Выявление и исследование структурно-функциональных характеристик различных типов пестицидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.17 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. О ПРОБЛЕМЕ ПОИСКА НОВЫХ ПЕСТИЦИДОВ, Д| ОБЛАДАЮЩИХ ВОЗДЕЙСТВИЕМ НА РАЗЛИЧНЫЕ

БИОСИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Характеристика классов и механизмов действия пестицидов гербицидов, фунгицидов, инсектицидов).

1.1.1. Характеристика гербицидов.

Ф 1.1.2. Характеристика фунгицидов.

1.1.3. Характеристика инсектицидов.

1.2. Анализ методов и компьютерных систем для выявления зависимости между структурой и биологической активностью химических соединений.

Актуальность темы. В качестве пестицидов в мире используется 700-900 химических веществ. Широкое же распространение получили около 200 пестицидов. К середине 1980-х гг. в СССР выпускалось в год свыше 3000 тыс.т. пестицидов 60 наименований. Из-за больших объемов использования пестицидов нагрузка на биосферу постоянно увеличивается. Одним из путей снижения химической нагрузки на биосферу является использование препаратов полифункционального назначения с комплексным воздействием на различные биосистемы. По этой и ряду других причин проблема поиска новых действующих веществ (ДВ) пестицидов остается насущной.

За последнее время в нашей стране исследовательские работы по поиску и синтезу новых биологически активных веществ, в том числе и действующих веществ пестицидных препаратов сильно сокращены. Одним из перспективных направлений с позиций синтетического, биологического, технологического и экономического характера является поиск новых полифункциональных препаратов на базе модификаций известных используемых или зарегистрированных для применения веществ. С этой целью необходимо комплексное исследование зависимостей между структурой химических соединений и различными видами их действия и выявление структурных характеристик, обуславливающих исследуемые биоэффекты.

Для выявления зависимостей между строением и действием химических соединений, конструирования потенциально перспективных структур и прогноза свойств применимы математические методы анализа связ-зи «структура-свойство» (ССС или QSPR/SPR - Quantitative Structure-Activity/Property Relationships) и методы молекулярного моделирования (дизайна).

Параметры, выявленные при комплексном исследовании связи «структура-пестицидная активность», и отражающие сходство и различие в действии пестицидов, применимы также к вопросу совместимости при создании композиционных составов.

Цель работы: Молекулярное моделирование и прогноз пестицидно-активных биоизостеров с комплексом свойств на основе выявления и исследования структурно-функциональных характеристик различных видов пестицидов.

В соответствии с целью были поставлены и решены следующие задачи:

1. Разработка и реализация методологии выявления структурных признаков (специфических, селективных, общих), оказывающих воздействие на различные биосистемы, и их применения для молекулярного дизайна.

2. Формирование, анализ и апробация математических моделей распознавания и прогноза гербицидной, фунгицидной, инсектицидной активности.

3. Определение направлений молекулярного дизайна и синтеза, конструирование и прогноз новых потенциально-активных соединений с комплексом пестицидных свойств.

4. Формирование банка данных, содержащего информацию для молекулярного моделирования потенциальных пестицидов.

Научная новизна. Впервые для биоизостеров разработана методология выявления и применения селективных и общих структурных признаков разных видов пестицидной активности, которая заключается в том, что формирование моделей осуществляется не только для индивидуальных типов активности (активные-неактивные), но и для нескольких разных типов активности (активные соединения одного типа сопоставляются с активными соединениями другого типа).

Впервые для пестицидных биоизостеров выявлена система специфических, селективных и общих признаков для конструирования структур с комплексом пестицидных свойств и осуществлен их молекулярный дизайн.

Впервые сформирован комплекс математических моделей прогноза разных типов пестицидной активности. Определены перспективные направления целенаправленного синтеза новых соединений, сочетающих разные типы активности.

Впервые на основе известных препаратов спрогнозированы и сконструированы соединения с комплексным действием. Спрогнозированы и сконструированы пестицидно-активные соединения с применением методологии использования специфических, селективных и общих структурных признаков.

Впервые для пестицидов-биоизостеров выявлены преимущественные направления целенаправленного дизайна и синтеза, связанные с заменой атома водорода при гетероатоме, атома хлора, фенила (для гербицидов)', третичной аминогруппы, тетра-замещенного 1-тиофена, фенила (для фунгницидов); с модификацией циклов по двойным связям, заменой атома хлора, атома водорода при гетероатоме (для инсектицидов).

Практическая ценность работы. В результате исследований сформированы модели прогноза различных типов пестицидной активности (гербицидной, фунгицидной, инсектицидной), выявлены наиболее перспективные соединения, предпочтительные для модификации, заменяемые и вводимые функциональные группы, что является основой для целенаправленного синтеза новых структур с заданными свойствами. Осуществлено молекулярное конструирование и прогноз соединений с одним целевым действием или их комплексом на один биообъект и с учетом разных биообъектов с использованием специфических, селективных, общих признаков (на основе гербицидного препарата фузилада - н-бутил-2-[4-(5-трифторметил-2-пиридилокси) фенокси] пропионата; на основе совместной модификации 2-метокси-3,6дихлорбензойной и 3,6-дихлорпиколиновой кислот; на основе фунгицида амино-(2,6-диметилфенил-(изоксазол)-оксиметил)этановой кислоты).

Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений, методология для молекулярного конструирования и прогноза новых соединений с комплексом биологических свойств. Они внедрены и используются в НИТИГ АН РБ для разработки и прогноза новых перспективных пестицидно-активных соединений.

Сформированные модели прогноза и предложенные характеристики направлений модификации используются в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ при исследовании связи «структура - активность» и для прогноза и синтеза новых соединений на кафедре ОАХ УГНТУ. Спрогнозирована и экспериментально подтверждена фунгицидная активность азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана, применяющихся в качестве фунгицидов и антисептиков, защищающих и подавляющих рост микромицетов вида Aspergillus niger, Pénicillium chryzogenum, Fusarium sp.№ 56, Fusarium solani.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на III всероссийской научной INTERNET-конференции: «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (г. Москва, 2005 г.); на региональной научно-практической конференции «Информационные технологии в профессиональной деятельности и научной работе» (г. Йошкар-Ола, 2005 г.); на электронной конференции ИВТН.ги «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины» (г. Уфа, 2005 г.);

выводы

1. Разработана и реализована методология выявления селективных и общих структурных признаков биоизостеров, заключающая в сопоставлении активных и неактивных соединений одного вида активности (модели первого типа) и активных соединений разного вида действия (модели второго типа).

2. Сформированы 23 достоверные математические модели распознавания и прогноза различных типов пестицидной активности. Все модели показали хорошую согласованность прогнозируемых и экспериментальных данных (от 70 до 100%) на сериях обучающих и экзаменационных соединений. Спрогнозирована фунгицидная активность восьми новых азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана, которые в соответствии с расчетными данными были синтезированы и экспериментально исследованы на фунгицидную активность на кафедре ОАХ УГНТУ. Соответствие спрогнозированных и экспериментальных данных 98%.

3. Выявлена система признаков, связывающая строение биоизостерных молекул и разные виды их пестицидной активности, которая заключается в том, что выделены специфические, селективные, общие субструктурные признаки для биоизостеров гербицидной, фунгицидной, инсектицидной активности. Наиболее характерные селективные признаки для гербицидной активности: (-Ш-)-(>С=0), (-К=С<)-(>С=С<)-(>802), при любом окружении 2,4,6-зам.пиримидин, 3,5,6- и 3,6-зам.пиридин, 1,3-диоксан и 3,7-зам.бензопиримидин; для фунгицидной активности: (-СКГ)-(-8-), (-ЫН-)-(>СН-)-(СС13), (>К-)-(-Ы=С<), при любом окружении 1-пипиридин, 1,4-оксазолидин, 1,3-Аг; для инсектицид- ной активности: (>К-)-(-СН2ьег )-("$•)» (-СН3)-(-ЫН-)-(>С=0), (->Р=8)-(-0-)-1,4-Аг, 1,2,3-зам. циклопропан.

4. На основе минимаксного критерия теории игр количественно определено влияние фрагментов каждой из исследованной молекул биоизостеров на проявляемую ими активность, основываясь на них определены приоритетные места модификации базовых структур при конструировании новых потенциально-активных соединений с комплексным воздействием. Сконструированы новые структуры с потенциальной активностью:

С одним целевым действием на один биообъект с использованием специфических признаков (гербициды на основе гербицидного препарата фу-зилада — н-бутил-2-[4-(5-трифторметил-2-пиридилокси) фенокси] пропио-ната; с одной пестицидной функцией с учетом разных биообъектов, механизмов и доз (гербициды на основе совместной модификации 2-метокси-3,6-дихлорбензойной и 3,6-дихлорпиколиновой кислот); с комплексом пестицидной активности с использованием селективных признаков (структуры с совместным гербицидным и фунгицидным действием на основе гербицида фузилад); с комплексом пестицидной активности с использованием общих признаков (структуры с совместным гербицидным-фунгицидным и фунгицид-ным-инсектицидным действием на основе фунгицида амино-(2,6-диметилфенил-(изоксазол)-оксиметил)этановой кислоты).

5. Для пестицидов-биоизостеров выявлены преимущественные направления целенаправленного дизайна и синтеза: основной тенденцией для гербицидно-активных соединений является замена водорода при гетероатоме (27%), атома хлора (16%), фенила (6% от всех заменяемых фрагментов, 30% от всех циклов, предлагаемых к замене); для фунгницидно-активных соединений замена третичной аминогруппы (17,5%), тетра-замещенного 1-тиофена (17% от всех заменяемых фрагментов, 31% от всех циклов, предлагаемых к замене в первую очередь), фенила (соответственно 10,5 и 20%); для соединений с инсектицидной активностью приоритетным направлением является разрушение циклов по двойным связям (43%), замены атома хлора и водорода при гетероатоме.

6. Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений, а также сконструированы потенциально активные структуры.

Заключение

Таким образом, все сформированные модели прогноза гербицидной, фунгицидной, инсектицидной активности апробированы и могут применяться для прогноза соединений с заданными свойствами.

Разработанная методология применения структурных признаков реализована при конструировании соединений, обладающих пестицидным воздействием как на одну, так и на несколько биомишеней. Все сконструированные соединения обладают заданными свойствами.

Как видно из представленных данных, системой "SARD" фунгицидные свойства предсказаны с высокой степенью точности. Поэтому поиск новых биологически активных соединений, в частности антисептиков для древесины, может проводится с применением теоретических подходов, причем, возможно сначала при заданной активности теоретически определить структуру соединения, после чего разработать метод его синтеза. Такой подход к поиску активных веществ позволит получать вещества с заданными свойствами.

1. Раевский O.A., Сапегин A.M. // Успехи химии. 1988. - 57, вып. 9. - С. 1565-1586.

2. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия, 1987. - 712 с.

3. Мельников H.H., Мельникова Г.М. Пестициды в современном мире. М.: Химия, 1997.-614 с.

4. Мельников H.H. // Ж. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1988. - 33, №6.-С. 602-618.

5. Мельников H.H., Новожилов К.В., Белан С.Р. Пестициды и регуляторы роста растений. Справочник. М.: Химия. 1995. 576 с.

6. Голышин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. М.: Колос. 1980. 271 с.

7. Тюрин A.A. // Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. - 1999. - 24с

8. Нижний C.B., Эпштейн H.A. // Успехи химии. 1978. - 47, вып. 4. -С.739-772.

9. Т.Д. Хлебникова, Е.И. Покало, H.A. Толмачева, Е.А. Кантор. Препарат "Фэтил" — новый регулятор роста растений с сопутствующим фунгицидным эффектом для приусадебных и фермерских хозяйств. БХЖ. 2000г. Том 7. №2. С. 28-31.

10. Л.А. Федоров, A.B. Яблоков. Пестициды — токсический удар по биосфере и человеку. — М.: Наука, 1999. — 462 с.

11. В. Заря. Синтетические пестициды: bellum contra omnes. Экологический интернет-журнал «Волна», №26(1), 2001

12. Г. К. Аминова, Р. Р. Кудаярова, А. К. Мазитова. Новые регуляторы роста и развития растений 1,2,4-триазинового ряда. БХЖ. 2004. Том 11. №5. С.64-66

13. Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А., Покало Е.И., Лукманова А.Л., и др. Компьютерный прогноз биологической активности и синтез фурилзамещен-ных 1,3-диоксациклоалканов и их ациклических производных// там же. -С. 143-144.

14. Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А., Хусаинов М.А., Кантор Е.А. Новые направления в химии циклических ацеталей. Панорама современной химии России. Уфа. 2002. -С. 104

15. В. Тюрина, А.П. Данильян, С.В. Кирлан, B.C. Пилюгин, Л.А. Тюрина. Молекулярный дизайн и прогноз производных имидазолов с комплексом свойств. БХЖ. 2002. Том 11. №1. С.83-84

16. Ф. Бихари, А. Кадар, Д. Димитриевич, К. Биро. Химические средства борьбы с сорняками, /пер. С венг. И. Ф. Куренного; под ред. и с предисл. Н. М. Жирмунской М.- Агропромиздат.- 1986. - 413 с.

17. Федтке К. Биохимия и физиология действия гербицидов. / пер. с англ. Н.М. Жирмунской; под ред. и с предисл. Ю.А.Баскакова. М.- Агропромиздат. - 1985.- 223с.

18. Мельников Н.А. Пестициды: Химия, технология и применение. -М.,1987.-213 с.

19. Применение гербицидов и арборицидов в лесовыращивании. Справочник. / Под ред. Кочетовой О.А. / Москва ВО «Агропромиздат» 1989. С. 5-33.

20. Morrison I.N., Owino M.G., Stoble E.H.Effects of diclofop on growth mitotic index and structure of wheat (Triticum aestivum) and wild oat (Avena sativa) ad-ventious roots. // Weed Sci.- 1981.- 29.- №4.- P.426-432.

21. Hoerauf R.A., Schimabukuro R.H. The response of resistant and susceptible plants to diclofopmethyl. // Weed Res.- 1979.- 19,- №5.- P.293-299.

22. Hall C.H., Edgington L.M., Switzer L.M. Effect of chlorsulfuron or 2,4-D upon diclofopmethyl efficacy in oat (Avena sativa). // Weed Sci.- 1982,- 30.- №6.-P.672-676.

23. Мельников H.H. Справочник по пестицидам. М- 1985. -С.ХХ.

24. Buhler D.D., Burnside О.С. Effect of application factors on postemergence phytotoxicity of fluazifopbutyl, haloxyfopmethyl and setoxydim. // Weed Sci.-1984.- 32.- №5.- P.574-583.

25. Nestler H.I., Langelüddek P., Schönowsky H., Schweroltle F. Phenoxy-phenoxypropionic acids and derivatives as grass herbicides. // Chemie der Pflanzenschutz und Schüdlingsbekämpfungsmittel.- ed Wegler, Springer-Verlag-Berlin, 1982.- 1.- P.2-24.

26. Техническая информация. Фюзилад.- Англия: ICI.- 1981.- 20 С.

27. Техническая информация. Иллоксан.- ФРГ: Хёхст.- 1982.-14 С.

28. Информационное сообщение. Блазер.- Австрия: Röhn and Haas Gesellschaft M.B.H.- 7 С.

29. Проспект. Фуроре.- ФРГ: Хёхст.- 16 С.

30. Бюллетень технической информации. Биологическая активность НС-302.-Япония: Ниссан Кэмикл,- 1983.- 52 С.

31. Andersen R.H. Response of monocotyledon to HOE 22870 and HOE 23408. // Weed Sei.- 1976.- 24.- №3,- p.266-269.

32. Ayling R.D. Weed Res., -vol.16.-p.301 (1976).

33. Baur J.R., Bowman J J. Physiol.Plant., 1973. vol.28.- p.372 (1973).

34. Jacobson A., Scimabukuro R.H. Metabolism of diclofopmethyl in root-treated wheat and oat seedlings. // J. Agric. Food Chem.- 1984.- 32.- №4.- P.742-746.

35. Dusky J.A., Davies D.G., Schimabukuro R.H. Metabolism of diclofopmethyl in cell culture of Avena sativa and Avena fatua. // Physiol. Plant.- 1982.- 54.- №4.-P.490-492.

36. Farrimond J.A., Elliot M.C., Clacr D.W. Phytochem. 19, p.367 (1980).

37. Goreska K., Schimabukuro R.H., Walsh W.O. Aryl hydroxylation a selective mecanism for the herbicides, diclofopmethyl and diclofopisobutyl in gramineous species. // Phisiol. Plant.- 1981.- 53.- №1.- P.55-63.

38. Проспект. Флекс послевсходовый гербицид для сои -Англия: ICI.-2C.

39. Проспект. Modown Франция: Rhone-Poulence.- 4 С.

40. Gerber H.R., Maurer W. CGA 84446 new herbicide for the control of broad-leaved weed in cereals, pre- and postemergence. // Proc. British Crop Prot. Conf.-Weeds.- 1982.-1.-P.32-43. ;

41. Справочник. Пестициды в окружающей среде. Часть I. / Под общей редакцией к.х.н. И.И. Миленковой / Уфа. 1991г., 160 с.

42. Енилеева З.Ш., Максудов Н.Х., Головяшкина Л.Ф. Ацилирование нафто-лов хлорангидридами ненасыщеных кислот и пестицидные свойства получе-ных соединений. Фунгициды. Сб. науч. работ. Под ред. Мельникова Н.Н. Ташкент: ФАН. 1980. 156 с.

43. Голышин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. // 2-ое издание, переработанное и дополненное / М.: Колос. 1982. 271 с.

44. Кадыров Ч.Ш., Аюпова А.Т., Рахимов А.А., Хикматов А. Авт. свид 235510. Бюлл. изобр. 1969. № 5.

45. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Лагунин А.А. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений // Электронный обзор.

46. Тюрина Л.А., Кадыров Ч.Ш., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений. Итоги науки и техники. Сер. органическая химия. //М., ВИНИТИ, 1989.-183 с.

47. Гар К.А. Инсектициды в сельском хозяйстве. М.: Колос. 1974. 254 с.

48. Осипов А.Н. Моделирование пестицидов. Агрохимия. 2003г. №11. С. 36.

49. Берим Н.Г. Биологические основы применения инсектицидов. Л., Колос (Ленинградское отделение), 1971, 257 с.

50. Белан С.Р. Новые достижения в химии фунгицидов. Агрохимия, 2003г., №11. С.27.

51. Мильштейн И.М. Системные фунгициды. Журнал Всесоюзного химического общества. 199, №6, С.(87) 687-(97) 697.

52. Молчанов О.Ю., Абеленцев В.И., Соловьева Г.В. Проблема резистентности фитопатогенных грибов к системным фунгицидам. М.: НИИТЭХим, 1991.

53. Химический метод защиты сельскохозяйственных растений от грибных болезней : Сб. науч. тр. / ВАСХНИЛ, ВНИИ защиты растений. / Под общ. ред. С. Л. Тютерева, отв. ред. С. Д. Здрожевской. / Л.: ВИЗР, 1985.

54. Пехтешева Е.Л. Биоповреждения и защита непродовольственных товаров. М.: Мастерство, 2002. - 220 с.

55. ГОСТ 9.050-75. Единая система защиты от коррозии и старения. Покрытия лакокрасочные. Методы лабораторных испытаний на стойкость к воздействию плесневых грибов.

56. Егоров П.А. Практикум по микробиологии. М.: МГУ, 1983. - С.67-70.

57. Лабинская А. С. Микробиология с техникой микробиологических исследований. М.: Медицина, 1978. - 392 с.

58. Молчанов О.Ю., Андреева Е.И. Фунгициды для борьбы с фузариозами растений. М.: НИИТЭХим, 1990.

59. Учеб. пособие / Андреева Е.И., Зинченко В.А. Биологическая активность и механизм действия системных фунгицидов. Моск. с.-х. акад. им. К. А. Тимирязева. М.: Издательствово Московской с.-х. академии, 1995.

60. Перечень химических средств борьбы с сорняками. Всесоюзный научо-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений. Отделение НИИТЭХИМа. Черкассы. 1988г. 138с.64.agroliga.ru65.http://www.syngenta.com/en/index.aspx

61. Ижевский С.С., Гулий В.В. Словарь по биологической защите растений. М., Россельхозиздат, 1986, 222 с.

62. Фадеев Ю.Н., Новожилов К.В. Теоретические основы и практическое использование принципов интегрированной защиты растений / Научные основы защиты растений. М.,1984, с.6-34

63. Зозуля A.JL Агротехнические приемы в регулировании численности посевного щелкуна//Изв. Харьковск. Энтомол. Об-ва.-Т.2.- Вып.1.-Харьков,1994.

64. Krasilovetc U.G., Zuza V.S., Litvinov А.Е. and Sotnikova V.V. Optimization the integrated protection of spring wheat// Annual wheat newsletter. 2002. Vol.48, Kansas State University, p. 169-171.

65. Ижевский С.С., Гулий В.В. Словарь по биологической защите растений. М., Россельхозиздат, 1986, 222 с.

66. Куценогий К.П., Киров Е.И. Панкина О.В. и др. Экологическая оценка применения пестицидов. Аналитический обзор. Новосибирск, 1991, 144 с.

67. Ракитский В.Н. Корреляционная зависимость структура-токсичность в ряду производных хлорфеноксиалканкарбоновых кислот (сообщение 1) //

68. Химия физиологически-активных соединений: Тез.докл. Всесоюз. семинар. -Черноголовка. 1989.-С. 202.

69. Ракитский В.Н. Корреляционная зависимость структура-токсичность в ряду производных хлорфеноксиалканкарбоновых кислот (сообщение 2)// Химия физиологически-активных оединений: Тез.докл. Всесоюз. семинар. -Черноголовка. 1989.-С. 202.

70. Шевченко М.А., Таран П.Н., Гончарук В.В. Очистка природных и сточных вод от пестицидов. Ленинград. - Химия. 1989. С 184.

71. Саблук В.Т. Шкщники сход1в цукрових буряюв, Кшв, 2002, 182 с.

72. Кандыбин Н.В. Микробиологические средства защиты растений//Научные основы защиты растений. М.,1984, с. 175-199.

73. Федоринчик Н.С. Микробиологический метод борьбы с вредителями и болезнями сельскохозяйственных растений// Биологические средства защиты растений, М., Колос, 1974, с.263-280

74. Глазко В.И., Глазко Г.В. Введение в генетику. Киев, 2003, 639 с.

75. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология. М.: Мир,2002, 589 с.84.http://camd.ru 8 5. http://qspr.ru

76. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений "структура-активность" (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений // Электронный обзор.

77. Hansh C.A. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.// Accounts Chem. Res.-1969 V.2.- P. 232-239.

78. Golender, V.E.; Rozenblit, A.B. Logical and Combinatorial Algorithms in Drug Design, Research Studies Press: Letchworth, U.K. (1983).

79. Golender, V.E.; Vorpagel E.R. In: 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications,. Kubinyi H. (Ed.), ESCOM, Leiden, 1993, pg. 137-149.

80. Golender, V.E.; Vesterman, B.; Ehyahu, O.; Kardash, A.; Kletzkin, M.; Vorpagel, E.R. Proceedings of the 10th European Symposium on Structure-Activity Relationships, in press.

81. Raima Database. Raima Corporation, Issaquah, 1993.

82. Mishkoff H.C. Understanding Artificial Intelligence, Howard W. Sams & Co., (1985).

83. Winston P.H., Horn B.K. Lisp, Addison- Wesley, Reading, (1989).

84. ISIS 3D Searching. New Features. Version 1.2. MDL Information Systems Inc. SanLeandro, 1994.

85. Insight II User Guide, Release 95.0, Biosym/MSI, San Diego, 1995.

86. Apex-3D User Guide, Release 95.0, Biosym/MSI, San Diego, "1995.

87. MOP AC: A General Molecular Orbital Package (Version 6.0). Stewart J.J.P., QCPE#455.

88. Viswanadhan, V.N.; Ghose, A.K.; Revankar, G.R.; Robins, R.K. J. Chem. * Inf. Comp. Sei, 29, 163-172 (1989).

89. Weininger, D.J. J. Chem. Inf. Comp. Sei, 28, 31 (1988).

90. Martin, Y.C.; Bures, M.G.; Danaher, E.A.; DeLazzer, J.; Lico, I.; Pavlik, P.A. J. Comput.-Aided Mol. Des, 7, 83 (1993).

91. Vesterman, B.; Golender, V.; Golender, L.; Fuchs, B. Proceedings of Sec-$ ond Electronic Computational Chemistry Conference.110. http://www.dcl.co.il/ECCC2/confclust.html

92. Duncia J. V., et al, J. Med. Chem, 33, 1312-1329 (1990).

93. Keenan R. M„ et al, J. Med. Chem, 36, 1880-1892 (1993).

94. AMP AC, version 2.1 (QCPE No. 506), available from Quantum Chemical £ Program Exchange, Indiana University, Bloomington, IN.114. http://www.accelrys.com/products/cerius2/index.html

95. Nature 363, 418-423 (1993)

96. J.Med. Chem. 43, 3033-3044 (2000) ^ 117. J.Med.Chem. 40, 4089-4102 (1997)118. http://www.biobyte.com/index.html

97. Zefirov N.S, Palyulin V.A, Radchenko E.V. // Dokl. Akad. Nauk. 1997. -V.352.-P. 630-633.

98. Tratch S. S., Lomova O.A., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S., Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1992. -V.32. №2. - P. 130139.

99. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2000.-V.40.-P. 659-667.127. http://www.miasrl.com/golpe.htm.

100. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ пределы возможного// Электронный обзор.

101. Filimonov D.A., Poroikov V.V. PASS: Computerized Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Substances// In: Bioactive Compound Design:

102. Possibilities for Industrial Use- Oxford (UK): BIOS Scientific Publishers/ -1996-p.47-56.

103. Poroikov V.V. PASS, a Program for the Prediction of Activity Spectra from Molecular Structure// Newsletter of The QSAR and Modelling Society-1997.-№8.-P. 12-15.

104. Глориозова T.A, Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Поройков B.B. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений.// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№12.-С.ЗЗ-39.

105. Филимонов Д.А., Поройков В.В, Карайчева Е.И. и др. Компьютерная система предсказания спектра биологической активности химических соединений на основе их структуры // Эксперим. и клин. фармакол.-1995.-Т.58.-№2.-С.56-62.

106. Filimonov D.A. и др. Chemical Similarity Assessment Trough Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with The Other Descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1999. V.39. -P. 666-670.

107. Poroikov, V.V. и др. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program pass for n-congeneric sets of chemical compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci. Accepted for publication. 2000.

108. Соломинова T.C., Смолина T.A., Базунова Г.Г., Тюрина JI.A., Тюрина О.В. О влиянии некоторых характеристик рецептур гербицидов на их эффективность. // Баш.хим.журнал. 2004г. - Том 11. - № 1. - с. 85.

109. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. — Ташкент: ФАН. -1989.- 164 с.

110. Henry A. Gabb, Richard M. Jackson, Michael J. E. Sternberg. Modelling Protein Docking using Shape Complimentarity, Electrostatics and Biochemical Information. // Journal of Molecular Biology . Volume 272 - №1 - P. 106-120

111. Gidon Moont, Henry A. Gabb, Michael J. E. Sternberg. Use of Pair Potentials Across Protein Interfaces in Screening Predicted Docked Complexes. // Proteins: Structure, Function, and Genetics 1999 - Volume 35 - №3 - P.364-373

112. J. Scott Dixon. Evaluation of the CASP2 Docking Section. // Proteins: Structure, Function, and Genetics Volume Supplement 1 - 1997- Pages 198-204

113. Зефиров H.C. Компьютерный конструирование химических производств и материалов с заданными свойствами// Тез. докл. Российского конгресса "Химическая промышленность на рубеже веков: итоги и перспективы".- Москва, 6-8 сентября 1999 г.

114. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997. -V.30.-P. 715-721.

115. Halberstam N.M., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Int. Symp. CACR-96, Book of Abstracts, p. 37-38. Moscow, 1996.

116. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997. -V. 37. № 4. -P. 715-721.

117. Макеев Г.М., Кумсков М.И., Подосенин A.B. Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№10.-С.41-45.

118. Cruciani М., Cruciani G. Molecular lipophilicity descriptors: a multivariate analysis Raimund// 12 th European Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts. - Copenhagen, 1998-P. 1.04.

119. McFarland J.W., Raevsky O.A. Hydrogen Bond Acceptor and Donor Factors, Ca and Cd: New QSAR Descriptors// 12th European Symposium on QSAR -Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts -Copenhagen, 1998- P. 1.14.

120. Ту Дж., Гонсалес Р. Принципы распознавания образов.- М.: Мир, 1978.-411 с.

121. Kircher J.L., Kowalski B.R. The application of pattern recognition to drug design// Drug design, New York: Academic, 1978.-V.VIII.

122. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии/ Пер. с англ.под ред. Кривенко С.В.- М.: Мир, 1971.-230 с.

123. Menon J.K., Cammarata A. Pattern recognition. Investigation of structure-activity relationships//J. Pharm. Sci.-1997- V.66 №3. - P.304-314.

124. Стьюппер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химиче-ф ской структуры и биологической активности / Пер с англ. под ред. Евсеева

125. A.M. М.: Мир. - 1982. - 253 с.

126. Аншаков О.М., Сквоцов Д.П. Финн В.К. // Науч. техн. инф. Сер. 2: Информ. процессы и системы. 1987. - № 11. - С. 21-30.

127. Harrison P.I. A method of cluster analysis and some applications// Appl. Stat.- 1968- № з.-р. 226-236.

128. Lawson R.G., Jurs P.C. Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing//J.Chem. Inf. and Comput. Sci 1990.-V.30.-№ 2-P.137- 144.

129. Jun Xu A New Approach to find Natural Chemical Structure clusters. //Abstract of Conference Intelligent Drug Discovery & Development 2002. Cheminformatics: A tool for Decision Making in Drug Discovery. - USA, Philadelphia, Pensilvania, 6-8 May 2002.К