применяют алкоксиды щелочных металлов в соответствующем спирте

т-г О v, V_/\_/jn и V/V

При этом стереохими- v Л11 лоп ,

68 ICH2N2 NaOH- 180 1СН2П2

ческнй результат по- Q_^о Q_^о

следовательного депро-

"СООМе ^ -S' ^ СООМе

тонирования - прото-

Схема 21 нирования

а-углеродного атома сложноэфирной группы определяется большей термодинамической устойчивостью эюо-продуктов Мы предполагаем, что в нашем случае применение сильного нуклеофила (гидроксид-аниона) должно приводить главным образом не к отрыву протона от а-углеродного атома сложноэфирной группы, а к атаке карбонильного атома углерода с образованием интермедиата 70, в котором и возможно обращение конфигурации за счет внутримолекулярного протонного обмена Разность теплот образования интермедиатов 70 и 71 (AMI, газофазное приближение) составляет 22,6 кДж/моль, что и может обуславливать преимущественное образование кислоты 68

65 EtO^O 70 71

Схема 22

Выводы

1 Экспериментальное исследование с привлечением кинетических и расчетных методов позволило проследить на широком круге вицинальных циклоалифатических дикарбоновых кислот влияние особенностей их строения на протекание реакций циклизации ангидридизации, имидизации, лак-тонизации

2 Получены кинетические закономерности ангидридизации ВДК Предложена модель, объясняющая более высокие скорости ангидридизации в уксусной кислоте, чем в других растворителях Обнаружена высокая способность производных диэндо-норборнандикарбоновой кислоты к ангидридизации уже при температуре ниже 80 °С, открывающая новые синтетические возможности в использовании этих продуктов

3 Исследование имидизации мономидов дикарбоновых кислот показало значительно более лёгкое протекание этого процесса для полициклических соединений ряда норборнана и бицикло[2 2 2]октана На основании квантовохимических расчётов показано, что скорость реакции определяется стадией образования геминального диола

4 На примере нитрования карбоновых кислот ряда бифенила и (1К*,28*,48*)-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты на основании кинетических, спектральных и расчетных данных предложена модель, объясняющая селективность и скорость реакции нитрования карбоксилсодержа-щих ароматических субстратов участием карбоксильной группы в стабилизации (дестабилизации) переходного состояния на стадии образования а-комплекса за счет электростатического взаимодействия карбоксильной группы и нитрующего агента

5 Обнаружено значительное протекание мясо-нитрования у (Щ*,28*,ЗК*,48*,58*)-5-фенилбицикло[2 2 1]гептан-2,3-дикарбоновой ки-

слоты, связанное с возможностью легкого образования соответствующего лактона

6 Исследована стереоселективность алкилирования бензола (1К,28)-4-циклогексен-1,2-дикарбоновой и (Ш,2Я,38,48)-бицикло[2 2 1]-гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислотами Изучение влияния условий алкилирования, рассмотрение факта протекания лактонизации как критерия развитости заряда на атакуемом атоме углерода позволили предположить существование циклического интермедиата, включающего катионный центр, хлорид алюминия и карбоксильную группу, ответственного за стереоселективность алкилирования ароматических соединений указанными реагентами

7 На основании исследования реакции гидролиза сложных эфиров 2-экзо-фенилтио-5-оксо-4-оксатрицикло[4 2 1 03,7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты в условиях щелочного гидролиза предложен механизм реакции, где эпимеризация «встраивается» в последовательность стадий гидролиза

8 Разработаны методы синтеза новых двуядерных и конденсированных ароматических, гетероциклических и карбоциклических аминокарбоновых-, аминодикарбоновых кислот, их производных

9 Исследованы методы синтеза производных арилпиридазинона - перспективных продуктов для скрининговых исследований

10 Предложен подход к синтезу новых фенилциклоалкильных мономеров для гомополиконденсации и к синтезу 4'-амино-3,4-бифенилдикарбоновой кислоты

Основное содержание диссертации изложено в работах

1 Овчинников К Л, Е Р Кофанов, А В Колобов и др Роль карбоксильной группы в реакции нитрования карбоновых кислот ряда бифенила // ЖОрХ- 1999 -Т 35,вып 11 -С 1685-1687

2 Борисов П В , Овчинников К Л, Колобов А В и др Квантовохи-мическое изучение реакции образования у-лактонов из непредельных цикли-

ческих дикарбоновых кислот Известия вузов Химия и хим технология -2004 -Т 47, вып 6 - С 33-35

3 Колобов А В , Русаков А И, Соколов А В , Кофанов Е Р Региоселек-тивность реакции мононитрования 2-бифенилкарбоновой кислоты Кванто-вохимические расчеты // Известия вузов Химия и хим технология - 1996 -Т 39, вып 1-2 - С 44-49

4 Колобов А В , Красовская Г Г, Кофанов Е Р и др Региоселектив-ность реакции мононитрования 2-бифенилкарбоновой кислоты // Известия вузов Химия и хим технология -1996 -Т 39, вып 1-2 - С 92-94

5 Колобов А В , Соколов А В , Красовская Г Г и др Кинетика мононитрования бифенил-2-карбоновой кислоты // Кинетика и катализ - 1997 -Т 38, №2 - С 1-4

6 Колобов А В , Борисов П В , Панфилов С Т и др О селективном по-лучениии (1Я*,28*,4К*)-4-(4-нитрофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты // Известия вузов Химия и хим технология - 2007 - Т 50, вып 4 -С 53-55

7 Колобов А В , Борисов П В , Панфилов С Т и др Алкилирование бензола (1Л,25',ЗЛ,45)бицикло[2 2 1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислотой //Известия вузов Химия и хим технология -2007 -Т 50, вып 4 - С 59-61

8 Колобов А В , Овчинников К Л, Красовская Г Г, Кофанов Е Р Синтез амидов и имидов трицикло[3 2 2 02,4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты // Известия вузов Химия и хим технология - 2006 - Т 49, вып 3 - С 14-17

9 Колобов А В, Панфилов С Т, Хохлев АЛ и др 6-Арил-2Н-пиридазин-3-оны, 4-арил-5, 6, 7, 8-тетрагидро-2Н-фталазин-1-оны Синтез и реакции ]М-алкилирования // Известия вузов Химия и хим технология -2006 -Т 49, вып 3 - С 24-28

10 Колобов А В , Панфилов С Т, Красников С В и др Новый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинона // Известия вузов Химия и хим технология - 2007 -Т 50, вып 4 - С 53-55

11 Соколов А В , Кофанов Е Р , Колобов А В , Овчинников К JI Кван-товохимическое обоснование реакционной способности и региоселективно-сти реакции нитрования производных бифенила//ЖОХ - 2001 -Т 71 -№8 -С 1342-1344

12 Колобов АВ, Шетнев А А, Плахтинский ВВ, Красовская Г Г Синтез К-(ариламинометил) имидов с использованием реакции Манниха // Известия вузов Химия и хим технология -2 007 -Т 50, вып 4 - С 47-48

13 Синтез ряда ароматических аминоангидридов / МВДорогов, В В Плахтинский, Е Р Кофанов, А.В Колобов и др. // Деп в СИФ ОНИИ-ТЭХИМа (Черкассы) 26 02 86, №312-БУ ВИНИТИ Депонированные рукописи - 1986, № 12

14 Колобов А В , Овчинников К JI, Данилова А С, Кофанов Е Р Синтез 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот и продуктов на их основе // Известия вузов Химия и хим технология - 2006 - Т 49, вып 3 - С 3-6

15 Колобов А В , Калашян А Р, Панфилов С Т, Кофанов Е Р Синтез мономеров для полиамидов на основе итаконовой кислоты // Башкирский химический журнал - 2006 - Вып 4 - С 37-38

16 Колобов АВ, Панфилов СТ, Кофанов ЕР Синтез 2-экзо-(4-нитрофенилтио)-5-оксо-4-оксатрицикло [4 2 1 О3'7] нонан-9-эндо-карбоновой кислоты // Известия вузов Химия и хим технология - 2007 - Т 50, вып 1 -С 15-18

17 Овчинников К JI, Колобов А В , Красовская Г Г , Кофанов Е Р Квантовохимическое изучение реакции образования имидов из амидов алифатических дикарбоновых кислот // Известия вузов Химия и хим технология -2006 -Т 49, вып 3 -С 103-105

18. А.с 1622370 СССР Способ получения 2,5-ди(4'-аминофенил)-3,4-дифенилтиофена /ЕР Кофанов, А В Колобов, Г С Миронов и др // Заявлено 1.03 1989, Зарегистрировано 22 09 1990

19 Колобов А В , Хохлев А Л , Кофанов Е Р Синтез 1-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты // Известия вузов Химия и хим технология -2007 -Т 50, вып 2-С 106

20 Носова Г И , Гофман И В , Баклагина ЮГ, ... Колобов А В и др Синтез, свойства и структурные характеристики нового жесткоцепного по-лиимида на основе 4-(4'-аминофенил)фталевой кислоты // ВМС - 2000 -Т 42, № 5 - С 725-733

21 Буданов Н А , Колобов А В , Русаков А И, Кофанов Е Р Спектры ЯМР 'Н и 13С бифенил-2-карбоновой кислоты //Известия вузов Химия и хим технология -1991 -Т 34, вып 8 -С 18-24

22 Колобов А В , Панфилов С Т, Борисов П В и др Ы-Алкилирование (2,5-диоксипирролидин-1-ил)-бензамидов //Известия вузов Химия и хим технология - 2004 - Т 47, вып 6 - С 120-123

23 Колобов А В , Кофанов Е Р Химические свойства непредельных алициклических вицинальных дикарбоновых кислот и их производных // Известия вузов Химия и хим технология -2005 -Т 48, вып 11 - С 3-10

24 Пат 2151141 РФ 4'-амино-3,4-бифенилдикарбоновая кислота / А В Колобов, Е Р Кофанов, К Л Овчинников и др // Заявлено 23 02 1999, Зарегистрировано 20 06 2000

25 Панфилов С Т, Колобов А В , Бегунов Р С , Ноздрачева О И Синтез 2-(4-аминофенил)-6-фенил-2Н-пиридазин-3-она // Известия вузов Химия и хим технология -Т 50, вып 4 - С 132-133

26 Колобов А В , Дмитриев Д Е , Панфилов С Т и др Хемоселектив-ность взаимодействия этил(1^2К*,38*5ба*,78*,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло[4 2 1 О3'7] нонан-9-карбоксилата с гидро-ксидом натрия // Известия вузов Химия и хим технология - 2007 - Т 50, вып 4 - С 61-63

Лицензия ПД 00661 Подписано в печать 27 08 07 Формат 60x84 1/16 Бумага белая Печать ризограф Печ л 2 Тираж 100 Заказ 1095

Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета

150000 Ярославль, ул Советская, "14а Тел 30-56-63

Введение.

1 Литературный обзор.

1.1 Реакции, протекающие под действием электрофильных агентов на производные норборнена.

1.2 Механизм лактонизации.

1.3 Реакции НВДК с галогенами.

1.3.1 Селективность.

1.3.2 Кинетика йодлактонизации НВДК.

1.4 Взаимодействие с сульфенгалогенидами и родсвенные реакции.

1.5 Свободнорадикальное присоединение.

1.6 Оксимеркурирование.

1.7 Нитрозохлорирование.

1.8 Получение э/сзоарилпроизводных норборнана.

1.9 НВДК и их производные в реакциях Фриделя-Крафтса.

1.9.1 Алкилирование ароматических оединений производными ЦДК.

1.9.2 Исследование стереоселективности алкилирования НВДК.

1.9.3 Взаимодействие ангидридов НВДК с ароматическими соединениями в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса.

1.10 Изомеризация производных ВДК.

1.11 Реакции образования циклических продуктов присоединения по двойной связи НВДК.

1.11.1 Циклопропанирование и эпоксидирование.

1.11.2 Присоединение по двойной связи НВДК с образованием четырёхчленных циклов.

1.11.3 Присоединение по двойной связи НВДК с образованием пятичленных циклов.

1.11.4 НВДК в диеновом синтезе.

1.12 Реакции окисления и восстановления.

1.13 Реакции с участием а-водородных атомов.

1.14 Ароматизация ВДК.

1.15 Применение НВДК.

1.15.1 НВДК в синтезе БАВ.

1.15.2 ВДК - полупродукты в синтезе мономеров.

2. Химическая часть.

2.1 Бициклические вицинальные дикарбоновые кислоты.

2.1.1 Исследование реакции алкилирования бензола НВДК.

2.1.1.1. Стереохимические особенности реакции алкилирования ЦДК

2.1.1.2. Квантовохимическое рассмотрение реакции образования у-лактонов из непредельных циклических дикарбоновых кислот.

2.1.1.3. Алкилирование бензола НДК.

2.1.1.3.1. Исследование влияния количества катализатора (А1С1з) на выход ФНДК.

2.1.1.3.2. Исследование влияния температуры.

2.1.1.4. Термодинамический подход к проблеме стереоселективности алкилирования.

2-ФБК.

2.1.2.2.2. Влияние различных факторов на селективность нитрования 2-ФБК.

2.1.2.2.3. Исследование механизма нитрования 2-ФБК.

2.1.2.2.4. Исследование спектров ЯМР |3С ЯМР 'Н 2-ФБК.

2.1.2.2.5. Квантово-химические расчёты 2-ФБК.

2.1.2.3. Нитрование 3,4-ФФК.

2.1.2.4. Обсуждение механизма участия карбоксильнй группы в реакции нитрования двуядерных ВЦДК.

2.1.3 Восстановление нитрогруппы в двуядерных карбоновых и дикарбоновых кислотах.

2.1.4 Получение и свойства полиимида на основе

4-(4-аминофенил)фталевой кислоты.

2.2 Нециклические производные ВДК.

2.2.1 Синтез амидов ВДК и продуктов на их основе.

2.2.1.1. Синтез амидов и имидов трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты.

2.2.2 Моноэфиры ВЦДК и смешанные эфиры на их основе.

2.3 Циклические производные ВЦДК.

2.3.1 Ангидридизация дикарбоновых кислот.

2.3.2 Получение имидов ВЦДК и синтезы.

2.3.2.1. Комбинаторные библиотеки имидов ВЦДК.

2.3.2.2. Квантовохимическое исследование получения имидов из амидокислот.

2.3.2.3. N-алкилирование Ы-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-бензамидов

2.3.2.4. Синтез Аг-(ариламинометил)имидов.

2.3.2.5. Синтез (18,2К)-4-гидрокси-5-{[(48,5К)-4,5-дикарбокси -2-гидроксигексенил]сульфенил}циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты и нового мономера на её основе.

2.3.3 Исследования в области синтеза арилпиридазинонов.

2.3.3.1. Синтез арилпиридазинонов.

2.3.3.2. Синтез N-алкильных производных арилпиридазинонов.

2.3.3.3. Синтез N-арильных производных арилпиридазинонов.

2.3.3.4. Синтез 4-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)-бензойной и 4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1 -фталазинил)бензойной кислоты.

2.3.4 Реакции циклизации непредельных ВЦДК.

2.3.4.1. Синтез 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот и продуктов на их основе.

2.3.4.1.1. Квантовохимические расчеты молекулы итаконовой кислоты.

2.3.4.1.2. Синтез мономеров для поликонденсации на основе итаконовой кислоты.

2.3.4.2. Образование лактонов и синтезы на их основе.

2.3.4.2.1. Синтез 2-э/сзо-(4-нитрофенилтио)-5-оксо-4-оксатрицикло[4.2.1.03'7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты.

2.3.4.2.2. Хемоселективность взаимодействия этил (1К*,2К*,38*,6Я*,78!,:,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7] нонан-9-карбоксилата с гидроксидом натрия.

2.3.4.2.3. Пути функциализации серосодержащих производных норбарнана.

3. Экспериментальная часть.

3.1 Исходные соединения.

3.2 Алкилирование.

3.2.1 Исследование влияния количества хлористого алюминия на выход ФНДК.

3.2.2 Исследование влияния температуры на выход ФНДК.

3.2.3 Получение ФНДК.

3.2.4 Получение ФЦДК.

3.2.5 Получение транс-ФЦЩС.

3.2.6 Попытка алкилирования ФНДК бицикло[2.2.1.]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислотой (НДК).

3.3 Нитрование.

3.3.1 Проведение кинетических исследований реакции нитрования

3.3.1.1. Получение (1К*,28*,4К*)-4-(4-нитрофенил)- циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты.

3.3.1.2. Получение (1К*,28*,4К*)-4-(2-нитрофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты.

3.3.1.3. Получение 2'-, 4'-нитро-2-фенилбензойных кислот.

3.3.1.4. Получение 4-(4-нитрофенил)- и 4-(2-нитрофенил)фталевой кислот.

3.4 Восстановление нитрогруппы.

3.4.1 Получение (111*,28*,4Я*)-4-(4-аминофенил) циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты.

3.4.2 Получение 2-(4-аминофенил)бензойной кислоты и её эфиров.

3.4.3 Получение 4-(4-аминофенил)фталевой кислоты.

3.5 Ангидридизация ВДК.

3.5.1 Кинетические исследования реакции ангидридизации ВДК ряда норборнана.

3.5.2 Общая методика получения ангидридов ВДК.

3.6 Синтез карбоновых кислот ряда арилпиридазинона.

3.6.1 4-(3-Карбоксипропионил)бензойная кислота.

3.6.2 4-(6-Оксо-1,4,5,6-тетрагидро-3-пиридазинил)бензойная кислота

3.6.3 4-(6-Оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)бензойная кислота.

3.7 Синтез комбинаторных библиотек.

3.7.1 Общая методика N-алкилирования М-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-бензамидов.

3.7.2 Общая методика синтеза амидов трицикло[3.2.2.02'4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты.

3.7.3 Общая методика синтеза имидов трицикло[3.2.2.02'4]нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты.

3.7.4 Общая методика синтеза имидов на основе ангидридов 112 (a-h) и 127 (a-t).

3.7.5 Общая методика получения хлорангидридов, содержащих имидный фрагмент.

3.7.6 Общая методика получения амидов из карбоновых кислот, содержащих имидный фрагмент.

3.7.7 Методики получения сложных эфиров карбоновых кислот, содержащих имидный фрагмент.

3.7.7.1. Получение сложных эфиров взаимодействием хлорангидридов карбоновых кислот с фенолами.

3.7.7.2. Получение сложных эфиров взаимодействием хлорангидридов карбоновых кислот со спиртами.

3.7.7.3. Получение фенациловых эфиров.

3.7.7.4. Получение метиловых эфиров.

3.7.8 Реакция Манниха.

3.7.8.1. Общая методика синтеза N-незамещённых имидов ВДК.

3.7.8.2. Общая методика синтеза М-(ариламинометил)имидов.

3.7.8.3. Синтез К-[(Н'-имидометил)-(К'-ариламинометил)]-имидов

3.7.8.4. N-Ацилирование М-(ариламинометил)имидов.

3.7.9 Синтез производных арилпиридазинонов.

3.7.9.1. Ацилирование ароматических соединений янтарным ангидридом и ангидридом ЦДК.

3.7.9.2. Получение дигидропиридазинонов.

3.7.9.3. Общая методика получения арилпиридазинонов.

3.7.9.4. Общая методика алкилирования арилпиридазинонов.

3.7.9.5. Синтез 2-(4-нитрофенил)-6-фенил-2Н-пиридазин-3-она.

3.7.9.6. Синтез 2-(4-аминофенил)-6-фенил-2Н-пиридазин-3-она.

3.7.10 Синтезы на основе итаконовой кислоты.

3.7.10.1. Общая методика получения 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот.

3.7.10.2. Общая методика получения хлорангидридов 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот.

3.7.10.3. Общая методика получения сложных эфиров взаимодействием хлорангидрдов с фенолами.

3.7.10.4. Общая методика получения сложных эфиров через имидазольные произвоные.

3.7.10.5. Общая методика получения амидов 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот взаимодействием хлорангидридов с аминами.

3.7.10.6. Общая методика получения амидов 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот через имидазольные производные.

3.7.10.7. Получение 1-(4-аминофенил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.

3.7.10.8. Получение 1-[4-(4-карбокси-2-оксо-1-пирролидинил)-фенил]-5-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты.

3.7.11 Синтез у-лактонов, содержащих структуру норборнана.

3.7.11.1. Синтез 2-эо>(4-нитрофенилтио)-5-оксо-4-оксатрицикло[4.2.1.03'7]нонан-9-эндо-карбоновой кислоты.

3.7.11.2. Получение 2-экзо-фенилтио-5-оксо-4оксатрицикло[4.2.1.03'7]нонан-9-э//Эо-карбоновой кислоты.

3.7.11.3. (1 К*,2Я*,38*,65*,78*,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4оксатрицикло[4.2.1.0 ' ] нонан-9-карбоновая кислота.

3.7.11.4. MeTHn(lR*,2R*,3S*,6R*,7S*,9S*)-5-0KC0-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло[4.2.1.03'7] нонан-9-карбоксилат.

3.7.11.5. Метил(1а*,2Я*,38*,68*,78*,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)

4-оксатрицикло[4.2.1.0" ] нонан-9-карбоксилат.

3.7.12 Получение 1-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

Выводы.

Список принятых сокращений.

Актуальность проблемы. Интерес к исследованиям в области синтеза двуядерных ароматических, карбо- и гетероциклических карбоновых кислот, аминокислот и их производных в последние годы заметно возрос. Традиционная высокая востребованность этих соединений в химии гомополиконден-сационных ароматических полиамидов и полиимидов дополнилась повышением интереса к фенилциклоалкильным гомополиконденсационным мономерам и к многофункциональным гетероциклическим соединениям. Последние особенно востребованы в связи с ростом количества исследований в области биологически активных веществ.

Особое внимание в данной работе уделяется вицинальным дикарбоно-вым кислотам (ВДК). Несмотря на их широкое использование в органическом синтезе, многие фундаментальные вопросы механизмов реакций с их участием исследованы недостаточно. Влияние структуры ВДК на скорость реакций их ангидридизации и имидизации, изомеризация циклоалифатиче-ских ВДК, влияние карбоксильных групп на скорость и селективность элек-трофильных реакций в двуядерных системах, стереоспецифические реакции присоединения сульфенгалогенидов к непредельным циклоалифатических ВДК, в том числе и сопровождающиеся лактонизацией, - вопросы, решение которых представляет несомненный интерес и для теоретической органической химии, и для практического использования, в частности, в полимерной химии.

Исследования, проведённые в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии со следующими программами:

Тематический план НИР Ярославского государственного технического университета по заданию Министерства образования РФ. Научно-техническая программа "Научные исследования высшей школы по прии оритетным направлениям науки и техники", подпрограмма: 203. Химия и химические продукты. Рег.№ НИР: 02.01.008.

ЕЗН Министерства образования РФ по теме: «Кинетика, механизм и реакционная способность функциональных органических соединений в гемолитических и гетеролитических реакциях», направление: «Создание научных основ и разработка высокоэффективных технологий синтеза сложных функционально-замещенных органических соединений многоцелевого назначения» на 1998-2000 гг. (2/98 №01.9.80 004357).

ЕЗН Министерства образования РФ по теме: «Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функцилизации сложных азот, кислород и серосодержащих органических соединений» на 2001-2005 гг. (01.01.01 01.2.00 201406).

Межотраслевая программа сотрудничества Министерства образования РФ и Министерства обороны РФ «Научно-инновационное сотрудничество». Проект: "Разработка мономерной базы для создания новых поликонденсационных термопластов специального назначения" 1994 г.

Целью работы является развитие научного направления, связанного с комплексным подходом к исследованию свойств вицинальных дикарбоновых кислот. Для достижения этой цели были решены следующие задачи:

- Определение влияния строения ВДК на протекание реакций циклизации (ангидридизации, имидизации; лактонизации, лактамизации), изомеризации циклоалифатических ВДК, гидролиза сложных эфиров ВДК;

- Исследование влияния карбоксильной группы на протекания реакций ароматического электрофильного замещения: алкилирования непредельными ВДК и нитрования двуядерных ВДК;

- Разработка методов синтеза новых двуядерных и конденсированных ароматических, гетероциклических и карбоциклических карбоновых, дикарбоновых кислот, их производных;

- Исследования в области синтеза новых азотсодержащих гетероциклических, а также карбоциклических соединений на основе доступных ВДК.

Научная новизна работы заключается в следующем:

Впервые проведён анализ реакционной способности моноамидов ВДК в реакции имидизации. Сделан вывод о лимитирующей стадии циклизации -образовании геминального диола.

Впервые исследована кинетика ангидридизации ВДК, содержащих структуру норборнана. Предложен механизм реакции. Впервые установлена аномально низкая температура ангидридизации диэндо-бицикло ВДК в уксусной кислоте в отсутствии водоотнимающих агентов.

Впервые исследована эпимеризация эфиров

1К*,2К*,38*,6К*,78*,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло-[4.2.1.03'7]нонан-9-карбоновой кислоты в условиях щелочного гидролиза. Предложен механизм реакции, где эпимеризация «встраивается» в последовательность стадий гидролиза.

Впервые исследована стереоселективность реакции алкилирования бензола непредельными ВДК. Предложен механизм, объясняющий преимущественное образование (1Д*,25*,4Д*)-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты образованием циклического интермедиата, включающего AICI3.

Впервые установлен общий механизм влияния карбоксильной группы на скорость и селективность реакции нитрования ароматических систем, в которых карбоксильная группа находится на достаточно близком от реакционного центра расстоянии (или может принять это положение в ходе реакции) заключающийся в стабилизации переходного состояния и образовавшегося о-комплекса за счёт электростатического взаимодействия.

Практическая значимость работы

Разработаны способы получения новых двуядерных ароматических и фенилциклоалкильных мономеров для поликонденсации и гомополиконден-сации, гетероциклических и карбоциклических соединений для биологических исследований.

Полиимид на основе 4'-амино-3,4-бифенилдикарбоновой кислоты (ИВС РАН, г. Санкт-Петербург) показал высокую термостабильность (520 °С) в сочетании с хорошими прочностными характеристиками (прочность на разрыв 309 МПа).

Разработана методика синтеза N-алкильных производных широкого круга соединений ряда арилпиридазинонов и имидов ароматических гидра-зидов фенацилгалогенидами, бензилгалогенидами, а-галогенидами ацетами-дов в одинаковых условиях, что имеет важное значение для синтеза комбинаторных библиотек методами параллельного синтеза.

Практическая ценность полученных в результате работы многочисленных новых карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и комбинаторных библиотек для скрининговых исследований (более 4000 новых соединений), подтверждена их востребованностью заказчиками- большинство из синтезированных соединений было получено в рамках выполнения хоздоговорных работ.

Положения, выносимые на защиту

Влияние электростатического взаимодействия между карбоксильной группой ароматического субстрата и электрофилом на скорость и селективность реакции нитрования. Влияние карбоксильных групп ЦДК на селективность реакции алкилирования бензола. Влияние строения циклоалифатиче-ских ВДК на протекание реакций циклизации как собственно ВДК, так и их производных. Возможность проведения термической ангидридизации диэн-до-карбоновых кислот ряда норборнана в уксусной кислоте при температуре ниже 80 °С и механизм ангидридизации. Механизм одновременного протекания эпимеризации и гидролиза на примере эфиров (1К*,2К*,38:|:,бК*,78:,:,98*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрициклол п

4.2.1.0 ] нонан-9-карбоновой кислоты. Способы создания новых комбинаторных библиотек и новых практически полезных соединений на основе ВДК.

Личный вклад автора заключается в постановке задачи, разработке плана экспериментов, личном выполнении основных экспериментов, анализе и обобщении результатов, разработке представлений о механизмах реакций, изложенных в работе, формулировании выводов.

Помощь в проведении квантовохимических исследований оказали А.В. Соколов и K.JI. Овчинников, в анализе полученных соединений -Г.Г. Красовская и А.С. Данилова, в проведении экспериментальной работы -П.В. Борисов и С.Т. Панфилов. Им и другим сотрудникам кафедры органической химии ЯГТУ, принимавшим участие в данном исследовании, автор выражает искреннюю благодарность. Особую благодарность приношу профессору Е.Р. Кофанову за консультации и творческое сотрудничество.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 23 статьи (в том числе 1 обзорная), 1 депонированная рукопись, получено 1 авторское свидетельство и 1 патент. Изложенные в диссертации материалы экспериментальных исследований и теоретических обобщений были доложены и обсуждены на 20 Международных, Всесоюзных и Всероссийских конференциях и симпозиумах. Коллективные разработки Ярославского политехнического института с участием автора экспонировались на ВДНХ СССР в павильоне «Химия» и награждены Дипломом I степени, а автор удостоен бронзовой медали ВДНХ в 1989 г. В 2006 г коллектив под руководством автора стал победителем конкурса грантов губернатора Ярославской области (в области естественных наук).

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 281 стр. машинописного текста, содержит 57 таблиц, 22 рисунка, 291 литературных ссылок и состоит из трёх частей: литературный обзор, химическая и экспериментальная части.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и модификация ВДК, рассмотренных в настоящей работе, практически во всех случаях включает электрофильные реакции присоединения и замещения. Причём реакционные центры находятся достаточно близко от карбоксильных групп, что оказывает влияние на скорость и селективность ионных реакций. В ряде случаев карбоксильные группы принимают непосредственное участие в реакции, что приводит к качественному изменению химической природы продуктов. Конечно, не следует в каждом случае связывать результат реакции с влиянием карбоксильных групп.

Поскольку в работах [1, 2] уже сделан обзор публикаций, касающихся участия карбоксильных групп в реакциях электрофильного ароматического замещения, представленный литературный обзор имеет целью рассмотрение материала, объединённого той же идеей, применительно к реакциям электрофильного присоединения в ряду циклоалифатических ВДК. В ряде случаев к рассмотрению принимаются и реакции, проходящие по радикальному механизму, что позволяет полней осветить обозначенную проблему.

Литературный обзор содержит в основном экспериментальный материал, касающийся реакций ЦДК и НДК, а также их производных. Такой подход делает возможным оценить влияние структуры алифатического фрагмента на результат реакции. Особенно это важно при рассмотрении влияния карбоксильных групп в реакциях НДК, где селективность определяется чаще всего именно самой структурой норборнена.

Основные моменты литературного обзора отражены в нашей обзорной статье [3].

заключение о генетико-микробиологическом испытании бутиролактонов

В 2006-2007 гг. в Лаборатории регуляции экспрессии генов микроорганизмов Института молекулярной генетики РАН были проведены испытания бутиролактонов, синтезированных на кафедре органической химии Ярославского Государственного Технического Университета, в отношении их действия на регуляторные системы бактерий типа Quorum Sensing.

Работа проводится с целью получения новых регуляторов (сигнальных молекул) и веществ, подавляющих Quorum Sensing системы, которые участвуют в регуляции вирулентности бактерий. Испытания проводились в краткосрочных опытах с двумя тест-системами на основе штаммов Agrobacterium tumefaciens и Escherichia coli.

Результаты проведенных исследований показали, что перечисленные ниже соединения в концентрации 50 шМ проявляли умеренное активаторное действие в отношении использованных тест-систем.

1.(15*3/г*,6Л*75*95*)-9-бензоил-4-оксатрицикло[4.2.1.03'7]нонан-5-он),

2. (\R *,2S*,5R *,6S*№ *,9S*)-3,11,12-триоксатетрацикло[6.4.0.02'б.05,9]додекап-4,10

3. (\R*,2S*,4R*,55*)-4-бром-7-оксо-6-оксабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота,

4. 5-фенил-4-оксатрицикло[5.2.1.02,6]дец-2(6)-ен-3-он,

5. (1R *,2R *,3S*,6R *,7S*,9R *)-5-оксо-А'9-фенил-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло-[4.2.1.03,7]нонан-9-карбамид,

6.(15*, 3R*,6R*,7S*, 9Л*)-5-оксо-Л9-(1,3-тиазол-2-ил)-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбамид,

7. (1R *, 2 R *,3S*,6R *,75*,9*5*)-2-бром-5-оксо-А^-( 1,3-тиазол-2-ил)-4-оксатрицикло-[4.2.1.03,7]нонан-9-карбамид,

8. (1Л*,2/г*,35*,6Л*,75*,95+)-А^-бензил-2-бром-5-оксо-4-оксатрицикло[4.2Л.03-7]нон-ан-9-карбамид,

9.(1/г*,2/г*,35*,6Л*)75*,95*)-2-бром-А[9-(5-метил-3-изоксазоил)-5-оксо-4-оксатрицик-ло[4.2.1,03,7]нонан-9-карбамид,

10.1Л *,2 R *,3 S*,6R *,75'*,95'*)-2-бром-9-(морфолинокарбонил)-4-оксатрицикло-[4.2.1.03'7]нонан-5-он, дион,

11. (1Л*,2Л*,35* 65* 75*,95*)-2-бром-^-(3-теЛохургорил)-5-оксо-4-оксатрицик-ло[4.2.1.03'7]нонан-9-карбамид,

12.(lЛ*2Л^ЗS^65'*75'^9S*)-2-бpoм-5-oкco-Л^-[4-(4-pyridилmethил)фeнил]4-oкca-трицикло[4.2.1.03'7]нонан-9-карбамид,

13.2-оксо-2-(2-тиенил)этил (1R * 2 R *,35* 65*75* 95*)-2-бром-5-оксо-4-оксатрицик-ло[4.2.1.03'7]нонан-9-карбоксилат,

14. метил-( 1R *, 2 R *,35* 65*,75* 9J? *)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицик-ло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбоксилат,

15. метил-(1./?*,2Л* 35*,65*,75*,95*)-5-оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицик-ло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбоксилат,

16. метил-(1Л*,2^*35*65"',75* 95*)-2-[(4-аминофенил)сульфанил]-5-оксо-4-окса-трицикло[4.2.1.03'7]нонан-9-карбоксилат.

Очень слабое активаторное действие оказывали соединения:

17. (1R *,2R *,3S*,6R *,7S*,9R *)-2-[(4-нитрофенил)сульфанил]-5-оксо-4-оксатрицик-ло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбоновая кислота,

18. (1Л *,2R*,3S*,6R*,7S*,9R *>5-оксо-А^-фенил-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицик-ло[4.2.1.03'7]нонан-9-карбамид,

19. этил (1R *,2R *,3S*,6R *,75,*95*)-2-[(4-хлорфенил)сульфанил]-5-оксо-4-оксатри-цикло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбоксилат,

20. 2-[(5-метил-3-изоксазоил)амино]-2-оксоэтил (15*,ЗД*,65*75*,9Я*)-5-оксо-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбоксилат,

21. М3-(6-метил-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-ил)-1 -(4-метилфенил)-5-оксо-3-пирролидинкарбамид

Ни одно из исследованных соединений не подавляло Quorum SeHsing системы регуляции.

Целесообразно продолжить поиск соединений этой природы, взаимодействующих с Quorum Sensing системами регуляции.

Зав. Лабораторией регуляции эксп генов микроорганизмов, доктор биологических наук, прсЛй

И.А. Хмель

1. Колобов, А.В. Изучение региоселективности реакции нитрования 2-бифенилкарбоновой кислоты Текст.: Дис. ... к-та хим. наук : 21.11.95 : за-щищена 21.12.95 : утв. 05.04.96 / Алексей Владиславович Колобов - Яро-славль, 1995. - 99 с. - Библиогр.: с. 94-99.

2. Кофанов, Е.Р. Закономерности нитрования карбоновых кислот би- фенила Текст.: Дис. ... д- ра хим. наук : 29.12.02 : защищена 03.02.03 : утв.23.05.03/ Евгений Романович Кофанов - Иваново, 2003. - 264 с. - Библиогр. :с. 236-264.

3. Колобов, А.В. Химические свойства ненредельных алициклических вицинальных дикарбоновых кислот и их производных Текст. / А.В. Колобов,Е.Р. Кофанов // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т. 48, - Вып.11.-С. 3-10.

4. Станинец, В.И. Реакции присоединения с внутримолекулярным об- разованием цикла Текст. / В.И. Станинец, Е.А. Шилов // Успехи химии.-1971. - Т. XL, вып. 3. - 491-512.

5. Зефиров, Н.С. Стереохимия оксимеркурирования олефинов Текст. / Н.С. Зефиров // Успехи химии. - 1965. - Т. 34, вып. 7. - 1272-1292.

6. Алициклические эпоксидные соединения. Реакционная способность Текст. / Л.И. Касьян и др. // Д.: Изд-во Днепропетровского Ун-та. 2003. -516 с.

7. Касьян, Л.И. Перегруппировка Вагнера-Меервейна в реакциях изо- мерных нитрилов бицикло 2.2.1. гепт-5-ен-2-карбоновых кислот с бромсук-цинимидом Текст. / Л.И. Касьян / ЖОХ. - 1975. - Т. 14. - Вып. 11. - 2297-2302.230

8. Перегруппировка Вагнера-Меервейна при реакции 2,4- динитрофенилсульфенхлорида с норборненом Текст. / Н.С. Зефиров и др.//ЖОХ. - 1974. - Т. 10, вып. 12. - 2620-2621.

9. Новый метод увеличения эффективной электрофильности слабых электрофилов. 1,2-Тиоамидирование алкенов - новая реакция сопряжённогоприсоединения Текст. / Н.С. Зефиров, Н.К. Садовая, A.M. Магаррамов и др.//ЖОХ. -1977. - Т. 13, вып. 2. - 245-250.

10. Ver Nooy, CD. Formation of Nortricyclene Derivatives of exo-2,5- Methylene-l,2,5,6-tetrahydrobenzoic Acids Текст. / C D . Ver Nooy, CS. Ron-desvedt //J. Am. Chem. Soc. - 1955. - № 13. - P. 3583-3586.

11. Reisenauer, kleine ringe. 36. Versuche zur darstellung von tetrame- thyltetrahedran aus alicyclischen vorstufen / G. Maier, W. Mayer, H.-A. Freitag atall. // Chem. Ber. - 1981. - Vol. 114, № 12. - P. 3935-3958.

12. Кязимов, A.C Синтез и бромирование дибутилового эфира бицик- ло2.2.2.-2-октен-5,6-дикарбоновой кислоты [Текст] / А.С Кязимов,Н.В. Петрова, З.А. Сафарова // Азерб. хим. журн. - 1982. - № 4, С 110-112.

13. Iten, Р. X. Cycloadditionen von 3,4-dimethoxyfuran an dienophile Текст. / P. X. Iten, A. A. Hofmann, С H. Eugster // Helv. chim. acta. - 1979. -Vol. 62,№7.-P. 2202-2210.231

14. Онищенко, А.С. Диеновый синтез Текст. / Онищенко А.С.; Акад. наук СССР, Ин-т органической химии им. Н.Д. Зелинского. - М.: Издательст-во АН СССР, 1963. - 651 с.

15. Synthesis of diacetal trioxa-cage compounds via a sequential cyclization reaction of norbomene derivatives induced by electrophiles. Текст. / H.-J. Wu, S.-H. Tsai, J.-H. Chem et al. // J. Org. Chem. -1997. - Vol. 62. - P. 6367-6373.

16. Bislactonization of olefinic diacids with hydroxy(tosyloxy)iodo.benzene Текст. / M. Shah, M. J. Taschner, G. F. Koser et al. // Ttrahedron Lett. - 1986.-Vol. 27, № 4 5 . - P . 5437-5440.

17. Tosyloxylactonization of alkenoic acids with hy- droxy(tosyloxy)iodo.benzene Текст] / M.Shah, M. J. Taschner, G. F.Koser et al. //Tetrahedron Lett. - 1986. - Vol. 27, № 38, - P. 4557-4560.

18. Станинец, В.И. Текст. Исследование йодлактонизации анионов непредельных дикарбоновых кислот / В.И. Станинец, Е.А Шилов, Э.Б. Коряк//ДАН. -1968. - Vol. 183. - 132-142.

19. Yerramilli, M.V. Transannular cyclizations in caged bislactones: Syn- thesis of polyfunctional cyclopentanes and oxa - cage compounds Текст. / M.V.Yerramilli, C. N. Pillai // Synth. Commun. -1996. -V ol. 26. - P. 2363-2881.

20. Kuhle, E. One hundered years of sulfenic acid chemistry. Ila. Oxidation, reduction and addition reactions of sulfenyl halides Текст. / Kuhle E. // Synthe-sis.-1971.-№ll.- P. 563-586.

21. Зефиров, H.C. О реакции 2,4-динитрофенилсульфенхлорида с нор- борнадиеном Текст. / Н.С. Зефиров, Н.К. Садовая, Р.Х. Ахмедова и др. //Жур. орг. химии. -1978. - Т. 14, вып. 2. - 662-663.

22. Воробьёва, Э.А. Генерирование эписульфониевых интермедиатов из р-галогеннтиоэфиров Текст. / Э.А. Воробьёва, М.З. Кример, В.А. Смит //Изв. АН СССР. Сер. химическая. - 1975. - Вып. 1. - 125-128.232

23. Кример, M.3. Двустадийная схема присоединения серосодержащих электрофилов Текст. / М.З Кример., В.А.Смит, А.А. Шамшурин // ДокладыАН СССР. Химия. -1973. - Т. 208, № 4. - 864-867.

24. Бодриков, И.В. Образование 1, 2 тионитратов - новое направление реакции электрофильной серы с алкенами Текст. / И.В. Бодриков, Т.С. Ган-женко, Н.С. Зефиров // Жур. орг. химии. - 1976. -Т. 12, вып. 11. - 2476-2477.

25. Карташов, В.Р. Механизм присоединения и скелетная перегруппи- ровка в реакции сульфенхлоридов с олефинами Текст. / В.Р. Карташов,И.В. Бодриков, Е.Б. Скоробогатова и др. // Жур. орг. химии. - 1976. - Т. 12,вып. 2. - 297-304.

26. Реутов, О.А. Органическая химия Текст.: учебник для студентов ВУЗов, обучающихся по направлению и специальности "Химия" в 4ч. 2-е из-дание / О.А. Реутов, А.Л. Курц, К.П. Бутин // - МГУ им Ломоносова -М.:Бином. Лаборатория знаний. 2004.

27. Eine einfache und flexible synthese von pyrrolen aus a, P-ungesaettigten sulfonen Текст. / A. Yvonne, Ы. Elmar, H. Gerold at al. //Helv. chim. acta. -1998.-Vol. 81, №11 -P. 1978-1996.

28. Синтез замещенных циклогексанооксатиокраун-эфиров Текст. / Д.В. Насыров, О.П. Пронина,. А.А. Бобылева и др. // Вестн. Моск. Ун-та.Сер.2, Химия. -2000. - Т. 41. - 271-274.

29. Нуклеофильное замешение атомов хлора в бис(2- хлорциклогексил)сульфиде Текст. / А.Ю. Архипов, В.А. Чертков,233В.В.Литвинова и др. // Вестник МГУ. Серия 2. Химия. - 2001. - Т. 41. -С. 121-123.

30. Кривоногов, В.П. Синтез и противовоспалительная активность п роизводных 3-тиабисциклогексанкарбоновой кислоты Текст. / В.П. Криво-ногов, Г.А.Толстиков, Д. Н. Лазарева и др. // Хим.-фарм. журнал. - 2001. -N1.-C.25-28.

31. Архипов, А.Ю. Диаксиальная конформация циклогексановых фрагментов в дициклогексанотритиа-12-краун-4 Текст. /А.Ю. Архипов, В.А.Чертков, В.В. Самошин и др. // Химия гетероциклических соединений. - 1996.- №4.-С. 546-547.

32. Воробьёва, Э.А. Генерирование циклогексен-Б-фенилэписуль- фонийборфторида и его реакции с нуклеофильными реагентами Текст. /Э.А. Воробьёва, М.З. Кример, В.А. Смит // Изв. АН СССР. Серия химическая.-1974.-Вып. 11-С. 2832-2833.

33. Garratt, D.G. Electrophilic additions to strayned alkenes: II. The reac- tion of benzeneselenenyl chloride with tricyclo4.2.2.0^'^.deca-3,7-diene deriva-tives Текст. / D.G .Garratt, M.D. Ryan, A. Kabo // Can. J. Chem. - 1980. - Vol.58. - P. 2329-2339.

34. Zyk, N.V. A convenient method for bromosulfenylation: Reactions of sulfenamides with olefms in the presence of РОВгз Текст. / N.V. Zyk, E.K. Belo-glazkina, R. Gazzaeva et al.// Phosphorus, Sulfur and Silicon. - 1999. - Vol. 155. -P. 33-45.

35. Kiihle, E. One Hundred Ye Kuhle E. ars of Sulfenic Acid Chemistry. I. Sulfenyl Halide Syntheses Текст. / Kuhle E. // Synthesis. - 1970. - №11. -P.561-580.

36. Synthesis and thermal properties of telechelic a,co-bisanhydride oligosi- loxanes Текст. / S. Andre, F. Guida-Pietrasanta, A. Rousseau et al. // Polymer. -2001.-Vol. 42.-P. 5505-5513.

37. Лактонизация в реакциях присоединения сульфенхлоридов и суль- фенборфторидов к диметиловому эфиру трицикло2,2,4,^'^.дека-3,7-диен-9,10-г/ис-эндо-дикарбоновой кислоты Текст. / Н.С. Зефиров, В.Н. Кирин,А.С.Козьминидр.//ЖОХ.-1981.-Т.17,вып. 1.-С. 13-21.

38. Лактонизация и i/wc-присоединение в реакции арилсульфенхлори- дов с диметиловым эфиром трицикло2,2,4, ' .дeцeн-7-дикapбoнoвoй-9-10-киcлoты Текст. / Н.С. Зефиров и др. // ЖОХ. -1977. -Т. 13, вып. 1. 229-229.

39. Engman, L. Acetoxyselenenylation of olefins for the preparation of vi- nylic and allylicacetates Текст. / L. Engman // J. Org. Chem. -1989. - Vol. 54. - P.884-890.

40. Menger, F.M. Synthesis and Reactivity of 5-Fluorouracil/Cytarabine Mutual Prodrugs Текст. / F.M. Menger, M.J. Rourk // J. Org. Chem. - 1997, Vol.62. - P. 9083-9088.

41. Bartsch, R.A. Stereochemistry of base-promoted 1,2-elimination from exo-2-bicyclo2.2.1.heptyl tosylate and choride [Текст] / R.A. Bartsch, J.G. Lee //J. Org. Chem. -1991. - Vol. 56. - P. 212-217.

42. Diastereoselektivitat der CC-Verknlipfting cyclischer Radikale Текст. / В. Giese; К. Heuck, H. Lenhardt at al. // Chem. Ber. - 1984. - Vol. 117, № 6. - P.2132-2139.

43. Mayo, P. Remote Substituent Effects on the Oxymercuration of 2- Substituted Norbomenes: An Experimental and Theoretical Study Текст. / P.Mayo, G. Orlova, J.D. Goddart et all. // J. Org. Chem. - 2001. - Vol. 66. - P. 5182-5191

44. Factor, A. Oxymercuration of Strained Olefins. The Effect of Neighbor- ing Groups Текст. / A. Factor, T. G. Traylor // - 1968. - Vol. 33, №7. - P. 2607-2614.

45. Кадзяускас, П.П. Нитрозохлорирование олефинов Текст. / П.П. Кадзяускас, Н.С. Зефиров // Успехи химии. - 1968. - Т. 37, вып. 7. - 1243-1257.

46. Стереохимия иитрозохлорирования 2,3-Дикарбокси-7-оксабицикло- (2,2,1)-гептена-5 Текст. / Н.С. Зефиров, П.П. Кадзяускас, В.Н. Базанова и др.//ЖОХ. -1965. -Т.35. -С. 752-753.

47. Palladium-catalyzed preparation of exo-aryl derivatives of the norbor- nane skeleton. Текст. / A. Arcadi, F. Marinelli, E. Bernocchi et al. // J. OrganometChem. -1989. -Vol. 368. - P.249-256.

48. Shefczik, E. Fridel-Crafts-Reaktionon mit A4- Tetrahydrophtalsauredrivaten Текст. / E. Shefczik // Chem. Ber. -1965. - Jahrg.98.-S.1270-1281.

49. Томас, Ч. Безводный хлористый алюминий в органической химии Текст. / Ч. Томас. Перевод с англ. М.Е. Манденова, А.С Некрасова, Е.С. По-кровской, В.В. Щекина.// М : Иностр. лит.; - 1949. - 1000 с.

50. О поведении 1-метил-З-арилзамещённых и 4-хлор-1,4- диметилциклогексанкарбоновых кислот в условиях реакции Фриделя Краф-тса Текст. / А.Г, Исмайлов, М.А. Рустамов, Ш.А. Амиров и др. // Журнал орг.химии. - 1978. - Т. XIV, Вып 4. - 811-819.

51. Sugita, К. Stereochemical studies in Friedel-Crafts reactions. I. The re- actions of cis- and fra«5-4-tetrahydrophtalic acid and its dimethil ester with ben-zene Текст. / К. Sugita, Sh. Tamura // Bui. Chem. Soc. Jap. -1971. Vol. 44, №12.-P. 3383-3387. 52. Preparation and steric structure of condensed-skeleton saturated di- phenyl-substituted isoindolones Текст. / G. Stajer, A.E. Szabo, G. Bemath et al. //Heterocycles. -1994. - Vol. 38. - P. 1061-1070.

53. Saturated heterocycle-condensed diphenylisoindolones: fused-skeleton tetrahydro-l,3-oxazines, oxazolidines and imidazolidines Текст. / P. Sohar, G.Stajer, A. Szabo et al. /Mol. Struct. -1996, - Vol. 382, № 3. - P.187-195.

54. Mathur, K.C. Synthesis of simple and substituted 2,3-cyclohex-2-ene- 5,6-benzcyclohexane Текст. / K.C. Mathur, S. Mathur, L. Bhargava // Natl. Acad.Sci. Lett. (India). -1980. - №3. -P. 145-149.

55. Mathur, K. C. Cycloalkanes XI. Friedel-Crafts condensation of polynu- clear aromatic compounds with cis-4-cyclohexene-l,2-dicarboxylic acid anhydrideТекст. / K.C. Mathur, M.K. Saxena // J. Chin. Chem. Soc. (Taipei). -1982. - Vol.29.-P. 197-200.

56. Synthesis of 2-(4-alkylbenzoyl)-6-oxa-3.2.1.octan-7-onen Текст] / M. Radman, H. Hartung, F. Hoffmann et al. // Pharmazie. - 1995. - Vol. 50. - P.432-433.

57. Lactones and ketal-lactones prepared from AlC^-catalyzed reactions of cycloalkenedicarboxylic anhydrides with toluene Текст. / J.A. Szabo, P. Sohar, Z.Bocskei et al. // Synthesis. -1999. -№ 9. -P. 1564-1568.

58. Isomerization and application of aroylnorbornenecarboxylic acids for stereoselective preparation of heterocycles Текст. / F. Miklos, P. Sohar, A, Csam-pai et al. // Heterocycles. - 2002. - Vol. 57, № 12. - P. 2309-2320.

59. Stajer G., Csende F., Bemath G., Sohar P. Preparation and steric structure of tricyclic and tetracyclic saturated or partially saturated 1,3-heterocycles contain-ing a saturated isoindolone moiety // Heterocycles. - 1994. Vol. 37. - P. 883-890.

60. Preparation of hidrozy-substituted hexahidrophtalazinones from cyclo- hexane- and norbomanelactones or ketallactones Текст. / J.A Szabo, P. Sohar, A.238Csampai et al. // Monatshefte fur Chemie Chemical Monthly. - 2002. -Vol. 133. -P. 241-248.

61. Preparation and structure of diexo-oxanorbornanefused 1,3-heterocycles Текст. / F. Miklos, I. Kanizsai, S. Thomas et al. // Heterocycles. -2004. -Vol. 63,№1.-P. 63-74.

62. Synthesis and structure of methanobenocyclooctene derivatives Текст. / F. Miklos, F. Csende, G. Stajer et al. // Acta Chem. Scand. - 1998. - Vol.52. -P. 322-327.

63. Weisz, A. Synthesis of eл:o-bicyclo2.2.2.oct-5-ene-2,3-dicarboxylic an- hydrides by thermal isomerization of/ra«5-diacids Текст. / A. Weisz, A. Mandel-baum//J.Org.Chem. - 1988. - Vol.53 - P. 5812-5815.

64. Colette, S.G. Cyclopropan-fusion to seven-membered unsaturated rings. The synthesis of 4-bromo-8,8-dimethylbicyclo5.1.0.octa-l,4,6-trien-3-one, acyclopropa-fUsed tropone Текст. / S.G. Colette, W. Dieter // Austral. J. Chem. -1995.-Vol.48.-P.469-490.

65. Gespannte aromatische systeme. Synthese von cyclopropabenzocyclobu- tenen, cyclopropanaphthocyclobutenen und verwandten verbindungen Текст. / D.Davalian, P. J. Gazzatt, W. Koller et al. // J. Org. Chem. -1980. - Vol.45. - P. 4183-4193.

66. Lactonisation par ouverture, en milieu acide, de cyclopropanes gamma- carboxyliques Текст. / L. Chiche, H. Christol, J. Coste et al, // Can. J. Chem. -1981.-Vol. 59.-P. 2373-2381.

67. Stereoselective epoxidation of cyclic alkenes using m-CPBA and oxone/trifluoroacetone - a comparison Текст. / S.E. De Sousa, P. O'Brien, C D .Pilgram et al. // Tetrahedron Lett. - 1999. - Vol. 40. - P. 391-392.

68. Kottwitz, J. H. The formarion of cyclopropanes from strained alkenes with diazomethane/ palladium (II) acetate Текст. / J. Kottwitz, H. Vorbruggen //Synthesis. - 1975. - № 10. - P.636-637.

69. Молчанов, А.П. Термолиз эфиров замещённых 2,3,7- триазобицикло 3.3.0.окт-3-ен-4-карбоновых кислот [Текст] / А.П. Молчанов,А.В. Степаков, P.P. Костиков // Журнал орг. химии. - 2000. - Т.36, вып.6. -С.933-937.

70. Салахов, М.С. Изучение реакции эноксидирования N-арилимидов бицикло2.2.1.гепт-5-ен -эндо- и эюо-дикарбоновой кислоты. [Текст] / М.С.Салахов, М.И. Багманова / Журн. орг. химии. - 2002 - Т. 38 - 265-268

71. Амидолактоны с норборнановым каркасом Текст. / А.О. Касьян, О.В. Крищик, Л.К. Умрыхина и др. // Ж. орг. хим. - 1999. - Т. 35, вып. 4. -С. 653-654.

72. Касьян, Л.И. Напряжённость и реакционная способность эпокси- норборнанов (3-оксатрицикло 3.2.1.0^'''.октанов) [Текст] / Л.И. Касьян // Жур.орг. хим. -1999. - Т. 35, №5. - 661-690.

73. Hongo, Н. А synthesis of а new type heterocyclic compound by 2+2.cycloaddition of isoquinuclidine having an enamine moiety [Текст]/H. Hongo, H. Nakano, Y. Okuyama // Heterocycles. - 1995. - Vol. 40. - P. 831-836.240

74. Ried, W. Stereoselektive sjoithese von 7-endo, 8-endo-7,8- dimethoxycarbonyl-3,4-dioxo-exo-tricyclo4.2.l.0^'^.nonan [Текст] / W. Ried, O.Bellinger / Synthesis. -1982. - № 9. - P. 729-730.

75. Jedlovska, E. 1, 3-Dipolar cycloadditions of heterocycles XIX. Cycloaddition of furonitrile oxides to oxygen-containing heterocycles Текст. / E.Jedlovska, E. Fisera, J. Kovac // Chem. Pap. -1988. - Vol. 42. - P. 823-833.

76. Oremus, V. Photochemistry of heterocycles. XX: Preparation and pho- tochemistry of 3-methoxycarbonyl substituted condensed isoxazolines Текст. / V.Oremus, L. Fisera, H.-J. Timpe // Czechosl. Chem. Commun. -1987. - Vol. 52, №12.-P. 2953-2960.

77. Asymmetric synthesis of a potent and selective competitive NMDA an- tagonist Текст. / G.S. Hamilton, Z. Huang, X. J. Yang, et al. // J. Org. Chem. -1993. - Vol. 58, № 25. - P. 7263-7270.

78. Preparation and structure of di-e^:o-condensed norbornene heterocycles. Текст. / F. Miklos, A. Hetenyi, P. Sohar et al. // Monatshefte fur Chemie Chemi-cal Monthly. -2004. -Vol. 135. -P. 839-847.

79. Csende, F. A Convert reduction of unsaturated bicyclic anhydrides. Or- ganic preparations and procedures international Текст. / F. Csende, G. Stajer //-1999.-Vol. 31, № 2 . - P . 220-222.

80. Henry, J.R. A convenient, mild method for oxidative cleavage of al- kenes with Jones reagent/osmium tetraoxide Текст. / J.R. Henry., S.M. Weinreb //J. Org. Chem. -1 993. - Vol. 58, № 17. - P. 4745-4745.242

81. Synthesis of enantiomerically pure trans-3,4-substituted cyclopentanols by enzymatic resolution Текст. / A. Rosenquist, I, Kvamstrom, S.C.T. Svenssonet al. // Acta chem. scand. Ser. B. -1992. -Vol. 46, № 11. - P. 1127-1129.

82. Boumchita, H. Synthesis of ring-enlarged cyclobut-A and cyclobut-G analogues as HIV inhibitors Текст. / Boumchita H., Legraverend M., Bisagni E. //Heterocycles. - 1991. - Vol. 32, Хз 9. - P. 1785-1792.

83. Junyan, Z. Synthesis of dimethyl 3,4-difonnylcyclopentane-l,2- dicarboxylate Текст. / Z. Junyan, P. Guangming // Huaxue shiji (Chem. Reagents)-1995.-Vol. 17.-P. 380-381.

84. Syntheses of tetrasubstituted cyclopentanes Текст. / К. Somekawa, M. Nomura, S. Aoki et al. // Org. prep, and proced. int. - 1993. - Vol. 25, № 4. -P. 449-456.

85. Thomas, A.D. Repetitive Diels-Alder reactions for the growth of linear polyacenequinoid derivaties Текст. /A.D. Thomas, L.L. Miller //J. Org. Chem, -1986. - Vol.51, >2 22. - P. 4160-4169.

86. Goeksu, S. Heterogenous oxidation of 2.2.1. bridged bicyclic alkenes with KMnO4-CuSO4*5H2O: An alternative ozonolysis Текст. / S. Goeksu, R Al-tundas, Y. Suetbeyaz// Synth. Commun. -2000. -Vol. 30. -P. 1615-1621.

87. Rae, I.D. Deimethyl cis- and trans-1,2-dimethyl-cyclohexane-1,2- dicarboxylate Текст. / I.D. Rae, A.K. Serlis // Austral. J. Chem. - 1990. - Vol. 43,JV2l.-P. 1941-1948.

88. Kirmse, W. Umlagerungen von 5,5,6,6-tetraalkyl-2-norbomyl- kationenTeKCT. / W. Kirmse, U. Mrotzeck, R. Siegfried // Chem. Ber. - 1991 -Vol.124.-P. 241-245.

89. Левина, Р.Я. Практические работы по органической хиии Текст. / Р.Я. Левина, В.Р. Сиварченко, Ю.С. Шабаров / Изд. Моск. ун-та. -1978. -Выи.5. 248 с.

90. Diels-Alder reactions of furo3,4-b.-l,4-benzodioxins: An efficient ap- proach to substituted dibenzo b,e.[l,4] dioxins [Текст] / N. Ruiz, C. Buon, M.D.Pujol et al. // Synth. Commun. - 1996. - Vol. 26. - P. 2057-2066.

91. Enantioselective synthesis of dual 5-ht4/5-ht3 serotonergic azanorada- mantane SC-52491. Текст. / D.P. Becker, R.K. Husa, A.E. Moormann etal. // Tet-rahedron. - 1999. - Vol. 55. P. 11787-11802.

92. Practical enantiospecific synthesis of RPR 111905: A novel non-peptide substance P antagonist Текст. / S. Mutti, C. Daubie, J, Malpart et al. // Tetrahe-dron Letters. -1996. -Vol. 37, № 48 - P. 8743-8746.

93. Berkowitz, D.B. Enzyme-assisted asymmetric total synthesis of (-)- podophyllotoxin and (-)-picropodophyllin Текст. / D.B. Berkowitz, C. Sungjo,J.-H. Maeng // J. Org. Chem. - 2000. - Vol. 65. - P. 847-860.

94. Cantharidin analogues: synthesis and evaluation of growth inhibition in a panel of selected tumour cell lines Текст. / A. McCluskey, S.P. Ackland,M.C. Bowyer et al. //Bioorganic Chemistry. -2003. -Vol. 31. -P. 68-79.

95. Anhydride modified cantharidin analogues. Is ring opening important in the inhibition of protein phosphatase 2A? Текст. / A. McCluskey, M.A. Keanea,1..-M. Mudgeeb et al. //Eur. J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 35. - P. 957-964.

96. Transformation of oxomethanobenzocyclooctenecarboxylic acids to pyrrolidinone-fused penta-, hexa- and heptacyclic hetero compounds Текст. / F.Miklos et al. //1998. - Heterocycles. - № 7 - P. 1407-1414.

97. Application of fbran as a diene: Preparation of condensed 1,3-oxazines by retro Diels-Alder reactions Текст. / G. Stajer, F. Miklos, I. Kanizsai at al. //European J. of Organic Chemistry. - 2004. - № 17. - P.3701-3706

98. Preporation and steric structure elucidation of partially saturated isoin- dolo2,l-a.[3,l]benzoxazinones and -[1,2-Zj][2,4]benzoxazepinones [Текст] /245G. Stajer, A.E. Szabo, G. Bemath et al. // J. of Molecular Structure. - 1997. - Vol.415.-P. 29-36.

99. Intramolecular Diels-Alder reactions of diester-tethered trienes. Synthe- sis of medium ring-containing carbocycles and heterocycles Текст. / D. Craig,M.J. Ford, R.S. Gordon etal. // Tetrahedron. - 1999. - Vol. 55, № 52. - P. 15045-15066.

100. Imado, H. Highly effective diastereodifferentiation of meso- dicarboxylic anhydrides using sterically congested chiral n-sulfonylaminoalcoholsТекст. / H. Imado, T. Ishizuka, T.Kunieda // Tetrahedron Let. - 1995. -Vol. 36. -P.931-934.

101. Powerful dienophiles for asymmetric Diels-Alder reactions: a-(2-exo- hydroxy-10-bomylsulfinyl)maleimides . Текст. / Y. Arai, M. Matsui, T .Koizumiet al. //J. Org. Chem. -1991. - Vol. 56. - P. 1983-1985.

102. Matsumoto, T. Nonaromatic polyimides derived from cycloaliphatic monomers Текст. / Т. Matsumoto // Macromolecules. - 1999. - Vol. 32. - P. 4933-4939.

103. A study on the preparation and properties of alicyclic polyimides based on 3-carboxylmethylcyclopentane-l,2,4-tricarboxylic acid dianhydride Текст. / J.Yin, W. Zhang, H.-J. Xu etal. // J. Appl. Polym. Sci. - 1998. - Vol. 67, № 12. -P. 2105-2109.

104. Kudo, K. Synthesis of optically active alicyclic polyimides from a chiral, nonracemic dianhydride Текст. / К. Kudo, D. Nonokawa, J. Li et al. // J.Polym. Sci., Part A: Polym.Chem. - 2002. - Vol. 40. - P. 4038-4044.246

105. Shin, D.-M. Hotochemical reaction on the polymer layer for liquid crystal display Текст. / D.-M. Shin, D.-M. Song, Y.B. Kim // Materials Sci. andEnginering. - 2004. - Vol. 24, № 1. - P. 127-130.

106. Volksen, W. Polyimides derived from nonaromatic monomers: synthe- sis, characterization and potential applications Текст. / W. Volksen, M.I. Sanchez// React. Funct. Polym. -1996. - Vol. 30, № 1-3. - P. 61-69.

107. Synthesis and characterization of novel polyimide-based NLO materials from poly(hydroxy-imide)s containing alicyclic units (II) Текст. / E.H. Kim, I.K.Moon, H.K. Kim etal. // Polymer. - 1999. - Vol. 40, № 22. - P. 6157-6167.

108. Synthesis and properties of polyimides derived from cis- and trans- 1,2,3,4-cyclohexanetetracarboxylic dianhydrides Текст. / X. Fang, Z. Yang, S.Zhang et al. // Polymer. - 2004. - Vol. 45, № 8. - P. 2539-2549.

109. Синтез ароматических полиимидов из ароматических аминокарбо- новых кислот Текст. / Г.И. Носова, Т.Н. Жукова, М.М. Котон и др. // Высо-комолек. соед. А. -1984. - Т. 26, № 5. - 998-1002.

110. Реакция ограничения роста цени при полимеризации этилена на титан-магниевом катализаторе Текст. / Г.И. Носова, М.М. Котон, Л.А. Лайуси др. // Высокомолек. соед. Б. - 1987. - Т. 29, № 12. - 889-892.

111. Носова, Г.И. Синтез и свойства сополимеров заданного строения Текст. / Г.И. Носова, М.М. Котон, Г.В. Любимова // Высокомолек. соед. Б. 1-990. - Т. 32, № 3 . - С . 211-215.

112. Синтез циклогексилзамещенных моно- и полиметилбензолов Текст. / Г. Кошель, Н.В. Лебедева, Э.К. Рудковский и др. // Изв. вузов. Хи-мия и хим. технология.- 1996. - Т.39, вып.4-5. - 172-175.247

113. Кошель, Г. Жидкофазное каталитическое окисление 3,4- диметилбифенила Текст. / Г. Кошель, Н.В. Лебедева, Э.К. Рудковский //Тез. докл. I науч.-техн. конф. "Фарберовские чтения-96". - Ярославль, 1996. -С. 27-28.

114. О селективном получениии (lR*,2S*,4R*).4-(4- нитрофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты Текст. / А.В Колобов,П.В. Борисов, СТ. Панфилов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. -2007.-Т. 50, вып. 4. -С. 53-55.

115. Алкилирование бензола (li?, 25", 3/?, 45)бициклo2.2.1.гeпт-5-eн- 2,3-дикapбoнoвoй кислотой Текст. / А.В. Колобов, П.В. Борисов,С.Т. Панфилов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50.ВЫП.4.-С59-61.

116. Циклоалифатические opmo-дикарбоновые кислоты Текст. / А.В. Колобов, Е.Р. Кофанов, К.Л. Овчинников и др. // Тезисы докладов IVВсесоюзного симпозиума по органической химии "Органическая химия -упадок или возрождение?". - Углич, 2003. - 72.

117. Механизм нитрования бифенил-2-карбоновой кислоты Текст.: Те- зисы докладов научно-технической конференции "Промышленность нефте-химии Ярославского региона" /А.В. Колобов, Н.А. Буданов, Г.Г. Красовская идр. //Ярославль.-1994.- 82.

118. Кофанов, Е.Р. Региоселективный синтез нитробифенил-2- карбоновых кислот Текст. / Е.Р. Кофанов, А.В, Колобов // Тезисы докладовнаучно-технической конференции "Промышленность нефтехимии Ярослав-ского региона". Ярославль, 1994. - 83,

119. Региоселективность реакции мононитрования 2- бифенилкарбоновой кислоты. Квантовохимические расчеты Текст. / КолобовА.В., Русаков А.И,, Соколов А.В и др.// Изв. Вузов. Химия и хим.технология.-1996.-Т.39, вып. 1-2.-С. 44-49.

120. Региоселективность реакции мононитрования 2- бифенилкарбоновой кислоты Текст. / А.В, Колобов, Г,Г. Красовская, Е.Р,Кофанов и др. // Изв. Вузов, Химия и хим. Технология, -1996, Т,3 9, вып. 1-2.-С. 92-94,

121. Кинетика мононитрования бифенил-2-карбоновой кислоты Текст. / А,В, Колобов, А,В. Соколов, Е.Р. Кофанов и др. // Кинетика и катализ.-1997.-Т. 38,№ 2.-С. 1-4.249

122. Olah, G.A. Nitration: methods and mechanisms Текст. / G.A. Olah, R. Malhotra, S.C. Narang // N.-Y: VCH Publ. Inc. -1989. - 873 p.

123. Тадао, E. Проблемы реакции нитрования Текст. / Е. Тадао. Пере- вод М.: ВЦП.- № А-28159.- 1977.- 34 с. // Сенре то якухин. - 1976. - Т.21, №12.-С. 271-281.

124. Eberson, L. Nitration mechanism lives! Текст. / L. Eberson, M.P. Hartshorn, F. Rander//Acta Chemica Scandinavica.-1994.- Vol. 48. - P. 937-950.

125. Taylor, R. The ortho:para ratio in the nitration of biphenyl Текст. / R. Taylor//J. Chem. Soc. (B). Physic. Org. -1966. - № 8. - P. 727-733.

126. Зарайский, А.П. Структурные факторы и реакционная способ- ность бифенила Текст. / А.П. Зарайский // Успехи химии. - 1978. - Т. XLVII,ВЫП.5. - 847-858.

127. Реакционная способность и ориентация в дифениле и его нитро- производных Текст. / Г.П. Шарнин, И.Е. Мойсак, Е.Е. Грязин и др.// Изв.ВУЗов. Сер. Химия и хим. технол. - 1969. - Т. 12, № 7. - 907-910.

128. Gombes, R.G. Electrophilic aromatic sustitution. Part VIII. Isomer ra- tio and assignment of mechanism in aromatic nitration, o-xylene and biphenylТекст. / R.G. Gombes, L.W. Russel // J. Chem. Soc.(B), Phis. Org. Chem. - 1971.- P . 2443-2447.

129. Gombes, R.G. The niti'ation of biphenyl by the nitroniun ion Текст. / R.G. Gombes, J.G. Golding // Tetrahedron Letters. - 1976. - № 10. - P. 111-714.

130. Experiments on the chaperon effect in the nitration of aromatics Текст. / P. Strazzolini, A. Giumanini, A. Runcio et al. // J. Org. Chem.-1998. -Vol. 63,№4.-P. 952-958.

131. Orientation effect of side chain substituents in aromatic substitution. Induced ortho nitration Текст. / P. Strazzolini, G. Verardo, F. Gorassini et al. //Bull. Chem. Soc. Jpn. -1995. - Vol. 68. - P. 1155-1161.250

132. Андриевский, A.M. Синтез полинитрозамещенных 2- карбоксибифенила Текст. / A.M. Андриевекий, А.Н. Поплавекий, К.М. Дю-маев//ЖОрХ. -1984. - Т. 20, вып. 6. - 131-1318.

133. Мигачев, Г.И. Исследование в ряду орто-замещенных бифенила.

134. Нитрование бифенил-2-карбоновой кислоты и химические свойства ее нит- розамещенных Текст. / Г.И. Мигачев //ЖОрХ. - 1979. - Т. 15, вып.З. - 567-572.

135. Неу, D.H. А novel intermolecular nucleophilic displacement Текст. / D.H. Hey, J.A. Leonard, C.W. Rees // J. Chem. Soc. - 1962. - Vol. 84, № n . .P. 4579-4584.

136. Lewis, R.J. The nitration of styrenes by nitric acid in dichlorometane Текст. / R.J. Lewis, R.B. Moodie // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2. - 1997. - P.563-567.

137. Hartshorn, S.R. Some aspects of recent work on nitration Текст. / S.R. Hartshorn, K. Schofield // Progress in Org. Chem. - 1973. - Vol. 8. - P.278-313.

138. Billing, C.J. The orto : para-ratio in aromatic substitution. Part IV. The nitration of biphenyl Текст. / C.J. Billing, R.O.Norman // J.Chem.Soc.-1961. -Vol.6.-P. 3885-3888.

139. Taylor, R. Electrophilic aromatic substitution VII. The effect of ni- trosation on the orto : para-ratio in nitration of biphenil Текст. / R. Taylor // Tet-rahedron Letters.- 1972.-№ 18.-P. 1755-1757.

140. Фойер, Г. Химия нитро- и нитрозогрупп Текст. пер. с англ. / Г. Фойер // М.: Мир. - 1973. - 243 с.

141. Craccio, L.L. Kinetic studies of nitration with nitronium fluoroborate Текст. / L.L. Craccio, R.A.Marcus // J. Am. Chem. Soc. -1962. -Vol. 84.-P 1838-1841.251

142. Kuhn, S.J. Aromatic substitution. Friedel-Crafts type nitration of aro- matics Текст. / S.J. Kuhn, G.A. Olah // J. Am. Chem. Soc. -1961. -Vol. 83, №22.-P. 4564-4571.

143. Строение двух кристаллосольватов нитрозамещенных 2- карбоксибифенила с бензолом Текст. / Е.Г.Попова, Л.А.Четкина,В.К.Бельский и др. // Журнал структурной химии. - 1988. - Т. 29, N^l. - 109-114.

144. Спектры ЯМР 'Н и '^С бифенил-2-карбоновой кислоты Текст. / Н.А. Буданов, А.В. Колобов, А.И. Русаков и др. // Изв.Вузов, Химия ихим.технология. - 1991.- Т . 34, вып. 8. - 18-24.

145. Леви, Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углеро- да-13 Текст. / Леви Г., Нельсон Г. М. // М: Мир, 1975. - 295 с.

146. De Таг, D.F. Computer programs for chemistry Текст. / D.F. De Tar //N.Y.: Benjamin W. A., 1968.-Vol. 1,-P. 10-53.

147. Квантово-химическое обоснование реакционной способности и ре- гиоселективности реакции нитрования производных бифенила Текст. / /А.В.Соколов, Е.Р. Кофанов, А.В. Колобов и др. // ЖОХ. - 2001. - Т. 71, № 8. -С. 1342-1344.

148. Роль карбоксильной группы в реакции нитрования карбоновых ки- слот ряда бифенила Текст. / А.С.Данилова, Е.Р. Кофанов, А.В. Колобов и др.//ЖОрХ. - 1999.-Т. 35, вып. 11. - 1685-1687.

149. Синтез мономеров для полиамидов па основе итаконовой кислоты Текст. / А. В. Колобов, А. Р. Калашяп, Т. Панфилов и др. // Башкирскийхимический журпал. -2006. -№ 4. -С. 37-38.

150. Quinoline-4-carboxylic acids in combinatorial synthesis Текст. / A.V. Ivachtchenko, A.V. Kolobov .I.G.Abramov et al. // Drug Discovery Japan. - Tokio,Japan, 2000. - S. 184.

151. Синтез, свойства и структурные характеристики нового жестко- цепного полиимида на основе 4-(4'-аминофенил)фталевой кислоты Текст. /А.В.Колобов, Е.Р. Кофанов, К.Л. Овчинников и др. // ВМС- 2000.- Т. 42,№ 5 . - С . 725-733.

152. Синтез ряда ароматических аминоангидридов Текст. / М.В. Доро- гов, В.В. Плахтинский, Е.Р. Кофанов, ... А.В. Колобов и др. // Деп. в СИФОНИИТЭХИМа (Черкассы) 26.02.86, №312 -Б.У. ВИПИТИ Депонирован-ные рукописи. -1986, №. 12.253

153. Дорогов, М.В. Исследование реакции получения ангидридов аро- матических аминодикарбоновых кислот Текст. / М.В. Дорогов,Е.Р. Кофанов, А.В. Колобов // Тез. докл. науч-техн. конф. по химич. Реакти-вам. - Уфа, 1986. - 206.

154. Курицын, Л.В. Кинетика реакций ацилного переноса Текст. / Л.В. Курицын, Т.П. Кустова, А.И. Садовников и др.; под ред. Л.В. Курицына// Иваново: Иван. гос. ун-т, 2006. - 260 с.

155. Синтезы на основе малеинового ангидрида Текст. / Колобов А.В., Овчинников К.Л., Ивановский А и др. // Материалы первой международнойконференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов».-Москва, 2001.-Т. 2.-С. 151.

156. Ангидриды дикарбоновых кислот и синтезы на их основе Текст. / А.В. Колобов, К.Л. Овчинников, А. Ивановский и др. // Тезисы докладовмеждунар. научн. конф. «Органический синтез и комбинаторная химия».-Москва, 1999.-С.82.254

157. Получение сложных эфиров ароматических карбоновых кислот, содержащих имидный цикл Текст. / К.Л.Овчинников, А.В.Колобов,Е.Р.Кофанов и др. // Тезисы докладов десятой Всероссийской конференциино химическим реактивам "Реактив-97". - Уфа, 1997. - 82.

158. Синтез амидов и имидов трицикло3.2.2.0^''*.нон-8-ен-6,7- дикарбоновой кислоты Текст. / А.В. Колобов, К.Л. Овчинников,Г.Г. Красовская, и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2006. - Т . 49,вын. 3.-С.14-17.

159. Patent 4910302 US, C07D405/12. Psychotropic polycyclic imides Электронный ресурс. / Magid A.-G. Stack G. P.; Applicant American homeprod., N.Y. - № 286,576; filed 19.01.88; it is published 20.03.90. - 6 p. - Режимдоступа http://12.espacenet.com.

160. Substituted piperazine and piperidine derivatives as novel Hl- antagonists Текст. / M. Abou-Gharbia, J.A. Moyer, S.T. Nielsen et al. // J. Med.Chem. -1995. -Vol. 38, № 20. -S. 4026-4032.

161. Синтезы гетероциклических соединений Текст. / под ред. В.А. Мнацакаяна и др.. ; Ак. наук Армянской ССР, Ин-т тонкой орг. химии им.А.Л. Мнджояна. - Ереван: Изд. АН Арм. ССР, 1984. - Вып. 14.-78 с.

162. Замещённые амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Текст. / А.В. Долженко, В.О. Косьминюк, Н.В. Колотова и др. // Хим.-фарм. журнал. -2003.-Т.37,№5.-С.28-31.

163. Замещённые амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Текст. / А.В. Долженко, Н.В. Колотова, В.О. Косьминюк и др. // Хим.-фарм. журнал.- 2002. - Т. 36, № 2. - 6-8.255

164. Губен, И. Методы органической химии Текст. / И. Губен ; нер. с нем. под ред. А.Я. Берлина и др... -М.: ОНТИ - гл. ред. хим. лит., 1949. -Т. 4,вып. 1, кн. 1. -773 с.

165. А.с. 1622370 СССР. МКИ^ С 07D 330/20. Способ получения 2,5- ди(4'-аминофенил)-3,4-дифенилтиофена Текст. / Е.Р. Кофанов, А.В. Коло-бов, Г.С. Миронов и др. (СССР). - № 4657373/04 ; заявл. 1.03.89 ; опубл.23.01.91, Бюл. №3.-3 с.256

166. Колобов, А.В. Синтез 1-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты Текст. / А.В. Колобов, А.Л. Хохлев, Е.Р. Кофанов // Изв. Вузов. Хи-мия и хим. Технология. -2007. -Т 50, № 2. -С. 106-106.

167. Кацарава, Р. Д. Силилирование в химии полимеров Текст. / Р. Д. Кацарава, Я. Выгодский // Успехи химии. -1992. -Т. 61, вып. 6. -С. 1142-1184.

168. Бюллер, К. У. Тепло- и термостойкие полимеры Текст. / Бюллер К.У.; пер. с нем. Н.В. Афанасьева, Г.М. Цейтлина ; под ред. Я.С. Выгодского.- М.: Химия. 1984. -1056 с.

169. N-Алкилирование (2,5-диоксипирролидин-1-ил)-бензамидов Текст. / Колобов А.В., Панфилов СТ., Борисов П.В. и др. // Изв. Вузов, Хи-мия и хим. технология. - 2004. - Т. 47, вып. 6. - 120-123.

170. Cale, А. Jr. Dazopride succinate Текст. / А. Jr. Cale // Drugs of the Future. -1985. - Vol. 10, № 7. - P. 553-565.

171. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии Текст. / Х.Г. Хильгетаг, А. Мартини; пер. с нем. Л.В. Коваленко, А.А. Зали-кина; под ред. Н.Н. Суворова. - М.: Химия, 1968. - 944 с.

172. Hassner, А. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Un- named Reactions Текст. / A, Hassner, C. Stumer : Elsevier Sci. Ltd., 1994. -140 p.

173. Синтез М-(ариламинометил)имидов с использованием реакции Манниха Текст. / А. В. Колобов А. А. Шетнев, В. В. Плахтинский и др. //Изв. Вузов, Химия и хим. технология. - Т. 50, № 4. - 47-48.

174. Синтез имидов и вторичных аминов на их основе Текст. /К. Л. Овчинников, А. В. Колобов, Е. Р. Кофанов и др. // Тезизы докладов VI257Всероссийской конференции "Карбонильные соединения". - Саратов, 1996. -С. 165.

175. Колобов, А.В. Синтез имидосодержащих вторичных аминов на основе л-фенилендиамина Текст. / А. В. Колобов, Е. Р. Кофанов,С. В. Шаповалов // Тезисы докладов первой научно-технической конферен-ции "Фарберовские чтения-9б". - Ярославль, 1996. - 85-86.

176. Синтез вторичных аминов и реакции на их основе Текст. / А.В. Колобов, А. Ивановский, К.Л. Овчинников и др. // Тезисы докладовконф. «Органическая химия в XX веке». - Москва, 2000. - 47.

177. Winstead, М. В. Identification of amines. I. N-(Arylaminomethil)- phtathalimides Текст. / M. B. Winstead, H. W. Heine // J. Am. Chem. Soc. -1955.-Vol. 77.-P. 1913-1914.

178. Winstead, M. B. Identification of amines. II. Phtathalimidomethyl de- rivatives of primary and secondary amines Текст. / M. B. Winstead, H. W. Heine// J. Am. Chem. Soc. - 1956. - Vol. 78. -P. 672-674.

179. Csende, F. Copper(II) chloride as effecient reagent for the dehydroge- nation of pyridazinone derivatives Текст. / F. Csende, Z. Szabo, G. Bemath et al.//Synthesis.- 1995.-№ 10.-S. 1240-1242.

180. Zanka, A. Efficient large-scale synthesis of 4-phenyl-3-butyn-2-one, a key intermediate for a novel potent adenosine antagonist Текст. / A. Zanka // Org.Process. Res. Dev. -1998. -Vol. 2, .№ 1. - P. 60-62.

181. Синтез, структура и химические свойства арилпиридазинонов Текст.: Труды третей международной конференции «Химия и биологическаяактивность азотсодержащих гетероциклов» /А.В.Колобов Т.Панфилов,П.В. Борисов и др. Черноголовка, 2006. - Т. 2. - 141.

182. Повый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинона Текст. / А.В. Колобов, Т.Панфилов, СВ. Красников и др. // Изв. Вузов.Химия и хим. технология. -2007. -Т. 50, вып. 4. -С. 53-55.

183. Bannet, W.D. Advanced Chemical Handbook of Combinatorial & Solid Phase Organic Chemistry / Bannet W.D.// Louisville, Kentucky: AdvancedChemTech, Inc. 399 p.

184. Синтезы органических препаратов: Т. 2 Текст. / Edited by А. Blatt.; пер. с англ. А.Ф. Платэ; под ред. Б.А. Казанского -М.: Иностранная ли-тература. 1949. -С. 655.

185. Boberg, F. Schwefel verbindungen des erdoels Текст. / F. Boberg, A. Jachiewicz, A. Garming // Phosph., Sulfur, Silicon and Relat. Elem. -1992.-Vol. 72, №1-4.-S.I-11.

186. Пономарёв, A.A. 6-Гептилпиридазинон-З Текст. / A.A. Понома- рёв, B.A. Седавкина // Методы получения химических реактивов и препара-тов / М.: ИРЕА. -1967. - Вып. 17. - 29-30.

187. Groszkowski, S. Synthese von pyTidazinol,2-a.[l,2,5]- triazepinderivaten Текст. / S. Groszkowski, J. Wrona // Pol. J. Chem. - 1978. -Vol. 52,№5.-P. 1029-1034.

188. Hashem, A.I. Reactions of some delta(beta, gamma)-butenolides hav- ing no exocyclic double bonds Текст. / A.I. Hashem, M.E. Shaban, A.F. El-Kafrawy, // Indian. J. Chem. - 1982. -Vol. 21, № 8. - P. 763-764.

189. Khan, M.S. Syntheses und antiinflammatory activity of some 6-aryl- 2,3,4,5-tetrahydro-3-pyridazinones Текст. / M.S. Khan, A.A. Siddiqui // Indian J.Chem., Sect B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. - 2000. - Vol. 39, M? 8. - P. 614-619.

190. Synthesis of Thyroid Hormone Analogues. Part 3. Iodonium Salt Approaches to SK&F L-94901 Текст. / D.M.B. Hickey, P.D. Leeson, R. Novelliet al. II.. Chem. Soc. Perkin Trans. Part I. -1988. - № 2. - P. 3103-3111.

191. Синтез 2-(4-аминофенил)-6-фенил-2Н-пиридазин-3-она Текст. / СТ. Панфилов, A.B. Колобов, Р.С. Бегунов и др. // Изв. Вузов, Химия и хим.технология. - 2007. - Т. 50, № 4. - 132-133.260

192. Изучение реакции алкилиролвания 6-оксо-1,6-дигидропиридазинов борофторидом триэтилоксония Текст. / Н.Ф. Волинец, И.В. Самацева,И.В. Храмова и др. // Журн. орг. хим. - 1984. - Т. 20, ^2 8. - 1760-1764.

193. Studies on cardiotonic agents hvi isynthesis of novel 4,5-dihydro-3 (2h)-pyridazinone derivatives carrying some benzoheterocycles at the 6-positionТекст. / Y. Nomoto, H. Takai, T. Ohno et al. // Chem. And Pharm. Bull. 1991. -Vol. 39. - P. 352-357.

194. Partenheimer, W. Methodology and scope of metal/bromide autooxi- dation of hydrocarbons Текст. / W. Partenheimer // Catalysis Today. - 1995. -Vol. 23.-P. 69-158.

195. Обухова, Т. А. и др. Жидкофазное каталитическое окисление п- метилацетофенона. Кинетика и механизм Текст. / Т.А. Обухова и др. // Изв.вузов. Химия и хим. технология. - 2002. - Т. 45, вып. 7. - 22-24.

196. Бухаркина, Т. В. Управление скоростью и селективностью про- цессов каталитического жидкофазного окисления Текст. : дис. ...докт. хим.наук.-М., 1998.- 192 с.

197. Синтез 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот и продук- тов на их основе Текст. / А.В. Колобов, К.Л. Овчинников, А.С. Данилова идр. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. -2006. -Т. 49, вып. 3. -С. 3-6.

198. Mulzer, J. enantioselektive synthese des antidepressivums rolipram durch nitroolefin-Michael-addition Текст. / J. Mulzer, R. Zuhse, R. Schmiechen //Angewandte Chemie. -1992. -Vol 31, №7. - P. 870.

199. Бересневичюс, 3. И. Взаимодействие аминохинолинов с ненасы- щенными карбоновыми кислотами. 4. Синтез 4-карбокси-1-хинолил-2-пирролидино-нов Текст. / 3. И. Бересневичюс, В. Вилюнас // ХГС. - 2000. -№ 7. - 932-935.

200. Мицкявичюс, В. Циклизация N-(2,4,6-тpимeтилфeнил)-b- апанинов Текст. / В. Мицкявичюс, А. Патупайте // ХГС. - 2000. - № 7. - 951-954.

201. Хмель, И.А. Quorum sensing регуляция экспрессии генов - пер- спективная мишень для создания лекарств против патогенности бактерийТекст. / И.А. Хмель, А.З. Метлицкая // Молекулярная биология. -2006. -Т. 40,№ 2 . - С . 195-210.

202. Колобов, А.В. Синтез 2-э/<'5о-(4-нитрофенилтио)-5-оксо-4- оксатрицикло 4.2.1.0 '^^ . нонан-9-эндо-карбоновой кислоты [Текст] / А.В. Ко-лобов, Т.Панфилов, Е.Р. Кофанов // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. -2007.-Т 50, № 1 . - С . 15-18

203. Compos М. J. А gem-effect in the addition of 2,4- dinitrobenzenesulfenyl chloride to ,-unsaturated acids Текст. / M. J. Compos //Am. Chem. Soc. - 1954. - Vol. 76. - S. 4480-4481.

204. Kwart, H. The products of addition of sulfenyl halides to norbomene- 1,2 Текст. / Kwart H., Miller R. // J Am. Chem. Soc. - 1956. - Vol. 78. -S. 5678-5685.

205. Губен, И. Методы органической химии Текст. / И. Губен ; пер. с нем. под ред. В.М. Родионова. - М.: ОНТИ - гл. ред. хим. лит., 1935. - Т. 3,вып. 3. - 677 с.

206. Карякин, Ю.В. Чистые химические вещества Текст. / Ю.В.Карякин, И.И. Ангелов. -М.: Химия, 1974.- 407 с.

207. Органикум Текст. Практикум по органической химии / Пер. с нем. под ред. Т.И. Почкаевой. - М.: Мир, 1979. - Т 2. - 173.

208. Синтезы органических препаратов Текст. / Пер. с англ. А.Ф Пла- тэ; под ред. Б.А. Казанского. - М.: ИЛ, - 1949. - Т. 1. - 604 с.

209. А. Гордон Спутник химика Текст. / А. Гордон, Р. Форд; пер. с англ. Е.Л.Розенберга, И.Коппель. - М.: Мир, 1976. - 541 с.

210. Ничуговский Г.Ф. Определение влажности химических веществ Текст. / Г.Ф. Пичуговский. - Д.: Химия, 1971. - 200 с.

211. Бультин, Б.М. Определение воды реактивом Фишера с графиче- ским нахождением точки эквивалентности Текст. /Б.М. Бультин,М.Г. Фолифорова//ЖАХ -1969. - Т. 24, Вып. II, - 1762-1763.

212. Нойес, В. Фталимид Текст. // Синтезы органических препаратов/ В. Пойес, П. Портер; пер. с англ. под ред. Б.А. Казанского. -М.: ИЛ, 1949. -Т.1-С. 448-449.264

213. Augustine, R.L. Catalitic Hydroganation Текст. / R.L. Augustine. N.- Y.: Marcel Deccer, 1965. -155 p.

214. Пина М.К. Синтез и снектральные свойства 1-арил-2- формилпирролов Текст. /М.К. Пина//ХГС. - 1989. - №2. - 180-184.

215. Квантовохимическое изучение реакции образования имидов из амидов алифатических дикарбоновых кислот Текст. / К.Л. Овчинников,А.В. Колобов, Г.Г. Красовская и др. // Изв. Вузов, Химия и хим. технология. -2006. - Т. 49, вып. 3.-С. 103-105.

216. Реакции иолифторалкилсульфенилхлоридов с у. А- непредельными кислотами и их производными Текст. / А.Ю. Сизов, В.В. Линёв, В.Н. Конд-ратов и др. //Изв. РАН. Сер. хим. -1990. -№ 1. -150-155.

217. Синтез и свойства полиимидов на основе аминоарилфталевых Текст. / Г.И. Носова, М.М. Котон, В.К. Лаврентьев и др. // Высокомолек. со-ед.А.-1992.-Т. 34,№2.-С. 7-13.265

218. Szabo, K.J. Theoretical study on mechanism and selectivity of electro- philic aromatic nitration Текст. / K.J. Szabo, A,-B. Homfeldt., S.J. Gronovitz//J.Am.Chem.Soc. -1992. - Vol.114. - P. 6827-6834.

219. Кульниевич, В.Г. Окисление 1-(4-нитрофенил)пиррол-2- альдегида Текст. / В.Г. Кульниевич, Э. Баум, Т.Е. Голдовская // ХГС. - 1982.- № 4. - 495-499.266