Восстановление 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазинов, содержащих функционализированную метиленовую группу при С-3. Новые синтезы на основе нитроэтана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

А__

О

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

СУХОРУКОВ

АЛЕКСЕЙ ЮРЬЕВИЧ

ВОССТАНОВЛЕНИЕ 5,6-ДИГИДРО-4#-1,2-ОКСАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННУЮ МЕТИЛЕНОВУЮ ГРУППУ ПРИ С-3. НОВЫЕ СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ НИТРОЭТАНА.

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

на правах рукописи

Москва, 2009

о гн

003476576

Работа выполнена в лаборатории химии нитросоединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Ведущая организация:

Доктор химических наук, профессор Иоффе Сёма Лейбович

Доктор химических наук, профессор Белоконь Юрий Николаевич

Доктор химических наук Веселовский Владимир Всеволодович

Институт физиологически активных веществ РАН

Защита состоится 29 сентября 2009 года, в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по химическим наукам при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН.

Автореферат разослан августа 2009 г.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, ученому секретарю Диссертационного совета ИОХ РАН.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН

доктор химических наук Л. А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Создание новых стереонаправленных подходов к синтезу биологически активных азотсодержащих соединений является актуальной проблемой в современной органической и медицинской химии. Одно из перспективных направлений в этой области основано на использовании диастереомерно чистых шестичленных циклических эфиров оксимов - 5,6-дигидро-4#-1,2-оксазинов (ДО). Они являются синтетическими эквивалентами соответствующих 1,4-аминоспиртов и пирролидинов - соединений с хорошо известными фармакофорными свойствами. Однако ограниченная доступность самих ДО, особенно содержащих функционализированные алкильные заместители при атоме С-3, осложняет широкое применение такого подхода.

Схема 1

чт,

г

ГС - С02Мс (X). 2- лекарбок- , ""{{' СНССО,Ме)1(2) ™л"Ромние ^'^ОН

я3" к4

[Н] - восстановление » - новый стереоцентр рй - СН(С02Ме)2 лля Я3 = ОА1к

Недавно в нашей лаборатории предложена простая и удобная схема синтеза диастереомерно чистых ДО 1 и 2, содержащих при атоме С-3 функционализированную метиленовую группу СН2РО, исходя из нитроэтана, альдегидов и алкенов (Схема 1). Доступность эфиров оксимов 1 и 2 делает их перспективными интермедиатами для стереонаправленного дизайна ряда сложных полифункционализированных продуктов, имеющих высокую практическую ценность: неприродных (3- и у-аминокислот, замещенных ос-пирролидонов и пирролизидинонов (Схема 1) - соединений известных своей биологической активностью (например, высокоактивных аналогов антидепрессанта Ролипрам), а также предшественников некоторых алкалоидов.

Вместе с тем, для успешного использования предложенной стратегии в полном синтезе конкретных продуктов необходимо детально изучить пока еще мало проработанную ее заключительную стадию - восстановление дигидрооксазинового цикла в продуктах 1 или 2. При этом весь комплекс проблем, связанных с хемо- и

стереоселективностью процесса восстановления окснмино-фрагмента в присутствии функциональной группы Рв, представляется весьма нетривиальным и требует самого подробного изучения.

В соответствии с вышесказанным, главной целью настоящей работы стала разработка регио- и стереоселективных процедур восстановления функционализированных ДО 1 и 2.

Научная новизна диссертации. Изучено восстановление ДО 1 и 2 с помощью каталитических и химических методов. Установлено, что природа выделяемых продуктов зависит от способа восстановления и структуры исходного ДО (главным образом, от типа заместителя при атоме С-6 и от природы группы Рв). В результате гидрирования ДО, содержащие алкокси-группу при С-6, превращаются в пирролидины или пирролы, а ДО, такого заместителя не содержащие, дают тетрагидро- или дигидрофураны. При восстановлении ДО 1 и 2 любого типа ЫаВНзСИ в АсОН образуются тетрагидро-2Я-1,2-оксазины. Восстановительное сужение цикла ДО в производные фуранов обнаружено впервые.

Впервые подтверждено рядом экспериментов, что каталитическое гидрирование ДО начинается с восстановительного разрыва связи N-0, приводящего к у-гидрокси-иминам. Показано, что протонирование атома азота в оксимино-группе ДО способствует изменению порядка каталитического восстановления, приводящему к первоначальному восстановлению связи С=М.

С использованием постадийного восстановления оксимино-фрагмента в ДО 1 и 2 (№ВН3СМ/АсОН на первой стадии и каталитическое гидрирование на второй) в большинстве случаев решена проблема стереоселективного формирования нового стереоцентра при С-3.

Практическая значимость диссертации. Разработан набор универсальных процедур для хемоселективного восстановления дигидрооксазинов 1 и 2 в различные типы продуктов. На их основе предложены новые методы синтеза замещенных дигидрофуранов, оксаазаспирононанонов, 2-аминотетрагидрофуранов, тетрагидро-2Я-1,2-оксазинов, диастереомерно чистых неприродных (3- и у-аминокислот, а также производных а-пирролидона и пирролизидинона - ценных биологически активных продуктов и интермедиатов для направленного синтеза. Реализован стереоселективный синтез высокоактивного аналога антидепрессанта Ролипрам, заметно более эффективный, чем литературная схема.

Публикации и апробация работы. По результатам работы опубликовано 9 научных статей. Отдельные части работы докладывались на двух российских и шести международных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Материал диссертации изложен на 199 страницах и включает 102 схемы, 17 таблиц, 10 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список включает 211 наименований. Во введении сформулированы основные предпосылки и цели исследования. Литературный обзор посвящен главным аспектам химии дигидрооксазинов.

Автор выражает глубокую благодарность А. В. Лесиву и д.х.н. А. Д. Дильману за неоценимую научно-консультационную и техническую поддержку, к.х.н. Ю. А. Хомутовой за съемку двумерных спектров ЯМР, к.х.н. О.Л. Елисееву за проведение реакции карбонилирования, а также сотрудникам лаборатории РСА ИНЭОС РАН д.х.н К. А'. Лысенко, к.х.н. Ю. В. Нелюбиной и А. О. Борисовой за выполнение рентгено-структурных анализов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основной процесс, рассматриваемый в диссертации - восстановление оксимино-фрагмента в функционализированных циклических эфирах оксимов 1 и 2. На Схеме 2 в общем виде представлено восстановление фрагмента С=Г>1-0 до амино-группы. Этот процесс следует рассматривать как совокупность двух отдельных реакций -восстановительного расщепления связи N-0 и присоединения водорода к двойной связи С=1Ч.

"Н2"

N Путь (а)

'О'

"С

II

ын

Схема 2*

"Н2" <ГН Путь (а): каталитическое

гидрирование 'ОН " Путь (б):

ЮН

а "" Стадия (1): гидридный

•г

N1

Стадия (I) ~О'

восстановитель

"Н;" /' "2 | Стадия (2): каталитическое

Путь (б)' Стадия (2) гидрирование

В

Исчерпывающее восстановление оксимино-фрагмента может быть реализовано двумя способами в зависимости от последовательности этих реакций (пути (а) и (б) на

Здесь и далее в автореферате для нумерации соединений использованы следующие правила. Для отличия различных стереоизомеров используются верхние буквенные индексы (", 6 и т.д.). Интермедиа™ в реакциях обозначены заглавными латинскими буквами.

3

Схеме 2). Путь (а) предполагает восстановление связи N-0 на первой стадии с образованием имииов А в качестве нестабильных интермедиатов, которые затем восстанавливаются до аминов. Обычно в условиях каталитического гидрирования эта схема реализуется в одну стадию. В ходе реализации пути (б) изначально происходит восстановление двойной связи С=К и только потом связи N-0. Такой процесс обычно проводят двухстадийно с промежуточным вы делением гидроксиламинов В, применяя гидридный восстановитель на стадии (1) и каталитическое гидрирование на стадии (2).

Таким образом, процессы (а) и (б) протекают через разные интермедиа™ и в различных условиях, что может отражаться на хемо- и стереоселективности образования выделяемых продуктов. В зависимости от структуры конкретного субстрата либо одна, либо другая схема может оказаться наиболее приемлемой для его восстановления. Поэтому применительно к восстановлению функционализированных ДО 1 и 2 представлялось целесообразным изучить оба подхода и сравнить их по эффективности.

I. Сиитез исходных 5.6-дигидпо-4Я-1.2-оксазинов 1а-н и 2а-и

В качестве конкретных объектов исследования была выбрана представительная группа диастсрсомерно чистых дигидрооксазинов 1а-и и 2а-и, несущих разнообразные заместители в положениях С-4, С-5 и С-6 1,2-оксазинового цикла. Использованный четырехстадийный путь синтеза продуктов 1а-и и 2а-и из нитроэтана, альдегидов Я'С(0)Н и апкенов представлен на Схеме 3.

Схема 3

ж>2

(Ао

ЕЮН Н-ВиГШ;

Л.

Л

или для Я = Ме

1. №ОН/ЕЮН

2. (СР3С0):0, Е13Ы

■Ч

а.

БпСЦ СН2С12 -94°С

СН2(С02МеЬ т-ВиОК 50-60°С ДМФ

ДМФ - диметилформамид

Общие выходы ДО 1 и 2 на нитроэтан: 14-34%

ДО Я я' ^ Я4 до Я' Я2 Я'' Я4

1а, 2а Ме Н Ме Ме 2д РЬ (СН2)4- н

16, 26 РЬ н Ме Ме 1е, 2е 4-МеО-С6Н4- (СН2)4- н

1в, 2в 4-МеО-С6Н4- н Ме Ме 1ж, 2 ж РЬ (СН2)3- н

1г,2г 4-С1-С6Н4- н Ме Ме 1з, 2з 4-МеО-С6Н4- Н 0Е1 н

1д 4-МеО-С(,Н4- н н-Рг Н 1 и, 2 м 4-МеО-С(,Н4- Н ОМе Ме

II. Исследование каталитического гидрирования ДО 1 и 2

Известно (Т. Джилкрист, Г.-У. Райссиг), что исчерпывающее гидрирование шестичленных циклических эфиров оксимов может приводить к двум типам продуктов - 1,4-аминоспиртам (если заместитель при С-6 не является алкокси-группой) или пирролидинам (если заместитель при С-6 - алкокси-группа). Поэтому ожидалось получить 1,4-аминоспирты 3 и 4 из ДО 1а-ж и 2а-ж и предшественники гомологов пролинов 5 и 6 из ДО 1з,и и 2з,и, несущих алкокси-группу (ОЕ[ или ОМе) при С-6 (Схема 4).

I^^^^FGj Hi/Cat

Jn

К и

R' 1,2

1 FG - СО;Ме

2 FG - CH(C02Mc)2 Cat - Ra-Ni, Pd-C »-новый стереоцентр

Однако для функционализированных дигидрооксазинов 1 и 2 эти направления восстановления оказались не главными. Их гидрирование приводило главным образом к новым типам продуктов, в частности, к производным фуранового ряда (см. ниже). Генерация этих неожиданных продуктов связана с участием функционализированного заместителя CH2FG в процессе восстановления оксазинового цикла. II. 1. Каталитическое гидрирование ДО la-ж. не содержащих алкоксильного заместителя при С-б. в метаноле

Гидрирование ДО 1а-ж, не содержащих алкоксильного заместителя при С-6 (R3, R4 * OAlk), в метаноле может приводить к двум типам продуктов - (фенаминам 7а-ж, находящимся в равновесии с циклическими тетрагидрофурановыми таутомерами 8°а-ж и 8"а-ж, и 1,4-аминоспиртам 3. Оптимизированные процедуры (вариация температуры, давления водорода в реакции) для получения этих продуктов и их выходы представлены на Схеме 5 и в Таблице 1.

Таутомерные смеси 7а-ж^8а-ж получаются с хорошими выходами при гидрировании ДО 1а-ж в относительно мягких условиях на никеле Ранея (Ra-Ni, процедура (а)) или же на палладии на угле (процедура (6)) в метаноле. Наличие таутомерии 7^8 подтверждено изменением соотношения 7/8 в выделяемых продуктах в зависимости от природы растворителя.

Продукты 7iï8 возникают в результате селективного гидрирования связи N-0 с

Схема 4

R,R' = H,Alk R' = OAIk

3 (FG - С02Ме) S (FG - С02Мс)

4 (FG - НаССЬМе);) 6 (FG - НС(СО;Ме);)

последующей 1,3-миграцией активированного протона фрагмента -СН2РО и обратимым присоединением ОН-группы по Михаэлю. Отметим, что ранее генерации енаминов, подобных 7, или 2-аминотетрагидрофуранов, подобных 8, при гидрировании ДО не наблюдалось. Очевидно, такой ход процесса восстановления связан со стабилизацией енаминового фрагмента благодаря сопряжению с группой

Схема 5 й' н

-С02Ме -- , С02Ме

4К' „ч1

<к 1 е'Ч.КЧ

но^

я2 га, К2 ЫН2

3°а-ж 3 а-ж

(а). 20 атм Н?, Яа-№ (ок. 0.1 г/1 ммоль), 20°С, МеОН, 5 ч

(о). 20 атм Н2, Р11-С, (ок. 0.1 г/1 ммоль), 60-70°С, МеОН. 2 ч

(в). 65 атм Н2, (ок. 0.1 г/1 ммоль), 70-80°С, МеОН, 4 ч

Таблица 1

№ Д01 Выход 7+8 из 1, % Выход 3 из 1, % Соотношение изомеров 3": 3е

процедура (а) процедура (б) процедура (в)

1 а 62 75 75 1.0: 1.0

2 б 70 70 83 1.1 : 1.0

3 в 59 81 74 1.0: 1.0

4 г 84 _а> 83б) 1.0: 1.0

5 д 77 94 62 1.0: 1.1

6 е 85 54 53 1.0:2.2"

7 ж 84 86 69 1.0: 1.4"

См. Схему 6. Продуктом гидрогенолиза является соль Зб*НС1.В1 Разделены хроматографически.

При гидрогенолизе ДО 1а-ж в более жестких условиях (процедура (в)) 1,4-аминоспирты За-ж образуются как главные продукты. На примере гидрирования енамина 76 в условиях (в) показано, что результаты каталитического гидрирования оксазинов 1 и енаминов 7 в условиях (в) идентичны. Это свидетельствует об участии енаминов 7 в качестве интермедиатов в процессе превращения 1 в 3 (Схема 5).

Во всех случаях 1,4-аминоспирты 3 были получены в виде смесей диастереомеров 3" и З6 (Схема 5). Попытки разделить эти смеси на индивидуальные изомеры с помощью колоночной хроматографии привели к успеху лишь в двух случаях (смеси 3е73ев и 3ж73ж").

При гидрировании ДО 1г, где Я1 = 4-С1-С6Н4, с помощью процедур (б) или (в) атом

6

хлора в ароматическом кольце не сохраняется. Если при гидрировании над Иа-М конечными продуктами являются только солянокислые соли диастереомерных 1,4-аминоспиртов 36, то гидрирование над Рс1-С приводит к пяти продуктам: ДО 16, тетрагидрооксазинам 96" и 9б" (соотношение 1.0 : 1.5), а также смеси изомерных аминоспиртов 36° и 36° (соотношение 1.0 : 1.3) (Схема 6).

Схема 6

Вероятно, в этом процессе первоначально происходит восстановительное дегалогенирование, в результате которого выделяется НС1 и образуется дигидрооксазин 16 (Схема 6). После протонирования его атома азота под действием НС1 возникает катион С. За счет этого меняется порядок восстановления связей в оксимино-группе: сначала восстанавливается связь C=N, а затем уже N-0.

Строение продуктов 3, и 9 было подтверждено данными элементного анализа, ЯМР ('Н, 13С, DEPT, COSY, HSQC, NOESY) и ИК-спектроскопии. Для определения конфигурации стереоцентров в циклических таутомерных формах 8° и 8й и геометрии двойной С=С-связи в енаминах 7 привлекались данные двумерной спектроскопии ЯМР NOESY. Относительная конфигурация стереоцентров при атомах С-4 - С-6 исходных ДО 1а-ж сохраняется в продуктах их восстановления. II.2 Каталитическое гидрирование ДО 2а-ж, не содержащих алкоксильный заместитель при С-б, в метаноле: новый подход к синтезу оксаазаспирононанонов 10

Образование 2-амино-тетрагидрофуранов 8 и 1,4-аминоспиртов 3 в реакциях гидрирования ДО 1а-ж позволяло ожидать генерацию подобных продуктов и в случае ДО 2а-ж с функционапизированным заместителем -СНгСЩСОгМегЬ при С-3. Однако, в этом случае 1,4-расположение амино- и сложноэфирной группы в соответствующих 2-амино-гетрагидрофуранах создает возможность для циклизации в соответствующие лактамы. Гидрирование ДО 2а-ж на никеле Ранея в метаноле приводит к их селективному превращению в спироциклические производные

7

аминофуранов - оксазазаспирононаноны 10а-ж (Схема 7). В этом случае происходит вовлечение группы Рв в процесс гидрирования оксазинового цикла.

Схема 7

,С02Ме

N С02Ме

COiMe R" NH2 C02Me

R иR ^OAlkl

Jfe ДО 2 Выход _10,%

Соотношение 10°: 10": 10': 10''

77 66

76 61 94

5.4: 1.1 :4.1 : 1.0 1.3: 1.0:2.2:2.2 1.0:1.0:2.3:2.1 1.4:1.0:1.8:1.8 R н 1.6: 1.0: 1.4: 1.2 1.7: 1.0: 1.2: 1.1

С02Ме

10 я-ж

1.8: 1.3: 1.2: 1.0 (?). 70 атм H2, Ra-Ni, МсОН, 80°С, 2 ч

Спирононаноны 10а-ж образуются в виде смесей четырех диастереомеров (10°"'), отличающихся конфигурацией стереоцентров при атомах С-5 и С-8 (Схема 7). Таким образом, обе циклизации, приводящие к образованию как тетрагидрофуранового, так и пирролидинового цикла проходят нестереоселективно. Как правило, методом колоночной хроматографии диастереомерные смеси можно разделить на пары изомеров 10710й и 10710'', соответственно. Однако эти пары не удалось хроматографически разделить на индивидуальные диастереомеры, хотя некоторые из диастереомеров удалось выделить из соответствующих смесей кристаллизацией.

Структура продуктов 10а-ж подтверждена данными элементного анализа, ЯМР-спектроскопии ('Н, ,3С, DEPT, COSY, HSQC, NOESY) и рентгено-структурного анализа (для изомера 106"). Пространственные позиции протонов и заместителей в каждом из стереоизомеров 10""' были определены с привлечением методик NOESY. Правильность сделанных отнесений подтверждена совпадением конфигурации изомера 106", определенной методами ЯМР и РСА.

Обнаруженная необычная восстановительная трансформация дигидрооксазинов 2 в продукты 10 открывает новый путь к 1-окса-6-азаспиро-[4.4]нонан-7-онам, использовавшимся ранее в качестве интермедиатов в полных синтезах алкалоидов, в частности (±)-изостемонамидаи кефалотоксина.

CH,CH2NO2 Апс'но

Ме,С=СН,

Схема 8

An

Me Me'

М>С0:Ме

Н п

1. DOWEX 50WX2-I(X>, Н20/диоксан. кипячение. 12 ч

All

2. TsOH, толуол кипяченне, 5 ч

Me Me

An = 4-МеО-С6Н4

10в

н О

Выход: 79% (из 10в)

Как показано на примере спирана 10в, продукты 10 могут быть легко переведены в оксаазаспирононаноны, содержащие "незамещенный" пирролидоновый цикл (Схема 8). Известные ранее подходы к синтезу подобных спирононанонов выглядят менее привлекательно из-за большего числа стадий и более низких выходов целевых продуктов.

Н.З Каталитическое гидрирование ДО 1 и 2. не содержащих алкоксильного заместителя при С-6. в уксусной кислоте

Характер гидрогенолиза ДО 1 и 2 зависит от природы растворителя. Так, при гидрировании вышеупомянутых ДО (И3,И4 * ОА1к) в АсОН было обнаружено их необычное превращение в дигидрофураны 11 и 2-алкилиден-тетрагидрофураны 12. (Схема 9). Поскольку эта реакция представляет интерес как совершенно новый метод синтеза полизамещенных дигидрофуранов, мы изучили ее более подробно (Таблица 2).

р0 (д) или (е)

Рв = С02Ме, СН(С02Ме)2 (д) 20 атм Н2, ]?а-№, АсОН, 70-80°С. 1 ч; (е) Яа-№ (0.1 г/1 ммоль), АсОН, 100°С, 1 ч

Таблица 2

Малонаты 2б-ж с арильным заместителем при С-4 при гидрировании в АсОН над Яа-№ (процедура (д)) или при простом нагревании в АсОН с этим катализатором (процедура (е)) дают дигидрофураны И с выходами от умеренных до хороших (Таблица 2, № 2-7).

В случае ДО 16,е (Бв = С02Ме) в результате гидрирования могут получаться два

Смесь неидентифицированных продуктов, региоизомера - дигидрофураны 11 и алкилиден-

" Процедура (д)." Процедура (е)."Е12 =

1:2. д'3,4-транс-(г)-12е/з,4-транс-и-12е/ тетрагидрофураны 12 с экзоциклическим 3,4-цис-(£)-12е = 8 : 5 : 1.

расположением С=С-двойной связи. В продуктах 12 теряется относительная конфигурация стереоцентра при атоме С-4 исходного ДО.

Вероятно, образование дигидрофуранов 11 в реакции гидрогенолиза ДО 1 и 2 протекает через первоначальное расщепление связи N-0 с образованием после

№ ДО Выход Выход

11, % 12, %

/ 2а _а), б) _

2 26 816, 42в) _

3 2в 60б) _

4 2г 5 б6' —

5 2д 38® _

6 2е 18® 30в) _

7 2ж 15® 32ю _

16 41®

9 1е _6» 82е)-д)

рециклизации 2-аминотетрагидрофуранов 8. Затем происходит элиминирование аммиака под действием АсОН. Участие 2-аминотетрагидрофуранов 8 в качестве интермедиатов подтверждается специальным экспериментом, приведенным на Схеме 10 (ср. с экспериментом № 8 в Таблице 2).

Строение, относительная конфигурация стереоцентров и геометрия двойной С=С связи в продуктах 11, 126,е подтверждены данными ЯМР-спектроскопии ('Н, |3С, DEPT, COSY, HSQC, NOESY), элементного анализа, масс-спектрометрии и ИК-спектроскопии. Структура продукта 3,4-транс-(£)-12е доказана методом РСА.

Рассмотренные выше превращения ДО 1,2а-ж в условиях каталитического гидрирования впервые обнаружили возможность восстановительного сужения дигидро-1,2-оксазинового цикла в фурановый. Этот процесс открывает очевидные перспективы использования ДО в синтезе функционализированных пятичленных гетероциклов.

II.4 Каталитическое гидрирование ДО 1 и 2. несущих алкоксильный заместитель при атоме С-б

Гидрирование ДО, содержащих алкоксильный заместитель при С-б, существенным образом отличается от этого процесса для ДО, не имеющих такого заместителя. В частности, известно, что 6-алкокси-замещенные ДО претерпевают при гидрировании восстановительное сужение цикла до соответствующих пирролидинов. В этом превращении не только возникает новый стереоцентр при атоме С-2 пирролидинового цикла, но и может нарушаться первоначальная конфигурация стереоцентра при атоме С-6 исходного ДО.

Основными продуктами гидрирования ДО 1з и 1и на никеле Ранея являются эфиры замещенных гомопролинов 5з и 5и в виде неразделяемых смесей диастереомеров, охарактеризованные как соответствующие N-Boc производные (Схема 11, Таблица 3). Побочными продуктами в этих реакциях являются, соответственно, пирролидины 13з и 14и с экзоциклической двойной связью (о путях их возникновения см. Схему 13). Продукт 14и может быть независимо прогидрирован в соответствующий пирролидин 5и (выход: 89 %, метод (ж); 58 %, метод (зJ).

Схема 10

С02Ме (ж)ипи(з)

а

N

н „С02Ме 5э

Ап

н „ ¿¡ССЬМе

51

Ап

(ж) или(з, "ССЬМе

■ к N МеО'.^О' Ме

1и

7йГ~

МеО-^м' Н

Пз"

С02Ме

♦ Л V

(П СО,Ме

13з

лЛ- +

С02Ме

№ Н

5„в

, Ме"" , ССЬМе н СО>Мс

г в

5и

(2)

СОгМе

(ж). 20 атм Н2, Яа-№, 70-80°С. МеОН, 2 ч

(з). 20 атм Н2, Р<1-С, 70-80°С. МеОН, 2 ч

Таблица 3

Вое - т-ВиОСО Ап = 4-МеО-С6Н4

№ ДО 1 Метод Пирролидин 5 Изомерный Второй продукт Изомерный

(выход, %)

(выход, %)

1 1з (ж) 5з(87) 5з° : 5 )" = 2.5 : 1. 13з (11) 13з" : 13з" = 3: 1

2 1з (3) - - 13з(53) 13з°: 13/ = 4: 1

3 1и (ж) 5и (52) 5 и" : 5 и" : 5 и* = 8.5 : 3.3 : 1 14и (28) только 3,5-цис

4 1)1 (3) 5и (51) 5и" : 5и® = 1 : 3.7. 14и (31) только 3,5-цис

Замена Яа-№ на Р(3-С вела к повышению содержания пирролинов 13з и 14и в продуктах гидрогенолиза. Кроме того, при гидрировании ДО 1и на Р<1-С увеличивалась стереоизбирательность образования пирролидина 5и - из четырех возможных изомеров были выделены только два с заметным преобладанием 5иб. Таким образом, в результирующем пирролидине 5и полностью сохранялось цис-расположение метальной и анизильной групп, т.е. относительная конфигурация стереоцентров при атомах С-4 и С-6 исходного оксазина. В то же время, образование нового стереоцентра при атоме С-2 происходит неселективно.

Каталитическое гидрирование ДО 2з (Схема 12, Таблица 4) в общем случае может приводить к трем типам продуктов: целевому пирролидину 6з (в виде М-Вос-6з), оксаазаспирононанону Юз и пирролу 15з. Соотношение этих продуктов варьируется в зависимости от условий процесса (Таблица 4). Наиболее оптимальной процедурой для получения целевого производного 1<-Вос-6з является барботирование водорода через раствор исходных реактантов в МеОН в присутствии большого избытка никеля Ранея (см. опыт № 3 в Таблице 4). Продукт 1Ч-Вос-10з получен с весьма неплохой стереоселективностью (>5 : 1 в пользу 2,3-транс-Р')-Вос-10з'').

И

Ап Ал

* 3 / Л^^Ч-ССЪМе + /Г~\

101 0 МеОгС^'

10з"/10зв/ 10з"/10з'' = 15з,и

3.0:2.0:2.5: 1.0 (конфигурацию изомеров см. на Схеме 7)

4

№ ДО 2 Условия гидрирования К4 Выходы продуктов, %

М-Вос-6 10 15

1 3 20 атм Н2, Яа-№, 70-80°С, 2 ч ОЕ[ н 42а> 35 -

2 3 45 атм Н2, Иа-№, 70-80°С, 2 ч ОЕ1 н 33а) 41 _

3 3 1 атм Н2, Иа-№ (изб.), 20°С, 3 ч ОЕ1 н 54а) 27 -

4 3 20 атм Н2, Рс1-С, 70-80°С, 2 ч ОЕ1 н и) 01 <5 21в)

5 и 20 атм Н2, Яа-№, 70-80°С, 2 ч ОМе Ме - - 59

6 и 1 атм Н2, Иа-Ы! (изб.), 20°С, 3 ч ОМе Ме - - 55

7 и 100 атм Н2, Ка-№, 80°С, 6 ч ОМе Ме - - 81

8 II 20 атм Н2, Ра-С, 70-80°С, 2 ч ОМе Ме - - 15г)

"'М-Вос-бз" : N-1100-61" =5.7 : 1. 01 М-Вос-6/ : 1Ч-Вос-6з' =5.1 : 1.0. "Охарактеризован данными 'Н и "С ЯМР в смеси с ДО 21 (17%) и продуктом ^Вос-6з.г> Конверсия ДО: 44%.

В отличие от ДО 1з,и и 2з каталитическое гидрирование ДО 2и не позволяет синтезировать соответствующий пирролидин М-Вос-6и. Независимо от условий гидрирования и типа катализатора, в этом случае был выделен только нестабильный пиррол 15и (Таблица 4, опыты № 5-8).

11.5 Механистическая модель каталитического гидрирования ДО 1 и 2 с функционали-зированной метиленовой группой при С-3

Нами предложена механистическая модель каталитического гидрирования ДО, полностью объясняющая как известные ранее факты, так и данные, полученные в ходе настоящей работы (Схема 13). Согласно этой схеме, каталитическое гидрирование ДО 1 и 2 начинается с разрыва эндоциклической связи N-0 (Схема 13, стадия (1)) и образования иминов А. Подобный взгляд на восстановление шестичленных циклических эфиров оксимов уже высказывался (Т. Джилкрист, Г.-У. Райссиг), однако никаких фактов, подтверждающих генерацию А не приводилось. Нам удалось выделить стабильные таутомеры иминов А - смеси 7^8 - при гидрировании дигидрооксазинилацетатов 1. Очевидно, образование таутомеров 7 вызвано поляризацией связей С-Н метиленового фрагмента при атоме С-3 под влиянием соседних электроотрицательных Ме02С- и имино-групп в А.

Все другие продукты гидрирования ДО 1 и 2 возникают в результате

21,и

Ап=4-Ме0-С6Н4

,С02Ме

Н2/Са[ С02Ме Вос20 МеОН

N

Вое

МеОгС7 2,3-транс (М-Вос-бз") 2.3-цис ^ -Вос-б1б)

Таблиц:

трансформаций иминов А или их таутомерных форм (7 и 8). Трансформации имино-фрагмента (восстановление или циклизации) определяется конкретными условиями процесса и структурой исходного ДО. В первую очередь характер превращения имино-фрагмента определяется наличием (или отсутствием) алкоксильного заместителя при атоме С-6 исходных ДО 1 или 2 (см. Схему 13, пути 1, 2 и 2'). При отсутствии алкоксильного заместителя, возникающие на первой стадии имины А как правило не восстанавливаются, а циклизуются в 2-аминотетрагидрофураны (интермедиаты 8, путь 1). Если же Я3 = ОА1к, то элиминируется молекула Я3Н и имины циклизуются по карбонильной группе, давая производные пиррола (интермедиаты Е, путь 2).

Дальнейшие превращения продуктов циклизации иминов А зависят от природы заместителя ЯО и условий процесса гидрирования (температура, давление водорода, растворитель). При гидрировании ДО 1а-ж (Яв = С02Ме) в метаноле в жестких условиях результирующие смеси 7^58 восстанавливаются до 1,4-аминоспиртов 3. Для оксазинов 2а-ж (ЯО = СН(С02Ме)2) промежуточные 2-аминотетрагидрофураны 8 претерпевают циклизацию с участием Ме02С-группы, давая оксаазаспирононаноны 10. При гидрировании в АсОН 2-аминотетрагидрофураны отщепляют аммиак, давая производные дигидрофуранов 11 и 2-алкилиден-тетрагидрофураны 12.

Пирролины Е, возникающие при гидрогенолизе 6-алкокси-замещенных ДО 1з,и и 2з,и, в зависимости от структуры исходного ДО, могут последовательно восстанавливаться в пирролидины 5 или 6 или же дегидратироваться в пирролы 15. Генерация 2-алкилиден-пирролидинов 13 и 14 в реакциях гидрогенолиза оксазинилацетатов 1з,и объясняется участием в процессе интермедиатов Г, которые получаются в результате миграции двойной связи в интермедиатах А, Б или Е и элиминирования воды. Интермедиаты Я либо гидрируются по С=Ы связи (в продукт 14и), либо присоединяют метанол, давая 2-алкилиден-пирролидины 13.

Таким образом, гетерогенное каталитическое гидрирование позволяет восстанавливать ДО 1а-и и 2а-и в целый ряд полизамещенных гетероциклических продуктов: 2-аминотетрагидрофураны 8 (в равновесии с енаминами 7), оксаазаспирононаноны 10, дигидрофураны 11 и их изомеры 12, а также в пирролы 15. Общей чертой этих процессов является то, что гидрированию подвергается только связь N-0, в то время как связь С=М оксимино-фрагмента формально не

восстанавливается, а вступает в различные циклизации и 1,3-протонные сдвиги.

В то же время, получение предшественников целевых аминокислот (1,4-аминоспиртов 3, 4 и пирролидинов 5 и б) путем каталитического гидрирования ДО la-и и 2а-и оказалось затруднительным. Если ДО 1 (FG = С02Ме) в принципе переходили в целевые эфиры ß-аминокислот 3 и 5, правда, образующиеся в виде трудноразделяемых смесей изомеров, то ДО 2 в результате гидрирования давали совсем иные продукты.

III. Ступенчатое восстановление 5,6-дигндпо-4//-1,2-оксазинов 1 и 2

Анализ Схемы 13 показывает, что основная причина затруднений в синтезе продуктов исчерпывающего восстановления оксимино-групп в ДО 1 и 2 в рамках процедуры каталитического гидрирования состоит в том, что имины А, возникающие после восстановления связи N-0 не гидрируются дальше, а вступают в более быстрые процессы циклизации в том числе и с участием группы FG. Логично предположить, что при использовании двустадийной схемы восстановления оксимино-фрагмента с первоначальным восстановлением связи C=N (Схема 2, путь (б)), т.е. вообще исключив образование иминных интермедиатов А, можно направить процесс в сторону целевых предшественников неприродных аминокислот.* 111.1 Восстановление ДО 1 и 2 втетрагндро-2Я-1,2-оксазины 9 и 16 цианоборогидри-дом натрия в уксусной кислоте

Для восстановления двойной связи C=N в дигидрооксазинах 1 и 2 был использован известный метод (Г.-У. Райссиг), включающий обработку ДО избытком NaBH3CN в АсОН (Таблица 5, Схема 14).

Независимо от природы заместителя при С-б восстановление исходных оксазинов 1 или 2 с высокими выходами приводит к тетрагидро-2//-1,2-оксазинам 9 и 16, соответственно. Особенно ценно, что в этой реакции новый стереоцентр при С-3 в большинстве примеров формируется стереоселективно, т.е. большинство продуктов 9 и 16 могут быть выделены в виде диастереомера с 3,4-транс-конфигурацией заместителей (см. данные в Таблице 5). В тех случаях, когда в

Возможен и другой трехстадийный путь восстановления оксимино-группы в ДО, связанный с переносом связи в положение 3,4 дигидрооксазинового цикла:

50 нтм Нг. L'h

^COjMc гас-МеОН Л^-^ХСЬМе |Н] СО;Ме

*Г 4з[ J V

86% /к ссьме

60" М<Г I о м

Ме

Первые две стадии удалось осуществить гладко и стереоселективно. Однако все попытки восстановительного расщепления связи N-0 оказались безуспешными.

Таблица 5

№ Исходный оксазин Рв И1 и' н' И4 Процедура Продукт (выход, %) Соотношение 3,4-транс О и 3,4-цис изомеров (")

1 1а С02Ме Ме н Ме Ме (и) 9а (78) только 9а"

2 16 С02Ме РЬ н Ме Ме (и) 96 (91) только 96"

3 1в СО,Ме 4-МеО-С6Н4 н Ме Ме (и) 9в (81) только 9в"

4 1г С02Ме 4-С1-0,Н4 н Ме Ме м 9г (90) только 9г"

5 1д С02Ме 4-МеО-С6Н4 н н-Рг Н (и) 9д (84) 9д": 9д6= 1 : 3.4а)

6 1е С02Ме 4-МеО-С6Н4 -(СН2)4- н (и) 9е (71) только 9е°

7 1ж С02Ме РЬ -(СН2)3- н (и) 9ж (88) 9ж": 9жб= 1 : 1.2а|

8 1з С02Ме 4-МеО-СбК, н ОЕ1 н (и) 9з (99) только 9з°

9 1и С02Ме 4-МеО-СйН4 н ОМе Ме (и) 9ч (67) только 9и°

10 2а СН(С02Ме)2 Ме н Ме Ме м 16а (82) только 16а°

11 26 СН(С02Ме)2 РЬ н Ме Ме м 166 (76) только 166°

12 2в СН(С02Ме), 4-МеО-С6Н4 н Ме Ме (К) 16в (83) только 16в"

13 2г СН(С02Ме)2 4-С1-С6Н4 н Ме Ме (к) 16г(70) только 16г"

14 2с СН(С02Ме)2 4-МеО-С6Н4 -(СН2)4- Н (к) 16е (476)) только 16е°

15 2з СН(С02Ме)2 4-МеО-С6Н4 н ОЕ1 н (и) 16з (82) только 16з°

16 2и СН(С02Ме)2 4-МеО-С6Н4 н ОМе Ме («) 16и (81) только 16и"

а| Диасгереомеры разделены методом колоночной хроматографии.го На прореагировавший 2е при 56%-ой конверсии.

IV

б 31 40' 1 или 2

(и) для 1 ЯО (*) лля 2

ГС - СО,Ме 9б

рв = С02Ме Р0 = СН(С02Ме);1б" процедура (н): №ВН,СМ, АсОН, 2 ч; процедура (к): №ВН,СМ, АсОН, 20 мин

С02Ме

Рв = СН(С02Ме)2 17"/17й

результате восстановления генерировались смеси изомеров, они легко разделялись с помощью колоночной хроматографии.

Единственным осложнением процедуры оказалась частичная циклизация тетрагидрооксазинов 16а-г,е (РО = СН(С02Ме)2) в бициклы 17 в условиях восстановления. Однако этот побочный процесс удалось нивелировать путем снижения времени реакции для оксазинов 2а-г,е до 20 минут, т.е. до почти полной конверсии исходных ДО. В этих условиях количество продуктов циклизации 17 еще незначительно.

Принимая, что тетрагидрооксазины существуют в конформации кресла, были определены относительная конфигурация заместителей и позиции протонов при атомах С-3 и С-4 с использованием Карплюсовской зависимости для вицинальных КССВ н.1 н- (Относительное расположение заместителей при С-4 - С-6 в ходе восстановления исходных ДО 1 и 2 не меняется.) III.2 Восстановление тетрагидро-2//-1.2-оксазинов 9 и 16

Для трансформации тетрагидрооксазинов 9 и 16 в непосредственные предшественники неприродных аминокислот 3, 4 и 5, 6 требовалось селективно восстановить в них связь N-0 (Схема 15). Эта операция успешно осуществлялась путем каталитического гидрирования вышеназванных субстратов на никеле Ранея (40 атм Н2, МеОН, 20°С, 3 ч). В этих условиях природа возникающего предшественника аминокислоты определяется структурой исходного тетрагидро-2//-1,2-оксазина. Продукты 9"а-ж, 9д", 9жй и 16в", не содержащие алкоксильный заместитель при С-6 (Я3,Я4 # ОА1к), переходят в диастереомерно чистые производные ациклических аминокислот 3"а-в,д-ж, Здй, Зжй и Р^-Вос-4в", соответственно. 6-Алкокси-замещенные тетрагидрооксазины 9"з,и и 16"з,и (Я3 = ОА1к) претерпевают при гидрировании восстановительное сужение цикла до соответствующих пирролидинов. Как показывают примеры продуктов 5и и №Вос-6и, при этом теряется относительная конфигурация стереоцентра при С-6 исходного ДО.

3 те = ССЬМе, X = Н); N-000-4° (Ив = СН(С02Ме)2, X = Вое): За°(72%); Зб°(98%); Зв"(99%); Зди(87%); Зе"(82%); Зж°(74%); И-Вое-4в" (84%)

5 (Ре = С02Ме. X = Н); И-Вос-6 те = СН(С02Ме)2, X = Бос): 51° (75%, Я4 = Н); 5и (93%. В4 = Ме, 3,5-цис/3.5-транс = 1.4 : 1.0); NдВос-6з"(73%, Я = Н); К-Вос-6и (55%, Я = Ме, 3.5-цис/3,5-транс = 4.1 : 1.0)

3 те = СО:Ме, X = Н): Зд (90%). Зж (88%)

(.7). 40 атм Н2. 1?а-№. МеОН. 20°С, 3 ч. (м). 40 атм Н2, Яа-№, Вос^О, МеОН, 20°С, 3 ч При гидрировании тетрагидрооксазинов с Яв = СН(С02Ме)2 в реакцию дополнительно вводится избыток Вос20 (процедура (м)), необходимый для перехвата результирующих аминов 4 и б с целью предотвращения их внутримолекулярной циклизации в соответствующие лактамы (подробнее см. далее).

В целом, ступенчатое восстановление ДО 1 и 2 до предшественников неприродных аминокислот 3-6 представляется более предпочтительным, чем их прямое каталитическое гидрирование (раздел II) ввиду лучшей стереоселективности и больших выходов целевых продуктов.

III.3 Трансформация продуктов 3 - б в диастереомерно чистые неприродные р- и у-аминокислоты

Продукты 3-6 являются непосредственными предшественниками четырех типов ранее не описанных неприродных аминокислот (аминокислоты 18 - 21, Схема 16). Нами разработаны процедуры для трансформации продуктов 3, М-1!ос-4, 5,1Ч-Вос-6 в соответствующие диастереомерно чистые аминокислоты, выделяемые в виде солянокислых солей.

Для эфиров (3-аминокислот 3 и 5 процедура состоит в обычном щелочном гидролизе Ме02С-группы с последующим подкислением результирующей смеси (Схема 16, метод (н)).

Трансформация производных N-1100-4 и N-1500-6 (ЯО = СН(СОгМе)2) в

соответствующие у-аминокислоты 21 и 19, соответственно, представляет собой более

сложную задачу, требующую последовательного снятия защитных групп и "моно-

18

декарбоксилирования" фрагмента -СН(С02Н)2 (Схема 16, методы (о-р)). Важно отметить, что из смеси диастереомеров М-Вос-6и после этих операций и кристаллизации можно выделить солянокислую соль практически индивидуального диастереомера аминокислоты 19и°.

Схема 16

An

'"I

FG

("1 ,

85%

An

Н-НС1 18j"(R4 = H,n= 1) 19j"(R4 = H,n = 2)

19и" (R4 = Ме, n = 2) d.e. > 90%

N-Boc-4b"

(FG = CH(C02Me)2) 44%

5з (R = H, FG = C02Me)

N-Boc-бз" (R4 = H, (o) t

FG = CH(C02Me)2) 80%

N-Boc-би (R4 = Me, („) FG = CH(C02Me)2, 3,5-дис/3,5-транс = ° 4.1 : 1 )

(и) K0H/H20, 20°C, 1 ч. затем HC1/H20. (o) HCl, H20-Me0H, кипячение, (и) 1. HCl, H20-Me0H, 20°C;

2. DOWEX-50WX2-100, кипячение; 3. кристаллизация, (p) 1. КОН, диоксан-Н20; 2. PhMe, кипячение;

3. CH2CI2. CF3C02H, 0"С; 4. 10% HCi-H20

Ме. Me£n

NHX Зв" (FG = СОгМе)

Ме. Mei1" ни I " С02Н NH2«HCI

(») 20в"(п= 1)

81%

(Г) 21в" (п = 2)

44%

|An = 4-MeQ-C6H4-|

Изложенная здесь схема может быть использована для получения энантиомерно чистых аминокислот, исходя из хиральных алкенов, получаемых синтетически или из природных источников. Кроме того, доступность шестичленных циклических нитронатов с хиральными алкоксильными заместителями при С-6 (Я3 или Я4 = СЖ*) открывает путь к хиральным гомологам пролинов типа 18 и 19.

III.4 Синтез замещенных 5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов и пирролизидинонов из тетрагидро-2Я-1,2-оксазинов 16

Тетрагидро-2Я-1,2-оксазины 16 могут также служить предшественниками весьма интересной группы гетероциклов - замещенных 5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов 22 и пирролизидинонов 23 (Схема 17). Продукты этого типа известны как интермедиа™ в полном синтезе пирролизидиновых алкалоидов (например, псевдогелиотридана, изоретронеканола, платинецина) и некоторых биологически активных соединений (например, высокоселективных ЕР4 антагонистов). Многие гетероциклы типа 22 и 23 сами обладают высокой биологической активностью.

На Схеме 17 представлена трансформация тетрагидрооксазинов 16 в днастереомерно чистые продукты 22 и 23. Она включает каталитическое гидрирование связи N-0 в производных 16, сопровождающееся замыканием а-пирролидонового

цикла, и последующее декарбоксилирование результирующих продуктов при кипячении во влажном ДМСО в присутствии №Вг. Целевые продукты выделяются в виде индивидуальных диастереомеров с выходами от умеренных до хороших.

Схема 17

NH ССЬМе | R3, R4» О Alk |

С02Ме

(л)

,С02Ме

(л)

3,,4VH 2Ме 1 R3 = OAIk I

(л). 40 атм Н2, Ra-Ni, МеОН, 20иС, 3 ч

2 примера, выходы из 16 : 50-52%

В литературе известны синтезы производных пирролидина из ДО, однако оригинальность изложенного здесь подхода заключается в том, что для замыкания пирролидонового цикла используется внутримолекулярная циклизация с участием амино-группы и одной из двух Ме02С-групп фрагмента FG.

III.5 Полный синтез из нитроэтана пирролизидинона гас-23к - высокоэффективного аналога антидепрессанта Ролипрам

Рассмотренный выше способ синтеза замещенных пирролизидинонов 23 из нитроэтана может быть успешно использован для получения продуктов с известной биологической активностью. Это продемонстрировано на примере стереоселективного синтеза рацемического пирролизидинона 23к (Схема 18) исходя из нитроэтана, этилвинилового эфира и альдегида 24к, получаемого из изованилина. В литературе (J. Med. Chem., 1995, 38, 4848) для гас-23к отмечалась активность как цАМФ-специфичного ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ IV), в 4 раза превышающая активность штатного антидепрессанта Ролипрам.

Целевой диастереомерно чистый пирролизидинон гас-23к получен в 6 стадий с общим выходом 23%. Литературный синтез гас-23к из альдегида 24к также достаточно эффективен по выходу целевого продукта (6 стадий, 16.9%), однако он является нестереоселективным и требует разделения конечной смеси диастереомеров (соотношение около 2 : 1 в пользу целевого изомера).

Схема 18

ОМе

ст 1

ИН4ОАс кипячение

Ме СН,С12, впО, -94 °С

X)

5 экв N10,^: И г |.5эк»Ес^

ЕЮ1' 0' '-0

85'*

СНгС1: I л -78°С. 24 ч ВО' О'

ЫаВН.СЫ С0:Ме АЛИ*

1.40пмНг,1Ш«.

М.юн 1ч , _,СОгМе 2. ДМСО. КаВг, Н,0, кипячение ЫН С02Ме

СН2(С02Мс12

т-ВиОК.ДМФ 60-8ТС

Общий выщ гас-23к из 24к: 23%

Предложенная схема синтеза 23к может быть реализована и в асимметрическом варианте за счет введения хиральной вспомогательной группы к атому С-6 оксазинового цикла на стадии [4+2] циклоприсоединения нитроалкена 25к к хиральному виниловому эфиру.

Таким образом, в диссертационной работе предложен и реализован новый подход к синтезу широкого круга полифункционализированных продуктов (неприродных (5-и у-аминокислот, 5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов и пирролизидинонов, оксаазаспирононанонов, функционализированных тетрагидро- и дигидрофуранов), исходя из очень доступных стартовых реагентов - нитроэтана, простейших альдегидов и олефинов (Схема 19).

Схема 19

.1 н

ОМе

А \ ,

л1

Н.НС1

Замешенные гомолш и пролнна

Высокоэффективный аналог гилепресеанта Ролипрам

РС - ССЬМе 1 РС - СН(С02Ме)2 2

Центральными интермедиатами в этих синтезах выступают ДО 1 и 2, содержащие при атоме С-3 фрагмент СН2РС (ЯО - С02Ме и СН(С02Ме)2). Их восстановление в зависимости от условий хемоселективно приводит к продуктам, представленным на Схеме 19. Столь многообразный синтетический потенциал ДО 1 и 2 в значительной степени обусловлен участием функциональной группы ЯО в процессе восстановления оксазинового цикла. Представляется особенно важным, что в ходе исследований удалось разработать процедуру для стереоселективного формирования нового стереоцентра при атоме С-3 при восстановлении эфиров оксимов 1 и 2.

Настоящая диссертационная работа является логическим продолжением многолетних исследований, проводимых в лаборатории № 42 ИОХ РАН и направленных на создание новой методологии использования силилирования алифатических нитросоединений и их производных в органическом синтезе. Самое главное, что в этой работе впервые предложены и реализованы эффективные пути применения одного из типов продуктов силилирования (шестичленных циклических эфиров оксимов) для получения соединений, обладающих высокой ценностью для синтетической и медицинской химии. Выводы

1. Систематически изучено восстановление 5,6-дигидро-4//-1,2-оксазинов, несущих при атоме С-3 функционализированную метиленовую группу СН2Рй (ЯО - С02Ме (1) и СН(С02Ме)2 (2)). Природа результирующих продуктов (пирролидикы, пирролы, фураны, тетрагидро-2#-1,2-оксазины и функционализированные 1,4-аминоспирты) определяется выбранным способом восстановления и характером замещения возле атома С-6.

2. Разработан ряд универсальных процедур для синтеза вышеназванных продуктов из нитроэтана через доступные дигидрооксазины 1 и 2 в качестве ключевых интермедиатов. Созданная методология позволяет стереоселективно формировать новый стереоцентр при атоме С-3.

3. Разработан оригинальный метод получения функционализированных производных фуранов (дигидрофуранов, 2-аминотетрагидрофуранов и оксаазаспирононанонов) каталитическим гидрированием дигидрооксазинов 1 и 2. Метод основан на сужении дигидро-1,2-оксазинового цикла в фурановый в условиях гидрирования.

4. Осуществлен синтез тетрагидро-2Я-1,2-оксазинов, несущих группу СН2РО (ЯО -

С02Ме и СН(С02Ме)2) при С-3, путем восстановления дигидрооксазинов 1 и 2 цианоборогидридом натрия в уксусной кислоте. Как правило, результирующие тетрагидрооксазины образуются в виде одного диастереомера.

5. Реализован стереоселективный синтез замещенных производных а-пирролидона (5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов и пирролизидинонов) - ценных продуктов и интермедиатов для медицинской химии - из нитроэтана, доступных альдегидов, алкенов и диметилового эфира малоновой кислоты.

6. Разработана стратегия диастереоселективной сборки неприродных р- и у-аминокислот различного строения из нитроэтана и других доступных предшественников, включающая в качестве ключевой стадии стереоселективное ступенчатое восстановление дигидрооксазинов 1 и 2.

7. Предложена механистическая модель восстановления шестичленных циклических эфиров оксимов, позволяющая систематизировать экспериментальные данные, полученные ранее и в ходе настоящего исследования. Доказано, что на первой стадии каталитического гидрирования дигидрооксазинов 1 и 2 происходит восстановительное расщепление связи N-O и генерация высокореакционноспособных у-гидроксииминов. Последние, в зависимости от природы заместителя при атоме С-6 оксазинового цикла, рециклизуются в производные пиррола или фурана. Протонирование атома азота исходного оксазина меняет порядок восстановления связей оксимино-фрагмента, приводя к первоначальному восстановлению связи C=N.

8. На примере стереоселективного синтеза 7-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]гексагидро-3//-пирролизин-3-она - высокоэффективного аналога антидепрессанта Ролипрам - продемонстрирована эффективность использования предлагаемых в работе новых синтезов на основе нитроэтана для направленного получения полифункционализированных продуктов с заведомой биологической активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Sukhorukov A. Yu„ Klenov M. S., Ivashkin P. E., Lesiv A. V., Khomutova Y. A., Ioffe S. L., A

Convenient Procedure for the Synthesis of 3-Substituted 5,6-Dihydro-4//-l,2-oxazines from

Nitroethane// Synthesis 2007, P. 97-107.

2. Sukhorukov A. Yu., Lesiv A. V., Eliseev 0. L., Homutova Yu. A., Bondarenko T. N., Lapidus

A. L., Ioffe S. L., A New Course of Reduction of Substituted 5,6-Dihydro-4//-l,2-oxazines to

Furan Derivatives// Mendeleev Commun. 2007, P. 122-124.

3. Ivashkin P. E., Sukhorukov A. Yu., Eliseev O. L., Lesiv A. V., Khomutova Yu. A., Ioffe S. L.,

A Convenient Procedure for the Synthesis of N-Acetyl 5,6-Dihidro-2H-l,2-oxazines from Nitroethane// Synthesis 2007, P. 3461-3468.

4. Сухоруков А. Ю., Семакин A. H., Лесив А. В., Хомутова Ю. А., Иоффе С. Л., Синтезы на основе а-азидооксимов. I. Восстановление а-азидооксимов// Ж. Орг. X. 2007, Т. 43, № 8, С. 1118-1124.

5. Sukhorukov A. Yu„ Lesiv А. V., Khomutova Yu. A., Ioffe S. L., Nelyubina Yu. V., 5,6-Dihydro-4//-l,2-oxazines in Organic Synthesis: Catalytic Hydrogénation of /?-(5,6-Dihydro-4//-1,2-oxazinyl-3)-malonates to l-Oxa-6-aza-spiro-[4,4]nonane-8-carbonyl-methoxy-7-ones// Synthesis 2008, P. 1205-1220.

6. Sukhorukov A. Yu„ Lesiv A. V., Eliseev O. L., Khomutova Yu. A„ Ioffe S. L., Borissova A. O., Catalytic Hydrogénation of 5,6-Dihydro-4W-l,2-oxazines Bearing a Functionalized Methylene Group at C-3// Eur. J. Org. Chem. 2008, P. 4025-4034.

7. Sukhorukov A. Yu., Lesiv A. V., Khomutova Yu. A., Ioffe S. L., Diastereoselective Synthesis of y-Amino acids and Their derivatives from Nitroethane via Intermediacy of 5,6-Dihydro-4H-l,2-oxazines Bearing The CH2CH(C02Me)2 Substituent at C-3// Synthesis 2009, P. 741-754.

8. Sukhorukov A. Yu., Lesiv A. V., Khomutova Yu. A., Ioffe S. L., Tartakovsky V. A., Synthesis of Substituted 5-(3-Hydroxypropyl)-2-pyrrolidones and Pyrrolizidinones from Nitroethane via C-3 Functionalized 5,6-Dihydro-4H-l,2-oxazines. A Novel Approach to Some Analogues of Antidepressant Rolipram// Synthesis 2009, P. 1999-2008.

9. Sukhorukov A. Yu., Lesiv A. V., Eliseev O. L„ Khomutova Yu. A., Ioffe S. L„ Stereoselective Synthesis of Unnatural P-Amino-acids from Nitroethane via 5,6-Dihydro-4H-!,2-oxazines Bearing -CH2C02Me Group at C-3 AtomII Synthesis 2009, P. 2570-2578.

10. Sukhorukov A. Yu., A New Approach to the Synthesis of (3- and y-Aminoacids Derived from Pyrrolidine// International Symposium Advances in Science for Drug Discovery, Moscow, 2005, Book of abstracts P. C-50.

11. Сухоруков А. Ю., Лесив А. В., Хомутова Ю. А., Иоффе С. Л., Восстановление карбокси-замещенных 5,6-дигидро-4Я-1,2-оксазинов// International Symposium Advanced Science in Organic Chemistry, Крым, Украина, 2006, Тезисы докладов, С. У-18.

12. Сухоруков А. Ю., Лесив А. В., Хомутова Ю. А., Иоффе С. Л., Восстановление 5,6-дигидро-4Я-1,2-оксазинов// IX Научная школа-конференция по органической химии, Москва, 2006, Тезисы докладов, С. У-7.

13. Сухоруков А. Ю., Новая стратегия использования нитроэтана в органическом синтезе, Международная конференция молодых ученых по фундаментальным наукам "Ломоносов-2008", Москва, 2008, Тезисы докладов, С. 516.

14. Сухоруков А. Ю„ Лесив А. В., Хомутова Ю. А., Иоффе С. Л., Новая стратегия синтеза неприродных Р- и у-аминокислот и их производных из нитроэтана// Научная конференция "Органическая Химия для Медицины", Черноголовка, 2008, Тезисы докладов, С. 251-252.

15. Sukhorukov A. Yu., Lesiv А. V., Eliseev О. L, Khomutova Yu. A., Ioffe S. L., C-3 Functionalized 5,6-Dihydro-4//-l,2-Oxazines: Synthesis and Utility// 11-th Belgium Organic Synthesis Symposium, Gent, Belgium, 2008, Book of Abstracts, P. 325.

16. Sukhorukov A. Yu., Lesiv A. V., Khomutova Yu. A., Ioffe S. L., "A Novel Application of 1,2-Oxazine-N-oxides in Synthesis", 16,h European Symposium on Organic Chemistry, Prague, Czech Republic, 2009, Book of Abstracts, P2.195.

17. Sukhorukov A. Yu„ Lesiv A. V., Khomutova Yu. A., Ioffe S. L., Tartakovsky V. A., "New Syntheses Based on Nitroethane", XXII Conference on Advances in Organic Synthesis, Karpacz, Poland, 2009, Book of Abstracts, ST 01.

Заказ № 5-а/08/09 Подписано в печать 05.08.2009 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30; (495) 778-22-20 www.cfr.ru ; е-таИ:info@cfr.ru

ОГЛАВЛЕНИЕ I

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ СОКРАЩЕНИЙ

I. ВВЕДЕНИЕ

II. ХИМИЯ 5,6-ДИГИДРО-4#-1,2-ОКСАЗИНОВ. ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ БИОАКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

II. 1 Методы синтеза дигидрооксазинов

II. 1.1 Реакции [4+2]-циклоприсоединения

II. 1.2 Циклизация у-функционализированных оксимов 16 II. 1.3 Синтез дигидрооксазинов 1 циклизацией 0-замещенных гидроксиламинов 22 II. 1.4 Синтез дигидрооксазинов 1 из N-O-содержащих гетероциклических производных

II. 1.4.1 Синтез дигидрооксазинов 1 из других 1,2-оксазинов

II. 1.4.2 Синтез дигидрооксазинов 1 из изоксазолинов и их N-оксидов

II. 1.5 Другие методы

11.2 Реакции восстановления дигидрооксазинов

11.2.1 Реакции каталитического гидрирования дигидрооксазинов 1 •

11.2.1.1 Каталитическое гидрирование дигидрооксазинов 1а-в, несущих алкокси-, силокси- или аминогруппу в положении С

11.2.1.2 Каталитическое гидрирование дигидрооксазинов 1, не содержащих алкокси-, силокси- или амино-группы при углероде С

11.2.2 Восстановление дигидрооксазинов 1 амальгамой алюминия

11.2.3 Восстановление дигидрооксазинов 1 карбонилами переходных металлов

11.2.4 Восстановление дигидрооксазинов 1 гидридными реагентами

11.2.4.1 Восстановление дигидрооксазинов 1 алюмогидридом лития

11.2.4.2 Восстановление дигидрооксазинов 1а,б,е-з цианоборогидридом натрия

11.2.4.3 Восстановление дигидрооксазинов 1 другими гидридными соединениями бора

11.2.4.4 Восстановление дигидрооксазинов 1 диизобутилалюминийгидридом

11.2.5 Ступенчатое восстановление дигидрооксазинов

11.3 Дигидрооксазины 1 в синтезе природных и биологически активных соединений

11.3.1 Дигидрооксазины 1 в синтезе аминокислот

11.3.2 Дигидрооксазины 1 в синтезе алкалоидов, аминосахаров и их аналогов

11.3.3 Дигидрооксазины 1 в синтезе биологически активных арил-замещенных пирролидинов и аминов

11.3.4 Дигидрооксазины 1 в синтезе других природных соединений

III. ВОССТАНОВЛЕНИЕ 5,6-ДИГИДРО-4Я-1,2-ОКСАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННУЮ МЕТИЛЕНОВУЮ ГРУППУ ПРИ С-3. НОВЫЕ СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ НИТРОЭТАНА

III. 1. Синтез исходных 5,б-дигидро-4/f- 1,2-оксазинов 1 и

III.2. Исследование каталитического гидрирования дигидрооксазинов 1 и 2 61 III.2.1 Каталитическое гидрирование дигидрооксазинов la-ж, не содержащих алкоксильного заместителя при С-6, в метаноле

Ш.2.1.1 Гидрирование дигидрооксазинов la-ж в енамины 11а-ж

III.2.1.2 Гидрирование дигидрооксазинов 1а-ж в 1,4-аминоспирты 7а-ж 67 III.2.2 Каталитическое гидрирование дигидрооксазинов 2, не содержащих алкоксильного заместителя при С-6 в метаноле: необычный подход к синтезу оксазаспирононанов 14 69 Ш.2.3 Каталитическое гидрирование дигидрооксазинов 1 и 2, не содержащих алкоксильного заместителя при С-6, в кислых условиях

Ш.2.3.1 Гидрирование в соляной кислоте

Ш.2.3.2 Гидрирование в уксусной кислоте

111.2.4 Каталитическое гидрирование дигидрооксазинов 1 и 2, содержащих алкоксильный заместитель в положении С

111.2.5 Механистическая модель каталитического гидрирования дигидрооксазинов 1 и 2 с функционализированной метиленовой группой при С-3 84 Ш.2.6 Анализ причин затруднений, возникающих при использовании каталитического гидрирования дигидрооксазинов 1 и 2 для синтеза предшественников неприродных аминокислот 7, 8, 9 и

Ш.З. Постадийное восстановление 5,6-дигидро-4.Н-1,2-оксазинов 1 и

111.3.1 Восстановление дигидрооксазинов 1 и 2 в тетрагидро-2//-1,2-оксазины

13 и 16 цианобородидридом натрия в уксусной кислоте

111.3.2 Восстановлснис гетрагидро-2//-1,2-оксазинов 13 и 16: синтез предшественников неприродных и у-аминокислот

Ш.3.3 Трансформация продуктов гидрирования тетрагидро-2-f/-1,2-оксазинов

13 и 16 в диастереомерно чистые неприродные и у-аминокислоты

III.3.4 Синтез замещенных 5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов и пирролизидинонов из тетрагидро-2№1,2-оксазинов

Ш.З.5 Полный синтез пирролизидинона гас-36к - высокоэффективного аналога антидепрессанта Rolipram - из нитроэтана

ИНДЕКС СОЕДИНЕНИЙ К ГЛАВЕ III

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

IV. 1. Эксперимент к разделу III.

1V.2. Эксперимент к разделу III.

IV.2.1 Эксперимент к подразделу III.2.

IV.2.2 Эксперимент к подразделу III.2.

IV.2.3 Эксперимент к подразделу Ш.2.

IV.2.4 Эксперимент к разделу III.2.

IV.2.5 Эксперимент к подразделу III.2.

IV.2.6 Эксперимент к подразделу Ш.2.

IV.3 Эксперимент к разделу Ш.З

IV.3.1 Эксперимент к подразделу III.3.

IV.3.2 Эксперимент к подразделу Ш.3.

IV.3.3 Эксперимент к подразделу Ш.3.

1V.3.4 Эксперимент к подразделу Ш.З.

IV.3.5 Эксперимент к подразделу Ш.3.

V. ВЫВОДЫ "

Стереонаправленный синтез природных и биологически активных азотсодержащих соединений входит в число актуальных проблем органической и медицинской химии.Современные схемы синтеза должны отвечать таким требованиям, как высокая эффективность, стерео- и энантиоселективность, а также обладать широкой областью применимости. Последнее обстоятельство представляется особенно важным для обеспечения доступа к большим библиотекам целевых соединений, необходимым для выявления представителей с наилучшими биологическими характеристиками, а также комплексного исследования соотношения структура-свойство.В - основание [Н] - восстановление R - Ar, C02Alk, CF3, CHO; R2 - H. Hal, С02А1к ГОН NH2 К. R4 -N Н R3 и R4 - H, А1к, Аг R4-H,Alk,Ar если R3 = OAlk, OSiMe3, NAlk2 Вместе с тем, серьезным недостатком такого подхода является использование в процессе крайне нестабильных а-нитрозо-алкенов А. Это заставляет в каждом конкретном случае проводить специальное исследование по оптимизации процедуры и в сильной степени сужает область применения обсуждаемого процесса.5 Особенно затруднительным представляется получение таким путем дигидрооксазинов, содержащих функционализированные алкильные заместители при атоме С-3.Однако недавно в нашей лаборатории была предложена простая и эффективная Здесь и на последующих схемах не выделенные интермедиаты приведены в квадратных скобках стратегия синтеза диастереомерно чистых дигидрооксазинов 2, содержащих при атоме С-3 функционализированную метиленовую группу CH2FG, исходя из очень простых предшественников - нитроэтана, альдегидов и алкенов (см. Схему 1.2).Среди множества доступных дигидрооксазинов 2 наибольший синтетический интерес представляют оксазины 4 и 5, несущие сложноэфирные группы (FG - СОгМе, * Отмечены звездочкой в продуктах восстановления на Схеме 1.2 СН(С02Ме)2, Схема 1.2). С одной стороны, их восстановление может рассматриваться как путь к новым неприродным {3- и у-аминокислотам, которые могут иметь разнообразные практические применения (синтез модифицированных пептидов, новых лекарственных препаратов и др., см. монографии9"12). С другой стороны, можно ожидать, что внутримолекулярные трансформации продуктов или интермедиатов восстановления с участием карбоксильных групп способны приводить к необычным гетероциклическим производным, в том числе содержащим скелет природных алкалоидов (см., например, продукты на Схеме 1.2).В соответствии с вышеизложенным, конкретной целью настоящей работы стала разработка регио- и стереоселективных процедур восстановления функционализированных дигидрооксазинов 4 и 5.В процессе выполнения диссертационной работы нами решались следующие конкретные задачи: • изучение восстановления дигидрооксазинов 4 и 5 стандартными методами (каталитическое гидрирование и химическое восстановление), выявление хемо- и стереоселективности этих процессов; • создание универсальных процедур для селективного восстановления дигидрооксазинов 4 и 5; • трансформация продуктов восстановления дигидрооксазинов 4 и 5 в вещества с заведомой или потенциальной биологической активностью неприродные |3- и у-аминокислоты различного строения, а также лактамы уаминокислот (производные а-пирролидона).Наличие удобного метода синтеза дигидрооксазинов 4 и 5, в совокупности с эффективными процедурами их восстановления, разработанными в настоящей диссертационной работе, составляют основу для новой стратегии синтеза сложных биоактивных соединений на основе нитроэтана. Перспективность этой стратегии была продемонстрирована на примере успешного стереоселективного синтеза высокоэффективного аналога антидепрессанта Ролипрам из нитроэтана.Поскольку в диссертации дигидрооксазины рассматриваются в качестве ключевых синтетических реагентов, литературный обзор посвящен главным аспектам их химии и примерам использования в синтезе биоактивных продуктов.Обзор включает три основных раздела. В первом анализируется материал по методам получения дигидрооксазинов 1. Во втором рассматриваются реакции восстановления дигидрооксазинов 1, классифицированные по типу применяемых восстановителей. В третьем разделе приводятся направленные синтезы, включающие и генерацию дигидрооксазинов 1, и их восстановление.П.1 Методы синтеза дигидрооксазинов 1 Существует четыре основных подхода к получению эфиров оксимов 1: 1) реакции [4+2] циклоприсоединения гетеродиенов с фрагментом C=C-N=0 к олефинам; 2) внутримолекулярная циклизация у-функционализированных оксимов; 3) внутримолекулярная циклизация функционализированных О-замещенных гидроксиламинов; 4) трансформации N-O-содержащих гетероциклических производных.Простые алкены (1-октен,36'57 циклогексен,36 и цис-циклооктен58) дают аддукты только с наиболее электрофильными нитрозоалкенами, в которых R = С(0)СН3, C(0)H, 4-N02-C6H4- Пространственно затрудненные (триметилсилиленоляты третAQ АО бутилметилкетона и ацетофенона ) и электронодефицитные алкены (диэтилфумарат,36 малеиновый ангидрид,69 тетрацианоэтилен69 и транс-1,2дихлорэтилен36) в циклоприсоединение с нитрозоалкенами А не вступают.Реакции циклоприсоединения нитрозоалкенов А к алкенам 9 характеризуются высокой региоселективностью. При наличии в исходном диенофиле 9 электронодонорного заместителя, он всегда оказывается в шестом положении дигидрооксазинового цикла (см. примеры 1а-д в Таблице 2.1). В реакциях нитрозоалкенов А со стиролами арильный заместитель, как правило, также оказывается при атоме С-6 (см. примеры 1е в Таблице 2.1).36'57 Исключение составляет транс-1-фенил-пропен, образующий смесь региоизомерных дигидрооксазинов.57 В аддуктах с циклопентадиеном и пятичленными ароматическими гетероциклами (за исключением индолов34'53'67) атом кислорода бывшей нитрозогруппы оказывается связанным с аллильным атомом углерода (Таблица 2.1, продукты 1з).Относительное расположение заместителей в олефине 9 обычно сохраняется и в конечном дигидрооксазине 1. Однако описаны примеры, когда в реакциях нитрозоалкенов А с индивидуальными геометрическими изомерами 2-замещенных енаминов51 и алкокси-замещенных циклогексадиенов61 выделяются смеси диастереомерных дигидрооксазинов по положения С-5/С-6. Авторы61 полагают, что потеря относительной конфигурации исходного олефина в продуктах может быть вызвано изомеризацией первоначальных кинетических цис-аддуктов циклоприсоединения через раскрытие оксазинового цикла по экзоциклической связи С-0 и последующей рециклизации.В работе изучена стереохимия циклоприсоединения этилвинилового эфира и аллилтриметилсилана к сс-арил-Р-гало-сс-нитрозоэтиленам 16 (Схема 2.5).Недавно опубликован первый пример асимметрического катализа в реакции циклоприсоединения нитрозоолефинов А (Схема 2.8).73 В этом случае исходный хиральный спирт может быть регенерирован на стадии восстановления

V. выводы

1. Систематически изучено восстановление 5,6-дигидро-4//-1,2-оксазинов, несущих при атоме С-3 функционализированную метиленовую группу CH2FG (FG — С02Ме (1) и СН(С02Ме)2 (2)). Природа результирующих продуктов (пирролидины, пирролы, фураны, тетрагидро-2Я-1,2-оксазины и функционализированные 1,4-аминоспирты) определяется выбранным способом восстановления и характером замещения возле атома С-6.

2. Разработан ряд универсальных процедур для синтеза вышеназванных продуктов из нитроэтана через доступные дигидрооксазины 1 и 2 в качестве ключевых интермедиатов. Созданная методология позволяет стереоселективно формировать новый стереоцентр при атоме С-3.

3. Разработан оригинальный метод получения функционализированных производных фуранов (дигидрофуранов, 2-аминотетрагидрофуранов и оксаазаспирононанонов) каталитическим гидрированием дигидрооксазинов 1 и 2. Метод основан на сужении дигидро-1,2-оксазинового цикла в фурановый в условиях гидрирования.

4. Осуществлен синтез тетрагидро-2Я-1,2-оксазинов, несущих группу CH2FG (FG -С02Ме и СН(С02Ме)2) при С-3, путем восстановления дигидрооксазинов 1 и 2 цианоборогидридом натрия в уксусной кислоте. Как правило, результирующие тетрагидрооксазины образуются в виде одного диастереомера.

5. Реализован стереоселективный синтез замещенных производных а-пирролидона (5-(3-гидроксипропил)-2-пирролидонов и пирролизидинонов) - ценных продуктов и интермедиатов для медицинской химии - из нитроэтана, доступных альдегидов, алкенов и диметилового эфира малоновой кислоты.

6. Разработана стратегия диастереоселекгивной сборки неприродных |3- и у-аминокислот различного строения из нитроэтана и других доступных предшественников, включающая в качестве ключевой стадии стереоселективное ступенчатое восстановление дигидрооксазинов 1 и 2.

7. Предложена механистическая модель восстановления шестичленных циклических эфиров оксимов, позволяющая систематизировать экспериментальные данные, полученные ранее и в ходе настоящего исследования. Доказано, что на первой стадии каталитического гидрирования дигидрооксазинов 1 и 2 происходит восстановительное расщепление связи N-O и генерация высокореакционноспособных у-гидроксииминов. Последние, в зависимости от природы заместителя при атоме С-6 оксазинового цикла, рециклизуются в производные пиррола или фурана. Протонирование атома азота исходного оксазина меняет порядок восстановления связей оксимино-фрагмента, приводя к первоначальному восстановлению связи C=N.

8. На примере стереоселекгивного синтеза 7-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]гексагидро-3#-пирролизин-3-она - высокоэффективного аналога антидепрессанта Ролипрам - продемонстрирована эффективность использования предлагаемых в работе новых синтезов на основе нитроэтана для направленного получения полифункционализированных продуктов с заведомой биологической активностью.

1. H.-U. Reissig, R. Zimmer, "Science of Synthesis", Vol. 33, Ed.: G.A. Molander; Thieme: Stuttgart, 2006, стр. 371.

2. J. Angermann, K. Homann, H.-U. Reissig, R. Zimmer, "Synthesis and cis-Dihydroxylation of 6#-l,2-Oxazines. Synthesis of Dihydroxyprolinols", Synlett, 1995, 1014-1016.

3. R. Zimmer, M. Collas, M. Roth, H.-U. Reissig, "6-Siloxy-Substituted 5,6-Dihydro-4#-1,2-oxazines as Key Building Blocks for Natural Products", Liebigs Ann. Chem., 1992, 709-714.

4. P. G. Tsoungas, "1,2-Oxazines and Their iV-Oxides in Synthesis", Heterocycles, 2002, 57, 915-953.

5. И. M. Ляпкало, С. Л. Иоффе, "Сопряженные нитрозоалкены", Успехи химии, 1998, 67, 523-541.

6. M. S. Klenov, A. V. Lesiv, Yu. A. Khomutova, I. D., Nesterov, S. L. Ioffe, "A Convenient Procedure for the Synthesis of Substituted 3-a-Haloalkyl-5,6-dihydro-4#-1,2-oxazines", Synthesis, 2004, 1159-1170.

7. S. E. Denmark, A. Thorarensen, "Tandem 4+2./[3+2] Cycloaddition of Nitroalkenes", Chem. Rev., 1996, 96, 137-165.

8. D. Seebach, "Homologues of Aminoacids and Explorations into the Worlds of (3- and y-Peptides: Chemistry of Crop Protection Progress and Prospects in Science and Regulation"; Eds.: G. Voss, G. Ramos; Wiley-VCH Weinheim, 2003, стр. 17-19.

9. A. Kuhl, M. G. Hahn, M. Dumic, J. Mittendorf, "Alicyclic P-amino acids in Medicinal Chemistry", Amino Acids, 2005, 29, 89-100 и работы процитированные там.

10. D. Seebach, А. К. Beck, S. Capone, G. Deniau, E. Zass, "Enantioselective Preparation of P2-Amino Acid Derivatives for P-Peptide Synthesis", Synthesis 2009, 1-32.

11. E. Juaristi, "Enantioselektive Synthesis fi-Amino Acids", Wiley-VCH, New York, 1996.

12. H. Feuer, "Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis. Novel Strategies in Synthesis", Second edition; Wiley, New Jersey, 2008, главы 1.4 и 3.5;

13. К. В. G. Torssell, "Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis: Novel Strategies in Synthesis", first edition; VCH Publishers, Inc.: New York, 1988.

14. F. Jager, P. A. Collinas, "Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products"; John Willey&Sons, New York, 2002, глава 6.

15. P. G. Baraldi, A. Barco, S. Benetti, G. P. Pollini, D. Simoni, "Synthesis of Natural Products via Isoxazoles", Synthesis, 1987, 857-869.

16. V. Jager, H. Grund, V. Buss, W. Schwab, I. Muller, R. Schohe, R. Franz, R. Ehrler, "Isoxazolines Key Intermediates for Synthesis of Some Naturally Occuring Amino Compounds", Bull. Soc. Chim. Belg., 1983, 92,1039-1054.

17. В. H. Lipshutz, "Five-Membered Heteroaromatic Rings as Intermediates in Organic Synthesis", Chem. Rev., 1986, 86, 795-819.

18. A. P. Kozikowski, "The Isoxazoline Route to the Molecules of Nature", Acc. Chem. Res., 1984,77,410-416.

19. Из недавних примеров см.: S. Yokoshima, Т. Uedo, S. Kobayashi, A. Sato, T. Kuboyama, H. Tokuyama, T. Fukuyama, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Vinblastine", Am. Chem. Soc., 2002,124, 2137-2139.

20. T. R. Marshal, W. H. Perkin, "The Synthetical Formation of Closed Carbon Chains. Part I (continued). The Action of Ethylene Bromide on the Sodium Compounds of Ethyl Acetoacetate and Ethyl Benzoylacetate", J. Chem. Soc., 1891, 853-894.

21. H. Wohlgemuth, "Synteses au Mogen des Derives Organometalliques Mixtes du Zinc. -Cetones y-Chlorees et Produits de Transformation (II)", Ann. Chim. (Paris), 1914, 2, 403-465.

22. T. L. Gilchrist, "Nitroso-alkenes and Nitroso-alkynes", Chem. Soc. Rev., 1983, 12, 5373.

23. H. Waldmann, "Asymmetric Hetero Diels-Alder Reactions", Synthesis, 1994, 535-551.

24. J. K. Gallos, E. S. Alexandraki, С. I. Stathakis, "Efficient Synthesis of (.+-.)-N-Boc-pregabalin via Hetero-Diels-Alder Addition of Methyl 3-Nitrosoacrylate to Ethyl Vinyl Ether", Heterocycles, 2007, 71,1127-1134.

25. J. К. Gallos, V. С. Sarli, С. I. Stathakis, Т. V. Koftis, V. R. Nachmia, E. Coutouli-Argyropoulou, "Hetero-Diels-Alder Additions to Pent-4-enofuranosides: Concise Synthesis of Hydroxylatcd Pyrrolizidines", Tetrahedron, 2002, 58, 9351-9357.

26. M. Joubert, A. Defoin, C. Tarnus, J. Streith, "Synthesis of Potent a-D-Mannosidase and a-L-Fucosidase Inhibitors: 4-Amino-4-deoxy-D-erythrose and 4-Amino-4,5-dideoxy-L-lyxoze", Synlett, 2000, 1366-1368.

27. M. Buchholz, H.-U. Reissig, "Enantioselective Synthesis of the Pyrrolidine Core of Endothelin Antagonist ABT-627 (Atrasentan) via 1,2-Oxazines", Eur. J. Org. Chem., 2003, 3524-3533.

28. N. K. Kochetkov, S. D. Sokolov, "Recent Developments in Isoxazole Chemistry", Adv. Heter. Chem., 1963, 2, 365-422.

29. P. G. Tsoungas, "Synthesis of 1,2-Oxazines and Their N-Oxides", Heterocycles, 2002, 57, 1149-1178.

30. S. E. Denmark, M. S. Dappen, J. A. Sternberg, "Intramolecular 4+2. Cycloadditions of Nitrosoalkenes with Olefins", J. Org. Chem., 1984,49, 4741-4743.

31. D. E. Davies, T. L. Gilchrist, "Investigation of the Retro-Diels-Alder Reaction as a Method for the Generation of Nitroso-olefins", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983, 1479-1481.

32. A. A. Tishkov, I. M. Lyapkalo, S. L. Ioffe, Y. A. Strelenko, V. A. Tartakovsky, "Chemistry of P-Functionalized a-Nitroso Ethylenes. Methyl (3-Nitroso Acrylate as Heterodienophile in 4+2.-Cycloaddition to Cyclic Dienes", Org. Lett., 2000, 9, 13231324.

33. T. L. Gilchrist, T. G. Roberts, "Addition and Cycloaddition of the Electrophilic Vinyl Nitroso Compounds 3-Nitrobut-3-en-2-one, 2-Nitrosopropenal, and Ethyl 2-Nirosopropenoate", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1983, 1283-1292.

34. R. Zimmer, J. Angermann, U. Hain, F. Hiller, H.-U. Reissig, "Hetero Diels-Alder

35. T. L. Gilchrist, G. M. Iscander, A. K. Yagoub, "Acid-catalysed Rearrangement of 3-Acyl-6-alkoxy-5,6-dihydro-4#- 1,2-oxazines: a Route to 3-Alkoxypyridine 1-Oxides", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1985, 2769-2773.

36. A. N. Boa, D. A. Dawkins, A. R. Hergueta, P. R. Jenkins, "Cycloaddition of Nitrile Oxides to Homochiral Vinyl Ethers", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1994, 953-960.

37. T. Arnold, H.-U. Reissig, "Hetero Diels- Alder Reactions of Optically Active Enol Ethers with a Nitrosoalkene: Asymmetric Synthesis of 1,2-Oxazine Derivatives", Synlett, 1990, 514-516.

38. T. Arnold, B. Orschel, H.-U. Reissig, "Diacetoneglucose as Auxiliary Group for the Asymmetric Hetero-Diels-Alder Reaction with Nitrosoalkenes", Angew Chem. Int. Ed. Engl., 1992, 31,1033-1035.

39. S. Nakanishi, Y. Otsuji, K. Itoh, N. Hayashi, "Synthesis of Pyrrole Derivatives from 5,6-dihydro-4#- 1,2-oxazines via Reductive Deoxygenation by Use of Fe3(CO)i2", Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 63, 3595-3600.

40. C. Hippeli, H.-U. Reissig, "Synthesis of Trialkylsiloxy-Substituted and Other 5,6-Dihydro-4#- 1,2-Oxazines by Hetero Diels-Alder Reactions of Nitroso Alkenes -Preparative Scope and Diasteroselectivity", Liebigs Ann. Chem., 1990, 217-226.

41. H.-U. Reissig, C. Hippeli, T. Arnold, "On the Mechanism of Diels-Alder Reactions of Nitroso Alkenes: exo/endo Selectivity, Stereospecificity, E/Z Selectivity, and Relative Reactivity of Various Olefins", Chem. Ber., 1990,123, 2403-2411.

42. R. Zimmer, H.-U. Reissig, "Efficient Synthesis of Trifluoromethyl-Substituted 5,6-Dihydro-4#- 1,2-oxazines by the Hetero-Diels-Alder Reaction of l,l,l-Trifluoro-2nitroso-2-propene and Electron-Rich Olefins", J. Org. Chem., 1992, 57, 339-347.f

43. B. Hofmann, H.-U. Reissig, "Characteristic Reactions of 4-Siloxy-2,5-dihydrooxepines: Desilylation, 2+2. and [4+2] Cycloadditions", Chem. Ber., 1994,127, 2337-2339.

44. C. Hippeli, H. U. Reissig, "Efficient Synthesis of 6-Trimethylsiloxy- and 6-(Trimethylsilyl)-methyl-3-phenyl-5,6-dihydro-4#-l,2-oxazines by Cycloaddition of (X

45. Nitrosostyrene to Silyl Enol Ethers and Allyltrimethylsilane", Synthesis, 1987,77-79.

46. A. Maccioni, E. Marongiu, G. Bianchetti, "Ricerche Sulle Enamine.- Nota XXXIV. Sintesi di 1,2-Ossazine per Reazione di Enamine con Ossime di a-Alogenochetoni", Gazz. Chim. ItaL, 1970,100, 288-300.

47. R. Faragher, T. L. Gilchrist, "Cycloaddition of Dienes to Nitroso- and Azo-alkenes", J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1976, 581-582.

48. R. Henning, U. Lerch, H. Urbach, "Synthesis of Esters of Lypophilic Proline Analogs by Reduction of Ethyl 5,6-Dihydro-4#-l,2-oxazine-3-carboxylates", Synthesis, 1989, 265268.

49. S. Nakanishi, Y. Shirai, K. Takahashi, Y. Otsuji, "Synthesis of Pyrrole Derivatives via Deoxygenation of 4//-l,2-Oxazines by Iron Carbonyls", Chem. Lett., 1981, 869-872.

50. T. L. Gilchrist, D. A. Lingham, T. G. Roberts, "Ethyl 3-Bromo-2-hydroxyiminoprpanoate, a Reagent for the Preparation of Ethyl Esters of a-Amino Acids", J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1979, 1089-1090.

51. R. Zimmer, H.-U. Reissig, "Methoxyallenes as Components in Diels-Alder Reactions with Inverse Electron Demand: Synthesis of 6#-l,2-Oxazines", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1988, 27, 1518-1519.

52. R. Zimmer, H.-U. Reissig, "Synthesis of 6#-l,2-Oxazines by Hetero Diels-Alder Reactions of Nitroso Alkenes towards Methoxyallenes", Liebigs Ann. Chem., 1991, 553562.

53. D. E. Davies, T. L. Gilchrist, T. G. Roberts, "The Cycloaddition of a-Nitrosostyrenes to Olefins. Investigations of the Scope and Mechanism of the Reduction", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1983, 1275-1281.

54. T. L. Gilchrist, T. G. Roberts, "Decarboxylation and Fragmentation of 5,6-Dihydro-4#-l,2-oxazine-3-carboxylic Acids", J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1979, 1090-1091.

55. S. Nakanishi, M. Higuchi, Т. C. Flood, "A Novel Route to 5,e-Unsaturated-a-ketocarboxylic Acid Esters via Ring Opening of 6-Trimethylsilylmethyl-5,6-dihydro4#-l,2-oxazines", J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1986, 30-31.

56. R. Faragher, T. L. Gilchrist, "Cycloaddition Reactions of Nitroalkenes and Azoalkenes with Cyclopentadiene and Other Dienes", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1979, 249-257.

57. G. Iskanderl, V. S. Gulta, "Preparation and Reactions of 3-Phenyl-4a,5,6,8a-tetrahydro-4#-l,2-benz-e.-oxazines", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1982,1891-1895.

58. E. Francotte, R. Merenyi, B. Vandenbulcke-Coyette, H.-G. Viehe, "Nitrosoalkenes: Synthesis and Reactivity", Helv. Chim. Acta, 1981, 64,1208-1218.

59. R. Faragher, T. L. Gilchrist, "Synthesis of Pyridines by Thermolisys of 4a,7a-Dihydrocyclopentae.[l,2]oxazines", J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1977, 252-253.

60. T. L. Gilchrist, A. Lemos, "Reaction of Pyrroles with Ethyl 2-Nitroso- and 2-Azo-propenoates, and with Ethyl Cyanoformate /V-Oxide: A Comparison of the Reaction Pathways", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1993, 1391-1395.

61. T. L. Gilchrist, W. Stretch, "Reaction of Azoles with Ethyl Bromopyruvate Oxime: Alkylation by Substitution and by Elimination-Addition", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 2235-2239.

62. T. L. Gilchrist, D. Hughes, W. Stretch, "Formation of 2-Acetylpyridines by the Base-catalysed Ring Opening of Dihydro-4//-furo2,3-e.oxazines", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1987, 2505-2509.

63. R. Plate, A. W. G. Theunisse, H. C. J. Ottenheijm, "C(2) Functionalized Tryptophans from 3-Acetoxyindoles and Their Possible Implication in Indole Alkaloid Biosynthesis", J. Org. Chem., 1987,52, 370-375.

64. A. Tahdi, S. L. Titouani, M. Soufiaoui, "Reaction Hetero-Diels-Alder: Synthese D'Oxazinotetrahydroquinolines et Isoquinolines", Tetrahedron, 1998, 54, 65-70.

65. G. Just, W. Zehetner, "Reaction of Nitrosocyclohexene with Maleic Anhydride", Chem. Comm., 1971, 81-82.

66. А. А. Тишков, "Новые Аспекты Силилирования Функционализированных Алифатических Нитросоединений", диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук; ИОХ РАН, Москва, 2002, стр. 111-113.

67. Е. С. К. Lai, D. Mackay, N. J. Taylor, К. N. Watson, "Competetive 4+2. and [3+2] Cycloadditions of Nitroalkenes to the Imino Bond of Bicyclic 1,2-Oxazines", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1990, 1497-1506.

68. R. Zimmer, B. Orschel, S. Scherer, H.-U. Reissig, "Hetero Diels-Alder Reactions of

69. Nitroso Alkenes with Alkoxyallene Derivatives Bearing a Carbohydrate Auxiliaries: Asymmetric Synthesis of 6#-l,2-Oxazines and Subsequent Reductive Transformations", Synthesis, 2002, 1553-1563.

70. Т. C. Wabnitz, S. Saaby, K. A. Jorgensen, "The First Catalytic Inverce-electron Demand Hetero-Diels-Alder Reaction of Nitroso Alkenes Using Pyrrolidine as an Organocatalyst", Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 828-834.

71. C. Hippeli, H.-U. Reissig, "Highly Diastereoselective Deprotonation and Substitution of Chiral 5,6-Dihydro-4#- 1,2-oxazines", J. Org. Chem., 1988,53, 3884-3886.

72. H.-U. Reissig, C. Hippeli, "Lithiated 5,6-Dihydro-4#-l,2-oxazines: Synthesis, Highly Diastereoselective Reactions with Electrophiles, and Subsequent Transformations", Chem. Ber., 1991,124, 115-127.

73. R. Zimmer, H.-U. Reissig, "Lithiated 3-Fluoromethyl-substituted 1,2-Oxazines and Their Reactions", J. Fluorine Chem., 1996, 80, 21-26.

74. C. Unger, R. Zimmer, H.-U. Reissig, E.-U. Wurthwein, "Deprotonation of 5,6-Dihydro-5-methylene-4#-l,2-oxazines and Regioselective Reactions with Electrophiles", Chem. Ber., 1991,124, 2279-2287.

75. A. A. Tishkov, H.-U. Reissig, S. L. Ioffe, "Preparation of Cyclic and Bicyclic (3-Aminoacids Derivatives from Methyl 6-Ethoxy-5,6-dihydro-4H-l,2-oxazine-4-carboxylate", Synlett, 2002, 863-866.

76. K. Paulini, H.-U. Reissig, "Diastereoselective Radical Bromination of 5,6-Dihyclro-4#-1,2-oxazines and Subsequent Reactions with Nitrogen Nucleophiles", Chem. Ber., 1994, 127, 685-689.

77. U. M. Кетре, Т. K. Das Gupta, K. Blatt, P. Gygax, D. Felix, A. Eschenmoser, "a-Chlor-nitrone I: Darstellung und Ag+ -induzierte Reaktion mit Olefinen", Helv. Chim. Acta, 1972, 55,2187-2198.

78. M. Reiediker, W. Graf, "Synthetische Verwendung von Epoxynitronen I. N-(2,3-Epoxypropyliden)-cyclohexylaminoxid, ein neues Reagens zur Synthese von a-Methyliden-y-lactonen aus Olefinen", Helv. Chim. Acta, 1919, 62, 205-227.

79. S. E. Denmark, L. R. Marcin, "Asymmetric Nitroalkene 4+2. Cycloadditions: Enantioselective Synthesis of 3-Substituted and 3,4-Disubstituted Pyrrolidines", J. Org. Chem., 1995, 60, 3221-3235.

80. A. Risaliti, М. Forchiassin, Е. Valentin, "Vinylamines-VIII. The reaction of Cycloheanone Enamines with 1- and 2-Nitropropene", Tetrahedron, 1968, 24, 18891898.

81. P. Bradamante, G. Pitacco, A. Risaliti, E. Valentin, "a-Nitrostyrene. First Reaction with Enamines", Tetr. Lett., 1982, 23, 2683-2686.

82. D. Seebach, M. A. Brook, "Reversed Stereochemical Course of the Michael Addition of Cyclohexenonone to (3-Nitrostyrene by Using 1-(Trimethylsiloxy)cyclohexene/Dichloro(diisopropoxy)titanium", Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 319-324.

83. S. E. Denmark, M. E. Schnute, С. B. W. Senanayake, "Tandem Inter 4+2./Intra [4+2] Nitrolkene Cycloadditions. 5. Origin of the Lewis Acid Dependent Reversal of Stereochemistry",/. Org. Chem., 1993, 58, 1859-1874.

84. S. E. Denmark, E. A. Martinborough, "Enantioselective Total Synthesis of (+)-Castanospermine, (+)-6-Epicastanospermine, (+)-Australine, and (+)-3-Epiaustraline", J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 3046-3056.

85. Y. Tohda, N. Yamawaki, H. Matsui, T. Kawashima, M. Ariga, Y. Mori, "Synthesis and Fragmentation of 6-Alkoxy-5,6-dihydro-4#-l,2-Oxazine 2-Oxide", Bull. Chim. Soc. Jpn., 1988, 61,461-465.

86. H. Uno, K. Goto, N. Watanabe, H. Suzuki, "Stepwise Intramolecular Cycloaddition of Nitrile Oxide Equivalents Derived from the Lewis Acid-promoted Reaction of 1-Nitroalkadienes and Allylic Stannanes", /. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1989, 289-295.

87. M. E. Wolff, T. Morioka, "C-19 Functional Steroids. X. 17P-Hydroxy-lP,19-cyclo-5K-androstan-2-one and Related Compounds", J. Org. Chem., 1965, 30, 2553-2557.

88. C. L. Stevens, V. J. Traynelis, "The Halodiphenacyls. II. Stereochemistry", J. Org. Chem., 1954,19, 533-537.

89. G. J. Ellames, С. T. Hewkin, R. F. W. Jackson, D. I. Smith, S. P. Standen, "Novel Pathways for the Formation of Phenylpyrroles", Tetr. Lett., 1989, 30, 3471-3472.

90. H. Saiki, T. Mukai, "The Photochemical Behaviour of Cyclic Imino Ethers. The N-O Bond Fission and Syn-Anti Isomerization in the C=N-0 Chromophore", Chem. Lett., 1982,1561-1564.

91. H. A. Brandman, R.T. Conley, "Unambiguous Synthesis of a Monocyclic 5,6-Dihydro1,2-oxazine", J. Org. Chem., 1973, 38, 2236-2238.

92. A. Kaiser, K. Mayer, A. Sellmer, W. Wiegrebe" Electron Impact Induced Fragmentation of Aromatic Alkoxyimines П 5. Formation and Transformation of Heterocyclic Radical Cations in the Gas Phase", Monatsh. Chem., 2003,134, 343 354.

93. S. Shatzmiller, E. Shalom, "Synthese und Thermischer Zerfall von 0-Alkyl-iV-vinylhydroxylamin Derivaten", Liebigs Ann. Chem., 1983, 897-905.

94. Goldberg, D. Saad, E. Shalom, S. Shatzmiller, "Reaction of Dimethyl Acetylenedicarboxylate with 2-Ethyl-3-phenyl-2#-5,6-dihydro- 1,2-oxazine", J. Org. Chem., 1982, 47, 2192-2194.

95. P. Wade, "Synthesis of 3-Substituted 2-Isoxazolines and 5,6-Dihydro-l,2,4#-oxazines", J. Org. Chem., 1978, 43, 2020-2023.

96. V. J. Lee, R. B. Woodward, "Synthetic Studies in Natural Cyclic Amino Acids", J. Org. Chem., 1979,44, 2487-2491.

97. H. H. Юсубов, Ш. Радван, В. M. Цемаилов, Н. Ф. Джанибеков, "Синтез Производных Дигидро-1,2-оксазина и Тетрагидро-1,2-диазина на Основе (4-Хлорбутаноил)алкоксибензолов", Изв. Акад. наук, Сер. Хим., 1992, 1685-1687.

98. С. Chevrier, D. LeNouen, М. Neuburger, A. Defoin, С. Turner, "Nitrone in L-luxose Series: Cycloaddition way for the Synthesis of New C-a-fucosides", Tetr. Lett., 2004, 45, 5363-5366.

99. J. R. Donald, M. G. Edwards, R. J. K. Taylor, "Tandem Oxime Formation-Epoxide ring Openning Sequences for the Preparation of Oxazines Related to the Trichodermamides", Tetr. Lett., 2007, 48,5201-5204.

100. U. Albrecht, K. Gerwien, P. Langer, "Synthesis of 6-Hydroxymethyl-5,6-dihydro-4#-1,2-oxazines by One-pot-cyclization of Dilithiated Oximes with Epibromohydrin", Tetr. Lett., 2005, 46,1017-1019.

101. R. A. Al-Qawasmeh, Т. H. Al-Tel, R. J. Abdel-Jalil, W. Voelter, "Carbohydrates to Heterocycles: A New Strategy for the Synthesis of Enantiomerically Pure Pyridazines and Oxazines Derived fromEpoxypyranoside Scaffolds", Chem. Lett., 1999, 541-542.

102. С. N. Rentzea, "Umlagerung von Cyclopropylketonoximen zu 5,6-Dihydro-4i?-l,2-oxazinen", Angew. Chem., 1980, 92, 195-196.

103. R. W. L. Clarke, A. Lapworth, "Reactions Involving the Addition of Hydrogen Cyanide to Carbon Compounds. Part VI. The Action of Potassium Cyanide on Pulegone", J. Chem. Soc., 1906, 89, 1869-1883.

104. A. Sammour, M. Elhashash, "Alkylation of Aromatic Hydrocarbons with P-Aroylacrylic Acids", J. Prakt. Chem., 1972, 906-914.

105. О. H. Hishmat, S. M. Sh. Atta, M. M. Atalla, A. H. Abd El Rahman, "Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Substituted Benzofuranyl Pyridazines", Pharmazie, 1985,40, 460-461.

106. L. Birkofer, H. Feldmann, "Synthese und Spaltung des 4-Hydroxy-bzw. 4-Methoxy-6-Oxo-6#-l,2-oxazine-carbonsaure-(3)-methylesters", Liebigs Ann. Chem., 1964, 151153.

107. P. А. Хачатрян, P. Дж. Хачикян, H. В. Карамян, Г. А. Паносян, М. Г. Инжикян, "Синтез и Гетероциклизация Р-Ароил-а-дифенилфосфорилпропионовых Кислот", Химия Гетероциклических Соединений, 2004, 541-546.

108. G. Stajer, F. Csende, G. Bernath, P. Sohar, J. Szunyog, "Preparation and Structure of 3(2f/)-Pyridazinones and l,2-Oxazin-6-ones Fused with Three to Six-membered Saturated Carbocycles or Norbornane Skeletone", Monatsh. Chem., 1994,125, 933-944.

109. B. Hardegger, S. Shatzmiller, "Synthesis with 1,2-Oxazines. I. A Synthesis of 4,5-Dihydro-бЯ-1,2-Oxazin-6-one Derivatives", Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 2499-2502.

110. W. D. Crow, H. McNab, J. M. Philip, "Iminium Radicals in Gas-Phase Synthesis. Ш. Synthesis of Terminally Unsaturated Nitrile", Aust. J. Chem., 1976, 29, 2299-2306.

111. P. Bravo, G. Gaudiano, P.P. Ponti, A. Umani-Ronchi, "Alkylation of Enamines by a-Haloketoximes", Tetrahedron, 1970,26, 1315-1330.

112. M. Miyashita, B. Z. E. Awen, A. Yoshikoshi, "A New Synthetic Aspect of Acetic Nitronic Anhydrides", Tetrahedron, 1990,46, 7569-7585.

113. X. Lusinchi, "Alkaloides Steroidiques LVII. Oxydation D'imines Seroidiques par les Peracides: Action De L'acide Paranitroperbenzoiquue sur le N-demethyl Conane-5a Ene-20(N)", Tetr. Lett., 1967, 177-181.

114. W. Oppolzer, K. Battig, T. Hudlicky, "A Total Synthesis of (±)-Isocomene and (±) P1.ocomene by an Intramolecular Ene Reaction", Tetrahedron, 1981, 37, 4359-4364.

115. E. P. Kohler, "Some Orthoxazine Derivatives", J. Am. Chem. Soc., 1926,48, 754-763.

116. A. J. Humphrey, S. F. Parsons, M. E. B. Smith, N. J. Turner, "Synthesis of a Novel N-Hydroxypyrrolidine Using Enzyme Catalysed Asymmetric Carbon-Carbon Bond Synthesis", Tetr. Lett., 2000, 41, 4481-4485.

117. I. Moldvai, C. Jr. Szantay, C. Szantay, "Synthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds. Part. 97. Epimerization with the Aid of Iodide", Heterocycles, 2001, 55, 2147-2155.

118. R. Bishop, S. C. Hawkins, Т. A. O. Quibuen, P. R. Brooks, 'The Behaviour of Unsaturated 1,2-Hydroxyiminoketones with Trifluoroacetic acid", Tetr. Lett., 1988, 29, 6805-6808.

119. M. Tiecco, L. Testaferri, M. Tingoli, L. Bagnoli, F. Marini, "Ring-closure Reactions of Alkenyl Oximes of Diphenyl Diselenide. Formation of 1,2-Oxazines and Cyclic Nitrones", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1993, 1989-1993.

120. R. Grigg, M. Hadjisoteriou, P. Kennewell, J. Markundu, "Phenylselenyl Halide Induced Formation of Cyclic Nitrones from Alkenyl Oximes", J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 1537-1538.

121. M. Tiecco, L. Testaferri, L. Bagnoli, "Alkenyl Nitrones Cyclizations Induced by Phenylselenenyl Bromide. A Convenient Synthetic Route to 1,2-Oxazines", Tetrahedron, 1996,52, 6811-6822.

122. A. Dondas, R. Grigg, M. Hadjisoteriou, J. Markundu, M. Thornton-Pett, "X=Y-ZH Systems as Potential 1,3-Dipoles. Part 51: Halogen-induced Inter- and Intra-molecular formation of Nitrones from Oximes and Alkenes", Tetrahedron, 2001,57, 1119-1128.

123. R. Grigg, M. Hadjisoteriou, P. Kennewell, J. Markundu, M. Thornton-Pett, "Halogen-induced Formation of Nitrones from Oximes and Alkenes", J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1993, 1340-1342.

124. D. Lathbury, T. Gallagher, "Stereoselective Synthesis of Pyrrolizidine Alkaloids via Substituted Nitrones", J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1986,1017-1018.

125. D. Armesto, M. A. Austin, O. J. Griffiths, W. M. Horspool, M. Carpintero, "A Novel Photochemical Synthesis of 5,6-Dihydro-4#-l,2-oxazines by DCA-sensitized Irradiation of y,5-Unsaturated Oximes", J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1996, 2715-2716.

126. I. Hayakawa, T. Teruya, H. Kigoshi, "Revised Structure of Zamamistatin", Tetr. Lett., 2006,47, 155-158.

127. R. О. C. Norman, R. Purchase, С. B. Thomas, "Reactions of Lead(IV). Part XXVI. Oxidation of Some Derivatives of Hydroxylamine", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972,1701-1704.

128. R. Zimmer, К. Homann, J. Angermann, H.-U. Reissig, "Stereoselective Preparation of 4,5-Dihydroxy-5,6-dihydro-4#-l,2-oxazines and Their Derivatives", Synthesis, 1999, 1223-1235.

129. J. Streith, A. Defoin, "Hetero Diels-Alder Reactions with Nitroso Dienophiles: Application to the Synthesis of Natural Derivatives", Synthesis, 1994, 1107-1117.

130. J. Streith, A. Defoin, "Azasugar Syntheses and Multistep Cascade Rearrangements via Hetero Diels-Alder Cycloadditions with Nitroso Dienophiles", Synlett, 1996, 189-200.

131. G. Kresze, "1,4-Cycloaddition Reactions", Ed.: J. Hamer; Academic press, New York, 1967, стр. 453.

132. R. A. Abramovitch, C. Dupuy, "Photolysis of 2-Azidopyridine 1-Oxides. A Convenient Synthesis of 1,2-Oxazines", J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1981, 36-37.

133. О. П. Шеляпин, И. В. Самарцева, JI. А. Павлова, "Синтез 6#-6-Окси-5,6-дифенил-3-арил-1,2-оксазинов. Получение 2-Азапирилиевых и 1,2-Оксазиниевых Ионов", Ж Орг. Хим., 1974,10, 1513-2415.

134. О. П. Шеляпин, И. В. Самарцева, Л. А. Павлова, "О Взаимодействии 6Н-1,2-оксазин-6-онов с Некоторыми Электрофилами и Нуклеофильными Реагентами. Синтез 6#-6-Окси-3,5-дифенил-6-арил-1,2-оксазинов", Ж. Орг. Хим., 1973, 9, 24122415.

135. К. Homann, J. Angermann, М. Collas, R. Zimmer, H.-U. Reissig, "Synthesis of 6-Ethoxy-бЯ-1,2-oxazines by Hetero Diels-Alder Reaction of l-Bromo-2-ethoxyethene with Alpha-Nitroso Alkenes", J. Prakt. Chem., 1998, 649-655.

136. A. Kamimura, Y. Kaneko, A. Ohta, A. Kakehi, H. Matsuda, S. Kanemasa,

137. Enantioselective Preparation of 3,4,5-Trisubstituted-4,5-dihydroisoxazoles and 4-Substituted-5,6-dihydro-4#-l,2.-oxazines by Nitrile Oxide cycloaddition to cx-Silyl Allyl Alcohols", Tetr. Lett., 1999,40, 4349-4352.

138. A. Kamimura, Y. Kaneko, A. Ohta, K. Matsuura, Y. Fujimoto, A. Kakehi, S. Kanemasa, "Enantioselective Preparation of 3,4,5-Trisubstituted-4,5-dihydroisoxazoles and Their Stereoselective Elaboration of 5-Side Chain", Tetrahedron, 2002, 58, 96139620.

139. K. Harada, Y. Shimozono, E. Kaji, S. Zen, "TiClj Promoted Ring Expansion Reactions of 5-Hydroxymethyl-2-isoxazoline-2-oxide Methanesulfonates", Heterocycles, 1993, 36, 2497-2508.

140. A. Zakarian, C.-D. Lu, "Development of the 1,2-Oxaaza-Cope Rearrangement", J. Am. Chem. Soc., 2006,128, 5356-5357.

141. R. Zimmer, M. Hoffmann, H.-U. Reissig, "Model Studies of the Reduction of 3-Phenyl-6#-l,2-oxazines, Chemo- and Stereoselectivity: Synthesis of Amino Alcohols, Amino Acids, and Related Compounds", Chem. Ber., 1992,125, 2243-2248.

142. C. Hippeli, H-U Reissig, "Transformations of 5,6-Dihydro-4#- 1,2-oxazines: Synthesis of Hydroxy Ketoximes, AMiydroxypyrrolidine Derivatives, Other Nitrogen-Containing Compounds", Liebigs Ann. Chem., 1990,475-481.

143. K. Paulini, A. Gerold, H.-U. Reissig, "Reactions of 6-Bis(trimethylsilyl)amino.-5,6dihydro-4#- 1,2-oxazines", Liebigs Ann. Chem., 1995, 667-671.

144. R. Zimmer, M. Collas, R. Czerwonka, U. Hain, H.-U. Reissig, "A New Access to Pyrrolizidine Derivatives: Ring Contraction of Methyl (£)- 1,2-Oxazin-3-yl.propenoates", Synthesis, 2008, 237-234.

145. C. Hippeli, R. Zimmer, H.-U. Reissig, "Transition Metal Transformations of 6-Siloxy-Substituted 5,6-Dihydro-4H- 1,2-oxazines: Preparation of Pyrroles, Nitrones, 1,4-Dicarbonyl Compounds and Derivatives Thereof', Liebigs Ann. Chem., 1990, 469-474.

146. R. Zimmer, T. Arnold, K. Homann, H.-U. Reissig, "An Efficient and Simple Synthesis of 3,4,5,6-Tetrahydro-2ff- 1,2-Oxazines by Sodium Cyanoborohydride Reduction of 5,6-Dihydro-4#-1,2-oxazines", Synthesis, 1994, 1050-1056.

147. H.-U. Reissig, K. Homann, F. Hiller, R. Zimmer, "A Stereoselective Access to Dihydroxylated Pyrrolidines by Reductive Ring Contraction of 1,2-Oxazines", Synthesis, 2007, 2681-2689.

148. J. K. Gallos, V. C. Sarli, Z. S. Massen, A. C. Varvogli, C. Z. Papadoyanni, S. D. Papaspyrou, N. G. Argyropoulos, "A New Strategy for the Stereoselective Synthesis of Unnatural a-Amino Acids", Tetrahedron, 2005, 61, 565-574.

149. R. Zimmer, H.-U. Reissig, H. J. Lindner, "Unerwartete Bildung von y-Lactamen aus 6ff-l,2-Oxazinen unter Lewis-Saure-Einwirkung", Liebigs Ann. Chem., 1992, 621-624.

150. D. P. Curran, "Reduction of A2-Isoxazolines: A Conceptually Different Approach to the Formation of Aldol Adduct", J. Am. Chem. Soc., 1982,104, 4024-4026.

151. T. Tschamber, C. J. Craig, M. Muller, J. Streith, "Stereoselective Synthesis of D,L-Erythrose-, and of D,L-l,4-Dideoxy-4-Aminoerythrose Derivatives Bearing a p-Lactam at C-4", Tetrahedron, 1996,52, 6201-6214.

152. R. Zimmer, K. Homann, H.-U. Reissig, "Reductive transformations of 6Я-1,2-Oxazines with Hydride Reagents: Formation of Aziridines and З-Hydroxylated 1,2-Oxazines", Liebigs Ann. Chem., 1993, 1155-1157.

153. S. D. Burke, R. L. Danheiser, "Oxidizing and Reducing Agents"; Wiley, New York, 1999, p. 401-405.

154. J. К. Gallos, V. С. Sarli, Т. V. Koftis, E. Coutouli-Argyropoulou, "A New Entry to Hydroxylated Pyroolizidines", Tetr. Lett., 2000,41,4819-4822.

155. M. Buchholz, F. Hiller, H.-U. Reissig, "Synthesis of Enantioenriched 2-Substituted 4-Phenylbutylamines by Hydrogenolysis of Optically Pure 6-Alkoxy-5,6-dihydro-4#-l,2-oxazines", Eur. J. Org. Chem., 2002, 2838-2843.

156. C. Taillefumier, S. Thielges, Y. Chapleuyr, "Anomeric Spiroannelated 1,4-Diazepine 2,5-diones from Furano Exo-glycals: Towards a New Class of Spironucleosides", Tetrahedron, 2004, 60, 2213 2224.

157. A. Gomez Sanchez, A. M. Valle, J. Bellanato, "Infrared and Nuclear Magnetic Resonance Absorption and Isomerism of 3-Aminocrotonic Esters. Part И", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1973, 15-20.

158. M. Hesse, H. Meier, B. Zeeh, "Spectroskopische methoden in der Organischen Chemie"; Thieme Verlag, Stuttgart, 1995, стр. 49.

159. С. Taillefumier, Y. Lakhrissi, M. Lakhrissi, Y. Chapleur, "Facile Synthesis of Fused Furanosyl P-Amino Acids from Protected Sugar Lactones: Incorporation into a Peptide Chain" Tetrahedron: Asymmetry, 2002,13, 1707-1711.

160. G. M. Sheldrick, "SHELXTL, Structure Determination Software Suite v.5.10"; Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA, 1998.

161. Kende, A. S.; Hernando, I. J.; Milbank, J. B. "Total synthesis of (±)-stemonamide and (±)-isostemonamide", Tetrahedron, 2002, 58, 61-74.

162. Koseki, Y.; Sato, H.; Watanabe, Y.; Nagasaka, T. "A Formal Total Synthesis of (+)-Cephalotaxine Using Sequential iV-Acyliminium Ion Reactions", Org. Lett., 2002, 6, 885-888.

163. M. K. Basu, D. C. Sarkar, В. C. Ranu, "A Mild and Selective Method of Ester Hydrolysis", Synth. Commun., 1989,19, 627-632.

164. A. Martin, I. Perez-Martin, E. Suarez, "Intramolecular Hydrogen Abstraction Promoted by Amidyl Radicals. Evidence for Electronic Factors in the Nucleophilic Cyclization of Ambident Amides to Oxocarbenium Ions", Org. Lett., 2005, 10, 20272030.

165. Meyers, A. I.; Fray, A. H. "Asymmetric Synthesis of 3,4-Disubstituted Pyrrolidines: 1,3-Dipolar Addition to Chiral Bicyclic Lactams", Bull. Soc. Chim. Fr., 1997,134, 283298.

166. G. D. Meakins, "The Infrared Absobtion of Vinyl Ethers", J. Chem. Soc., 1953, 41714172.

167. P. H. Lambert, M. Vaultier, R. Carrie, "Application of the Intramolecular Aza-Wittig Reaction to the Synthesis of Vinylogous Urethanes and Amides", J. Org. Chem., 1985, 50, 5352-5356.

168. J. Zhang, D. P. Curran, "Stereoselective Synthesis of 1,2-Diols by the Cycloadditive Strategy: Total Synthesis of (±)-Ect?-brevicomin and (±)-and (-)-Pestalotin", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1991, 2627-2631.

169. D. P. Curran, J. F. Brill, Rakiewicz, D. M. "A Mild Reductive Conversion of Oximes to Ketones", J. Org. Chem., 1984, 49, 1654-1656.

170. P. N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis"; Academic Press: New York, 1979, стр. 153.

171. S. Nishimura, "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis"; Wiley: New York, 2001, стр. 290 291.

172. V. Amarnath, D. C. Anthony, K. Amarnath, W. M. Valentine, L. A. Wetterau, D. G. Graham, "Intermediates in the Paal-Knorr Synthesis of Pyrroles", J. Org. Chem., 1991, 56, 6924-6931.

173. П. E. Ивашкин, А. Ю. Сухоруков, "Некоторые Новые Аспекты Использования 5,6-Дигидро-4/77/-1,2-оксазинов в Органическом Синтезе", XVI Менделеевская конференция молодых ученых, Уфа, 2006// Тезисы докладов, стр. 69.

174. J. В. Lambert, Y. Takeuchi, "Cyclic Organonitrogen Stereodynamics"; VCH: New York, 1992, главы 7.1.1 и 7.2.1.

175. I. D. Nesterov; A. V. Lesiv, S. L. Ioffe, M. Yu. Antpin, "On the Conformation Preferability of 5,6-Dihydro-4#-l,2-oxazines, Their N-Oxides and Acyclic Analogues", Mendeleev Commun., 2004, 280-281.

176. Yu. A. Khomutova, V. O. Smirnov, H. Mayr, S. L. Ioffe, "Thermodynamic Stability and Reactivity of Silylated Bis(oxy)iminium Ions", J. Org. Chem., 2007, 72, 9134-9140.

177. I. Ilisz, R. Berkecz, A. Peter, " Application of Chiral Derivatizing Agents in the High

178. Performance Liquid Chromatographic Separation of Amino Acid Enantiomers: A Review ", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008, 47, 1-15.

179. M. Winkler, N. Klempier, "Enantioseparation of nonproteinogenic amino acids", Anal. Bioanal. Chem., 2009, 1618-2642.

180. G. Cardillo, L.Gentilucci, A. R. Qasem, F. Sgarzi, S. Spampinato, "Endomorphin-1 Analogues Containing p-Proline Are ц-Opioid Receptor Agonists and Display Enhanced Enzymatic Hydrolysis Resistance", J. Med. Chem., 2002, 45, 2571-2578.

181. А. А. Пономарев, M. В. Норицина, А. П. Кривенько "Насыщенные Азотсодержащие Гетероциклы. IV Синтез и Свойства (Пирролидин-2)- и (Циклоалканопирролидин-2)пропионовых кислот", Химия Гетероциклических Соединений, 1970, 6, 1051-1055.

182. R. P. Polniaszek, S. E. Belmont "Enantioselective Total Syntheses of Indolizidine Alkaloids (-)-205A and (-)-235B", J. Org. Chem., 1991, 56, 4868-4874.

183. D. J. Hart, Y.-M. Tsai, "a-Acylamino Radical Cyclizations: Syntheses of Isoretronecanol", J. Am. Chem. Soc., 1984,106, 8209-8217.

184. G. W. J. Fleet, J. A. Seijas, M. P. Vazquez-Tato, "Synthesis of the Necine Base Platynecine from Glucose", Tetrahedron, 1991, 47, 525-530.

185. D. E. Butler, J. D.Leonard, B. W. Caprathe, Y. J. L'ltalien, M. R. Pavia, F. M.

186. Hershenson, P. H. Poschel, J. G. Marriotts, "Amnesia-reversal Activity of a Series of Cyclic Imides", J. Med. Chem., 1987,30, 498-503.

187. A. N. Blanchard, D. J. Burnell, "First Intramolecular Geminal Acylation: Synthesis of Bridged Bicyclic Diketones", Tetr. Lett., 2001, 42, 4779-4781.

188. P. S. Hunes, P. A. Stupple, D. J. Dixon, "Organocatalytic Asymmetric Total Synthesis of (Z?)-Rolipram and Formal Synthesis of (3S,4tf)-Paroxetine", Org. Lett., 2008, 10, 1389-1391.

189. Gottlieb, H. E.; Kotlyar, V.; A. Nudelman, "NMR Chemical Shifts of Common Laboratory Solvents as Trace Impurities", J. Org. Chem., 1997, 62, 7512-7515.в