Влияние механических воздействий на физико-химические свойства лекарственных веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

Шахтшнейдер Татьяна Петровна

ВЛИЯНИЕ МЕХАНИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

02.00.04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

21 АВГ 2014

Новосибирск - 2013

005551830

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии твёрдого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук и Научно-образовательном центре «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии» при ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет».

Официальные оппоненты:

Головко Анатолий Кузьмич, доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Томский филиал Института нефтегазовой геологии и геофизики им. A.A. Трофимука Сибирского отделения Российской академии наук (г. Томск), директор. Симагина Валентина Ильинична, доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук (г. Новосибирск), заведующая лабораторией.

Жереб Владимир Павлович, доктор химических наук, доцент, Сибирский федеральный университет (г. Красноярск), заведующий кафедрой.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физико-технический институт Уральского отделения Российской академии наук (г. Ижевск).

Защита состоится « 14 » октября 2014 г. в 10-00 на заседании диссертационного совета Д 003.041.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук по адресу: 660036, Россия, г. Красноярск, Академгородок, д. 50, стр. 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Института химии и химической технологии СО РАН www.icct.ru.

Автореферат разослан

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Павленко Нина Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одним из важнейших направлений исследований в физической химии является установление связи реакционной способности реагентов с их строением и условиями осуществления химической реакции. В настоящее время является общепризнанным тот факт, что реакционная способность твердофазных реагентов во многом определяется их структурой, в частности, наличием в ней различного рода дефектов, как биографических, так и появившихся в результате внешних воздействий. Среди методов воздействия на твердые тела, которые приводят к разупорядочению кристаллической структуры и образованию дефектов, особое место занимают механические воздействия, которые позволяют регулировать реакционную способность твердых веществ, инициировать фазовые переходы и химические реакции.

Изменение структуры молекулярных кристаллов без изменения их состава приобретает в последнее время особое значение для фармации, так как позволяет улучшать фармакологические свойства лекарственных средств. Поскольку около 40 % производимых фармацевтических субстанций являются труднорастворимыми, повышение скорости растворения и растворимости труднорастворимых лекарственных веществ является актуальной задачей. Переход из одной полиморфной модификации в другую может приводить к изменению растворимости и, следовательно, биодоступности и биологической активности лекарственных веществ. Кроме того, повышению скорости растворения и растворимости труднорастворимых лекарственных веществ способствует получение их в аморфном состоянии и в виде твердых дисперсных систем «лекарственное вещество — носитель». Изменение свойств лекарственных препаратов возможно также путем со-кристаллизации активных фармацевтических ингредиентов с разрешенными к применению в фармации веществами.

Разрабатываемый в настоящей работе подход к модифицированию свойств лекарственных веществ основан на использовании методов механической активации, что впервые было предложено в 70-ых годах прошлого столетия [1]. Механохимические методы позволяют получать лекарственные вещества в дисперсном состоянии, приводят к протеканию полиморфных превращений и химических реакций. С помощью механических воздействий можно существенно повысить скорость растворения и растворимость, а, следовательно, и биодоступность труднорастворимых лекарственных веществ.

Работа проводилась в соответствии с планами НИР ИХТТМ СО РАН, а также в рамках интеграционных проектов СО РАН, программ Президиума

3

РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Основы фундаментальных исследований нанотехнологий и наноматериалов», федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы», по проектам, поддержанным РФФИ №№ 99-03-32482, 02-03-33299, 05-03-08029-офи, 06-03-90573-БНТС, 07-03-00160, 08-03-00826-офи, 09-03-92658-ИНД, 10-03-00252, 11-03-12114-офи-м (руководитель проектов №№ 02-03-33299 и 08-03-00826-офи - Шахтшнейдер Т.П.), при финансовой поддержке университетов Марбурга (Германия), Лилля (Франция), Инсбрука (Австрия) и Министерства науки и технологий Индии. Работа проводилось также в Научно-образовательном центре «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», созданном в Новосибирском государственном университете при поддержке СШЭР (грант РШХ0-008-МС>-06) и Минобрнауки РФ (гранты РНП.2.1.1.4935, РНП.2.2.2.2/340).

Целью работы являлось создание физико-химических основ модифицирования свойств лекарственных веществ с помощью механохимических методов для повышения эффективности их действия.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- выявить влияние механических воздействий, в том числе гидростатического давления, на структуру и свойства молекулярных кристаллов лекарственных веществ;

- выявить влияние механических воздействий в мельницах-активаторах на структуру и свойства лекарственных веществ в присутствии вспомогательных веществ;

- с помощью механохимических методов получить композиты лекарственных веществ с органическими и неорганическими носителями, характеризующиеся контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор и повышенной фармакологической активностью;

- установить механизм повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в присутствии вспомогательных веществ;

- разработать методы синтеза новых форм лекарственных веществ (смешанных кристаллов) с помощью механохимических методов.

Научная новизна работы связана с разработкой общего методологического подхода, основанного на применении механических воздействий для модифицирования реакционной способности лекарственных веществ, позволяющего получать системы лекарственных веществ со вспомогательными веществами и дополнительными компонентами, характеризующиеся контролируемой скоростью выделения фармакологически активных ингредиентов в

раствор и концентрацией их в растворе. Установлены основные закономерности влияния механических воздействий на структурные превращения в кристаллах лекарственных веществ. Впервые обнаружено протекание полиморфных переходов в парацетамоле при изменении гидростатического давления и в сульфатиазоле при механической обработке в планетарной мельнице. Впервые обнаружен переход пироксикама в цвиттерионное состояние при механических воздействиях. Впервые при механической обработке в мельницах-активаторах получены твердые дисперсные системы (механокомпозиты) сульфатиазола, ибупрофена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, бе-тулина и диацетата бетулина с синтетическими и природными полимерами, а также неорганическими оксидами и гидроксидами, характеризующиеся контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор. Экспериментально обнаружена стабилизация цвиттерионной формы пироксикама за счёт образования композитов с неорганическими оксидами в процессе механической обработки. Впервые как при кристаллизации из раствора, так и с помощью механохимических методов, получены смешанные кристаллы мелоксикама с карбоновыми кислотами, характеризующиеся повышенной скоростью выделения лекарственного вещества в раствор. Предложены возможные механизмы, объясняющие изменение скорости растворения и эффективной растворимости лекарственных веществ в исследованных системах. Полученные в работе результаты расширяют существующие представления о закономерностях поведения и изменении физико-химических свойств молекулярных кристаллов лекарственных веществ при механических воздействиях.

Практическая значимость работы. Результаты работы могут быть использованы как для оптимизации отдельных стадий (измельчение, смешение, таблетирование и др.) уже применяемых в фармацевтическом производстве процессов, так и при создании нетрадиционных, экономически более выгодных и экологически чистых технологических процессов, а также при разработке новых лекарственных форм на основе известных субстанций. Получены механокомпозиты пироксикама с хитозаном, показавшие повышенную анальгетическую активность по сравнению с исходной субстанцией пироксикама. Предложена композиция бетулина с биосовместимыми носителями и механохимический способ ее получения; приоритет защищен патентом РФ. Получены механокомпозиты бетулина и диацетата бетулина с полимерами, характеризующиеся повышенной гастропротекторной и противоопухолевой активностью по сравнению с исходными веществами. На примере композитов пироксикама и мелоксикама с гамма-оксидом железа предложен механохимический способ получения магнитного композита для адресной доставки

лекарственных средств; способ защищен патентом РФ. Получены смешанные кристаллы мелоксикама с карбоновыми кислотами с повышенной скоростью выделения лекарственного вещества в раствор; показано, что механохимиче-ский метод является перспективным для скрининговых исследований по получению фармацевтических со-кристаллов. Полученные в работе результаты способствуют пониманию механизма процессов, происходящих при механической активации и механохимическом синтезе с участием молекулярных кристаллов, и могут найти применение не только в фармации, но и в других областях науки и техники.

На защиту выносится:

1. Механизм структурных и молекулярных превращений в кристаллах лекарственных веществ — сульфатиазола, индометацина, пироксикама, мелоксикама - при механических воздействиях: разупорядочение кристаллической структуры лекарственных веществ, протекание обратимого полиморфного превращения в сульфатиазоле при механической обработке в планетарной мельнице, переход пироксикама в цвиттер-ионную форму при механических воздействиях.

2. Экспериментальные результаты по обнаружению кинетически заторможенного полиморфного перехода моноклинной модификации в ромбическую в поликристаллических образцах парацетамола при повышенном давлении.

3. Экспериментальные доказательства образования молекулярных комплексов лекарственных веществ со вспомогательными веществами при механических воздействиях. Использование механохимических методов для получения композитов сульфатиазола, ибупрофена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, бетулина и диацетата бетулина со вспомогательными веществами, обладающих повышенной скоростью растворения и растворимостью лекарственных веществ.

4. Экспериментальные данные об образовании при механических воздействиях композитов индометацина, пироксикама, мелоксикама с неорганическими оксидами и гидроксидами, характеризующихся контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор. Стабилизация пироксикама в метастабильном цвиттерионном состоянии в результате взаимодействия лекарственного вещества с поверхностью оксидов. Зависимость скорости выхода лекарственных веществ в раствор и их концентрации в растворе от дисперсности и свойств неорганического носителя, оказывающих влияние на взаимодействие компонентов в композите.

5. Экспериментальное подтверждение модели процесса растворения труд-

норастворимого лекарственного вещества в присутствии нерастворимой добавки, образующих при взаимодействии легкорастворимый продукт.

6. Экспериментальные данные об образовании стеклообразных твердых растворов при криогенной механической обработке смесей пироксикама и индометацина с поливинилпирролидоном (ПВП). Ингибирующее влияние ПВП на кристаллизацию аморфных лекарственных веществ в криогенно измельченных смесях.

7. Методы синтеза смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами с помощью механической обработки.

Апробация работы. Основные результаты докладывались на следующих международных и российских научных конференциях: I Международном симпозиуме «Химия растительных веществ» (1994, Ташкент, Узбекистан); Международном научном семинаре «Механохимия и механическая активация» (С.-Петербург, 1995); XIII International Symposium on Reactivity of Solids (Hamburg, Germany, 1996); 2nd, 4th, 5th, 6th, 7th International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying (INCOME) (Novosibirsk, 1997; Braunschweig, Germany, 2003; Novosibirsk, 2006; Jamshedpur, India, 2008; Her-ceg Novi, Montenegro, 2011); 1st European Symposium "Process Technology in Pharmaceutical and Nutritional Sciences" (Nürnberg, Germany, 1998); 4th Symposium/Workshops on Pharmacy and Thermal Analysis (Karlsruhe, Germany, 1999); X Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999); I, II, III, IV International Conference "Fundamental Bases of Mechanochemical Technologies" (Novosibirsk, 2001, 2004, 2009, 2013); 9th, 1 Ith, 12th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry (PhandTA) (Düsseldorf, Germany, 2006; Innsbruck, Austria, 2010; Graz, Austria,

2012); Научно-практической конференции с международным участием «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» (Новосибирск, 2007); X, XI, XII Annual Conference YUCOMAT (Herceg Novi, Montenegro, 2008, 2009, 2010); 2nd Annual Russian-Korean Conference "Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology" (Novosibirsk, Russia, 2010); XX Всероссийской конференции «Рентгеновские и электронные спектры и химическая связь» (Новосибирск, 2010); II Международной научной конференции «Наноструктурные материалы - 2010: Беларусь - Россия - Украина» (Киев, Украина, 2010), Ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2010, 2012, 2013); Humbold-Kolleg Conference "Magnetic Resonance as a Tool for Interdisciplinary Research" (Novosibirsk,

2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы: 1 коллектив-

ная монография, 43 статьи в отечественных и зарубежных журналах, из них 40 в журналах, которые входят в Перечень ведущих периодических изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней, 9 статей в монографиях, научных сборниках и трудах конференций, 75 тезисов докладов, 2 патента РФ.

Личный вклад автора. Диссертация является итогом исследований, проводимых автором лично или в соавторстве с научными сотрудниками, студентами-дипломниками и аспирантами в течение последних 20 лет. Личный вклад автора заключается в постановке задач исследования, определении способов их достижения, непосредственном участии в выполнении большей части экспериментов, обработке и обобщении экспериментальных результатов, формулировке выводов, вытекающих из результатов экспериментальных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения и списка литературы из 416 наименований. Общий объем диссертации составляет 297 страниц, включая 202 рисунка, 9 схем и 42 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обсуждается актуальность темы, обосновывается цель работы и выбор объектов исследования, указывается научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе приведен литературный обзор по влиянию механических воздействий на физико-химические свойства лекарственных веществ как индивидуальных, так и в присутствии вспомогательных веществ. Показано, что, несмотря на большое количество работ в области механохимии лекарственных веществ, процессы, протекающие при механических воздействиях на молекулярные кристаллы органических веществ, исследованы недостаточно.

Во второй главе охарактеризованы использованные в работе фармацевтические субстанции парацетамола, сульфатиазола, ибупрофена, индомета-цина, пироксикама, мелоксикама, бетулина и его диацетата (табл. 1), вспомогательные вещества, использованные в качестве носителей (поливинилпи-роллидон, полиэтиленгликоль, полипропилен, арабиногалактан, гидрокси-пропилметилцеллюлоза, цитрат натрия, р-циклодекстрин, хитозан, микрокристаллическая целлюлоза, тальк, оксиды алюминия, кремния, магния, железа, гидроксиды алюминия - гиббсит и бемит), а также другие вещества, использованные в экспериментах (карбоновые кислоты, растворители и др.).

Таблица 1. Молекулярные структуры и систематические названия использованных в работе фармацевтических субстанций.

Название фарм. субстанции Молекулярная структура лекарственного вещества Систематическое название

Парацетамол о /гл / 01,3 но—? у—ян ЛГ-(4- гидроксифенил)ацетамид

Сульфатиазол мн2-^-Б -N-^ ^ 4-амино-А'-( 1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Ибупрофен 4=/ | СН, (7?5)-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота

Индометацин он X ^С,/—снэ 2-{1-[(4- хлорфенил)карбонил]-5-метокси-2-метил-1II-индол-3-ил}уксусная кислота

Пироксикам 4-гидрокси-2-метил-3-[Ы-(2-пиридинил)-карбоксамид]-2Н-1,2-бензотиазина-1,1 -диоксид

Мелоксикам он о и—л сНз О О (4-гидрокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид

Бетулин Н3С- С =сн2 сн3 сн3 СН2ОН CHj но ^^ Н3С сн3 Зр,28-дигидрокси-20(29)-лупен

Диацетат бету-лина СИ, \ CHjf СП J J\H;OCOCII3 I J J CI,J cibcoo "^X^44^ CHj CH, Зр,28-диацетокси-луп-20(29)-ен

Механическую обработку лекарственных веществ и их смесей со вспомогательными веществами проводили в мельнице Spex 8000 (CertiPrep Corp., США), планетарной мельнице АГО-2 (ИХТТМ СО РАН), планетарной мельнице Pulverisette 6 (Fritsch, Германия), криогенной мельнице 6750 Freezer/Mill (SPEX CertiPrep Inc., США). Для исследования физико-химических свойств полученных образцов были использованы методы рентгенофазового анализа, термического анализа, ИК-спектроскопии, оптической и электронной микроскопии, рентгенфотоэлектронной спектроскопии, хроматографические методы, измерение скорости растворения и растворимости лекарственных веществ и др.

В третьей главе рассмотрены структурные превращения лекарственных веществ при механических воздействиях. Приведены результаты, свидетельствующие о протекании полиморфных превращений в кристаллах исследуемых лекарственных веществ при механических воздействиях с образованием метастабильных модификаций.

Обнаружен полиморфный переход моноклинного парацетамола в ромбический при изменении гидростатического давления в алмазных наковальнях. Переход наблюдали на порошковых образцах при разгрузке давления с 4,2 до 1,3 ГПа. При этом существенную роль играли условия нагружения (скорость нагружения и разгрузки), которые должны быть, по-видимому, оптимальными для образования и роста зародышей новой фазы. Анализ структур двух полиморфных модификаций (рис. 1) показывает, что связанные в слоях водородными связями молекулы образуют цепочки, которые ориенти-

рованы по-разному в двух модификациях. Для протекания полиморфного перехода I —> II требуется переориентация цепочек в слоях моноклинной модификации. Поэтому, хотя модификация II термодинамически более стабильна при повышенном давлении, протекание фазового перехода кинетически затруднено.

Обнаружено, что при механической обработке в планетарной мельнице типа АГО в сульфатиазоле протекает обратимый полиморфный переход III <-» I. При этом наблюдалось частичное разупоря-дочение кристаллической структуры лекарственного вещества (рис. 2).

Эксперименты с индентированием монокристаллов сульфатиазола III показали, что места уколов индентором служат центрами зарождения фазы

продукта при термическом полиморфном превращении в фазу I. Аналогично, при механической обработке сульфатиазола в мельнице-активаторе существенную роль в протекании полиморфного превращения может играть, по-видимому, разупорядочение кристаллической структуры.

При определенных условиях обработки можно было достичь практически полного превращения сульфатиазола III в модификацию I. При этом наблюдалось периодическое изменение концентрации высокотемпературной фазы вплоть до ее полного исчезновения и появления при дальнейшей обработке (рис. 3). Структурные дефекты, создаваемые в процессе механической обработки, могут, по-видимому, периодически залечиваться и затем снова формироваться, инициируя полиморфный переход III —> I.

Ь

а ь

Рис. 1. Проекции структур полиморфных модификаций парацетамола I (вверху) и II (внизу) перпендикулярно слоям молекул.

Рис. 2. Изменение содержания полиморфных модификаций сульфатиазола I (1), III (2) и аморфной фазы (3) со временем механической обработки.

¿0 80 120 Время, мин. Рис. 3. Изменение интенсивности дифракционного пика сульфатиазола I с! = 5,06 А со временем механической обработки.

В этой же главе рассматривается образование метастабильных состояний лекарственных веществ — пироксикама, мелоксикама, ин-дометацина, бетулина - при обработке в мельницах-активаторах. При механической обработке при комнатной температуре происходит измельчение и частичная аморфизация лекарственных веществ, что проявляется в ушире-нии рентгеновских рефлексов на дифрактограммах и уменьшении

их интенсивности. При обработке в криогенной мельнице пироксикам и ин-дометацин получены в аморфном состоянии. Показано, что кристаллизация аморфного пироксикама, полученного в криогенной мельнице, идет в 2 стадии при температурах ниже, чем кристаллизация аморфного пироксикама, полученного закалкой расплава [2], что может быть связано с наличием в механически активированных образцах остаточных областей исходной кристаллической фазы.

При механической обработке пироксикама обнаружено появление желтой окраски, которая исчезала при нагревании или хранении образцов. В ИК-спектрах механоактивированного образца в области валентных Ы-Н и О-Н колебаний наблюдалось появление новой полосы при 3383 см"1. Отсутствие на рентгеновских дифрактограммах механоактивированного пироксикама новых рефлексов по сравнению с исходным веществом исключает появление других кристаллических фаз при механической активации. Высказано предположение о переходе пироксикама в цвиттерионную форму (схема 1), что было в дальнейшем подтверждено в [3].

О®

Исходный пироксикам

Цвиттерионная форма

Схема 1. Переход пироксикама в цвиттерионную форму.

Наблюдалось появление желто-зеленой окраски у образцов механически активированного индометацина, что может являться следствием модификации электронного состояния молекул лекарственного вещества. Методом ЯМР 'Н обнаружена внутримолекулярная подвижность в молекулах механо-активированного индометацина, которая может быть связана с прыжковыми переходами между зеркальными конформерами молекул, сопровождаемыми качаниями осей С3 метальных групп индометацина на угол = 20°.

В четвертой главе приведены результаты исследования влияния механических воздействий на свойства лекарственных веществ - сульфатиазола, ибупрофена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, бетулина, диацетата бетулина — в смесях со вспомогательными веществами. В качестве вспомогательных использовали как растворимые, так и нерастворимые вещества: синтетические и природные полимеры (поливинилпирролидон (ПВП), полиэти-ленгликоль (ПЭГ), полипропилен (ПП), микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), хитозан, арабиногалактан (АГ)), а также р-циклодекстрин, тальк, цитрат натрия. Показано, что при механической обработке смесей лекарственных веществ со вспомогательными веществами могут образовываться твердые дисперсные системы (механокомпозиты), характеризующиеся развитой поверхностью раздела фаз и избыточной энергией, возникающей в результате межфазного поверхностного взаимодействия и активации исходных

фаз. Полученные механокомпозиты характеризуются, как правило, повышенной скоростью растворения и концентрацией лекарственных веществ в растворе по сравнению с исходными субстанциями.

Влияние механических воздействий на свойства сульфатиазола в смесях с ПВП. Механическая активация смесей сульфатиазола с ПВП в мельнице АГО-2 приводит к аморфизации сульфатиазола, о чем можно судить по исчезновению рефлексов сульфатиазола на рентгеновских дифрактограммах и отсутствию эффектов плавления на термограммах механически активированных смесей. Наблюдаемые в ИК-спектрах изменения в области валентных и де-

С, мг/мл

6

1,2

100 200 300

Рис. 4. Кривые растворения сульфатиазола исходного (1) и после механической активации (2), смеси сульфатиа-зол-ПВП 1:1 до (3) и после механической активации с соотношением компонентов 3:1 (4), 1:1 (5), 1:3 (6).

формационных (М-Н)-колебаний свидетельствуют о взаимодействии компонентов при механической обработке. Можно предположить, что в результате механической обработки образуются водородные связи между МН-группами сульфатиазола и С=0-группами ПВП. Полученные образцы показали повышенную скорость растворения и концентрацию сульфатиазола в воде по сравнению с исходной субстанцией и физической смесью компонентов (рис. 4). Эффективность механической обработки возрастала с увеличением содержания полимера в смеси. При низком содержании ПВП часть лекарственного вещества оставалась в кристаллическом состоянии. Можно предположить, что причиной повышенной растворимости сульфатиазола, механически обработанного с ПВП, является распределение лекарственного вещества в матрице носителя, сопровождающееся его аморфизацией и образованием межмолекулярного комплекса с полимером за счет водородных связей.

Влияние механических воздействий на свойства пироксикама и ме-локсикама в смесях с ПВП. Механическая обработка пироксикама и мелок-сикама в смесях с ПВП при комнатной температуре приводит к образованию рентгеноаморфного продукта. Концентрация пироксикама в растворе при растворении механически активированных смесей превышает растворимость исходной субстанции (рис. 5). То же наблюдалось для мелоксикама.

Рис. 5. Кривые растворения смесей пироксикам - ПВП: 1 -МА смесь 1:1; 2 - МА смесь 1:10; 3 - МА пироксикам; 4 -исходный пироксикам; 5 - физическая смесь 1:1; 6 — физическая смесь 1:10.

Сравнение ИК-спектров смесей до и после механической обработки показало отличия в области валентных О-Н и С=0 колебаний, а также деформационных (Тч[-Н)-колебаний, что свидетельствует о взаимодействии компонентов при механической обработке с образованием водородных связей между ОН- и ИН-группами лекарственных веществ и С=0 группами ПВП.

Повышение концентрации лекарственных веществ в растворе может

быть связано с переходом в раствор образовавшихся межмолекулярных комплексов и/или заторможенной кристаллизации лекарственных веществ в растворе полимера.

При механической обработке пироксикама в смесях с ПВП в криогенной мельнице наблюдалась аморфизация лекарственного вещества. На кривых ДСК (рис. 6) видно, что по мере увеличения содержания ПВП с 5 до 45 % температура кристаллизации пироксикама сдвигается в сторону более высоких температур, причем энтальпия первого пика уменьшается, а второго -увеличивается. После того, как содержание ПВП достигает 50 %, наблюдается только один пик, соответствующий кристаллизации пироксикама. При концентрации ПВП выше 60 % пиков кристаллизации не наблюдалось. Стабильность аморфного состояния пироксикама при хранении также зависела от содержания ПВП: после хранения в течение 2-х месяцев образец, содержащий 80 % ПВП, оставался аморфным, в то время как образец с 50 % ПВП был уже частично кристаллическим.

Для образцов с содержанием ПВП до 60 % наблюдались два перехода из стеклообразного состояния, соответствующие структурной релаксации пироксикама и ПВП, для смеси с 80 % ПВП - только один скачок теплоемкости. Можно сделать вывод, что образцы, содержащие 10-60 % ПВП, являются,

по-видимому, смесями аморфных компонентов, а при содержании ПВП 80 % смешение компонентов происходит на молекулярном уровне с образованием стеклообразного раствора.

Из рис. 6 видно, что для смесей, содержащих 10 — 50 % ПВП, кристаллизация пироксикама начинается до перехода из стеклообразного состояния (Тв = 62 °С), несмотря на то, что подвижность молекул при температуре ниже температуры стеклования мала. Предложен механизм кристаллизации полученного в криогенной мельнице аморфного пироксикама. На первом этапе кристаллизация может происходить преимущественно за счет

ТемператураГС

Рис. 6. Кривые ДСК обработанных в криогенной мельнице смесей пироксикама с ПВП (после сушки), содержащих 5 (1), 10 (2), 15 (3), 25 (4), 35 (5), 50 (6), 60 (7), 80 (8), 100 (9) % ПВП. На врезке - увеличенное изображение кривой ДСК смеси с 15 % ПВП в области Т„.

зародышеобразования. После перехода вещества из стеклообразного состояния становится возможным рост кристаллических зародышей. С увеличением содержания ПВП роль второго этапа кристаллизации возрастает, что может быть связано с эффектом ингибирования ПВП образования кристаллических зародышей.

Влияние механических воздействий на свойства индоме-тацина в смесях с ПВП. Для смесей индометацина с ПВП, обработанных в криогенной мельнице, на кривых ДСК наблюдается переход индометацина из стеклообразного состояния (Тк = 42,6 °С) (рис. 7). С повышением содержания полимера температура кристаллизации индометацина растет, при этом температура плавления уменьшается, а интенсивность пика плавления падает. На кривых ДСК смесей, содержащих более 30 % ПВП, не наблюдается кристаллизации лекарственного вещества. Только один переход из стеклообразного состояния, температура которого находится между температурами стеклования индометацина и ПВП, наблюдается для обработанных в криогенной мельнице смесей. Это указывает на то, что смешение двух веществ происходит на молекулярном уровне с образованием стеклообразного раствора.

Хотя Тв практически не зависит от концентрации полимера в области 10-30 % ПВП, для этих образцов наблюдается сдвиг температуры кристаллизации. По-видимому, ингибирование кристаллизации лекарственного вещества при добавлении небольших количеств компонента с более высокой Тв не может быть объяснено только изменением молекулярной подвижности, связанной с увеличением Т8. Ингибирование полимером кристаллизации лекарственных веществ из аморфного состояния может происходить благодаря образованию комплексов с лекарственным веществом, а также аккумулированию ПВП на поверхности частиц, что препятствует зародышеобразованию и росту кристаллов на этих поверхностях [4].

Образцы индометацина с ПВП, содержащие более 50 % ПВП, оставались рентгеноаморфными после 2-х месяцев хранения при комнатной темпе-

температура(°С)

Рис. 7. Кривые ДСК полученных в криогенной мельнице образцов ин-дометацин - ПВП (после сушки) с содержанием ПВП: 1 - 10; 2 - 20; 3 - 30; 4 - 40; 5 - 50; 6 - 60 %.

ратуре. В противоположность этому, хранение смесей, содержащих 10-40 % ПВП, сопровождалось кристаллизацией лекарственного вещества в исходную у-модификацию.

Растворимость индометацина в случае образцов, полученных криогенным измельчением, оставалась высокой даже после их хранения при комнатной температуре.

Взаимодействие компонентов при механохимическом получении твердых дисперсных систем ибупрофен - ПЭГ. В результате механической обработки смесей ибупрофена с ПЭГ в ИК-спектре в области колебаний карбонильной группы (рис. 8) наблюдается появление полос с более высокими частотами, что означает, по-видимому, образование водородных связей между молекулами ибупрофена и ПЭГ.

Для исследования взаимодействия ибупрофена с ПЭГ в механически активированных смесях был использован также люминесцентный метод анализа. В то время как ПЭГ не люминесцирует, ибупрофен под действием возбуждающего излучения при 313 и 365 нм проявляет свечение (фосфоресценцию) в области 450 нм. Изменения в спектрах люминесценции были обнаружены в случае смесей ибупрофен - ПЭГ, подвергнутых прессованию (рис. 9): происходит уширение полос, связанных с колебаниями в бензольном кольце,

и центр тяжести полосы люминесценции смещается в красную область спектра. Механическая обработка смесей ибупрофена с ПЭГ в мельнице приводит к ещё большему сдвигу в спектрах люминесценции, что связано, по-видимому, с взаимодействием между ибупрофеном и ПЭГ.

Скорость выделения ибупрофена из образцов, полученных совместным плавлением по стандартной методике, в том числе образца эвтектического состава с содержанием 30-35 мас.% ибупрофена, была ниже скорости выделения лекарственного вещества из образцов, полученных при механической обработке (рис. 10). Однако образец ибупрофен - ПЭГ 1:19 (масс.), полученный в результате затвердевания смеси после длительного (12-14 ч) выдерживания в расплавленном состоя-

1_1-л—

1800 1700 1600

V, СМ"1

Рис. 8. ИК-спектры ибупрофена (1), смеси ибупрофен -ПЭГ 4000 (1:19, масс.) исходной (2), после плавления (3) и механической обработки (4).

Рис. 9. Спектры люминесценции смеси ибупрофен - ПЭГ 1:19 в виде порошка (1), спрессованной таблетки (2) и механически активированной (3).

С, {мг/мл)

1 2 ' 3 4..... 5

Рис. 10. Кривые растворения ибупро-фена (1) и его смесей с ПЭГ (1:19): до и после плавления (2), после механической активации (3) и после длительного выдерживания в расплавленном состоянии (4).

нии, также обладал высокой скоростью выделения лекарственного вещества и давал повышенную концентрацию ибупрофена в растворе. Данные рентге-нофазового анализа показали, что этот образец не содержит кристаллической фазы ибупрофена.

По-видимому, в расплаве происходит взаимодействие компонентов, что препятствует кристаллизации лекарственного вещества при затвердевании расплава. Таким образом, взаимодействие компонентов, как механохимиче-ское, так и протекающее при нагревании, играет решающую роль для солю-билизации препарата.

Механохимическое получение композитов пироксикама, мелоксика-ма, индометацина с ПЭГ. В отличие от системы ибупрофен - ПЭГ не наблюдалось изменений в ИК-спектрах механоактивированных смесей пироксикама, мелоксикама и индометацина с ПЭГ по сравнению со спектрами физических смесей, на основании чего можно предположить отсутствие химического взаимодействия - образования водородных связей - в этих системах. Тем не менее, в результате совместной механической активации возрастает скорость растворения, и в 2 - 4 раза увеличивается концентрация лекарственных веществ в растворе. Повышение скорости растворения и растворимости может быть связано с увеличением смачиваемости лекарственных веществ, понижением их кристалличности, распределением в матрице носителя с фиксацией за счёт Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий, а также заторможенной кристаллизацией из раствора.

Мехапохимическое получение композитов бстулина с полимерами. На рентгеновских дифрактограммах механоактивированного бетулина наблюдалось уширение пиков и уменьшение их интенсивности, что свидетельствует о частичной аморфизации вещества (рис. 11 а). Добавка ПВП способствует аморфизации бетулина при механической активации и препятствует его рекристаллизации при нагревании (рис. 11 б).

Рис. 11. Дифрактограммы: а) бетулина (1), бетулина после МА 30 мин (2), МА бетулин после нагревания при 130 °С 30 мин (3); б) физ. смеси бетулина и ПВП 360000 (1), физ. смеси МА бетулина и МА ПВП (2), смеси бетулина и ПВП после МА 30 мин (3), МА смеси бетулин-ПВП после нагревания при 130 °С 30 мин (4).

Сдвиги полос поглощения в ИК-спектрах (рис. 12) в области валентных О-Н колебаний свидетельствуют о взаимодействии бетулина с ПВП при механической активации с образованием, по-видимому, водородных связей

между ОН-группами бетулина и С=0-группами ПВП. Образование межмолекулярного комплекса приводит к стабилизации аморфного состояния бетулина.

В смесях с ПЭГ наблюдалось только частичное разупорядочение кристаллической структуры бетулина. Методом ИК-спектроскопии не было обнаружено образования молекулярных комплексов.

Исследование растворимости ме-ханокомпозитов бетулина с ПВП и ПЭГ в воде показало, что концентрация бетулина в растворе возрастает в несколько раз, особенно при повышении массовой доли носителя и добавлении небольших количеств этанола в обраба-

Рис. 12. ИК-спектры исходного бетулина (1), после МА 30 мин (2), смеси бетулин - ПВП 360000 1:3 (масс.) после МА 30 мин (3), физической смеси МА компонентов (4).

тываемую смесь (табл. 2, 3). Повышение эффективной растворимости может быть связано как с аморфизацией бетулина, так и солюбилизирующим действием полимеров и образованием межмолекулярного комплекса бетулина с ПВП. Влияние ПЭГ, не образующего водородные связи с бетулином, можно объяснить образованием композита в результате распределения бетулина в полимере, что облегчает его последующее растворение.

Таблица 2. Концентрации бетулина при растворении исходных и механоак-тивированных (МА) смесей с полимерами в воде при (37 ± 1) "С, мг/мл ([¡-0,95, п=3).

ПВП 360000 ПВП 12600 ПЭГ 4000

Физическая смесь бетулин : полимер 1:3 (1,9±0,2)-10"J (2,3±0,5)-10"J (2,1±0,5)-10"J

МА смесь бетулин : полимер 1:3 (11,8±0,3)-10"J (23,2±1,0)-10"J (6,4±0,6)-10"J

Физическая смесь бетулин : полимер 1:9 (2,8±0,4)-10"J (2,3±0,5)-10"J (2,1±0,4)-10"J

МА смесь бетулин : полимер 1:9 (49,7±0,9)-10"j (29,l±0,8)-10"i (12,1±0,9)-10"J

Примечание: растворимость исходного бетулина в воде при (37 ± 1) °С — (1,90±0,55)10"3 мг/мл; МА бетулина- (2,80±0,32)-10"3 мг/мл.

Таблица 3. Концентрации бетулина при растворении смесей с полимерами, механически активированных в присутствии добавки этанола, мг/мл ф=0,95, п=3).__

С, мг/мл

МА смесь бетулин : ПЭГ 4000 1:9+ 10% спирта (14,8±0,9)-10"3

МА смесь бетулин : ПЭГ 4000 1 : 9 + 5 % спирта (17,1±1,9)-10"3

МА смесь бетулин : ПВП 12600 1:9 + 5 % спирта (52,4±2,0)-10"3

Исследования гастропротекторной и противоязвенной активности полученных композитов в экспериментах in vivo, проведенные в Красноярском государственном медицинском университете (г. Красноярск), показали, что механокомпозит бетулин - ПВП проявляет более высокую гастропротектор-ную активность по сравнению с исходным бетулином.

Механохимическое получение композитов диацетата бетулина с арабиногалактаном. Исчезновение рефлексов диацетата бетулина (ДАБ) на рентгенограммах механоактивированных смесей с арабиногалактаном (АГ) свидетельствует о распределении вещества в матрице носителя с образовани-

ем аморфного продукта. Отсутствие сдвига максимумов полос в ИК-спектрах механоактивированных образцов по сравнению со спектром физической смеси компонентов говорит о том, что не происходит образования межмолекулярных водородных связей между ДАБ и АГ.

Несмотря на то, что при механической обработке АГ в мельнице Spex 8000 происходит уменьшение молекулярной массы полимера примерно в 2 раза, как это наблюдалось в [5] при механической обработке в других мелющих аппаратах, в случае смесей АГ с ДАБ гель-хроматограммы механоактивированных образцов после растворения их в воде и выпаривания растворителя приобретают вид хроматограмм исходного АГ. Это может быть связано с существованием межмолекулярного комплекса АГ с ДАБ в водном растворе. Образование комплекса подтверждает тот факт, что ДАБ не извлекается из водного раствора смеси ДАБ с АГ при экстракции гексаном. В то время как исходный ДАБ в воде практически нерастворим, при растворении в воде механокомпозитов ДАБ - АГ были получены растворы с содержанием ДАБ 0,15 мг/мл.

В экспериментах in vitro (Красноярский государственный медицинский университет, г. Красноярск) показано, что механокомпозит ДАБ - АГ проявляет большую противоопухолевую активность в отношении аденокарциномы Эрлиха по сравнению с исходными веществами.

Механохимическое взаимодействие лекарственных веществ с хито-заном, микрокристаллической целлюлозой, тальком. В случае малорастворимых носителей и носителей, плавление которых сопровождается разложением, применение механохимических методов для приготовления твердых дисперсных систем «лекарственное вещество — носитель» является более перспективным по сравнению с традиционными методами совместного плавления и кристаллизации из общего растворителя. В настоящей работе в качестве таких носителей были взяты природный полимер хитозан, активно исследуемый в последнее время в фармации; МКЦ, полученная из древесных опилок по новой технологии в Институте химии и химической технологии СО РАН (г. Красноярск); тальк.

Из рис. 13 видно, что в случае механоактивированных смесей пирокси-кама с хитозаном скорость растворения и эффективная растворимость пирок-сикама выше, чем для механически активированной субстанции.

Изменения в ИК-спектрах механоактивированной смеси по сравнению со спектром смеси из компонентов, обработанных в мельнице по отдельности, в области валентных N-H и О-Н колебаний и деформационных колебаний ОН-групп, свидетельствуют о взаимодействии пироксикама с хитоза-

ном с образованием, по-видимому, водородных связей между гидроксиль-ными и аминными группами макромолекул биополимера и функциональными группами лекарственного вещества.

Рис. 13. Кривые выделения пироксикама из смесей с хитозаном (1:3, масс.): 1 - МА пироксикам; 2 - физическая смесь исходных компонентов; 3 - физическая смесь исходного пироксикама с МА хитозаном; 4 - МА смесь; 5 - физическая смесь МА компонентов.

Образование молекулярного комплекса в результате совместной механической активации компонентов является возможной причиной повышения скорости растворения и растворимости лекарственного вещества. Наибольшая скорость растворения и растворимость пироксикама наблюдались в случае физических смесей механоактивированных компонентов. Причиной этого является, по-видимому, то, что пироксикам с хитозаном образует растворимые в воде комплексы, как при механической обработке смеси, так и при растворении механоактивированных компонентов. Наблюдаемые сдвиги полос на спектрах поглощения в УФ-области (рис. 14) подтверждают наличие взаимодействия в растворе. Скорость образования комплекса в растворе зависит, очевидно, от скорости растворения реагентов, поэтому взаимодействию в растворе способствует, с одной стороны, перевод пироксикама в ме-тастабильную форму, обладающую повышенной скоростью растворения, с другой — необходимым условием является механокрекинг цепей биополимера с образованием низкомолекулярного продукта, растворимость которого в воде выше растворимости исходного вещества. Тем не менее, выделение комплекса из механокомпозита происходит с большей скоростью, чем взаимодействие компонентов в растворе, благодаря большой поверхности рас-

С, mg/ml

I, т|П

О 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

творения в результате распределения лекарственного вещества в матрице полимера.

В ИК-спектрах механоактивированных смесей пироксикама с МКЦ наблюдаются изменения в области N-1-1 и О-Н валентных колебаний при 3400-3300 см"1, что свидетельствует о взаимодействии компонентов при механической активации с образованием водородных связей между функциональными группами молекул пироксикама и ОН-группами МКЦ. Механическая обработка приводит к повышению скорости растворения лекарственного вещества, в результате чего образуются пересыщенные растворы пироксикама в воде, затем концентрация лекарственного вещества падает до равновесной. Повышенная скорость растворения обусловлена, по-видимому, распределением пироксикама в матрице носителя, а также его аморфизацией и переходом в цвиттерионную форму, что подтверждается желтой окраской полученных образцов. В случае растворения механокомпози-та концентрация пироксикама в растворе незначительно превышает концентрацию лекарственного вещества, достигаемую при растворении механоактивированного пироксикама, но благодаря взаимодействию компонентов, образцы с МКЦ более стабильны и сохраняют пи-роксикам в активной форме в течение длительного времени.

В результате механической активации ибупрофена с тальком в ИК-спектрах наблюдаются существенные изменения, свидетельствующие об образовании в механически активированном образце связи М§-0 с участием карбоксильной группы ибупрофена. Наблюдается значительное повышение скорости выделения и концентрации лекарственного вещества в растворе по

200 250 300 350 400 X, пт

Рис. 14. Спектры поглощения водных растворов пироксикама и его смесей с хитозаном: 1 - МА хито-зана; 2 - исх. пироксикама; 3 - МА пироксикама; 4 — физ. смеси исх. пироксикама с МА хитозаном (1:3, масс.); 5 — МА смеси пироксикама с хитозаном; 6 - физ. смеси МА компонентов, 7 — физ. смеси исх. компонентов.

сравнению с исходным и механоактивированным ибупрофеном, при этом в раствор переходит соль ибупрофена М§(1Ь)2.

Экспериментальное подтверждение модели растворения труднорастворимого молекулярного кристалла в присутствии нерастворимой добавки. Кинетическая модель растворения труднорастворимого молекулярного кристалла в присутствии малорастворимой добавки, образующей с лекарственным веществом легкорастворимое соединение, была предложена С.А. Чижиком и В.В. Болдыревым. На примере системы сульфатиазол - карбонат кальция проведена экспериментальная проверка модели. В экспериментах на монокристаллах показано, что в присутствии карбоната кальция наблюдается увеличение растворимости сульфатиазола, и процесс взаимодействия компонентов идет на поверхности частиц карбоната. Результаты по растворению порошковых смесей сульфатиазола с карбонатом кальция представлены на рис. 15. Использование смесей с различным размером частиц показало, что для увеличения скорости растворения и количества лекарственного вещества, переходящего в раствор, важна высокая поверхность нерастворимой добавки. Механическая обработка смеси компонентов приводит к еще большему увеличению концентрации сульфатиазола в растворе. Основной причиной является, по-видимому, диспергирование компонентов и улучшение контакта между ними, т.е. образование механокомпозита сульфатиазол - карбонат кальция. После растворения 20-30 % вещества процесс растворения замедляется, как это и следует из предложенной модели.

Рис. 15. Кривые растворения смесей

■ ■ сульфатиазол — карбонат кальция

, * (2:1, мол.): • - сульфатиазол; □ -

$ размер частиц ЛВ (80 - 110 мкм)

* „ меньше, чем кальцита (320 - 800

♦ аа □а °

[Д „ о □ мкм); ▲ - размер частиц Л В (320 -

1 800 мкм) больше, чем кальцита (80 -

, . . . . 110 мкм); ♦ - размер частиц ЛВ и

кальцита 80 - 320 мкм; о - МА смесь ш 200 300 " 1400 ,500 тт (АГО-2); ■ -МА смесь (8рех 8000).

Пятая глава посвящена получению гибридных органо-неорганических композитов лекарственных веществ с неорганическими оксидами и гидрок-сидами с помощью механохимических методов.

Композиты лекарственных веществ с оксидами алюминия, кремния, магния. На рис. 16 приведены электронномикроскопические снимки обработанных в мельнице оксидов алюминия, кремния, магния и их смесей с пирок-сикамом и индометацином. Размер частиц исходных оксидов составляет около 20-30 нм, и присутствие лекарственных веществ способствует сохранению их морфологии при механической обработке.

Рис. 16. Электронномикроскопические изображения обработанных в мельнице образцов: (а) у-А1203, (Ь) пироксикам - у-А1203, (с) индометацин - у-А1203, (<3) 5Ю2, (е) пироксикам - 8Ю2, индометацин - 810,, {%) М^О, (И) пироксикам - М^О.

При обработке пироксикама с высокодисперсными оксидами алюминия и магния наблюдалось исчезновение рефлексов на рентгенограммах и отсутствие эффектов плавления на ДСК-кривых образцов, содержащих большие концентрации носителя и/или подвергнутых длительной механической обработке, что говорит о том, что происходит распределение лекарственного вещества по поверхности носителя с образованием стабильного композита.

Для смесей с 8Ю2 наблюдалось значительное уменьшение интенсивности рентгеновских рефлексов лекарственных веществ на дифрак-тограммах и наличие эффектов рекристаллизации и плавления на кривых ДСК.

Так, на кривых ДСК смесей пироксикама с 8Ю2 (рис. 17), наблюдался экзотермический эффект при температуре 70 сС, который можно отнести к рекристаллизации лекарственного вещества. С увеличением продолжительности обработки пик рекристаллизации сдвигался в область более высоких температур, что говорит о распределении лекарственного вещества по поверхности оксида и образовании поверхностных комплексов. То же наблюдалось для смесей индометацина с оксидом кремния.

В ИК-спектрах смесей пироксикам - у-А1203 (рис. 18) в области валентных К-Н колебаний с увеличением продолжительности обработки и содержания оксида интенсивность полосы при 3340 см~' уменьшалась, а при 3385 см-1 - увеличивалась.

Рис. 18. ИК-спектры НПВО пироксикама (1), пироксикам - у-А1203 1:1 после механической активации (АГО-2) 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам _у-А1203 1:3 после механической активации 15 (4) и 30 (5) мин.

Рис. 17. Кривые ДСК полученных в мельнице врех 8000 образцов пироксикам - БЮ2 1:1 после обработки 15 (1) и 30 (2) мин и пироксикам - 8Ю2 1:3 после обработки 15 (3) и 30 (4) мин.

Полоса поглощения С=0 колебания (1633 см"1) сдвигалась к меньшим частотам. Изменения наблюдались также для области амид II (1579 см"1), блока полос, относящихся к С-С и C=N валентным колебаниям (1530, 1470 см ), и полос при 1352 и 1182 см"1, соответствующим валентным колебаниям групп S02. Анализ изменений в ИК-спектрах показывает, что для механически обработанных образцов наблюдается та же тенденция в изменении полос поглощения в ИК-спектрах, как для хелатных комплексов пироксикама с металлами, образующихся с участием атомов азота пиридила и амидного кислорода [6]. Можно предположить, что пироксикам образует подобный комплекс с льюисовскими кислотными центрами на поверхности у-А1203, которые генерируются координационно ненасыщенными ионами алюминия на ребрах кристаллов и деформированных гранях [7]. Кроме того, не исключена возможность образования водородных связей между функциональными группами пироксикама и гидроксильными группами на поверхности оксида.

Взаимодействие лекарственного вещества с активными центрами поверхности у-А1203 было подтверждено также методом рентгенфотоэлектрон-ной спектроскопии. В частности, в спектрах района S2p3/z¡/2 для механоком-позита пироксикам - у-А1203 наблюдаются изменения со стороны меньшей энергии связи. Это может быть объяснено образованием связи между суль-фонамидной группой и активными центрами поверхности оксида алюминия. То же наблюдалось в случае мелоксикама. На рис. 19 приведены обзорный РФЭ-спектр механически активированной смеси мелоксикам - у-А1203 и РФЭ-спектры района S2p3/21/2. Отсутствие линий алюминия на обзорном спектре дает основание предположить, что частицы оксида покрыты пленкой лекарственного вещества с образованием композита типа «ядро-оболочка». В спектре района S2рт,\п видно появление в результате механообработки с оксидом нового электронного состояния серы с промежуточным значением величины энергии связи по сравнению с исходными, что может быть связано с взаимодействием S02 группы с активными центрами поверхности оксида алюминия.

Изменения в ИК-спектрах механоактивированных смесей индометацин - у-А1203 в области кислотного (1711, 1304 см"1) и бензоильного (1690 см"1) карбонильных колебаний также позволяют предположить взаимодействие индометацина с активными центрами поверхности оксида.

В случае механически обработанных образцов пироксикама и мелоксикама с у-А1203 концентрация лекарственных веществ в растворе оказалась ниже растворимости исходных субстанций. Это может быть связано с образованием прочных, нерастворимых в воде комплексов на поверхности окси-

да. Физическая смесь пироксикама с у-А1203 также проявляет пониженную растворимость пироксикама, что позволяет предположить, что в водной суспензии высокодисперсный оксид выступает в роли сорбента в отношении лекарственного вещества. В то же время в случае индометацина для всех образцов, включая физические смеси, концентрациия лекарственного вещества в растворе была выше, чем растворимость исходной субстанции.

Рис. 19. Обзорный РФЭ-спектр механоактивированной смеси мелокси-кам - у-А1203 (слева) и спектры района Б2рУ2,т мелоксикама (сплошная линия), МА мелоксикама (пунктирная линия) и МА смеси мелоксикама с оксидом алюминия (линия «точка-тире») (справа).

Это говорит об образовании более прочных связей при взаимодействии с поверхностью оксида алюминия пироксикама и мелоксикама, чем индометацина.

В ИК-спектрах механоактивированных смесей пироксикам - 8Ю2 наблюдаются изменения в области валентных И-Н (3340 см"1) и С=0 (1633 см"1) колебаний пироксикама. В случае смесей индометацина, можно отметить сдвиги и уширение полос в области 1800-1250 см"1. Изменения увеличивались с ростом содержания оксида и времени обработки в мельнице. Молекулы лекарственных веществ могут, по-видимому, образовывать связи, как это было показано для индометацина [8], с силанольными группами и разорванными в результате механической обработки силоксановыми связями на поверхности частиц силикагеля. При растворении полученных механокомпо-зитов в воде концентрация лекарственных веществ в растворе была выше, чем растворимость исходных субстанций (рис. 20).

28

С, мг/мл 0.12 -.

0,02 - ^

0.04-

0,08-

0.06 -

0,10 -

0,00

I, мин

о

30 60 90 120 150

180

210 240 270 300

Рис. 20. Кривые растворения пироксикама (1), полученных в мельнице Брех 8000 образцов пироксикам - 8Ю2 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам - 8Ю2 1:3 после обработки 15 (4) и 30 (5) мин.

Причиной может быть распределение лекарственных веществ по поверхности носителя, их аморфизация и взаимодействие с поверхностными центрами оксида. Стабильность пересыщенных растворов можно объяснить равновесием между лекарственными веществами в растворе и находящимися на поверхности носителя лекарственными веществами в аморфном состоянии, а также заторможенной кристаллизацией лекарственных веществ из раствора.

Значительные изменения в ИК-спектрах смесей пироксикама и индоме-тацина с оксидом магния свидетельствуют о взаимодействии компонентов при механической обработке с образованием, по-видимому, связей между гидроксильной группой пироксикама или карбоксильной группой индомета-цина и гидроксильными группами на поверхности оксида, что приводит к образованию связи N/^-0.

Концентрация пироксикама в растворе в случае механоактивированных образцов пироксикам - N^0 превышала растворимость исходного лекарственного вещества (рис. 21). Для некоторых смесей были получены кривые растворения с максимумом, для которых характерна высокая скорость растворения в начальный момент времени. Такое поведение кинетических кривых растворения может быть связано с неоднородностью системы, наличием в ней метастабильных, быстрорастворимых состояний.

В случае индометацина в растворе была зафиксирована солевая форма лекарственного вещества, при этом растворимость была в 80 раз выше, чем у исходной субстанции.

" 1, мин

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

Рис. 21. Кривые растворения пироксикама (1), полученных в мельнице Брех 8000 образцов пироксикам - Г^О 1:1 после обработки 15 (2) и 30 (3) мин и пироксикам - М§0 1:3 после обработки 15 (4) и 30 (5) мин.

Смеси пироксикама с оксидами при механической обработке приобретали желтую окраску, связанную с переходом лекарственного вещества в цвитгерионную форму. Желтая окраска механически обработанных смесей пироксикама с оксидами алюминия и магния сохранялась при нагревании или хранении, по крайней мере, в течение года. Рентгеновские исследования показали, что, в то время как механоактивированный пироксикам кристаллизуется при хранении, кристаллизация в композитах была заторможена. При нагревании смесей с оксидом кремния начиналась рекристаллизация лекарственного вещества, и желтая окраска исчезала.

Взаимодействие с носителем в композитах приводит, по-видимому, к стабилизации пироксикама в метастабильном состоянии, ингибируя его переход в исходную кристаллическую форму. На основании сравнения действия различных оксидов на стабильность окраски можно предположить, что в случае оксидов алюминия и магния образующиеся связи более прочные, чем в системе пироксикам - оксид кремния, что может быть связано с отсутствием сильных льюисовских кислотных центров на поверхности оксида кремния.

Рис. 22. Электронномикроскопические фотографии обработанных в мельнице: (а) исходного у-Ре203, (б) смеси пироксикам - у-Ре203.

Механокомпозиты пироксикама и мелоксикама с оксидом железа. При механической обработке смеси пироксикама с ферромагнитным у-Ре203 лекарственное вещество распределяется по поверхности оксида в виде тонкого слоя толщиной около 50 нм (рис. 22). На рентгенограмме ме-ханоактивированной смеси пики пироксикама сильно уменьшаются по интенсивности и уширяются по сравнению с физической смесью компонентов (рис. 23), что свидетельствует о частичной аморфизации лекарственного вещества.

Для образцов с соотношением лекарственное вещество - оксид 1:10 наблюдаются изменения в ИК-спектрах механически активированных смесей (рис. 24), что указывает на взаимодействие компонентов при механической обработке. Возможно образование связей между С=0 группой и атомом азота пиридила пироксикама с поверхностью оксида, на которой находятся активные центры в виде координационно-ненасыщенных ионов

Ее3". Возможно, также происходит образование водородных связей между ОН-группами пироксикама и группами ОН на поверхности оксида.

Взаимодействие пироксикама с активными центрами поверхности оксида, по-видимому, является причиной того, что при помещении такого композита в воду скорость перехода пироксикама в жидкую фазу существенно снижается по сравнению со скоростью растворения исходного пироксикама (рис. 25).

2©, град

Рис. 23. Рентгенограммы (синхротронное излучение) смеси пироксикам - у-Ре203 1:3, активированной в мельнице Брех 8000 (1) и физической смеси (2); исходных у-Ре203 (3) и пироксикама (4).

Рис. 24. ИК-спектры образцов пироксикам - у-Ре203 1:3: физической смеси (1), после механической обработки в мельницах 5рех 8000 15 мин (2) и АГО-2 15 (3) и 20 (4) мин; образцов пироксикам - у-Ре203 1:10: физической смеси (5), после механической обработки 15 (6) и 20 (7) мин.

Рис. 25. Кривые растворения пироксикама (1); пироксикам - у-Ре203 1:3 после обработки в мельнице Брех 8000 15 мин

(2); пироксикам - у-Ре203 1:3

(3) и 1:10 (4) после обработки в мельнице АГО-2 30 и 10 мин, соответственно.

Из сопоставления кривых растворения видно, что для исходного пироксикама концентрация лекарственного вещества через 10 мин растворения составляет 93-95 % от максимально достигаемой. В случае композита, полученного обработкой в мельнице Брех 8000, степень растворения за первые 10 мин не превышает 60 % от максимально возможной в условиях эксперимента. Выход на плато, соответствующее максимальной концентрации лекарственного препарата, достигается примерно за 3 ч. Использование для механической активации смеси планетарного активатора АГО-2 позволяет увеличить время выхода лекарственного препарата до 6 ч. Растворимость пироксикама для всех полученных образцов не превышала растворимости исходного лекарственного вещества. Аналогичные результаты были получены для образцов мелоксикам - у-Ре2Оэ.

Снижение скорости растворения нанесённого на поверхность оксида лекарственного вещества по сравнению с исходной субстанцией позволяет рассматривать способ получения такого композита в качестве перспективного для создания магнитных носителей лекарственных средств, поскольку в этом случае важна низкая скорость растворения лекарственного вещества, кото-

рая позволила бы при транспортировке препарата в организме минимизировать его потери.

Использование в качестве носителя высокопористого альфа-оксида железа, представляющего собой псевдоморфозу продукта разложения оксалата железа [9], показало, что, если в случае физических смесей с мелоксикамом нанокристаллический а-Ре203 является эффективным сорбентом и «поглощает» лекарственное вещество из раствора, после механической обработки наблюдается сначала медленное выделение мелоксикама в раствор, и затем уже падение концентрации лекарственного вещества в растворе, т.к. частицы а-Ре203 покрываются пленкой лекарственного вещества и только после растворения этой пленки начинают проявлять свои сорбционные свойства.

Композиты пироксикама и мелоксикама с гиббситом и бемитом. Влияние дисперсности неорганических носителей на растворение лекарственных веществ было исследовано также при получении композитов на основе гидроксидов алюминия (гиббсита и бемита) с использованием в качестве лекарственных веществ двух оксикамов: пироксикама и мелоксикама.

При механической обработке лекарственные вещества, как и носители, становились рентгеноаморфными, причем степень аморфизации гиббсита и бемита в смесях с лекарственными веществами была ниже, чем при обработке индивидуальных гидроксидов, по-видимому, из-за покрытия поверхности носителей органической фазой. Изменения в ИК-спектрах пироксикама и мелоксикама при образовании механокомпозитов с обоими носителями были подобны, что говорит о том, что активные центры на поверхности гиббсита и бемита одинаковы, так же как и для у-А1203. Можно предположить образование хелатных связей между молекулами пироксикама и льюисовскими кислотными центрами на поверхности гидроксидов, как это наблюдали для композитов пироксикама с высокодисперсным у-А1203. РФЭ-спектры для физических и механоактивированных смесей пироксикама и мелоксикама с гиббситом и бемитом были аналогичны РФЭ-спектрам смесей с у-А1203.

Для пироксикама и мелоксикама влияние образования механокомпозитов на растворение лекарственных веществ в воде в сравнении с растворением индивидуальных субстанций было принципиально различным (рис. 26). Для пироксикама, механически активированного с носителями, концентрация лекарственного вещества в растворе немного превышала равновесную, наблюдаемую для чистой субстанции (рис. 26 а). При этом природа неорганического компонента композита влияла не очень сильно; максимальное увеличение выхода пироксикама в раствор наблюдалось для композита с бемитом.

6.07-«

§ 0,04

(О

I

0.03

и о

* 0.02 -Г.. 0.01>

ч1

♦

6 7

„ 0.05 в:

0.04

14 а

1 •я

г

2 0,02 0.01 0,00 т

120 150 180 время (I). мин

♦ ♦

210 240 270

4' 42

Это согласуется с тем, что бемит изначально имел большую удельную поверхность. В то же время при растворении физических смесей как исходных, так и механоактивированных компонентов, скорость растворения пи-

роксикама и его концентрация в растворе были ниже по сравнению с механически активированными смесями. Можно предположить, что используемые гидроксиды могут сорбировать лекарственное вещество из раствора. Большую роль при этом играет, по-видимому, не только удельная поверхность, но и концентрация и сила активных центров на поверхности носителей.

Для всех механокомпо-зитов мелоксикама концентрация мелоксикама, переходящего в раствор, была существенно выше, чем при растворении чистой субстанции; максимальный эффект (в 6 с лишним раз) наблюдался для механокомпозита с бемитом (рис. 26 б).

Пироксикам и мелокси-кам могут, по-видимому, по разному связываться с активными центрами поверхности носителей, в силу того, что пироксикам обладает большей склонностью к образованию хелатных связей при комплексообразовании с металлами [6], чем мелоксикам, что приводит к образованию

♦ *>

• 3

С5

120 150 180 Время {1), мин

210 240 270

Рис. 26. Кривые растворения: а) 1 - МА пи-роксикама, 2 - МА смеси пироксикама с бемитом, 3-е у-А1203, 4 -е гиббеитом, 5 -исх. пироксикама, 6 - смеси исх. пироксикама с исх. гиббеитом, 7-е исх. бемитом, 8

- смеси МА пироксикама с МА бемитом, 9

- с МА гиббеитом; б) 1 - МА смеси мелоксикама с бемитом, 2-е у-А1203, 3 -е гиббеитом, 4 - смеси МА мелоксикама с МА гиббеитом, 5-е МА бемитом, 6 - МА мелоксикама, 7 - исх. мелоксикама.

связей различной прочности и, следовательно, различной скорости выделения лекарственных веществ в раствор. Об этом же свидетельствует тот факт, что в случае мелоксикама не происходит сорбции лекарственного вещества на носителях, как это наблюдалось для пироксикама, и концентрация мелоксикама в растворе выше растворимости исходного вещества, при этом определенный вклад в улучшение растворимости мелоксикама в присутствии бе-мита и гибсита может давать увеличение рН раствора. В то же время, при растворении физических смесей с гиббситом и бемитом, концентрация мелоксикама, переходящего в раствор, ниже, чем при растворении механоком-позитов. Это говорит о том, что образование композитов ядро-оболочка, характеризующихся повышенной удельной поверхностью органической фазы, способствует увеличению скорости растворения и эффективной растворимости мелоксикама. Таким образом, показано, что лекарственные вещества, имеющие сходное молекулярное строение, могут различно вести себя при растворении в составе композитов с одними и теми же неорганическими компонентами. Такие эффекты важно учитывать при выборе вспомогательных веществ и дизайне новых лекарственных препаратов.

В шестой главе приведены результаты механохимического синтеза смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами. Получены 17 смешанных кристаллов мелоксикама с использованием различных методов: механической обработки, в том числе, с добавлением небольших количеств жидкости, со-кристаллизации из раствора, нагревания физических смесей компонентов, нагревания предварительно подвергнутых механической обработке смесей компонентов (табл. 4). В таблице 4 выделены кислоты, со-кристаллы с которыми описаны впервые нами, а также указаны кислоты, смешанные кристаллы с которыми были получены параллельно с нами в работе [10].

Образование смешанных кристаллов при механической обработке с добавлением небольших количеств растворителя в литературе связывают с частичным растворением одного или обоих компонентов в используемом растворителе [11]. На примере системы "мелоксикам - янтарная кислота" нами показано, что однозначной корреляции между растворимостью исходных компонентов в добавляемой жидкости и образованием смешанных кристаллов не наблюдается. Так, например, смешанные кристаллы образуются как при добавлении жидкостей, растворяющих оба компонента (например, ацетон), так и жидкостей, в которых один из компонентов практически нерастворим (хлороформ, толуол, бензол, этилацетат). Тем не менее, в случае растворителей, в которых не растворим ни один компонент (гексан, циклогек-

сан), смешанные кристаллы не были получены. Следовательно, необходимо, чтобы хотя бы один из компонентов был растворим в данном растворителе. В то же время, смешанные кристаллы не образуются при добавлении воды, хотя в ней янтарная кислота растворима.

Таблица 4. Перечень карбоновых кислот и результат получения смешанных кристаллов с мелоксикамом.

Кислота Методы получения смешанных кристаллов

Растирание с ацетоном Кристаллизация из раствора Нагревание после предварительной механической активации

--г——г** 1. Янтарная 110] 1А (2:1) 1А* (2:1) -

- - г.^т"- 2. Адипиновая [Ю] 2А (2:1), 2В (2:1) 2А* (2:1), 2В (2:1)

3. Терефталевая ЗА (2:1) ЗА' (2:1) -

4. Щавелевая 4А (1:1) - -

5. Малоновая [10] 5А (1:3) - -

---г——;** 6. Малеиновая [10] 6А(1:2) - 6А(1:2)

7. Фумаровая [10] 7А(1:1) - -

8. Глутаровая [10] 8А (1:2) 8А (1:2) 8А(1:2)

9. Пимелиновая 9А (1:4) - -

10. Пробковая 10А (1:1) - -

11. Себациновая НА (1:1) - -

12. Бензойная [10] 12А (1:1) - -

13. Салициловая [10]" 13А (1:1) - -

14. Изофталевая 14А (1:1) - 14А (1:1)

15. Тримезиновая 15А (1:1) - -

16. Фенилянтарная 16А (1:4) - -

17.Гидрат лимонной кислоты 17А (1:2) -

Примечания:

* - определена структура в нашей работе;

** - совпадение фаз смешанных кристаллов с полученными в работе [10]; "_" - смешанные кристаллы не получены в нашей работе при использованных условиях синтеза.

При равновесной кристаллизации необходимым условием образования смешанных кристаллов является более низкая растворимость получаемого со-кристалла по сравнению с растворимостью отдельных компонентов в используемом растворителе. Образование смешанных кристаллов часто являет-

ся неравновесным процессом и наблюдается тогда, когда кристаллизация со-кристаллов происходит быстрее, чем индивидуальных фаз. В нашей работе в системе "мелоксикам - янтарная кислота" образование смешанных кристаллов при кристаллизации из раствора в ацетоне, изо-пропаноле, этилацетате также наблюдалось лишь в том случае, когда раствор подвергали быстрому испарению, в то время как при медленном испарении кристаллизовались исходные компоненты. Успешное применение механохимического метода для синтеза смешанных кристаллов может быть связано с тем, что механохими-ческий синтез нередко дает продукты, соответствующие именно быстрой кристаллизации.

С применением механических воздействий было получено наибольшее количество смешанных кристаллов, в сравнении с другими использованными методами, как это наблюдалось и для смешанных кристаллов пироксикама с карбоновыми кислотами [12], что позволяет рассматривать данный метод как перспективный для проведения скрининговых исследований получения фармацевтических со-кристаллов. В то же время для осуществления механохимического синтеза для большинства систем все же необходимо присутствие хотя бы небольшого количества жидкости, без которой процесс не идет или идет так медленно, что не фиксируется в реальные времена эксперимента.

Влияние предварительной механической активации заключается, по-видимому, в том, что механическая обработка приводит к образованию зародышей продукта, которые при добавлении растворителя, являются центрами его кристаллизации. Подтверждением этому служит, например, тот факт, что мелоксикам может реагировать с малеиновой кислотой при нагревании, если смесь предварительно растереть всухую. Нельзя недооценивать также роль перемешивания компонентов при предварительной механической обработке сухих смесей.

Для смешанных кристаллов мелоксикама с адипиновой кислотой при использовании разных растворителей (диоксана и толуола) получены со-кристаллы с различной кристаллической структурой, как при медленной кристаллизации из раствора, так и при растирании в ступке с добавлением небольших количеств того же самого растворителя. При этом кристаллизация из раствора и механическая обработка с добавлением одного того же растворителя дают одинаковые смешанные кристаллы.

Определены кристаллические структуры смешанных кристаллов мелоксикама с янтарной, адипиновой и терефталевой кислотами. Показано, что в со-кристалле с янтарной кислотой молекулы мелоксикама связываются через 0-Н...0 водородные связи в «молекулярные пары», тогда как в структурах с

адипиновой и терефталевой кислотами формируют бесконечные цепи. Структурообразующим фрагментом в со-кристаллах мелоксикама является «тример», содержащий две молекулы мелоксикама, связанные через молекулу карбоновой кислоты.

Скорость перехода мелоксикама в раствор для смешанных кристаллов была выше по сравнению с исходным и механо-активированным лекарственным веществом (рис. 27). Это может быть связано с разрывом димеров в кристаллах мелоксикама, что делает молекулы мелоксикама более доступными для взаимодействия с растворителем.

В Заключении подведены общие итоги проделанной работы и сформулированы некоторые нерешенные вопросы, которые могли бы стать предметом дальнейших исследований в данной области.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Установлены основные закономерности влияния механических воздействий в мельницах-активаторах на структурные превращения в кристаллах лекарственных веществ - сульфатиазола, пироксикама, мелоксикама, индо-метацина, бетулина, диацегата бетулина. Показано, что механическая активация приводит к разупорядочению кристаллической структуры лекарственных веществ. Получены аморфные лекарственные вещества - пироксикам и индометацин - при механической обработке в криогенной мельнице. Показано, что аморфный пироксикам, полученный при криогенном измельчении, при нагревании кристаллизуется в две стадии: в области температуры стеклования и после перехода из стеклообразного состояния.

—1—г-

Ó 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

t/мин

Рис. 27. Кривые растворения мелоксикама (1), МА мелоксикама (3), смешанных кристаллов мелоксикама с янтарной (2), адипиновой (4), терефталевой кислотами (5) (рН 6.86).

2. Впервые установлены изменения в молекулярной структуре пироксикама и индометацина при механических воздействиях: переход пироксикама в цвит-терионную форму при механической обработке; внутримолекулярная подвижность в молекулах механически активированного индометацина.

3. Впервые обнаружены полиморфные превращения в молекулярных кристаллах лекарственных веществ при механических воздействиях: фазовый переход моноклинного парацетамола в ромбический в поликристаллических образцах под действием гидростатического давления; обратимый фазовый переход III *-* I в сульфатиазоле при механической обработке в планетарной мельнице.

4. Установлены основные закономерности поведения лекарственных веществ - сульфатиазола, ибупрофена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, бе-тулина, диацетата бетулина - в смесях со вспомогательными веществами при механических воздействиях. Механическая активация может приводить к образованию молекулярных комплексов лекарственных веществ со вспомогательными веществами за счет образования водородных связей между компонентами. Показана возможность использования механической активации для получения композитов, обладающих повышенной скоростью растворения и эффективной растворимостью лекарственного вещества.

5. Впервые установлено влияние криогенной механической обработки на физико-химические свойства смесей пироксикама и индометацина с поливи-нилпирролидоном (ПВП). Полученные смеси ПВП с индометацином и, при большом содержании полимера, с пироксикамом представляют собой стеклообразные растворы. Продемонстрировано ингибирующее влияние ПВП на кристаллизацию аморфных лекарственных веществ в криогенно измельченных смесях.

6. С помощью механохимических методов получены композиты лекарственных веществ - пироксикама, мелоксикама, индометацина - с высокодисперсными неорганическими оксидами: у-А12Оэ, MgO, Si02. Определены оптимальные условия механической обработки варьированием типа мельницы, соотношения компонентов и времени обработки. Показано, что взаимодействие пироксикама с активными центрами поверхности оксидов обеспечивает стабилизацию лекарственного вещества в метастабильном состоянии, предотвращая его кристаллизацию и переход из цвитгерионного в исходное состояние. Полученные композиты характеризуются контролируемым выделением лекарственных веществ в раствор.

7. Путем механической обработки смесей лекарственных веществ - пироксикама и мелоксикама - с ферромагнитным гамма-оксидом железа получены

композиты, характеризующиеся замедленным выделением лекарственных веществ в раствор, что можно рассматривать как способ получения магнитных композитов для адресной доставки лекарственных средств.

8. На примере гибридных органо-неорганических механокомпозитов лекарственных веществ с использованием различных полиморфных модификаций оксидов железа и гидроксидов алюминия разной дисперсности показано, что скорость выхода лекарственных веществ в раствор и их концентрация в растворе зависят от морфологии и свойств неорганических носителей, влияющих на взаимодействие компонентов в композите.

9. Разработаны механохимические методы синтеза смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами. Показано, что предварительная механическая обработка играет существенную роль для осуществления синтеза, а добавление небольших количеств растворителя ускоряет процесс. На примере смешанных кристаллов мелоксикама с адипиновой кислотой показано, что при варьировании жидкостей, добавляемых при механической обработке, могут быть получены разные полиморфные модификации со-кристаллов. Показано, что скорость растворения мелоксикама в случае смешанных кристаллов с карбоновыми кислотами превышает скорость растворения исходной субстанции.

10. На основе полученных результатов разработан общий методологический подход, позволяющий с применением механохимических методов модифицировать реакционную способность лекарственных веществ и получать системы лекарственных веществ со вспомогательными веществами и дополнительными компонентами, характеризующиеся контролируемой скоростью выделения активных фармацевтических ингредиентов в раствор и концентрацией их в растворе.

Цитированная литература:

1. Yamamoto, К. Dissolution rate and bioavailability of griseofulvin from a ground mixture with microcrystalline cellulose / K. Yamamoto, M. Nakano, T. Arita, Y. Nakai //J. Pharma-cokinet. Biopharm. - 1974. - Vol. 2. - P.487-493.

2. Forster, A. The potential of small-scale fusion experiments and the Gordon-Taylor equation to predict the suitability of drug/polymer blends for melt extrusion / A. Forster, J. Hempenstall, I. Tucker, T. Rades // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2001. - Vol. 27. - P. 549-560.

3. Sheth, A.R. Mechanochromism of piroxicam accompanied by intermolecular proton transfer probed by spectroscopic methods and solid-phase changes / A.R. Sheth, J.W. Lubach, E.J. Mun-son, F.X. Muller, D.J.W. Grant //J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127, № 18. - P. 6641- 6651.

4. Yoshioka, M. Inhibition of indomethacin crystallization in polyvinylpyrrolidone) coprecipitates / M. Yoshioka, В. C. Hancock, G. Zografi // J. Pharm. Sei. -1995. - Vol. 84. - P. 983-986.

5. Душкин, A.B. Гель-хроматографическое и токсикологическое исследование механохимических превращений водорастворимых полисахаридов / A.B. Душкин, Е.С.

Метелева, Т.Г. Толстикова, А.В. Павлова, М.В. Хвостов // Хим. - фарм. журн - 2012 -№7. - С. 70-73.

6. Cini, R. Metal complexes of the antiinflammatory drug piroxicam / R. Cini, G. Giorgi, A. Cinquatini, C. Rossi, M. Sabat // Inorg. Chem. - 1990. - Vol. 29. - P. 5197-5200.

7. Kul'ko, E.V. Acid-base properties of alumina prepared from a hydrated product of centrifugal thermal activation of hydrargillite (CTA-product) / E.V. Kul'ko, A.S. Ivanova, A.A. Budneva, E.A. Paukshtis // React. Kinet. Catal. Lett. - 2006. - Vol. 88 № 2 - P 381390.

8. Watanabe, T. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica / T. Watanabe, N. Wakiyama, F. Usui, M. Ikeda, T. Isobe, M. Senna // Int. J. Pharm - 2001 -Vol. 226.-P. 81-91.

9. Яценко, Д.А. Фазовый состав и структура нанокристаллических продуктов твердофазного окислительного термолиза дигидрата оксалата железа / Д.А. Яценко, В.П. Пахарукова, С.В. Цыбуля, А.А. Матвиенко, А.А. Сидельников // Журн. структур химии. - 2012. - Т. 52, № 3. - С. 554-562.

10. Cheney, M.L. Supramolecular architectures of meloxicam carboxylic acid cocrystals, a crystal engineering case study / M.L. Cheney, D.R. Weyna, N. Shan, M. Hanna, L. Wojtas, M.J. Zaworotko // Crystal Growth & Design. - 2010. - Vol. 10. - P. 4401-4413.

11.Friscic, T. The role of solvent in mechanochemical and sonochemical cocrystal formation: a solubility-based approach for predicting cocrystallisation outcome / T. Friscic, S.L. Childs, S. Rizvi, W. Jones // CrystEngComm. - 2009. - Vol. II. - P. 418-426.

12. Fucke, K. How good are the crystallization methods for co-crystals - A comparative study of piroxicam / K. Fucke, S. Myz, T. Shakhtshneider, E. Boldyreva, U. Griesser // New J. Chem. - 2012. - Vol. 36, № 10. - P. 1969-1977.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Коллективные монографии и статьи в монографиях:

1. Фундаментальные основы механической активации, механосинтеза и механо-химических технологий / В.В. Болдырев и др. // Новосибирск: Изд-во СО РАН 2009. - 343 с.

2. Shakhtshneider, Т.Р. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs / T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev / Reactivity of Molecular Solids. Ed.: E. Boldyreva, V. Boldyrev. - Chichester: John Wiley & Sons Ltd., 1999. - P. 271-312.

Статьи в рецензируемых журналах:

1. Шахтшнейдер, Т.П. Фазовые превращения в норсульфазоле при механической активации / Т.П. Шахтшнейдер, В.В. Болдырев // Сибирский химический журнал. - 1993. - Т. 1. - С. 136-141.

2. Shakhtshneider, Т.Р. Phase transformation in sulfathiazole during mechanical activation / T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldvrev // Drug Dev. Ind. Pharm - 1993 - Vol 19, № 16.-P. 2055-2067.

3. Болдырев, В.В. Сухие технологические процессы, базирующиеся на химических реакциях в твердой фазе. Сообщение I. Получение быстрорастворимых дисперсных форм лекарственных веществ методом механической активации / В.В. Болдырев, Т.П. Шахтшнейдер, Л.П. Бурлева, М.А. Васильченко, В.А. Северцев // Химия в интересах устойчивого развития. - 1994. - Т. 2. - С. 1455-459.

41

4. Shakhtshneider, T.P. Preparation of the disperse systems of sulfathiazole-polyvinylpirrolidone by mechanical activation / T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev, L.P. Burleva, V.A. Severtsev // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1994. - Vol. 20, № 6. - P. 1103-1114.

5. Dushkin, A.V. Aggregation processes in the reactivity of mechanically activated organic solids / A.V. Dushkin, Z.U. Rykova, T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev // Int. J. Mechanochem. Mech. Alloying. - 1994. - Vol. 1. - P. 148-55.

6. Shakhtshneider, T.P. The mechanochemical preparation of solid disperse systems of ibuprofen-polyethylene glycol / T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev, M.A. Va-silchenko, A.A. Politov // Int. J. Pharm. - 1996. - Vol. 130. - P. 25-32.

7. Shakhtshneider, T.P. Phase transformations and stabilization of metastable states of molecular crystals under mechanical activation / T.P. Shakhtshneider // Solid State Ionics. - 1997. - Vol. 101-103. - P. 851-856.

8. Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical preparation of drug-carrier solid dispersions / T.P. Shakhtshneider, M.A. Vasilchenko, A.A. Politov, V.V. Boldyrev // J. Therm. Anal. - 1997. - Vol. 48. - P. 491 -501.

9. Boldyreva, E.V. Anisotropic crystal structure distortion of the monoclinic polymorph of acetaminophen at high hydrostatic pressures / E.V. Boldyreva, T.P. Shakhtshneider, M.A. Vasilchenko, H. Ahsbahs, H. Uchtmann // Acta Cryst. B. -2000. - Vol. 56, № 2. - P. 299-309.

10. Иващенко, Г.JI. Механическая активация как способ получения композиций хитозана с лекарственными веществами / Г.Л. Иващенко, Т.П. Шахтшнейдер,

B.В. Болдырев, Н.Г. Базарнова// Вестник СибГТУ. - 2001. - № 2. - С. 136-140.

11. Boldyreva, E.V. Effect of high pressure on the polymorphs of paracetamol / E.V. Boldyreva, T.P. Shakhtshneider, H. Ahsbahs, H. Sowa, H. Uchtmann // J. Therm. Anal. Calorim. - 2002. - Vol. 68. - P. 437-452.

12. Boldyreva, E.V. The role of hydrogen bonds in the pressure-induced structural distortion of 4-hydroxyacetanilide crystals / E.V. Boldyreva, T.P. Shakhtshneider, H. Ahsbahs, H. Uchtmann, E.B. Burgina, V.P. Baltakhinov // Polish J. Chem. - 2002. -Vol. 76. - P. 1333-1346.

13. Иващенко, Г.Л. Механическая активация как способ получения водорастворимых форм хитина и хитозана в твердой фазе / Г.Л. Иващенко, Т.П. Шахтшнейдер, В.В. Болдырев, Н.Г. Базарнова, А.В. Иванов, О.Р. Гартман // Химия в интересах устойчивого развития. - 2002. - Т. 10, № 1-2. - С. 69-76.

14. Ivashchenko, G.L. Effect of mechanical activation on the physicochemical properties of piroxicam with chitosan / G.L. Ivashchenko, T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev, N.G. Bazarnova, A.S. Medvedeva, L.P. Safronova // Mend. Commun. -2003.-№1.-P. 3-5.

15. Бургина, Е.Б. ИК-спектры парацетамола и фенацетина. I. Теоретический расчет и экспериментальное исследование / Е.Б. Бургина, В.П. Балтахинов, Е.В. Болдырева, Т.П. Шахтшнейдер // Журн. структур, химии. - 2004. - Т. 45, № 1. -

C. 7-76.

16. Boldyrev, V.V. On the mechanism of solubilization of drugs in the presence of poorly soluble additives / V.V. Boldyrev, T.P. Shakhtshneider, S.A. Chizhik // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 295, № 1-2. - P. 177-182.

17. Boldyreva, E.V. Variable-temperature and variable-pressure studies of small-molecule organic crystals / E.V. Boldyreva, T.N. Drebushchak, T.P. Shakhtshneider, H. Sowa, H. Ahsbahs, S.V. Goryainov, S.N. Ivashevskaya, E.N. Kolesnik, V.A. Drebushchak, E.B. Burgina// Arkivoc. - 2004. - Part xii. - P. 128-155.

18. Drebushchak, V.A. Thermoanalytical investigation of drug-excipient interaction. Part 1. Piroxicam, cellulose and chitosan as starting materials / V.A. Drebushchak, T.P. Shakhtshneider, S.A. Apenina, T.N. Drebushchak, A.S. Medvedeva, L.P. Safronova, V.V. Boldyrev // J. Therm. Anal. Calorim. - 2006. - Vol. 84, № 3. - P. 643-649.

19. Drebushchak, V.A. Thermoanalytical investigation of drug-excipient interaction. Part 2. Activated mixtures of piroxicam with cellulose and chitosan / V.A. Drebushchak, T.P. Shakhtshneider, S.A. Apenina, T.N. Drebushchak, A.S. Medvedeva, L.P. Safronova, V.V. Boldyrev // J. Therm. Anal. Calorim. - 2006. - Vol 86, № 2. - P. 303-309.

20. Чижик, C.A. Диффузионно-кинетическая модель совместного растворения взаимодействующих труднорастворимых веществ / С.А. Чижик, В.В. Болдырев, Т.П. Шахтшнейдер // Журн. физич. химии. - 2007. - Т. 81, № 4. - С. 1-7.

21. Shakhtshneider, T.P. Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic temperatures. Part 1. Cryogenic grinding of piroxicam -polyvinylpyrrolidone mixtures / T.P. Shakhtshneider, F. Danède, F. Capet, J.F. Willart, M. Descamps, S.A. Myz, E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev // J. Therm. Anal. Calorim -2007. - Vol. 89, № 3. - P. 699-707.

22. Shakhtshneider, T.P. Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic temperatures. Part 2. Cryogenic grinding of indomethacin -polyvinylpyrrolidone mixtures / T.P. Shakhtshneider, F. Danède, F. Capet, J.F. Willart, M. Descamps, L. Paccou, E.V. Surov, E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev // J. Therm' Anal. Calorim. - 2007. - Vol. 89, № 3. - P. 709-715.

23. Шахтшнейдер, Т.П. Влияние криогенного измельчения на физико-химические свойства пироксикама и его смесей с поливинилпирролидоном / Т.П. Шахтшнейдер, Ф. Данеде, Ф. Капет, Ж.-Ф. Вилларт, М. Дескампс, С.А. Мызь,

A.С. Медведева, В.В. Болдырев // Химия в интересах устойчивого развития -2007. - № 2. - Приложение. - С. 201-208.

24. Шахтшнейдер, Т.П. Криогенное измельчение индометацина с поливинилпирролидоном / Т.П. Шахтшнейдер, Ф. Данеде, Ф. Капет, Ж.-Ф. Вилларт, М. Дескампс, Е.В. Суров, В.В. Болдырев // Химия в интересах устойчивого развития. - 2007. - № 2. - Приложение. - С. 209-214.

25. Мызь, С.А. Механохимическая солюбилизация пироксикама с использованием микрокристаллической целлюлозы, полученной способом каталитической делигнификации опилок древесины осины / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, А.С. Медведева, В.В. Болдырев, С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов,

B.Г. Данилов, О.В. Яценкова // Химия в интересах устойчивого развития - 2007 -Т. 15,№6.-С. 677-682.

26. Шахтшнейдер, Т.П. Нанокомпозиты пироксикама с неорганическими оксидами / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Мызь, М.А. Михайленко, Т.Н. Дребущак, В.А. Дребущак, А.П. Федотов, Ю.А. Чесалов, А.С. Медведева, В.В. Болдырев // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. - Т. 16, № 4. - С. 465-472.

27. Boldyreva, E.V. Pressure-induced phase transitions in organic molecular crystals: a combination of X-ray single-crystal and powder diffraction, Raman and IR-spectroscopy / E.V. Boldyreva, H. Sowa, H. Ahsbahs, S.V. Goryainov, V.V. Chernyshev, V.P. Dmitriev, Yu.V. Seryotkin, E.N. Kolesnik, T.P. Shakhtshneider, S.N. Ivashevskaya, T.N. Drebushchak // J. Phys. Conf. Ser. - 2008. - Vol. 121. -022023.

28. Федотов, А.П. О влиянии таблетирования с бромидом калия на инфракрасные спектры поглощения индометацина / А.П. Федотов, Т.П. Шахтшнейдер, Ю.А. Чесалов, Е.В. Суров // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т. 43, № 1. - С. 56-58.

29. Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical synthesis of nanocomposites of drugs with inorganic oxides / T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, M.A. Mikhailenko, T.N. Drebushchak, V.A. Drebushchak, A.P. Fedotov, A.S. Medvedeva, V.V. Boldyrev // Mater. Manufact. Proc. - 2009. - Vol. 24, № 10. - P. 1064-1071.

30. Myz, S.A. Synthesis of co-crystals of meloxicam with carboxylic acids by grinding approach / S.A. Myz, T.P. Shakhtshneider, K. Fucke, A.P. Fedotov, E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev, N.I. Kuleshova// Mend. Commun. - 2009. - Vol. 19. - P. 272-274.

31. Михайленко, M.A. Механохромизм индометацина в смесях с полимерами / М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, А.А. Политов, Е.В. Суров, И.В. Дребущак, А.П. Федотов, В.В. Болдырев // Химия в интересах устойчивого развития. - 2009. - Т. 17, № 4. - С. 407-415.

32. Дребущак, Т.Н. Кристаллическая структура сольвата бетулина с этанолом / Т.Н. Дребущак, М.А. Михайленко, М.Е. Брезгунова, Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова // Журн. структуры, химии. - 2010. - Т. 51, №4. - С. 823-826.

33. Болдырев, В.В. Модификация электронного состояния индометацина при механической активации / В.В. Болдырев, С.П. Габуда, И.В. Дребущак, М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер // Доклады Академии наук. - 2009. - Т. 427, № 2. - С. 207-210.

34. Михайленко, М.А. Получение и исследование физико-химических свойств сольватов бетулина / М.А. Михайленко, М.Е. Брезгунова, Т.Н. Дребущак, С.А. Кузнецова, Т.П. Шахтшнейдер, В.В. Болдырев // Химия растительного сырья. -

2010.-№2.-С. 63-70.

35. Низовский, А.И. Исследование методом РФЭС механохимически иммобилизованных на поверхности оксида алюминия фармакологических субстанций / А.И. Низовский, А.В. Калинкин, Т.П. Шахтшнейдер, М.А. Дьяконова, С.А. Мызь, Е.В. Болдырева, R. Kumar // Журн. структурн. химии. -

2011. - Т. 52. - Приложение. - С. 141-147.

36. Михайленко, М.А. Влияние механической обработки на свойства бетулина, диацетата бетулина и их смеси с водорастворимыми полимерами / М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, В.А. Дребущак, Г.П. Скворцова, С.А. Кузнецова, В.В. Болдырев // Химия природ, соед. - 2011. - №. 2. - С. 211-214.

37. Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical preparation of organic-inorganic hybrid materials of drugs with inorganic oxides / T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, M.A. Dyakonova, V.V. Boldyrev, E.V. Boldyreva, A.I. Nizovskii, A.V. Kalinkin, R. Kumar // Acta Phys. Polonica, A. - 2011. - Vol. 119, № 2. - P. 272-278.

38. Шахтшнейдер, Т.П. Получение нетоксичных композитов бетулина с

поливинилпирролидоном и полиэтиленгликолем / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.А. Михайленко, Ю.Н. Маляр, Г.П. Скворцова, В.В. Болдырев // Журнал СФУ. Химия. - 2012. - Т. 5, № 1. - С. 52-60.

39. Tumanov, N.A. Are meloxicam dimers really the structure-forming units in the 'meloxicam - carboxylic acid' co-crystals family? Relation between crystal structures and dissolution behavior / N.A. Tumanov, S.A. Myz, T.P. Shakhtshneider, E.V. Boldyreva// CrystEngComm. - 2012. - Vol. 14, № 1. - P. 305-313.

40. Мызь, С.А. Получение и исследование смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, H.A. Туманов, Е.В. Болдырева // Изв. АН. Сер. хим. - 2012. - № 9. - С. 1782-1793.

41. Drebushchak, V.A. Melting of orthorhombic betulin / V.A. Drebushchak, M.A. Mikhailenko, T.P. Shakhtshneider, S.A. Kuznetsova // J. Therm. Anal Calorim -2013.-Vol. 111.-P. 2005-2008.

42. Шахтшнейдер, Т.П. Влияние механохимической обработки на физико-химические и противоопухолевые свойства смесей диацетата бетулина с арабиногалактаном / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.А. Михайленко, A.C. Замай, Ю.Н. Маляр, Т.Н. Замай, В.В. Болдырев // Химия природ, соед. - 2013 - № 3.-С. 401-404.

43. Кузнецова, С.А. Механокомпозит диацетата бетулина и его противоопухолевая активность / С.А. Кузнецова, Т.П. Шахтшнейдер, М.А. Михайленко, Ю.Н. Маляр, A.C. Замай, В.В. Болдырев // Журнал СФУ Химия -2013.-Т. 6, №2.-С. 92-202.

Статьи в научных сборниках и материалы докладов:

1. Шахтшнейдер, Т.П. Солюбилизация ибупрофена с помощью механической активации с полимерными и неорганическими матрицами / Т.П. Шахтшнейдер, М.А. Васильченко, A.A. Политов // Механохимия и механическая активация : сб. докладов междун. научного семинара (С.-Петербург, 22-26 мая 1995).

2. Shakhtshneider, T.P. The use of mechanical activation for modification of the properties of pharmaceuticals and immobilization of enzymes / T.P. Shakhtshneider // Preprints of 1st Europ. Symp. Process Technology in Pharmaceutical and Nutritional Sciences (Nürnberg, Germany, March 10-12, 1998). - Nürnberg: NürnbergMesse Gmbh, 1998. - P. 226-234.

3. Шахтшнейдер, Т.П. Нанокомпозиты лекарственных веществ с полимерами и неорганическими оксидами / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Мызь, М.А. Михайленко, A.C. Медведева, В.В. Болдырев // Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины : сб. трудов научно-практ. конф. с междун. участием (Новосибирск, 11-12 октября 2007). - Новосибирск: СибУПК, 2007. - Ч. 1. - С. 150-157.

4. Михайленко, М.А. Получение композитов бетулина с полимерами с использованием механохимической активации / М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, М.Е. Брезгунова, В.А. Дребущак, Т.Н. Дребущак, С.А. Кузнецова // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья : материалы IV Всерос. науч. конф. (Барнаул, 21-23 апреля 2009) / под ред. Н.Г. Базарновой, В.И. Маркина. - Барнаул: Изд-во Алтайского гос. ун-та, 2009. - Кн. 2. - С. 131-133.

5. Михайленко, М.А. Получение сольватов бетулина и исследование их физико-химических свойств / М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова,

45

B.А. Дребущак, В.В. Болдырев // Техническая химия. От теории к практике : сб. тр. II Международной конференции (Пермь, 17-21 мая 2010). - Пермь, 2010. - Т. 1.-С. 287-292.

6. Shakhtshneider, Т.Р. Mechanochemistry and solubilization of drugs / T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, M.A. Mikhailenko, M.A. Dyakonova, V.V. Boldyrev // Frontiers in Mechanochemistry and Mechanical Alloying / ed. by Rakesh Kumar, Srinivasan Srikanth, Surya Pratap Mehrotra. - Jamshedpur (India): CSIR-National Metallurgical Laboratory, 2011. - P. 45-49.

7. Шахтшнейдер, Т.П. Создание противоопухолевого средства на основе композитов бетулина с полимерами / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.А. Михай-ленко, Т.Н. Замай, Ю.Н. Маляр, Г.П. Скворцова, В.В. Болдырев // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья : материалы V Всерос. конф. с междун. участием (Барнаул, 24-26 апреля 2012) / под ред. Н.Г. Базарновой, В.И. Маркина. - Барнаул: Изд-во Алтайского гос. ун-та. - С. 174-176.

8. Кузнецова, С.А. Противоопухолевый эффект бетулина и его композитов / С.А. Кузнецова, М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, Ю.Н. Маляр, О.Ф. Веселова, Т.Н. Замай, В.В. Болдырев / Сборник статей «Научно-практические аспекты модернизации онкологической службы регионального уровня» : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междун. участием (Красноярск, 24-25 мая 2012). - Красноярск, 2012.-С. 99-105.

Патенты:

1.Пат. 2401118 РФ. Композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее получения / Михайленко М.А., Шахтшнейдер Т.П., Брезгупова М.Е., Кузнецова С.А., Болдырев В.В. - заявл. 14.04.2009; опубл. 10.10.2010, Бюл. № 28.

2. Пат. 2421243 РФ. Способ получения магнитного композита на основе оксидов железа и молекулярных кристаллов / Исупов В.П., Шахтшнейдер Т.П., Мызь

C.А., Болдырев В.В. - заявл. 09.11.2009; опубл. 20.06.2011, Бюл. № 17.

Благодарности.

Выражаю глубокую благодарность и признательность академику

B.В. Болдыреву, который много сделал для моего профессионального роста, верил в меня и в мой труд. Искренне благодарю своих коллег, принимавших участие в данной работе на различных её этапах: сотрудников ИХТТМ СО РАН д.х.н. Е.В. Болдыреву, д.х.н. Б.Б. Бохонова, д.х.н. В.П. Исупова, к.х.н. Л.П. Бурле-ву, к.х.н. А.А. Политова, к.х.н. М.А. Михайленко, к.х.н. Т.Н. Дребущак, к.х.н.

C.А. Чижика, к.х.н. Н.А. Туманова, к.х.н. С.А. Мызь, а также д.х.н. Н.Г. Базарно-ву (АГУ), д.ф.-м.н. С.П. Габуду (ИНХ СО РАН), д.х.н. С.А. Кузнецову (ИХХТ СО РАН), д.х.н. А.С. Медведеву (ИрИХ СО РАН), к.х.н. В.А. Дребущака (ИГМ СО РАН)! к.х.н. А.И. Низовского (ИК СО РАН), к.ф.-м.н. А.П. Федотова (НГУ), к.х.н. Ю.А. Чесалова (ИК СО РАН), к.х.н. Г.Л. Иващенко (АГУ), д-ра Н. Ahsbahs (Университет Марбурга, Германия), проф. М. Descamps и д-ра J-.F. Willart (Университет Лилля, Франция), проф. U. Griesser и д-ра К. Fucke (Университет Инсбрука, Австрия), д-ра Rakesh Kumar (Национальная металлургическая лаборатория, Индия).

Подписано в печать 03.07.2014. Формат 60x84 1/16. Уч.-изд. л. 2,9. Усл. печ. л. Тираж 110 экз. Заказ № 147

Редакционно-издательский центр НГУ. 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 2.