Математические модели прогноза, молекулярный дизайн и синтез потенциально активных фунгицидов и регуляторов роста тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.17 ВАК РФ
|
Пешкина, Инна Валерьевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.17
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ПЕШК11ПЛ 11Ш1А ВАЛЕРЬЕВНА
МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛ}[ ПРОГНОЗА, МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН II СИНТЕЗ ПОТЕНЦИАЛЬНО АКТИВНЫХ ФУНГИЦИДОВ II РЕГУЛЯТОРОВ РОСТА
специальность 02.00.17 — Математическая и кмптовая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
УФА 2006
Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском технологическом институте гербицидов и регуляторов роста растений Академии Наук Республики Башкортостан н ГОУВПО Уфимском государственном нефтяном техническом университете.
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Тюрнна Лидия Аркадьевна
Официальные оппоненты: академик АН РБ,
доктор химических наук, профессор Абдрахмамов Нльдус Бареевнч
доктор химических наук, профессор Герчиков Анатолий Яковлевич
Ведущая организация: Институт органической химии
Уфимского научного центра РАК
Защита состоится «23м декабря 2006 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.013.10 при Башкирском государственном университете по адресу: 450074, г. Уфа, ул. Фрудае, 32, химический факультет.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного универаггета.
Автореферат разослан «27» ноября 2006 года.
УченыП секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор
СЛ. Хуреан
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Возбудители болезней и сорняки уничтожают около трети урожая возделываемых сельскохозяйственных культур. Так недобор урожая пшеницы только из-за болезней, вызванных патогенными грибами, достигает 10-20 процентов. Потерн урожая озимой ржи из-за бурой ржавчины составляют 25%, а из-за мучнистой росы от 15 до 42%. Поэтому использование фунгицидов — это неотъемлемый элемент современной технологии, который обеспечивает сохранение урожая. При интенсивном и длительном использование фунгицидов, особенно с одним механизмом действия возникают резистентные формы фитопатогенных грибов, которые требуют применения новых препаратов. А для создания одного нового препарата требуется испытать от 30 до 100 тысяч химических соединений, при этом многие сопутствующие эффекты, остаются неизученными.
Часто фунгицида о-активные соединения из-за их структурного сходства с регуляторами роста проявляют и рострегулирующую активность. Выявление комплекса биологических свойств еще на стадии выбора соединений для синтеза и биологических испытаний является одним из перспективных подходов создания новых препаратов.
В последние годы для поиска новых биологически активных веществ используются Методы, основанные на математических моделях, устанавливающие связь между строением молекул и его биологическим действием. Эти методы позволяют осуществить прогноз, молекулярный дизайн потенциально-перспективных структур, а, следовательно, и целенаправленный синтез соединений с комплексом заданных свойств. Поэтому исследования связи «структура - активность», создание математических моделей прогноза и молекулярное моделирование, безусловно, актуальны.
Цель работы. Разработка математических моделей фунгицидной и рострегулирующей активности гетсроорганических соединений и молекулярный дизайн потенциально перспективных структур с заданными характеристиками. Поставленная цель включает решение следующих задач:
- выявление влияния структурных характеристик на разные типы активности;
-. определение направлений модификации фунгицидов, используемых в мировой практике и целенаправленный молекулярный дизайн пестишшю активных соединений;
- прогнозная и экспериментальная оценка соединений с комплексом пестицидаых свойств (фунгицидной, рострегулирующей н гербицидиой активностью).
Научная новизна. Методами математической и компьютерной химии выявлены зависимости между строением структурно-разнородных гегероорганических соединений и нх пес-тицидиой активностью, основными из которых являются количественный характер влияния структурных параметров на фунгицицную и рострегулирующую активность и решающие на-
боры признаков, составляющие основу математических моделей. Впервые получен комплекс из 11 математических моделей фунгицидной и ростре гулнрующеП активности с высоким уровнем достоверности от 78 до 100 процентов, различающихся алгоритмами распознавания к типами решающнх наборов признаков; модели позволяют разносторонне оценить различные аспекты действия исследованньсх соединений. Впервые найдены гипотетические эталоны активных н неактивных фунгицидных и рострегулирующнх соединений и определен приоритет модификации (расчетные ранги) для £00 фунгицидов и регуляторов роста. Впервые для 200 фунгицидов, используемых в мировой практике, количественно определены вклады элементов в ил активность, на основании которых методами теории игр определены наиболее перспективные направления молекулярного дизайна и целенаправленного синтеза, новых пести-шшю активных соединений с определенными характеристиками.
Практическая ценность работы. Сформирована специализированная локальная база данных фунгицидов и регуляторов роста, используемых в мировой практике, а также база знаний, содержащая сведения, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых фунгицидов и регуляторов роста растений, которые внедрены в НИТИ Г АН РБ.
Полученные в результате исследований данные о влиянии структурных фрагментов на фунгнцидную и ростре гулирующую активность и сформированные математические модели используются в НИТИГ при поиске новых лестнцкдно активных соединений.
Сформированные модели прогноза и предложенные характеристики направлений модификации используются в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ при исследовании связи «структура - активность» и для прогноза и синтеза новых соединений на кафедре ОАХ УГНТУ,
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на XVI Менделеевском съезде по обшей и прикладной химии (г. С, Петербург, 1993г.); на X Всероссийской конференции по химическим реактивам «Реактив - 97» (Уфа - Москва, 1997г.); на Международной студенческой конференции (Новосибирск, 1998г.); на II Международном симпозиуме молодых ученых, аспирантов и студентов «Техника и технологии экологически чистых производств» (г. Москва, 1998г.); на межвузовской научно-практической конференции «Наука-сервис-семьям (г. Уфа, 1998г.); на научно-технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых (г. Уфа, 1998г.); на Международной научно-практической конференции «Сервис большого города» (г. Уфа, 1999г.); на V Международной научной конференции «Методы кибернетики химико-технологических процессов» (Москва-Уфа-Казань, 1999г.); на Международной конференции «Химия и химические технологии — настоящие и будущее» (Стерлитамак, 1999г.); на электронной конференции ИВТН.ги «Информационно-вычислительные технологии в решении
фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологин, фармацевтики, медицины» (Москва, 2005г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 13 докладов.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, шести глав, выводов, списка литературы, приложений. Материал изложен на 133 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц и 27 рисунков. Список литературы включает 180 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов,
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Во введении сформулирована проблема целенаправленного синтеза фунгицидов, обоснована актуальность работы, определены цели и задачи исследований, научная новизна и практическая ценность. В первой главе (обзоре литературы) дана химическая и функциональная характеристика фунгицидов, их классификация по химическим классам и механизмам действия; проанализированы известные зависимости между строением и фунгнцидной активностью биоизостеров; обсуждены методы выявления закономерностей, связывающих фунгнцидную активность н строение химических структур, методы прогноза свойств и молекулярного дизайна потенциально активных соединений; обсуждены современные компьютерные методы и системы прогноза фуигииидной активности соединений. Во второй главе дано обоснование выбора объектов и методов исследования и представлено краткое описание, используемой для исследований компьютерной системы SARD 21. В третьей главе приведены результаты формирования, анализа и апробации математических моделей распознавания н прогноза фунгнцидной активности биоизостеров, а также представлен анализ влияния элементов строения на фунгицидную активность биоизостеров. В четвертой главе представлены результаты конструирования потенциальных фунгицидов и регуляторов роста. В пятой главе представлены результаты прогноза, синтеза и биологических испытаний. В шестов главе приведет описание методик проведения испытаний на фунгицидную, ростре гулирующую и гербицкдную активность,
2,Объекты и методы исследования Объектами исследований являются структуры разнородных органических и неорганических соединений (биоизостеров) и нх фунгицидное и рострегулирующее действие по отношению к различным видам биологических объектов с разными механизмами действия. Общее число исследованных структур более 1200.
Модели распознавания и прогноза представляют собой уравнения логического вида: А = F(S), где А - активность; (S) — решающий набор признаков (РНП) - комплекс структурных характеристик; F — алгоритм распознавания образов, по которому производится клас-
сифнкация исследуемых соединений по их активности: геометрический подход (I) и метод «голосования» (II).
3. Формирование. анализ и апробация математических моделей и ана.ип влияния структурных характеристик Исследуемые соединения структурно и по механизмам действия чрезвычайно разнообразны.
Таблица 1. Предназначение, характеристики н особенности моделей
Модель Назначение и особенности модели Характеристики моделей
Число признаков1 Достоверность по алгоритмам, %
Голосование | Геометрия
Число исследованных соединений: активных - ИЗ, неактивных — 87.
М10 Сформирована с использованием всех типов логических признаков для прогноза ФА только органических соединений по д«ум алгорип«-мам 34(23/11) А'-79, В3 - 79. А-78, В-84.
Число исследованных соединений: активных - 150, неактивных - 150.
М1 Сформирована с использованием всех типов логических признаков для прогноза ФА по алгоритму «геометрия» 64 {50 / 14) А-82, В-83.
М2 62(40/22) А-83, В-81,
МЗ Сформирована с использованием всех типов логических признаков для прогноза ФА по алгоритму «голосования» 76(67/9) А-77, В-73.
М4 87(78 / 9) А-80, В-73,
М5 82(72/10) А-75, В-76.
Мб Сформирована с использованием всех типов логических признаков для прогноза ФА по двум алгоритмам 52(21/31) А-80, В-72. А-72, В-79.
М7 Сформирована с использованием только конъюнкций для прогноза ФА по двум алгоритмам 74 (53/21) А-70, В-87. А-84, В-87.
Число исследованных соединений: активных - 165, неактивных — 160.
М8 Сформирована с использованием только коньюнккий для прогноза ФА по двум алгоритмам 59(43/16) А-73, В -83. А-81, В-79.
М9 Сформирована с использованием только конъюнкций для прогноза ФА по двум алгоритмам 67 (46/21) А-73, В-86. А-87, В-86.
Число исследованных соединений: активных - 194, неактивных - 202.
МП Сформирована для прогноза РГР 30(18/12) А-73, В-87. А - 79, В-83,
1 -обшее количество признаков (число положительных признаков / число отрицательных); 2 - распознавание активных соединений; 3 - распознавание неактивных соединений.
Вследствие этого достаточно сложно получить оптимальные модели распознавания для всего спектра исследуемых пестицидов. Поэтому создан набор моделей, различающихся по алгоритму распознавания и по типу структурных характеристик. Для описания фунги-цидной и ростре гулирующей активности сформировано более 300 моделей. Из ник в качестве рабочих для прогноза, выявления характера влияния признаков и конструирования отобраны 11 моделей с наиболее высоким уровнем достоверности (табл. 1). Распознавание активности обучающей н экзаменационной серии соединений по этим моделям составляет от 78 до 100 процентов.
Решающий набор каждой модели включает от 34 до 87 признаков. В таблице 2 приведены некоторые элементы РНП модели М7, представляющий наиболее легко трактуемые конъюнкции фрагментов. Для некоторых моделей ряд признаков идентичен. Так для моделей М1-М5 64% признаков одинаковы. Для моделей М7 и М9, которые представлены только конъюнкциями, совпадают около 30% признаков.
Таблица 2. Некоторые элементы РНП модели М7
Структурный фрагмент Информативность
(341) &.* (>С=С<П & (-Ы-С<) 0,229
(143)** &(>С<} 0,221
{(>ОС<)-(С1)} & {(>С=С<) -(>С=С<)} & {(-!Ч=С<) - <-1М=С<)) 0,213
Ц-СНзЬе!-) - - (-М=С<>) & Н>С=С<) - (>С=С<) - (>С=С<Н 0,213
{(-СН,) - (>С=С<)> & ({Х>0> - (Х>С<И & ((-О-) - (>С=С<)} 0,208
Н-СНзЬеМ-(341)1 & ((>Ы-)-{-Н=С<)} & ((>С=С<)-(С1)} 0,186
КС1)-(143)) & {(>С-С<)-(>С=С<)> & ((>С«С<)-(>ОС<)} 0,186
{(-СНз) - (>С=С<) - (>С=0)1 & {(-О-) - (>С=С<) - (ХХЭ» 0,186
(-(СН:)г) & (-Ы=С<) & (>Ы-) 0,176
{(>СН-) - (>М-)) & {(>С=0) - (>С=С<)> & ((>с=0) - (>ОС<)} 0,176
((-N14-} - 0>00) - (Х>С<>) 0,176
((-О-) - (>с=о)1 & Н-СНз) - (Х>С<)) 0,168
(-С№ 0,16
К>М-)-(>СН-)-(Х>0)) 0,16
(-ОН) & (143) & (-Ы=С<) 0,155
К>С<)-(143)1 & !(>С<}- (>С=С<)) & {(>ОС<) - (>ОС<)1 0,155
(341)*** О
обозначение логической операции конъюнкции «и»; «Структурные фрагменты дл# удобства контроля приведены »формат» нспольэсданного щ систем« ЗАЕН) словаря; В Скобках даны коды циклических фрагментов-
Все сформированные модели могут быть использованы для прогноза, конечный прогноз выдается либо на основе простого голосования моделей, либо с учетом их весовых ко-
эффициентов, либо согласно типам признаков их РНП. Так модель М7 представлена конъюнкциями и ее признаки, отвечающие за наличие фунгикшшой активности, содержат в основном циклы, такие как: триазолнл, 1,2 - оксазоциклопентан, 1,4- и 2,4,6-замещенный арил, следовательно, она обладает наиболее высокой степенью определенности и прогноз по ней наиболее надежен. Однако по этим причинам прогнозируемые структуры должны быть схожи со структурами обучения. Признаки же модели М9 состоят в основном из фрагментов циклов н тоже представлены конъюнкциями, поэтому прогноз по этой модели тоже высоко надежей, но она более общая, что расширяет границы ее применимости.
Полученный набор математических моделей позволяет разносторонне оценить различные аспекты действия исследованных соединений.
А »алч1 влияния струкуурных птица коп
Для анализа влияния структурных признаков на проявление фунгицидной активности выбрана математическая модель активности М9, т.к. она обладает большим числом соединений в обучающей выборке и более высоким уровнем прогноза (табл. 1).
Анализ влияния структурных характеристик проведен по трем позициям:
1) Анализ наиболее значимых индивидуальных признаков вне зависимости от их принадлежности к функциональным группам;
2) Анализ индивидуальных структурных параметров по их функциональной принадлежности;
3) Анализ признаков — элементов решающих наборов изложен выше в разделе формирование моделей.
0,2
-0.3
-о,«
$ !
± у
и «ь
-ig g i i .J,
ЩЩщНР НШЦ
t£5i? I i
»'i ji г jjil? г
Ц tt 3 i
I ?
Рис. 1. Влияние наиболее значимых дескрипторов на проявление фунгицидной активности. где 341,143 и ISO соответственно 1,4-зам.триазол, 1.4-Аги 2,4,6-зам триазни._
Анализ наиболее значимых индивидуальных признаков вне зависимости от их принадлежности к функциональным группам показал, что наибольший вклад в фунгицидиую активность вносят признаки, включающие 1,4-замещеиный триазол, 1,4-Аг и 1,2-оксазоциклопентан (коды 341, |43и208). А также группы -CN и ССЬ .
Признаки, включающие 2,4,6-замещенный триазин (код 150) оказывают отрицательное влияние на ФА. Также отрицательное влияние оказывает метильная группа, группы CFj. (>С=0) и SO, (рисЛ).
Все «простые» азотсодержащие фрагменты, кроме группы -N=C, обладают отрицательным влиянием, но многие сложные признаки оказывают положительное влияние на проявление фунгицидной активности: элементы цикла [-N=C<]-[-N=C<], [-N=C<] с (-Oh); [>N-] с 2,4,6-замешенным арилом, (>СН-) и [-N-C<]; (-NH-) с (>СН-) и фенилом и др.
4, Конструирование структур с индивидуальным и комплексным воздействием
В процессе исследования получены все расчетные данные, необходимые для конструирования новых структур: определены базовые структуры, направления их модификации по минимаксному критерию теории игр, вновь вводимые фрагменты.
Определение базовых структур (БС). По сходству с найденными структурными эталонами активных и неактивных соединений все исследованные структуры распределились на 98 расчетных рангов активности (РРА). Наиболее схожи с эталоном активности (с 1 по 20 ранг) соединения, содержащие триазольный цикл.
Низшие ранги (с 78 по 98) это в основном шестичленные би- и три цикл и чес кие структуры.
Для конструирования использованы структуры высших и средних рангов, принадлежащие к разным химическим классам: производные триазола, морфолина, окситиищшок-сида, бензимидазола, фу рана и прочие.
Определение направлений модификации. Реализации выбора по минимаксному критерию приведен для базовой структуры фунгицида «флузилазол».
IzTX
W . J t « , — j. * , у
Фрагменты
Л—I I'M
JSTA.
Рис. 2. Направление возможной модификации кремнийорганического производного триазола - фунгицида «флузилазол» - Б-1 (154А, РАЗ-32), цифрой сточкой указаны места замены.
—i-1— Встречаемость фрагмента а массиве
™■ Число структур в %, в кот, данный фрагмент предлагается к замене на 1-ом месте
Рис. 3. Фрагментарный состав исследованных фунгицидов и вероятность их первоочередной модификации.
Анализ очередности замены фрагментов биоизостерных фунгицидов с учетом фрагментарного состава показал, что наиболее предпочтительна модификации алкильных групп (СНэ), водорода при гидрокси-и аминогруппах, имидогруппы, С-^Б и нитрогруппы.
Рис. 4. Вероятность замены фрагментов, определенная дпя первых трех мест.
Анализ приоритета замены по функциональным группам показал, что из азотсодержащих фрагментов на первом месте у 15% структур находиться элемент гетероцнкла >C=N-, т.о. требуется модификация циклов. Другие азотсодержащие признаки (~N<, NH, NHj, CN и
N0^) не являются первоочередными для замены. Хотя группа NN примерно у 30% структур предлагается к замене на 2, 5, б месте, что также достаточно перспективно для модификации (рис. 5),
Также приведен анализ приоритета замены по другим функциональным группам. В синтетическом плане большинство первоочередных замен доступны и тривиальны. С одной стороны это затрудняет конструирование новых оригинальных структур, хотя подходящие варианты модификации при таком объёме исследованных соединений всегда имеются, с другой стороны этот факт положителен, т.к. вероятность произвольного выбора может быть достаточно удачным.
» 50 ч
□ 1 место,% В2 место,% ОЗ место.% 04 место,% Е35 место,% (36 место,%
40 -
35 30
15 20 15 10 £
0 4-
«ий.пв^а. »Н
-м=е< >м- -ми- -си
Рнс. 5. Очередность замены М-содержащих фрагментов.
Информативные фрагменты, определенные для консптуураяання
Таблица 3. Фрагменты, определенные для модификации
Фрагмент Фрагмент Я*
-341 0,259 (-СН?-) - (-СН^еИ - (-О-) 0,140
(-№С<) - (>N-1 - (-№С<) 0,252 (>N->-(217) 0,135
(-СНгЬеИ - (>N-1 - (-№С<) 0,234 (>С<)-(-ОН) 0,135
(-СН-.ЬеИ - (341) 0,217 (>СН-) - (ССЬ1 0,135
(>Ы-) - (-1М=С<) - (-Ы=С<) 0,181 (-0-) - (>С=С<) - (>С=0) 0,129
(>С<) - (-СН^еГ-) - (341) 0,175 (СС1,) 0,128
(-СМ) 0,170 0,125
(-Сн.0-(>С-С<)-(>00) 0,167 -208 0,123
(>С<)-(143) 0.166 (На) 0,123
(>С<) - (-СН;(1еН - (>N-1 0.160 (-(СН2Ы 0.116
(>€Н-) - (-ЫН-") - (>00) 0,156 (-СН:Ье1-) - (-СНзЬеь) - (>Ы-) 0,116
(>Ы-) - (>€Н-> - (>00) 0.150 (-ЫН-) - (>00) - (>ОС<) 0.114
(-СН^Ьй-) * (>С<) - (>С=С<) 0,140 (-СН2Ьеь) - (-СН2Ье1-) 0,113
* - информативность фрагмента.
Таблица 4. Базовые структуры для конструирования
Производные трназола __/=\ Р /^г г-——с. Ъ-Я (—СИ,—и I г щ э, Флузнлазол* Б1 (РаЭ-32*№154), 1 ранг Производные трназола н 1 ^«рсн -эТ^?. Т? с1-с, /с--сн—си--н^ v. 6" * г >„ е. Тетраконазол, Б2 (ГаЗ-24, К* 146), 3 ранг
Производные трназола 00 1 т ** с« Флутримазол. БЗ (Ра 1-90, № 90), 2 ранг Производные морфолина сн,—сн, Я/*- ^ 1Г О N-СН—нн-С-н /4' р* а* с»» Триморфамид. Б4 (Га 1-75, №75)
Производные окентииндиоксида СИ—си й^и .. СН-ей / \„ \ > Оксикарбоксин Б5 (Га 1-55, №55) Производные бензимидазола Ч.3 12 Ципендазола Бб-а(Га2-14,№ 104) и БМК Бб-б (Га 1 -45. № 45, при N К=Н)
7/7/5 7/7/5 сн:_ст / Л 3/5/4 5/3/2 0 Л -СШ—СТО ^4 6/4/4 2/6/5 3-этил-1-окса-З-азациклопентан. БЕ Производные фу рана -СО iii1 / нэс—/ |М " \ / \___СН=СУ. Бенаднл. Б7(Га1-5, № 5)
Цифрой с точкой обозначена очередность замены фрагментов по фунгицидной активности; Цифрами через черту - очередность замены для Б8 соответственно по фунгицидной, рострегу-лирующей и гербицидной активности. Очередность замены собственно цикла 4/1/1.
Молекулярное конструирование проведено по следующим направлениям: а) конструирование структур биоизостерных фунгицидов с одной биологической функцией; б) конструирование фунгицидов, ориентированное на комплексный механизм действия; в) конст-
руирование структур разной бионапраленности (фунгицидной, рострсгулнрующей н гср-бицидной активностью). Использованы базовые структуры (Е1-Б8), имеющие максимальное сходство с гипотетическим расчетным эталоном активности, принадлежащие к разным химическим классам и реализующие разные механизмы действия (табл. 4).
Конструирование структур с одной биологической функцией.
По первому направлению для производного триазола, связанного с ингибированием биосинтеза эргостерона, в соответствии с методологией произведен ряд модификаций, в том числе сложных с одновременной заменой 4-х фрагментов (замена мстильной группы, арила и двух атомов фтора).
Комплексное конструирование структур с v«(%wmi комплекса Снкпффсктов.
Можно предположить, что конструирование на основе достаточно больших подструктур соединений, принадлежащих к разным химическим классам, и проявляющих разный механизм действия, может привести к реализации нескольких механизмов и, следовательно, более эффективным фунгицидам, подавляющих разные биообъекты. Подструктуры Ф-Б7 и Ф-Бба образованы путем удаления фенила (1-е место) из структуры бенодаяа, а из структуры ципендазала поочередно метильнон и оксигруппы, Молекулярный дизайн на основе этих подструктур приводит к образованию соединений Б6а-Б7-1,2,3,
г
Флузилазол, Б) (Fa3-32,Jfe 154). 1 ранг
сна—сна (II). Замена 1-го и 3,4-го мест
Ф-Б7
НэС
Ф-Бба
Бба-Б7-1
о>
--СНэ
ОО-^ен, %-ся °
СО-:
ОС-<С*Ц >-
Аналогично сконструированы соединения из других базовых структур Б1-Б7 (табл. 4).
Б6а-Б7-3
Конструирование производных I. З-дигет ерот<к.иуалкано# с фунгшшдной. герБииндпой » пастпегуттууннен функцией.
В качестве базовой структуры выбран З-этил-1-окса-З-азациклопентан. Заменяемые фрагменты определены для конструирования по фунгицид ной (ФА), рострегулирующей (РРР) и гербицкдной (01, 02) активности (табл. структура Б8). Выбранная базовая структура (Б8) представляется перспективной для поиска среди ее производных пестицидов комплексного действия. Так, для одновременного повышения фунгииидной и рострегулирующей активности широкие возможности для модификации и синтеза представляет алк ильный заместитель при атоме азота, в то время как для гербнцидной <01> и рострегулирующей (РРР) активности цикл имеет приоритет к замене, что может быть достигнуто в результате перехода от циклической структуры к ациклическим производным. Заменяемые и вновь вводимые фрагменты приведены в таблице
Таблица 5. Заменяемые и вновь вводимые фрагменты для конструирования на базе З-этил-1-о кса-3 -аза ци клоп ентана
Фрагмент Информативность по разным типам активности
Фунгнцидная РРР ГербицДЛ) Гербиц,(й2)
-СИ=(Ье1ЬСН,* -0.201 -0.082 0.105 -0.034
-(СНгЬСН]* 0,025 0,001. 0.030 -0.077
-СН^ЬеОЧСНт>,-СНз 0,053 0,096 0,099 0,062
(-СН:-) при гетероатоме -0,06 -0,01 -
фу рил 0,095 0,087 -0.014 0.063
ОН 0,094 0.436 -0.038 -0.026
* - заменяемый фрагмент
При модификации учитывались возможности синтеза, а именно: а) модификация за-
местителя при азоте реализована на стадии получения амин осп нртов в результате ¡шкалирования моноэтаноламина); б) введение заместителя во второе положение гетсроцикла - на стадии конденсации амнноспирта с альдегидом; в) раскрытие гетероцикла - при образовании ациклического фрагмента -ОС1Ь-СНзЫ(фурил)СНз.
При переходе к 3-буtiiл- 1-окса-З-ааациклопентаку (Б8-1), произведена замена этиль-ного радикала при атоме азота (см. схему ниже и табл. 5). Введение во второе положение азотсодержащего цикла фу рила (Б8-2) по расчетным данным должно способствовать повышению рострегулирукнцей активности, что подтверждено в эксперименте. Далее при модификации сконструированного 3-бутил-|-окса-3-азаци клопе нта на при разрыве связи -0-С11 в оксазаиикле переходим к ациклической структуре 2-(N-6y тн л-Н-фу рфури лам 1шо)-этан- ] -олу (Б8-3)'
О^^Н—С4НЭ
[H§CH2CH2N(CMH9)CH2—^ ^
Б8-1 Б8-2 Б8-3
Схема модификации З-этил-1-окса-З-азациклопентана и структур, полученных на его основе.
Важно отметить, что в этом случае модифицировались уже новые сконструированные структуры.
5. ПРОГНОЗ И ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ
Из сконструированных и прогнозированных соединений наибольший интерес в плане экспериментальной проверки представляют 1,3-дкгетероииклоалканов и их ациклические производные (табл. 6 и 7), так как они синтезированы и экспериментально определена их биологическая активность (выражаем искреннею благодарность д.х.н. Хлебниковой Т.Д. и к.ч.и. Покало Е.И за осуществлённый в УГНТУ синтез).
Прогноз фунггпшднои активности. Фунгицидная активность прогнозируется для 73% соединений. Прогноз восьми соединений из 28 неустойчив, так как по одному алгоритму они прогнозируются как активные, а по другому (голосованию) как неактивные (структуры 2, 5, б, 8-10, 17, 19, табл. б и 7). Максимальная расчётная активность прогнозируемых дигетероциклоалканов н их ациклических производных определена для 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентана, содержащего в третьем положении про пильный, бутил ышй и этильный радикалы (соединения 19,21 и 1 табл. б и 7).
Таблица 6. Прогнозируемые данные по фунгнцидной активности 2-(фурил-2)-1,3-дигетероииклоалканов и их ациклических производных
Исследованноесоедннение НС' Исследованное соединение ис
&-0 ( 1. С;Н, 1,975 ¡СзН, но-снгсн;-м-сн-сн.-сн3 10. '1 2,053
&-0 , 6 2,128 {СлН* ИО-ОЬ-С Иа-М-СИ-СНг СИз 1,978
3. С5Н„ 1,975 р НО-С^-СНг-М-СН-СНг-СНз 12. 2,128
/—У .. О 1,975 но-си1-сн2-(ч-си-сн^-с] 11 1,975
/—\ ¡с,н,-м н-к^н, , о 2,053 С3Н, 14. 1,975
СЮ1—ц о к-сл, . О 2,364 Ск-сн, 1,978
С1С11} -]-у О Н-С,11, , О 2,120 Сд1 Ь-Ш-СНгС! ь-№с4н« СИ-СНз о 1,975
С1С1 Гг -7—^ О * О 2,051 ¡С ^Иг-ЫИ-СНг-СН 1-Ы-1С3Нт сн-сн, о 2,053
СЮН.-т—\ о 1ч-«с,н, О 2,176 с,н,-ын-сн1-сн1-м-с]н, сн-сн, 1®. 1,975
* - расстояние до гипотетической расчётной идеальной структуры.
При прогнозе постретчируюшей а^шеносгпи из 28 исследованных соединений прогнозируются как активные - 75%, для 18% (структуры 10-13, 26, 27, табл. 6 к 7) прогноа неустойчив и 7% неактивны (структуры 3, тайл.6).
Таблица 7. Прогнозируемые и экспериментальные данные 2-{фури л-2}-1 J-дигетероин»слоил канон и их ациклических производных
Исследованное соединение Фунгнинднэд активность (Прогноз * П, эксперимент * Э, их соответствие — С) Ростре гулирую-щая активность Гербпцидпая активность
п1 Э,«%к контролю С П э1 С П Э С
19. С,Н, А;1 а: Рент I. 61 2t; 16; 48. + А; А. 31*: 3, + А; А X; 9. +
)—V о н-ад В; А: О. А * а; А А а; А А А
1 21 СчНо А; А; Ранг 2 100; 26; 26; 100. + А; А. Ii; 12. + В; в. 0, 10. +
&0 1 22. iCiH» А; А; Р»кг 3, * А а; А. 19; 8. + А; А А А
i—V iCiH(-N Ю.Н, О 23. J А; А: Ранг 3 36; 4»; 42; л. + а; А 17; 12. + А; А 39; 40. +
/—\ с)н, -n n-c)h, О 24, ^ А; А; Ранг 1,5. 27; 11; 10; 54, + А; А. 13; 3. + а; А 40; 47, +
cjh, ho-chj-chj-n-ch-chj-ch, А; А: Ранг 2,5. 53; 35; 46; 28. + А; о. 19; 8 + А; а. 2; 7. +
он» ho-chj-chj-n-ch-chj-chj , «ö А: А; Ранг 2,5. 100; 64; 66; 82. + а; о. 7; 0. — в; В. 0; 0 +
с,нз ^юснаснзмснз „од/ ¿jHl А; А; Ранг 3.5 36; Ii; 16; 0. + А; а 2; 9. + а А 23; 27. +
C2Hi hs rochichanc ha 28.cihs А; А; Ранг IS; 3; 35; 31. + а; А. 13, 12. + В: В. 17; 13, —
1 — А — активно; В — неактивное; О — отказ от распознания соответственно по алгоритму голосования и геометрии; 2 - Экспериментальные данные:- для фунгнцкдкой активности (Тест 1 - Xantoimwaf inft1vaceanim,TecT2-Fusarium graminearuni, Тест-3 Hclrointosporium ¿ativura, тест 4 -Pcnicitliuin Далее для фунгииидной активности приведены результаты этик четырех тестов соотке^твекно; - дм рострегулнрующей активности результаты тестов на пшенице (корень н калеолтнпь соответственно); - дл* гербицндной активности приведены результаты тестов на редиса (корень и гипокоткль соответственно); 3 - экспериментальные данные сгтсутст&утот; 4 - соответствие даннык прогноза н экслеркмента; + - соответствует прогнозным данным; - несоответствие;
Мщкль прогноза гсрбнцнлной актмвн&сти взята нз банка прогноза НИТИГ АН РБ
Гербшшдная активность прогнозируется для 67% соединений, для 7% прогноз неустойчив (структуры 2,13, табл. 6). Шестнадцать процентов соединений прогнозируются как неактивные (структуры 4, 14, 16,21,26,28, табл.6).
Таким образом, производные 1,3-дигетероциклоалканов, судя по прогнозным данным, должны проявлять преимущественно фунгицидную и рострсгулнрующую активность, что и подтверждено экспериментальными биологическими данными. Соединения этого класса синтезированы и определена их фунгицодная, ростре гулируюшая и гербицидная активность.
Соответствие прогнозируемых и экспериментальных данных составляет для фунги-цкдной активности - 100%, для ростре гулируюшей - 89% и для гербицидной - 89%.
Соединения более высокого расчетного ранга активности в эксперименте показали более высокую активность. Наибольшую активность по отношению к патогенам, вызывающим болезни хлопчатника, овощных и бахчевых культур (бактериозы, ризоктоннозы, фуза-риозы) проявили 2-{фурил-2)-1,3-оксазациклопентан (структура 21, табл.7.) и З-аза-З-бутил-4-(фурил-2)-гексан-1-ол (структура 26, табл.7). Эти соединения являются перспективными протравителями семян зерновых культур против головни и корневых гнилей.
В качестве регуляторов роста растений на пшенице хорошие результаты по стимуляции роста корней и колеоптилей получены для 2-(фурнл-2)-1,3-дииэобутнл-1,3-диазациклопентана (структура 23, табл.7).
ВЫВОДЫ
1. Методами математической и компьютерной химии выявлены зависимости между строением структурно-разнородных гетероорганических соединений и их пестицидной активностью, основными из которых являются количественный характер влияния структурных параметров на фунпшидную и ростре гулирующую активность н решающие наборы признаков, составляющие основу математических моделей.
2. Получен комплекс из 11 математических моделей фунгицидной и рострегулирующей активности с высоким уровнем достоверности от 78 до 100 процентов, различающихся алгоритмами распознавания и типами решающих наборов признаков, что позволяет разносторонне оценить различные аспекты действия исследованных соединений. Для всех моделей определены границы их применимости. Модели используются в НИТИГ для прогноза потенциальных пестицидов.
3. Определено влияние индивидуальных структурных характеристик на фунгицндную и рострегулирующую активность, К признакам, наиболее значимым для фунгицидной активности и положительным при любом окружении, отнесены признаки, включающие 1,4-эамещенный трназол, 1,4 и 2,4,б-замещйнный орнл, СЫ, ССЬ; наиболее значимые отрица-
тельные признаки включают 2,4,6-замещенный триазин, 1,3-Аг, SO>, CF3). Установлено, что большинство «простых» фрагментов {такие как CHj, NH3, NOj, О, >P-S, -C«N< it водород при гетероатоме) оказывают разнонаправленное действие на фунгнцпдную и рострегу-лнрушщую активность.
4. Найдены расчетные гипотетические эталоны активных и неактивных фуигицндиых п рострегулнрующих соединений и определен приоритет модификации для 300 фунгицидов н регуляторов роста. Из фунгицидов с эталоном активности наиболее схожи соединения, содержащие триазольный цикл. Регуляторы роста, наиболее схожие с эталоном, нельзя отнести к определенному классу.
5. Для 200 фунгицидов, используемых в мировой практике, вьтявлены перспективные направления молекулярного дизайна. В большинстве структур наиболее предпочтительна замена со стороны алкильных групп, водорода при гидрокси- и аминогруппах, имидогруппы, C=S и нигро группы.
6. Сконструированы структуры с индивидуальным и комплексным воздействием па основе производных триаэола, морфолина, окситииндпоксида, бензимидазола, фурана и 1,3-дигетероциклоалканов с фунгицидной, рострегулпрующей и гербнцидпой активностью. Для производных дигетероциклоалканов фунгицидная активность прогнозируется для 73% соединений, рострегулирующая для 75% и гербицидная для 67%. Максимальная расчетная активность определена для 2-{фурил-2)-1,3-оксазацнклопентана, содержащего в третьем положении пропильный, бутильньей и этильный радикалы.
7. Двадцать восемь производных дигетероциклоалканов синтезированы, для десяти из них экспериментально определена фунгицидная, рострегулирующая и гербицидная активность. Соответствие спрогнозированных и экспериментальных данных для фунгицидной активности составляет 100%, для рострегулирующей - 89%, для гербишшной - 89%.
Список работ, опубликованных по тепе диссертации;
1. Покало E.H., ПешкинаИ.В., Хлебникова Т.Д. Синтез и биологическая активность 2-(фурш1-2)- 1,3-днгетероцпклоалканов и их ациклических производных. X Всероссийск, конф, по хим. реактивам «Реактнв-97». Тез. докл. Уфа-Москва. 1997. С.74,
2. Покало Е.И., Пешкина И.В., Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А„ Кантор Е.А. Синтез и компьютерное исследование связи между строением и биологической активностью 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-оксазолндинов. XVI Менделеевский съезд по обшей и прикладной химии. Тез.докл. С.Петербург. 1998. СЛ14.
3. Тюрина JI.A, Кошелева О.М., Соломинова Т.С., Шаймухаметова Р.Х., Вал1ггов P.E., Пилюгин Б.С., Пешкина Н.В. Компьютерное исследование и дизайн гербицидов на базе некоторых азот-, кислород-, серуеодержащих гетероорганических соединений. XV]
Менделеевский съезд по обшей и прикладной химии. Тез.докл. С.Петербург. 1998. Т.1, С.270.
4. Кирлаи СЛ., Тюрина Л.А, Соломинова Т.С., Кошеяева О.М., Тюрин А.А, Пешкк-на ИВ. Некоторые аспекты прогноза острой токсичности азолов. XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тез.докл. С.Петербург. 1998. Т.1, С, 113.
5. Пешкина И.В., Покало Е.И., Тюрина JLA., Кантор Б.А., Шаймухаыетова Р.Х., Николаева C.B. Молекулярный диаайн, прогноз биологической активности и синтез фурилсодержащих производных этилендиам ина. XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезлокл. С.Петербург. 1998. С.112.
6. Пешкнна И.В., Попало Е.И., Хлебникова Т.Д. Усовершенствование технологии получения и прогноз биологической активности фурилсодержащих циклических ацеталей и их гетероаналогов. II Междун. симпозиум молодых ученых, аспирантов и студентов "Техника и технология экологически чистых производств". Тез.докл. Москва. 1998. С.78.
7. Покало E.H., Пешкина И.В., Хлебникова Т.Д. Тюрина Л.А., Кантор Е.А.,. Исследование взаимодействия фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлоргидрнном и прогноз биологической активности продуктов реакции. Межвузовская научно-практич. конф. "Наука-сервис-семья". Тез, докл. Уфа. 1998. С. 30,
8. Пешкина И.В., Покало Е.И. Синтез и прогнозирование биологической активности продуктов гидросиланолиза 2-(фурил-2)-1,3-оксазацкклопентанов. Научно-техннч. конф. студентов, аспирантов, молод, ученых. Тез. докл. Уфа, 1998, С. 64,
9. Хлебникова Т.Д, Покало Е.И., Пешкина И.В., Кантор ЕЛ, Дициклопентадиенил-цирконийдихлорид - эффективный катализатор гидросиланолиза. ХП Междун, конф. по произв. и применению хим. реактивов и реагентов "Реактив - 99". Тез,докл. Уфа. 1999. С. 120.
10. Пешкина И.В., Покало E.H., Хлебникова Т.Д., Николаева C.B., Тюрина J1.A., Кантор Е.А. Исследование зависимости между строением и биологическими свойствами азотсодержащих фурилзамещенных соединений. Междун. научи.-практич. конф. "Сервис Большого Города", Тез.докл. Уфа. 1999. С. 187-190,
11. Хлебникова Т.Д., Покало Е.ИПешкина И.В., Кантор Е.А. Прогноз типов биологической активности методами компьютерной химии. V Междун. научн. конф. "Методы кибернетики химико-технол. процессов" Тез.докл. Москва-Уфа-Казань. 1999. С. 53.
12. Хлебникова Т.Д., Покало Е.И,, Пешкина И.В., Кантор Е.А, Компьютерный анализ связи «структура-активность» и направленный синтез азотсодержащих фурилзамещенных соединений. Известия ВУЗов «Химия и химическая технология». 1999. N<>6. С.91-96.
ZI
13. Покало E ll, Пешкина И.В., Кантор Е.А, DзанмодеПствне 1,3-имндазолндипов с триэтнлсиланом. Журн.общей химии. 2000. т.7. № 2. С. 344-345,
14. Мельницкий И,А„ Покало Е.И., Пешкина И.В., Кантор Е.А. Реакции восстановительного расщепления азотсодержащих гетероаналогов ацеталей. 1, Восстановительное расщепление 1,3-оксазациклоалканов трнэтнлсиланом. Башкирский химический журнал. 2000, Т. 7,№ 1.С. 33-40,
15. Покало Е.И., Пешкина И В., Кантор Е.А. Использование дицнклопентадиеннл-циркоинйдихлорида в качестве катализатора гетеролитн чески х реакций азотсодержащих 1,3-дигетерош!клоалканов. Международная конференция "Химия и химические технологии - настоящее и будущее" Тезлокл. Стерлитамак. 1999. С. 56-59.
16. Тюрина Л.А., Сементеева Л.Ш,, Кирлан С.А., Пешкина И.В., Тюрина О.В.. Фефелов A.A., Кантор Е.А. Соотношение структурных характеристик пестицидов и типов их действия. Сообщение 1, Оценка взаимосвязи признаков фунгнцидной активности в комплексе пестицидных свойств. Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. Том 48. Вып. 11. 2005. С. 83-84.
17. Сементеева Л.Ш., Кирлан С.А., Пешкина И.В., Кантор Е.А., Тюрина Л.А.. Анализ комплексного влияния признаков на пестицидные свойства. Электронная конференция ИВТН.ги «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины». Москва. 2005. С. 14.
Отпечатано: ООО «Астор»
Формат печати 210х 148, бумага Vishera
Обложка тип.Hansol, печать цифровая
Тираж 100 экз.
Подписано б печать 24.) 1,06
ВВЕДЕНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ
1. ХИМИЧЕСКАЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНГИЦИДОВ И АНАЛИЗ МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАВИСИМОСТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Классификация по химическим классам и механизмам действия фунгицидов.
1.1.1. Производные бензимидазолов и их механизмы действия.
1.1.2. Оксипиримидины и подавление синтеза нуклеиновых кислот.
1.1.3. Фунгицидные антибиотики и их влияние на синтез белка.
1.1.4. Кротонанилиды и их влияние на процесс дыхания.
1.1.5. Фосфорорганические соединения и их вмешательство в биосинтез липидов.
1.1.6. Производные моноциклических азолов как ингибиторы биосинтеза эргостерина.
1.1.7. Трициклические производные азолов и подавление синтеза меланина.
1.2. Анализ методов и компьютерных систем для выявления зависимости между структурой и биологической активностью химических соединений.
Актуальность темы: Возбудители болезней и сорняки уничтожают около трети урожая возделываемых сельскохозяйственных культур. Так недобор урожая пшеницы только из-за болезней, вызванных патогенными грибами, достигает 10-20 процентов. Потери урожая озимой ржи из-за бурой ржавчины составляют 25%, а из-за мучнистой росы от 15 до 42% [1]. Поэтому использование фунгицидов - это неотъемлемый элемент современной технологии, который обеспечивает сохранение урожая. При интенсивном и длительном использование фунгицидов, особенно с одним механизмом действия возникают резистентные формы фитопатогенных грибов, которые требуют применения новых препаратов [2]. А для создания одного нового препарата требуется испытать от 80 до 100 тысяч химических соединений [3], при этом многие сопутствующие эффекты, остаются неизученными.
Часто фунгицидно-активные соединения из-за их структурного сходства с регуляторами роста проявляют и рострегулирующую активность. Выявление комплекса биологических свойств еще на стадии выбора соединений для синтеза и биологических испытаний является одним из перспективных подходов создания новых препаратов.
В последние годы для поиска новых биологически активных веществ используются методы, основанные на математических моделях, устанавливающие связь между строением молекул и его биологическим действием. Эти методы позволяют осуществить прогноз, молекулярный дизайн потенциально-перспективных структур, а, следовательно, и целенаправленный синтез соединений с комплексом заданных свойств [4]. Поэтому исследования связи «структура - активность», создание математических моделей прогноза и молекулярное моделирование, безусловно, актуальны.
Цель работы: Разработка математических моделей фунгицидной и ро-стрегулирующей активности гетероорганических соединений и молекулярный дизайн потенциально перспективных структур с заданными характеристиками. Поставленная цель включает решение следующих задач:
- выявление влияния структурных характеристик на разные типы активности;
- определение направлений модификации фунгицидов, используемых в мировой практике и целенаправленный молекулярный дизайн пестицидно активных соединений;
- прогнозная и экспериментальная оценка соединений с комплексом пестицидных свойств (фунгицидной, рострегулирующей и гербицидной активностью).
Научная новизна: Методами математической и компьютерной химии выявлены зависимости между строением структурно-разнородных гетероор-ганических соединений и их пестицидной активностью, основными из которых являются количественный характер влияния структурных параметров на фунгицидную и рострегулирующую активность и решающие наборы признаков, составляющие основу математических моделей. Впервые получен комплекс из 11 математических моделей фунгицидной и рострегулирующей активности с высоким уровнем достоверности от 78 до 100 процентов, различающихся алгоритмами распознавания и типами решающих наборов признаков; модели позволяют разносторонне оценить различные аспекты действия исследованных соединений. Впервые найдены гипотетические эталоны активных и неактивных фунгицидных и рострегулирующих соединений и определен приоритет модификации (расчетные ранги) для 800 фунгицидов и регуляторов роста. Впервые для 200 фунгицидов, используемых в мировой практике, количественно определены вклады элементов в их активность, на основании которых методами теории игр определены наиболее перспективные направления молекулярного дизайна и целенаправленного синтеза, новых пестицидно активных соединений с определёнными характеристиками.
Практическая ценность работы: Сформирована специализированная локальная база данных фунгицидов и регуляторов роста, используемых в мировой практике, а также база знаний, содержащая сведения, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых фунгицидов и регуляторов роста растений, которые внедрены в НИТИГ АН РБ.
Полученные в результате исследований данные о влиянии структурных фрагментов на фунгицидную и рострегулирующую активность и сформированные математические модели используются в НИТИГ при поиске новых пестицидно активных соединений.
Сформированные модели прогноза и предложенные характеристики направлений модификации используются в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ при исследовании связи «структура -активность» и для прогноза и синтеза новых соединений на кафедре ОАХ УГНТУ.
Апробация работы: Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. С. Петербург, 1998г.); на X Всероссийской конференции по химическим реактивам «Реактив - 97» (Уфа - Москва, 1997г.); на Международной студенческой конференции (Новосибирск, 1998г.); на II Международном симпозиуме молодых ученых, аспирантов и студентов «Техника и технологии экологически чистых производств» (г. Москва, 1998г.); на межвузовской научно-практической конференции «Наука-сервис-семья» (г. Уфа, 1998г.); на научно-технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых (г. Уфа, 1998г.); на Международной научно-практической конференции «Сервис большого города» (г. Уфа, 1999г.); на V Международной научной конференции «Методы кибернетики химико-технологических процессов» (Москва-Уфа-Казань, 1999г.); на Международной конференции «Химия и химические технологии - настоящие и будущее» (Стерлитамак, 1999г.); на электронной конференции ИВТН.ги «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины» (Москва, 2005г.).
ВЫВОДЫ
1. Методами математической и компьютерной химии выявлены зависимости между строением структурно-разнородных гетероорганических соединений и их пестицидной активностью, основными из которых являются количественный характер влияния структурных параметров на фунгицидную и рострегулирующую активность и решающие наборы признаков, составляющие основу математических моделей.
2. Получен комплекс из 11 математических моделей фунгицидной и рострегулирующей активности с высоким уровнем достоверности от 78 до 100 процентов, различающихся алгоритмами распознавания и типами решающих наборов признаков, что позволяет разносторонне оценить различные аспекты действия исследованных соединений. Для всех моделей определены границы их применимости. Модели используются в НИТИГ для прогноза потенциальных пестицидов.
3. Определено влияние индивидуальных структурных характеристик на фунгицидную и рострегулирующую активность. К признакам, наиболее значимым для фунгицидной активности и положительным при любом окружении, отнесены признаки, включающие 1,4-замещенный триазол, 1,4 и 2,4,6-замещённый арил, СИ, СС13; наиболее значимые отрицательные признаки включают 2,4,6-замещенный триазин, 1,3-Аг, 802, СР3). Установлено, что большинство «простых» фрагментов (такие как СН2, ЫНг, N02, О, >Р=8, -С=Ы< и водород при гетероатоме) оказывают разнонаправленное действие на фунгицидную и рострегулирующую активность.
4. Найдены расчетные гипотетические эталоны активных и неактивных фунгицидных и рострегулирующих соединений и определен приоритет модификации для 800 фунгицидов и регуляторов роста. Из фунгицидов с эталоном активности наиболее схожи соединения, содержащие триазольный цикл. Регуляторы роста, наиболее схожие с эталоном, нельзя отнести к определенному классу.
5. Для 200 фунгицидов, используемых в мировой практике, выявлены перспективные направления молекулярного дизайна. В большинстве структур наиболее предпочтительна замена со стороны алкильных групп, водорода при гидрокси- и аминогруппах, имидогруппы, С=8 и нитрогруппы.
6. Сконструированы структуры с индивидуальным и комплексным воздействием на основе производных триазола, морфолина, окситииндиоксида, бензимидазола, фурана и 1,3-дигетероциклоалканов с фунгицидной, рострегулирующей и гербицидной активностью. Для производных дигетероциклоалканов фунгицидная активность прогнозируется для 73% соединений, рострегулирующая для 75% и гербицидная для 67%. Максимальная расчётная активность определена для 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентана, содержащего в третьем положении пропильный, бутильный и этильный радикалы.
7. Двадцать восемь производных дигетероциклоалканов синтезированы, для десяти из них экспериментально определена фунгицидная, рострегулирующая и гербицидная активность. Соответствие спрогнозированных и экспериментальных данных для фунгицидной активности составляет 100%, для рострегулирующей - 89%, для гербицидной - 89%.
1. Мильштейн И.М. Системные фунгициды. Журнал Всесоюзного химического общества. 1992. № 6. С.(87) 687-(97) 697.
2. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия. 1987 г. 712 с.
3. Тюрин A.A. Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. 1999. 24с.
4. Spaar D. et al. Tag. Ber. Akad. Landwirtsch. DDR. Berlin. 1984. 7-16 S.
5. Справочник. Пестициды в окружающей среде. Часть I. Под общей редакцией к.х.н. Миленковой И.И. Уфа. 1991г. 160 с.
6. Голышин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. М.: Колос. 1980. 271 с.
7. Голышин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. 2-ое издание, переработанное и дополненное М.: Колос. 1982. 271 с.
8. Пехтешева Е. Л. Биоповреждения и защита непродовольственных товаров. М.: Мастерство. 2002 г. 220 с.
9. Молчанов О.Ю., Абеленцев В.И., Соловьева Г.В. Проблема резистентности фитопатогенных грибов к системным фунгицидам. М.: НИИТЭХим. 1991 г.
10. Химический метод защиты сельскохозяйственных растений от грибных болезней. Сб. науч. тр. ВАСХНИЛ, ВНИИ защиты растений. Под общ. ред. Тютерева С. Л., отв. ред. Здрожевской С. Д. Л.: ВИЗР. 1985 г.
11. Молчанов О. Ю., Андреева Е. И. Фунгициды для борьбы с фузариозами растений. М.: НИИТЭХим. 1990 г.
12. Учеб. Пособие Андреева Е. И., Зинченко В. А. Биологическая активность и механизм действия системных фунгицидов. С.-х. акад. им. К. А. Тимирязева. М.: Издательство Московской с.-х. академии. 1995 г.
13. Мельников H.H., Мельникова Г.М. Пестициды в современном мире. М.: Химия. 1997 г. 614 с.
14. Мельников H.H. Ж. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1988 г. 33. № 6. С. 602-618.
15. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Лагунин A.A. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений. Электронный обзор.
16. Хаскин Б.А., Мельников H.H. Ж. Всес. хим. об-ва им. ДИ. Менделеева. 1986 г. №9. С. 108.
17. Buchenauer Н. Ber. Dtsch. Bot. Ges. 1983 г. Bd. 96. S.427.
18. Langcake P. Phil. Trans. Roy. Soc. London. B. 1981. v.295. h.83.20. demons G. P., Sisler H. D. Phytopathology. 1969. v.59. p.705.
19. Vonk J. W., ICaars Sijpesteijn A. Pestic. Sei. 1971. v. 2. p. 623.
20. RichmondD. Y., Phillips A. Pestic. Biochem. and Physiol. 1975. v.5. p.367.
21. Seiler J. P. Mutat. Res. 1976. v.40. p.339.24 . Davids L. C. Pestic. Biochem. and Physiol. 1973. v.3. p.317.
22. Kerkenaar A. Ibid. 1981. v. 16. p. 1.
23. Howard R. J., Aist J. R. Proc. Amer. Phytopathol. Soc. 1976. v.3.; p.306.
24. Hovard R. J., Aist J. R. J. Cell. Biol. 1980. v.87. p.55.
25. Davidse L. C., Flach W. Ibid. 1977. v.12. p. 174.
26. Davidse L. C., Flach W. Biochim. et biophys. Acta. 1978. v.543. p.82.
27. Kunkel W., Hadrich H. Protoplasma. 1977. v.92. p.311.
28. Hammerschlag R. S., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1973. v.3.p.42.
29. Sampson M. J. In: Proc. 5-th Br. Insectic. Fungic. Conf. Vol.2. 1969. p. 483.
30. SladeP. e. a. Pestic. Chem. 1972. v.5. p.295.
31. HollomonD. W., Chamberlain K. Restic. Biochem. and Physiol. 1981. v. 16. p.158.
32. Hollomon D. W. In: Proc. 1979. Br. Crop Prot. Conf. Pests and Diseases. Vol. 1. 1979. p. 251,.
33. Ленинджер А. Биохимия. М.: Мир. 1974.
34. Ко Keido. In: Pestic. Chem: Hum. Welfare and Environ. Proc. 5-th Int. Congr. Kyoto. 1982. Vol. 2. Oxford: Pergamon Press. 1983. p. 247.
35. Dekker J. World Rev. Pest Contr. 1971. v.10. p. 9.
36. Ishiyama T. e. a. J. Antibiotics. 1965. v. 18A. p. 115.
37. McICeehan W., Hardesty B. Biochem and Biophys. Res. Communs. 1969. v. 86. p.625.
38. BaligaB. S., Cohen S. A., Munro H. N. FEBS Lett. 1970. v.8. p.249.
39. Obrig T. G. e. a. J. Biol. Chem. 1971. v.246. p. 174.
40. Siegel M. R. In: Antifungal Compounds. New York. Marcel Dekker. 1977. v.2. p. 399.
41. Okuyama A. e. a. Biochem. and Biophys. Res. Communs. 1971. v. 43. p. 196.
42. Uramoto M. e. a Agr. and Biol. Chem. 1981. v. 48. № 8. p. 1901.
43. Misato Т., Kakiki K. In: Antifungal Compounds. Vol. 2. New York. Marsel Dekker. 1977. p. 277.
44. Goodey G. W. In: Systemfungizide. V Int. Symp. Reinhardsbrum. 1977. Berlin. Akademie-Ver 1 ag. 1979. S. 159.
45. Hori M. e. a. J. Antibiotics. 1974. v. 27. p. 260.
46. Pommer E. N, Kradel J. 5-th Br. Insectic. Fungic. Conf. Vol. 2. 1969. p. 563
47. Jank В., Grossman F. Pestic. Sci. 1971. v. 2. p. 43.
48. Haken P., Dunn C. L. Proc. 6-th Br. Insectic. Fungic. Conf. Vol. 2. 1971. p. 453.
49. Mathre D. E. Phytopathol. 1970. v. 60. p. 671.
50. Ragsdale N. N., Sisler H. D. Phytopathol. 1970. v. 60. p. 1422.
51. Mathre D. E. Pestic. Biochem. Physiol. 1971. v. 1. p. 216.
52. Georgopoulos S. G., Alexandri E., Chrysayi M. J. Bacterial. 1972. v. 110. p.809.
53. Lyr H., Scheve T. Acta biol. et med. ger. 1975. Bd. 34. S. 1631.
54. Rich P. R., Bonner W. D. Plant Physiol., 1977, V. 59, p. 59.
55. Ackrell B. A. e. a. Arch. Biochem. and Biophys. 1977. v. 182. p. 107.
56. Kodama O., Yamashita K., Akatsuka T. Agr. and Biol.Chem. 1980. v. 44. p.1015.
57. Maeda M. e. a. Biochim. et biophys. Acta. 1981. v. 666. p. 275.
58. Akatsuka T., Kodama O. J. Pestic. Sei. 1984. V. 9. № 2. p. 375.
59. Akatsuka T., Kodama O., Yamada H. Agr. Biol. Chem.(Tokyo). 1977. v. 4. p.2111.
60. Kodama O., Yamada H., Akatsuka T. Ibid. 1979. V. 43. p. 1719. ;
61. Kodama O., Akatsuka T. v. 4. p. 135.
62. Waard M. A., Nistelrooy J. G. M. Neth. J. Plant Pathol. 1980. v. 86. p. 251.
63. Waard M. A. In: Systemfungizide. IV. Int. Symp. Reinhardsbrunn. 1974. Berlin: Akademie-Verlag. 1975. S. 197.
64. Büchel K. H. Pflanzenschutz-Nachr. «Bayer». 1982. Bd. 35. № 1. S. 1.
65. Shephard M. C. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1986. p. 19.
66. Gisi U. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1986. p. 33.
67. Reinecke P. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol.2. 1986. p. 41.
68. Orpin C. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1986. p. 55.
69. Shephard M. C. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1984. p. 413.
70. Chem. Market. Report. 1986. V. 229. № 7. p. 23.
71. Cultivar. 1987. № 207. p. 90.
72. Buchenauer H., Kemper K. Meded. Fac. landbouwwetensch, Rijksuniv. Gent. 1981. V. 46. p. 909.
73. Bohnen K. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases, vol. l.p. 27.
74. Ragsdale N. N., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1973. V. 3. p. 20.
75. Ragsdale N. N. Biochem. Et biophys. Acta. 1975. V. 380. p. 81.
76. Kato T. e. a. Agr. and Biol. Chem. 1975. v. 39. p. 169.
77. Leroux P., Gredt M. Ann. phytopathol. 1978. v. 10. p. 45.
78. Bosshe H. Van Den e. a. Chem. Biol. Interactions. 1978. v. 21. p. 59.
79. Siegel M. R., Ragsdale N. N. Pestic. Biochem. and Physiol. 1978. v. 9. p.48.
80. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. В кн.: Современная биохимия в схемах. М.: Мир. 1984.
81. Barton D. Н. R. е. a. Bioorg. Chem. 1973. v. 2. p. 363.
82. Sisler H. D., Walsh R. C., Ziogas B. N. In: Pestic. Chem: Hum. Welfare and Environ. Proc. 5-th Int. Congr. Kyoto. 1982. Vol.2. Oxford: Pergamon Press. 1983.p. 129.
83. ICato T. Jap. Pestic. Inform. 1985. № 46. p. 3.
84. Kato Т., Kawase Y. Agr. and Biol. Chem. 1976. v. 40. p. 2379.
85. Sisler H. D., Ragsdale N. N., Waterfield W. F. Pestic. Sei. 1984. v. 15. № 2. p. 7.
86. Gibbons G. F., Mitropouls K. A. Biochem. J. 1972. v. 127. p. 315.
87. Gibbons G. F., Mitropouls K. A. Biochem. et biophys. Acta. 1975. v. 380. p.270.
88. McCorkindale N. J. In: The Filamentous Fungi. London. 1976. Vol. 2. Biosynthesis and Metabolism, p. 369.
89. Sherald J. L., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1975. v. 5. p.477.
90. Henry M. J., Sisler H. D. Antimicrob. Agents Chemother. 1979. v. 15. p. 603.
91. SchwinnF. Pestic. Sei. 1984. v. 15. № 1. p. 40.
92. Kato Т., Shoami M., Kawase Y. J. Pestic. Sei. 1980. v.5. p.69.
93. Kerkenaar A., Uchiyma M., Versluis G. G. Pestic. Biochem. and Physiol. 1981. v. 16. p. 97.
94. Kerkenaar A. See37. vol. 3. p. 123.
95. Cope J. E. Gen. Microbiol. 1980. v. 119. p. 245.99. de Nollin S., Borgers M. Mycosen. 1976. v. 19. p. 317.
96. Siegel M. R., Soler Z. Pestic. Biochem. and Physiol. 1981. V. 15. p. 222.
97. Coolbaugh R. C., Hamilton R. Plant Physiol. 1976. v. 57. p. 245.
98. Woloshuk С. Р. e. a. Ibid. 1980. v. 14. p. 256.
99. Froyd L. D. e. a. Phytopathol. 1976. v. 66. p. 1135.
100. Tokousbalides M. C., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1979. v. 11.
101. Stipanovic R. D., Wheeler M. H. Ibid. 1980. v. 13. p. 198.106. http://camd.ru107. http://qspr.ru
102. Тюрин А.А. Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. 1999. 24с.
103. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений "структура-активность" (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений. Электронный обзор.
104. Hansh C.A. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships. Accounts Chem. Res. 1969. V.2. P. 232-239.
105. Golender V.E., Rozenblit A.B. Logical and Combinatorial Algorithms in Drug Design. Research Studies Press. Letchworth,. U.K. 1983.
106. Golender V.E., Vorpagel E.R. In: 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications. Kubinyi H. (Ed.). ESCOM. Leiden. 1993. p. 137-149.
107. Golender V.E., Vesterman B., Ehyahu O., Kardash A., Kletzkin M., Vorpagel E.R. Proceedings of the 10th European Symposium on Structure-Activity Relationships, in press.
108. Raima Database. Raima Corporation. Issaquah. 1993.
109. Mishkoff H.C. Understanding Artificial Intelligence. Howard W. Sams & Co.1985.
110. Winston P.H., Horn B.K. Lisp. Addison-Wesley. Reading. 1989.
111. ISIS 3D Searching. New Features. Version 1.2. MDL Information Systems Inc. SanLeandro. 1994.
112. Insight II User Guide. Release 95.0. Biosym/MSI. San Diego. 1995.
113. Apex-3D User Guide. Release 95.0. Biosym/MSI. San Diego. 1995.
114. MOP AC: A General Molecular Orbital Package (Version 6.0). Stewart J.J.P. QCPE#455.
115. Viswanadhan V.N., Ghose A.K., Revankar G.R., Robins R.K. J. Chem. Inf. Comp. Sei. 29. 163-172.1989.
116. Weininger D.J. J. Chem. Inf. Comp. Sei. 28. 31. 1988.
117. Martin Y.C., Bures M.G., Danaher E.A., DeLazzer J., Lico I., Pavlik P.A. J. Comput.-Aided Mol. Des. 7. 83. 1993.
118. Vesterman B., Golender V., Golender L., Fuchs B. Proceedings of Second Electronic Computational Chemistry Conference.133. http://www.dcl.co.il/ECCC2/confclust.html
119. Duncia J. V., et al, J. Med. Chem. 33. 1312-1329. (1990).
120. Keenan R. M., et al, J. Med. Chem. 36. 1880-1892 (1993).
121. AMP AC, version 2.1 (QCPE No. 506), available from Quantum Chemical Program Exchange, Indiana University, Bloomington, IN.137. http://www.accelrys.com/products/cerius2/index.html
122. Nature 363, 418-423 (1993)
123. J.Med. Chem. 43, 3033-3044 (2000)
124. J.Med.Chem. 40, 4089-4102 (1997)141. http://www.biobyte.com/index.html
125. Zefirov N.S., Palyulin V.A., Radchenko E.V. Dokl. Akad. Nauk. 1997. V. 352. P. 630-633.
126. Tratch S. S., Lomova O.A., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S., Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1992. V.32. №2. P. 130-139.
127. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V.40. P. 659-667.150. http://www.miasrl.com/golpe.htm
128. Альмухаметова Ф. С. (Каримова), Кирлан А.В., Кирлан С.А., Гильмханова
129. Соломинова Т.С., Смолина Т.А., Базунова Г.Г., Тюрина JI.A., Тюрина О.В. О влиянии некоторых характеристик рецептур гербицидов на их эффективность. Баш.хим.журнал. 2004г. Том 11. № 1. с. 85.
130. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент: ФАН. 1989. 164 с.
131. Кирлан A.B Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. 2003. 24с.
132. Gidon Moont, Henry A. Gabb, Michael J. E. Sternberg. Use of Pair Potentials Across Protein Interfaces in Screening Predicted Docked Complexes. Proteins: Structure, Function, and Genetics. 1999. Volume 35. № 3. P.364-373.
133. J. Scott Dixon. Evaluation of the CASP2 Docking Section. Proteins: Structure, Function, and Genetics. Volume Supplement 1. 1997. Pages 198-204.
134. Richard M. Jackson, Henry A. Gabb, Michael J. E. Sternberg Rapid refinement of protein interfaces incorporating solvation: application to the docking problem. Journal of Molecular Biology. 1998. Volume 276. № 1. P.265-285.
135. Patrice Koehl and Marc Delarue. Application of a Self-consistent Mean Field Theory to Predict Protein Side-chains Conformation and Estimate Their Conformational Entropy. Journal of Molecular Biology. 1994. Volume 239. № 2. P.249-275.
136. Зефиров H.C. Компьютерный конструирование химических производств и материалов с заданными свойствами. Тез. докл. Российского конгресса "Химическая промышленность на рубеже веков: итоги и перспективы". Москва. 6 -8 сентября 1999 г.
137. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V.30. P. 715-721.
138. Halberstam N.M., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Int. Symp. CACR-96. Book of Abstracts, p. 37-38. Moscow. 1996.
139. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 37. № 4. P. 715-721.
140. Skvortsova M.I., Baskin 1.1., Slovokhotova O.I., Palyulin V. A., Zefirov
141. Гонсалес P. Принципы распознавания образов. M.: Мир. 1978. 411 с.
142. Kircher J.L., Kowalski B.R. The application of pattern recognition to drug design. Drug design. New York: Academic. 1978. V.VIII.
143. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии. Пер. с англ. под ред. Кривенко С.В. М.: Мир. 1971. 230 с.
144. Menon J.K., Cammarata A. Pattern recognition. Investigation of structure-activity relationships. J. Pharm. Sci. 1997. V.66. № 3. P.304-314.
145. Стьюппер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Пер с англ. под ред. Евсеева A.M. М.: Мир. 1982. 253 с.
146. Аншаков О.М., Сквоцов Д.П. Финн В.К. Науч. техн. инф. Сер. 2: Информ. процессы и системы. 1987. № 11. С. 21-30.
147. Harrison P.I. A method of cluster analysis and some applications. Appl. Stat. 1968. №3. P. 226-236.
148. Lawson R.G., Jurs P.C. Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing. J.Chem. Inf. and Comput. Sci. 1990. V.30. № 2. P.137- 144.
149. Jun Xu A New Approach to find Natural Chemical Structure clusters. Abstract of Conference Intelligent Drug Discovery & Development 2002. Cheminformatics: A tool for Decision Making in Drug Discovery. USA. Philadelphia. Pensilvania. 6-8 May 2002.
