Молекулярный дизайн и прогноз биологической активности амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Некоторые биологические и химические свойства амидо- и имино-содержащих гетероциклических соединений.

1.2. Анализ и обоснование целенаправленного синтеза амидо- и имино-содержащих гетероциклических соединений по комплексу биологических действий.

1.3. Анализ путей превращения в растениях гербицидов класса амидо-и иминосодержащих гетероциклических соединений и механизм их действия.

1.4. Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием гетероциклических производных амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений.

1.5. Методы исследования зависимости между структурой и биологической активностью химических соединений.

Актуальность работы. Разнообразные амидо- и иминосодержащие гетероциклические соединения обладают широким спектром биологического действия. Они находят применение в качестве пестицидов, лекарственных средств и других биологически активных соединений. В частности это один из наиболее перспективных классов соединений для расширения ассортимента средств химической защиты растений. Поэтому сохраняется стабильный интерес к целенаправленному синтезу соединений этого класса, исследованию их биологических свойств и расширению сферы применения, что является одной из важнейших задач современной химии и химической технологии.

В настоящее время для создания одного системного пестицида, имеющего преимущества перед существующими препаратами, требуется испытать 80100 тысяч химических соединений [1]. При этом многие нежелательные сопутствующие эффекты, присущие изучаемому веществу, но являющиеся "побочными" по отношению к избранному направлению исследований, остаются неизученными. Оптимальным представляется путь выявления комплекса биологических свойств еще на стадии выбора соединений для синтеза и биологических испытаний.

В последние годы широкое распространение получили методы, основанные на математических моделях, устанавливающие связь между строением молекул и его биологическим действием. Они ориентированы на надежное предсказание, как физико-химических свойств, так и биологической активности новых, еще не синтезированных соединений, и на дизайн новых соединений с заданным комплексом характеристик (например, активность и токсикологические свойства). В результате существенным образом достигается весомое снижение затрат исследований, и появляется возможность выбора соединений, в которых учитываются различные виды действия (целевая биологическая функция и токсикологическое действие) и предложения для синтеза оптимальных, наиболее эффективных и безопасных соединений. Поэтому несомненный интерес представляет вопрос изучения связи «структура-биологическое действие».

Амидо- и иминосодержащие гетероциклические соединения являются перспективным классом соединений для разработки новых гербицидов. Направление исследований этих соединений определяется наличием хорошей теоретической и сырьевой базы для изучения гербицидной активности. Одним из многих направлений поиска новых гербицидов является изыскание соединений, отличающихся от известных большей экологической безопасностью, меньшей токсичностью для культурных растений и не вызывающих вредных отдаленных последствий для человека и животных. Поэтому очень важно оценивать наряду с целевой активностью и уровень токсического воздействия на ранних стадиях поиска потенциально активных соединений. С учетом выше изложенного сформулированы основная цель и задачи исследований.

Цель работы заключается в исследовании зависимости между строением и биологической активностью амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений, молекулярном дизайне и прогнозе соединений с таким комплексом биологических свойств, как гербицидная активность и токсичность.

В соответствии с этим поставлены и решены следующие задачи применительно к классу амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений:

• исследование влияния структурных параметров на комплекс биологических свойств: гербицидную активность и токсичность;

• разработка, анализ и апробация математических моделей распознавания и прогноза;

• определение направлений дизайна и целенаправленного синтеза (выбор базовых соединений и выявление в них элементов строения, подлежащих модификации);

• дизайн и прогноз перспективных гербицидов с учётом их токсичности. Научная новизна. Впервые выявлены теоретические закономерности, связывающие строение амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений с комплексом биологических свойств, которые заключаются в том, что:

- определены количественные оценки вкладов фрагментов молекул в проявление активности;

- сформированы математические модели прогноза гербицидной активности.

Впервые определены направления целенаправленного синтеза новых гер-бицидно-активных амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений, которые заключаются в том, что:

- расчетным путём выявлены структуры и их функциональные группы, модификации которых наиболее предпочтительны;

- выявлены структурные характеристики, введение которых в структуре синтезируемых соединений приводит к оптимальному сочетанию их активности и токсичности.

Практическая ценность работы заключается в том, что в результате исследований выявлены амидо- и иминосодержащие гетероциклические соединения, предпочтительные для модификации, и заменяемые и вводимые функциональные группы, что является основой для целенаправленного синтеза новых гербицидов. Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения о влиянии фрагментов на комплекс свойств: гербицидную активность и токсичность. Сформированы модели прогноза гербицидной активности, характеристики направлений модификации, необходимые для дизайна и прогнозной оценки потенциально активных соединений.

Результаты исследований используются при целенаправленном синтезе перспективных гербицидно-активных соединений в НИТИГе АН РБ, токсикологическом тестировании на кафедре гигиены БГМУ, в образовательном процессе на кафедре безопасности производства и прикладной экологии и при выполнении научно-исследовательских работ на кафедре физики УГНТУ.

1. обзор литературы

По разнообразию биологической активности гетероциклические соединения занимают одно из первых мест среди других классов органических соединений. Практически вся фармацевтическая химия и химия пестицидов является химией гетероциклических соединений. [2]. Гетероциклические соединения входят в состав важнейших природных продуктов: нуклеиновых кислот, многих витаминов, антибиотиков и алкалоидов.

Благодаря широкому спектру биологических свойств объем работ по синтезу и изучению пестицидной активности разнообразных производных гетероциклических соединений непрерывно возрастает. Об этом свидетельствует тот факт, что наибольшее число патентов на способы получения и применение различных химических препаратов в качестве пестицидов из всех классов веществ приходится на гетероциклические соединения (из общего числа патентов на пестициды) [1]. При этом общий выход практически полезных веществ из этих классов соединений, нашедших применение в сельском хозяйстве и промышленности, достаточно велик [3].

Интерес к производным амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений в первую очередь обусловлен их высокой биологической активностью [3]. Изучены пестицидные свойства весьма большого числа соединений, содержащих один, два, три гетероатомов в цикле (азот, азот и кислород; азот, азот и сера). [1]. И хотя препараты этого класса применяются в сельскохозяйственной практике чрезвычайно обширно, потребность в синтезе новых эффективных соединений на основе амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений постоянно сохраняется.

Целенаправленный синтез новых соединений, обладающих определенным видом биологического действия, базируется на знании связей между их строением и биологической активностью. Для выявления этих связей используются разнообразные методы, включая визуально-логические и формализованно-расчетные. Выявленные зависимости реализуются через результаты молекулярного дизайна и прогноза, которые являются эффективными при определении направлений модификации и целенаправленного синтеза потенциально активных структур на основе исследуемых соединений.

ВЫВОДЫ

1. Для производных амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений методами компьютерной химии и распознавания образов выявлены зависимости, связывающие их строение, гербицидную активность и токсичность, которые реализованы в том, что: определен количественный характер влияния подструктур (>45000) на гербицидную активность и токсичность. выявлен комплекс структурных параметров (решающий набор признаков), характеризующих гербицидную активность исследуемых соединений. установлено, что некоторые фрагменты оказывают однонаправленное действие на гербицидную активность и токсические свойства.

2. Разработаны математические модели прогноза гербицидной активности, показавшие хорошую согласованность прогнозируемых и экспериментальных данных (от 70 до 92 % на разных сериях соединений), которые использованы для прогноза гербицидной активности.

3. Определены направления целенаправленного дизайна и синтеза перспективных малотоксичных гербицидов на основе амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений. При этом установлено, что общей тенденцией для получения активных соединений, которая в общем согласуется с тенденцией модификации по токсичности, является модификация структур, содержащих азотистые гетероциклы, в которых предлагается замена атома водорода при гетероатоме (например, при аминогруппе, связанной с SO2, гидроксигруппе и пр.), атома С1; замена заместителей в пиримидиновом цикле (CI, SH и ОН).

4. Осуществлено конструирование потенциально-активных структур; получены прогнозные оценки активности и токсичности; по токсичности все рассмотренные соединения оценены как умеренно и малотоксичные (3 и 4 класс).

По расчетным данным установлено, что из сконструированных

118 соединений по оценкам совокупности гербицидной активности и токсичности наиболее перспективными являются:

- 2-[(4,6- диметоксипиримидин-2-ил) окси] -4- (метоксииминоэтил) -5-метил бензойной кислоты метиловый эфир;

- 2-[(4,6- диметоксипиримидин-2-ил) окси] - 4- метил- 5- (метоксииминоэтил) бензойной кислоты метиловый эфир; метиловый эфир 2-[(4,6- диметоксипиримидин-2-ил) окси] -4-(метоксииминоэтил) - 3 - фуранкарбоновой кислоты; метиловый эфир 2-[(4,6- диметоксипиримидин-2-ил) окси] -4-(метоксииминоэтил) - 3 - (циклопентадиен-3-он) карбоновой кислоты (соединения VIII, IX, XII, XIII, соответственно).

5. Для 14 соединений получены экспериментальные данные по гербицидной активности. Соответствие прогнозируемых и экспериментальных данных составляет 70%. Соединение XLIV успешно прошло серию расширенных испытаний, токсичность его соответствует прогнозируемой.

6. Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения о влиянии фрагментов на гербицидную активность и токсичность, характеристики направлений модификации и модели прогноза амидо- и иминосодержащих гетероциклических соединений, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений.

1. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. - М.: Химия, 1987.-712 с.

2. Перекалин В.В., Зонис С.А. Органическая химия. М.: Просвещение. 1977. -622 с.

3. Мельников Н.Н., Мельникова Г.М. Пестициды в современном мире. М.: Химия, 1997.-614 с.

4. Пат. 4424073 (США) // Изобретения в СССР и за рубежом. 1984. - №17. Т.1.

5. Sauers R.F. et all. // Pesticide Synthesis Through Rational Approaches /Ed.by P. Magee. Washington: A.C.S., 1984. P.21-2810.

6. Заявка 57-139069, 1982. (Япония).

7. Mossini F. Et al. // Ateneo parm. Acta nature. 1979. V. 15. N 1. P.39-48.

8. Капран H.A. и др. // Респ. Межвед. Сб. Физиологически активные вещества. Киев: Наумова думка. 1983. Вып. 15. С. 45-48.

9. Заявка 57-7123 (Япония) // Изобретения в СССР и за рубежом. -1982. №16. -Т.1.

10. Пат. 4213988 (США)//Изобретения в СССР и за рубежом. 1981. - №6. Т. 1.

11. Пат. 4322422 (США) // Изобретения в СССР и за рубежом. 1982. - №24. Т.13.

12. Заявка 3130633 (ФРГ) // Изобретения в СССР и за рубежом. 1983. - №16. -Т.57.

13. Заявка 57-176967, 1982. (Япония).

14. Пат. 4092151 (США)//Изобретения в СССР и за рубежом. 1978. - №6. Т.1.

15. Мельников Н.Н. и др. // Хим. пром. 1986. № 3. С. 9-14.

16. Morton С. S. et all. // Proc. 37th Annual Meeting of Southarn Weed Science Society. Januar 17-19, 1984.

17. Harvey J. Et all. // J. Agr. Food Chem. 1985. V. 33. P. 590-596.

18. Coackley A. et all.// Proc. 30th N. Z. Weed and Pest. Contr. Conf. Johnsonville, 1977. Hamilton. 1977. P. 233-237.

19. Пат. 4417917 (США) // Изобретения в СССР и за рубежом. 1984. - №15. Т.57.

20. Salembier J.-F. et all. // Meded Fac. landbouwwetensch. Rijksuniv. Gent. 1980. V.45. № 4. Deel 3. P.1075-1086.

21. Levitt G. et all. //J. Agr. Food Chem 1981. V. 29. №2. P. 416-418.

22. Пат. 4490432 (США) // Изобретения в СССР и за рубежом. 1985. - №94. Т.36.

23. Промоненков В.К. и др. // Сульфонилгетерилмочевины. М.: НИИТЭХИМ. 1985. 40 с.

24. Пестициды в экосистемах: Проблемы и перспективы: Аналитический обзор. Новосибирск: СО РАН, ГПНТБ, 1994. 142 с.

25. Мельников Н.Н. Современная ситуация с применением пестицидов // Хим. пром-сть. 1994. № 2. С. 14-18.

26. Мельников Н.Н., Белан С.Р. // Агрохимия. -1997. -N 1. -С. 70-72.

27. Спиридонов Ю.А. Экологические аспекты применения сульфонилмочевинных гербицидов в сельском хозяйстве // Агрохимия. 1994. No 7-8. С. 108-113.

28. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р., Былова Т.Н. Пестициды и регуляторы роста растений. Справочник. М.- Химия.- 1995,- 576 с.

29. Баскаков Ю.А. Новые синтетические гербициды и регуляторы роста растений // Журнал ВХО им. Д.И.Менделеева. 1988. - т.ХХХШ. - №6. - С. 631-639.

30. Мельников Н.Н. Современные направления создания новых пестицидов // Агрохимия,- 1993,-№10,-С. 80-118.

31. Зиновьев В.Д. Современные химические средства защиты растений нового поколения с низкой экологической нагрузкой // Агрохимия,- 1994,- №10.-С.131-142.

32. Levitt G. Sulfanilureas: new high potency herbicides //Pesticides Chemistry: Human Welfare and the Environment. —Oxford. —1983. —V.l. —P. 243—250.

33. Макеева-Гурьянова Jl.Т., Спиридонов Ю.Я., Шестаков В.Г. Сульфонилмочевины новые перспективные гербициды. Агрохимия. -1987. - №2. - С. 115-128.

34. Повякель Л.И., Бардик Ю.В., Любинская Л.А. Прогноз токсичности производных сульфонилмочевин по результатам изучения токсикокинетики хлорсульфурона //Сб. ст. школа акад. Черкеса О.И.: идеи, развитие, перспективы. —Киев. —1994. — С. 1614.

35. Park R.N. Todays herbicide : Oust -— a new noncrop pland herbicide //Weeds Today. —1983. —V. 14. —N. 3. —P. 7—8.

36. Повякель Л.И., Любинская Л.А. Структура —пестицидная активность — токсичность производных сульфонилмочевин //Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. — Киев. —1991. —С. 40.

37. Данилюк В.П. Токсикология новых регуляторов роста (эллипс, харэлли) и гигиеническая регламентация их применения в сельском хозяйстве: Автор.дис. канд.мед.наук. —Киев, 1991. —22 с.

38. De Villiens О.Т., Vandenplar S. U. R. // British Crop Protection Conference Weeds. 1980. V. -. - P. 234-242.

39. Гольдфельд М.Д., Карапетян H.B. Механизмы и регуляция действия гербицидов. Достижения и перспективы. Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева. -1988.- Т. 33.- № 6. С. 640-652.

40. Yokoyama М. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993, УЛ. -P. 61.

41. Hanai R. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - У.1, P.

42. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р., Былова Т.Н. Пестициды и регуляторы роста растений. Справочник. М.- Химия.- 1995,- 576 с.

43. Muller F., Kang B.N., Maruska F.T. Med. Fac. Landbauww. Rijksumi Gent., 1984, B. 49, №36, p. 1091.

44. Sweetser P.B. et all. // Metabolism of chlorsulfuron by plants: biological basis for selectivity of new herbicide cereals. Pest. Biochem and Phisiol, 1982. - №17.-P. 18-23.

45. Reyer E.M. et all. // Sulfonylurea herbicide Soil relations. K. J. du Pont de Nemoura & Co. British Crop Protection Conference Weeds. 1983. - V.2. -P.531-555.

46. Palm H.L. et all. // Worldwide Review of the new cereal herbicide DPX 4189/ British Crop Protection Conference Weeds. -1980. - V.l. - P. 1-6.

47. Walker A., Brown P. // Crop responses to low doses of pendimetalin, napropamide, metalachlor and chlorsulfuron in soil. British Crop Protection Conference Weeds. 1982. - V.l. - P. 141-147.

48. Sweetser P.B. Hutchison J.M. //Biological basis for Selectivity of DPX 4189. Jn: Abst. 1981. Meet. W.S.S. Am., 1981,p.ll3.

49. Palm H.L. Today's herbicide: glea Weeds Today, 1982, V.13. - №14. - p. 5-6.

50. Ray T.B. Studies on the mode astion of DPX-4189. British Crop Protection Conference Weeds. 1980. - V.l. - P.7-14.

51. Richardson W.G. The activity and postmergence selectivity of some recently developed herbicides. Jn: Tech. Rep. №61, Weed Res. Organisation, 1980, ref 866.

52. Norris R. et all.// Postmergence herbicides for control of broad leaf weed in wheat. Jn: Western Soc. W. Sci., Rep. Rec, 1981. P.286.

53. Brown H.M. Neighbors S.M. Pestic. Biochem. And Physiol, 1988, v. 29, p. 112.

54. Hatzios K.K. // British Crop Protection Conference Weeds. -1993. V.3. - P. 1259-1266.

55. Davies J. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - V.l. - P. 195.

56. Mackenzie R. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - V.2 -P. 645.

57. Коерре Т.К. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - V.l -P. 177.

58. Claude J-P. & Everaere L. Weed Control Activity of DPX 66037 With Post-Emergence Applications in Sugarbeet. 1993. P. 863-870.

59. Van Saun W.A. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. -V.l.-P. 19-28.

60. Chrystal E.J.T. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - V.l. -P. 189.

61. Miura Y. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - V.l. - P. 35.

62. Weiller R. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - V.l. - P. 29.

63. Зиновьев В. Д., Угрюмов Е. П., Промоненков В.К., Розум JI.B. Имидазолиноновые гербициды. Итоги науки и техники. Серия "Органическая химия". М.: ВИНИТИ, 1992, № 24.

64. The imidazolinone herbicides / Ed. by Shaner L.D., O'Connor S.L. Doca Ration, Ann Arbor, Boston, London: CRC Press, 1991, P. 290.

65. Murai T.S., Nakamura J., Ahago I., Sakashita N., Hage I. Synthesis and quantitative structure activity relationships of pyridylsulfanilurea herbicides. QSAR, 1993. - V. 12. - № 1-4. p. 163.

66. Koch A., Seydel J.K., Casco A., Tironi C. & Fruttero R. QSAR and Molecular Modelling for series of Isomeric X-Sulfanilamido-1 phenylpyrazoles. QSAR, 1993, V. 12. -№4. P. 373-382.

67. David W. Quntitative Structure Activity Relationships of Imidazolinyl-Pyridine Carboxylic Acid Herbicides. American Cyanamid Company Princeton. 1986. 1C-07.

68. Iscandarov S.J., Kadyrov Ch.Sh., Tujrina L.A. A new plant growth's regulators. In b. Abstracts the 6 Int. Congr. of Pest. Chem. Ottawa, Canada. 1986.

69. Кадыров Ч.Ш., Тюрина J1.A., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений /Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.-М.: ВИНИТИ-1989.-189с.

70. Кадыров Ч.Ш., Тюрина J1.A., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент.: Фан, 1989.-164с.

71. Tujrina L.A, Valitov R.B. About the rezults of structure-activity relation of twenty bioactive compounds classes. Abstr. the third world congress of theoretical organic chemists, julay 18-24, 1993.

72. Стьюпер Э., Брюгер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности/ Пер. с англ. под ред. Евсеева А.М.-М.: Мир, 1982.-238с.

73. Скворцова М.И., Баскин И.И., Словохотова O.JL, Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1996. - Т. 346. - С. 497.

74. Зефиров H. С., Палюлин В.А., Радченко E.B. // Докл. АН СССР. 1991. - Т. 316.-С. 921.

75. Скворцова М.И., Баскин И.И., Словохотова O.JL, Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1992. - Т. 324. - С. 344.

76. В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений // Электронный обзор.

77. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений "структура-активность" (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений // Электронный обзор

78. Биглов P.P., Бурляев B.B., Бурляева E.B. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений // Электронный обзор

79. Петелин Д.Е., Арсланов Н.А., Хамин А.С., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1995. - Т. 340. - С. 509-513.

80. Arslanov N.A., Petelin D.E., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Int. Symp. on Lipophilicity in Drug Research and Toxicology, Abstracts, p. 51, Lausanne, 1995.

81. Mannhold R., Cruciani G., Dross K., Rekker R., J. Сотр.-Aided Mol. Design. -1998. -V.12. P. 573-581.

82. Hansh C.A. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.// Accounts Chem. Res-1969 V.2.- P. 232-239.

83. Зефиров H.C. Компьютерный дизайн химических производств и материалов с заданными свойствами// Тез. докл. Российского конгресса "Химическая промышленность на рубеже веков: итоги и перспективы".- Москва, 6-8 сентября 1999 г.

84. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997. -V.30. -P. 715-721.

85. Halberstam N.M., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Int. Symp. CACR-96, Book of Abstracts, p. 37-38. Moscow, 1996.

86. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997. -V. 37. № 4. -P. 715-721.

87. Макеев Г.М., Кумсков М.И., Подосенин A.B. Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№Ю.-С.41-45.

88. Cruciani М., Cruciani G. Molecular lipophilicity descriptors: a multivariate analysis Raimund// 12 th European Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts. - Copenhagen, 1998-P. 1.04.

89. McFarland J.W., Raevsky O.A. Hydrogen Bond Acceptor and Donor Factors, Ca and Cd: New QSAR Descriptors// 12th European Symposium on QSAR -Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts -Copenhagen, 1998.-P. 1.14.

90. Pogrebniak A.V. Biological Activity and Computational Chemistry Parameters Relationships. Chalcones, Chromones and Pyrimidines// 12th European

91. Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.-Programme and Abstracts - Copenhagen, 1998.- P. 1.24.

92. Ту Дж., Гонсалес P. Принципы распознавания образов.- М.: Мир, 1978.-411 с.

93. Kircher J.L., Kowalski B.R. The application of pattern recognition to drug design// Drug design, New York: Academic, 1978.-V.VIII.

94. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии/ Пер. с англ. под ред. Кривенко С.В.- М.: Мир, 1971.-230 с.

95. Menon J.K., Cammarata A. Pattern recognition. Investigation of structure-activity relationships// J. Pharm. Sci.-1997- V.66- №3. P.304-314.

96. Harrison P.I. A method of cluster analysis and some applications// Appl. Stat.-1968- № 3.-P. 226-236.

97. Lawson R.G., Jurs P.C. Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing// J.Chem. Inf. and Comput. Sci 1990.-V.30.-№ 2.-P.137- 144.

98. Jun Xu A New Approach to find Natural Chemical Structure clusters. //Abstract of Conference Intelligent Drug Discovery & Development 2002. Cheminformatics: A tool for Decision Making in Drug Discovery. - USA, Philadelphia, Pensilvania, 6-8 May 2002.

99. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ пределы возможного// Электронный обзор.

100. Filimonov D.A., Poroikov V.V. PASS: Computerized Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Substances// In: Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use.- Oxford (UK): BIOS Scientific Publishers/ -1996.- p.47-56.

101. Poroikov V.V. PASS, a Program for the Prediction of Activity Spectra from Molecular Structure// Newsletter of The QSAR and Modelling Society-1997-№8.-P. 12-15.

102. Глориозова Т.А, Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Поройков В.В. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений.// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№12.-С.33-39.

103. Филимонов Д.А., Поройков В.В, Карайчева Е.И. и др. Компьютерная система предсказания спектра биологической активности химических соединений на основе их структуры // Эксперим. и клин. фармакол.-1995.-Т.58.-№2.-С.56-62.

104. Filimonov D.A. и др. Chemical Similarity Assessment Trough Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with The Other Descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1999. V.39. -P. 666-670.

105. Poroikov, V.V. и др. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program pass for non-congeneric sets of chemical compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci. Accepted for publication. 2000.

106. Zefirov N.S., Palyulin V.A., Radchenko E.V. // Dokl. Akad. Nauk. 1997. -V. 352.-P. 630-633.

107. Артеменко А.Г., Кузьмин B.E., Желтвай А.И., Челомбитько В.А. Новый подход для 3D-QSAR исследований на основе симплексного представления молекулярной структуры // Электронный обзор.

108. Tratch S. S., Lomova О.A., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S., Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1992. -V.32. №2. -P.130-139.

109. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2000. V.40. -P. 659-667.

110. Кадыров Ч. Ш. Гербициды и фунгициды как антиметаболиты и ингибиторы ферментных систем. Тащкент: Фан. 1970. 158 с.

111. Альберт Э. Избирательная токсичность /Под ред. Хромова -Борисова Н.В. и Филова В.А., М.: Мир. 1971. 420 с.

112. Голендер В. Е. Розенблит А. Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978. 238 с.

113. Оганесян Э.Т., Погребняк А.В. Применение полуэмпирических кван-тово-механических методов в анализе количественных соотношенийструктура биологическая активность // Журнал общей химии. -1996. -Т.66.-№2.-С.277-285.

114. Симонов В.Д., Базунова Г.Г. Перечень химических средств борьбы с сорняками. Справочник.- Уфа.- 1988.- 138 с.

115. Беспамятнов Г.П., Кротов Ю.А. Предельно допустимые концетрации химических веществ в окружающей природе. Справочник. Л.- Химия.-1985.- 528 с.

116. The Pesticide Manual. A World Compendium. Eighth edition. Charles R. Worthing, B. Sc., M. A., D. Phil.- 1987,- 1081p.

117. Кирлан С.А. Влияние структурных параметров азолов на токсические свойства и прогноз токсичности // Автореф. дис. . канд. хим. наук: 02.00.03 / Уфим. гос. нефт. техн. ун-т. -Уфа, 1999. 24 с.0,80,6ой 0.4Р