Моделирование и прогноз свойств биологически активных гетероциклических соединений на основе связи "структура-активность-токсичность" тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

11-3

735

На правах рукописи

КИРЛАН СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА

МОДЕЛИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ СВОЙСТВ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ-ТОКСИЧНОСТЬ»

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Уфа - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет»

Научный консультант

доктор химических наук, профессор Кантор Евгений Абрамович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Абдрахмаиов Ильдус Бариевич

доктор химических наук, профессор Белик Александр Васильевич

доктор химических наук, профессор Талипов Рифкат Фаатович

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «7» июня 2011 года в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.289.01 при ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат разослан «7» мая 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

ГОСУДАРСТВ¿ИНАЯ

виKJJMOTEKA ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В связи с современными требованиями экологической безопасности перед учёными различных специальностей -химиками, биологами, фармакологами стоит задача разработки биологически активных препаратов, обладающих, наряду с эффективным целевым действием, минимальной опасностью для человека и окружающей среды. Реализация европейского технического регламента «Регистрация, оценка и санкционирование химикатов (Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals - REACH) предусматривает в 2009-2018 г.г. тестирование токсичности около 30000 химических веществ. Уже сейчас к исключению из оборота представлено около 9 тыс. веществ. Несмотря на то, что регламент REACH планируется ввести только на территории Евросоюза, остро стоит вопрос о конкурентоспособности и соответствии российской химической продукции международным стандартам.

Создание новых препаратов требует значительных финансовых и временных затрат, проведения множества экспериментов по оценке биологических свойств. Подавляющее большинство синтезированных тестируемых соединений не проявляют активности или их токсичность исключает возможность практического применения. Решение проблемы возможно, если до стадии синтеза будут выявлены молекулярные фрагменты, оказывающие влияние на проявление активности и токсичности, проведено моделирование, прогноз и предложены для синтеза эффективные и наименее токсичные соединения. Поэтому являются актуальными исследования на основе теоретической оценки комплекса свойств «биологическая активность-токсичность» и моделирование конкретных молекулярных структур безопасных химических соединений.

Исследование проведено в рамках следующих научных программ:

- 21 ФЦП/14 УНЦ биоорганической химии и механики многофазных систем на базе УГНТУ, ИОХ УНЦ РАН, БашГУ и ИМ УНЦ РАН по грантам АН РБ (1999-2004 гг.);

- АН-01-04/2 Разработка противовирусных препаратов на основе 1,3-диге-тероциклоалканов для офтальмологии;

- 08-05-99012-р_офи Разработка и создание эффективных биоцидов для подавления жизнедеятельности микроорганизмов на нефтяных месторождениях (2008-2009 гг.);

- ГК № 14.740.11.0366 «Разработка и получение перспективных биологически активных соединений на основе интеграции методов компьютерной, экспериментальной химии и натурных испытаний» (2010-2012 гг.).

Цель работы: моделирование структур и целенаправленный синтез биологически активных гетероциклических соединений на основе выявленных закономерностей связи «структура-активность-токсичность». Задачи исследования:

- анализ влияния функциональных групп и их сочетаний на различные виды биологической активности (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, иммуномодели-рующую, противовоспалительную) и токсичность гетероциклических соединений;

- формирование математических моделей и их комплексов для теоретической оценки различных видов биологической активности и токсичности химических соединений;

- формирование компьютерной базы данных для разработки направлений моделирования и синтеза молекул органических соединений с комплексом биологических свойств;

- разработка направлений моделирования молекул с учетом токсичности и целенаправленный синтез биологически активных соединений.

Научная новизна. Впервые на основе теории распознавания образов с применением разработанной компьютерной системы ЗАЖ)-21: ® выявлено более 4000 функциональных структурных фрагментов, дифференцированных по влиянию на биологическую активность (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, противовоспалительную) и токсичность;

• выявлены закономерности влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность гетероциклических соединений, определены более 700 токсофорных и антитоксофорных фрагментов;

• сформированы комплексы математических моделей оценки гербицид-ной, рострегулирующей, фунгицидной, фармакологической активности и интервалов токсичности гетероциклических соединений;

• определены оптимальные направления структурной модификации с учетом токсичности для моделирования и целенаправленного синтеза новых эффективных пестицидов, антигельминтиков, антиоксидантов, противовирусных и противовоспалительных соединений;

• разработана и реализована компьютерная информационная база данных для моделирования, оценки и целенаправленного синтеза новых гетероциклических соединений с гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной, ан-тигельминтной активностью и учетом токсичности.

Практическая значимость работы заключается в:

• создании базы данных о влиянии молекулярных фрагментов на биологические (пестицидные, фармакологические) свойства и токсичность для разработки безопасных гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам №2007620237, №2008620015, №2007620340, №2010620583);

• формировании комплексов математических моделей и разработке алгоритмов прогноза биологических свойств и интервальных значений токсичности гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных №2007620256, №2007614234, №2011612273);

• применении сформированной базы данных для моделирования и целенаправленного синтеза 9 биологически эффективных безопасных соединений, для оценки комплекса свойств более 60 синтезированных пестицидно-и фармактивных молекул производных арил(гетерил)оксикарбоновых кислот и сульфонилмочевины, азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола.

А также в использовании результатов исследований:

- в ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством Академии наук Республики Башкортостан» (ГУ «НИТИГ АН РБ») при выборе оптимальных направлений синтеза и для теоретической оценки активности и токсичности пестицидно- и антигельминтноактивных соединений;

- в НОЦ «Перспективные биологически активные соединения. Получение и свойства» ГОУ ВПО УГНТУ при исследовании связи «структура-свойства»;

- в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» при целенаправленном молекулярном конструировании при предварительной оценке острой токсичности биологически активных соединений;

- в ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет» для проведения научно-исследовательских работ при исследовании связи «структура-активность-токсичность».

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на Республиканской научно-практической конференции молодых учёных (Уфа, 2000); конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000); XIII Международной научной технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Тула, 2000); Международной научно-практической конференции «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000); II Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах» (Новочеркасск, 2001); «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины» (Москва, 2004-2005 гг.); 2-й и 3-й Всероссийских научных интернет-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химик и механики многофазных систем» (Уфа, 2004-2005 гг.); региональной научно-

практической конференции «Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности» (Йошкар-Ола, 2005); Международной конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Реактив-2009»; Международной конференции «Актуальные проблемы физико-органической, синтетической и медицинской химии» (Уфа, 2010 г.). Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 54 научных трудах, в том числе: монографии - 2, статей - 24 (в т.ч. в изданиях Перечня ВАК - 19, из них 1 обзорная статья); 7 свидетельств об официальной регистрации баз данных и программ Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (в соответствии с п. 3 ст. 7 Закона РФ «Об авторском праве и смежных правах» отнесены к объектам авторского права и приравнены к научным сборникам). Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, заключения, списка использованных источников из 276 наименований и приложения. Работа изложена на 302 страницах текста, содержит 53 рисунка и 82 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении сформулирована проблема необходимости оценки комплекса свойств «биологическая активность-токсичность» химических соединений, обоснована актуальность работы, определены цель, задачи и практическая значимость исследований.

В первой главе (обзоре литературы) рассмотрены основные методы анализа биологической активности и токсичности химических соединений, известные зависимости, связывающие строение и биологическое действие; обсуждены современные компьютерные методы и системы прогноза токсического действия соединений.

Во второй главе представлены обоснование выбора и характеристика объектов и методов исследования связи «структура-токсичность», формирование моделей и их комплексов для оценки интервальных значений токсичности гетероциклических соединений.

В третьей главе проанализировано влияние определённых сочетаний функциональных групп на токсические свойства гетероциклических соединений: производных азолов, (арил)гетерилпроизводных окси- и карбамино-вых кислот.

В четвертой главе представлен структурный анализ, конструирование с учётом токсичности и синтез пестицидно- и фармакологически активных соединений.

В пятой главе представлено формирование банка моделей прогноза пестицидной активности гетероциклических соединений.

В шестой главе представлены методики проведения исследования связи «структура-свойства» и синтеза гетероциклических соединений.

1. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выбор химических соединений для исследований обоснован их широким применением в сфере человеческой деятельности и наличием данных о биологической активности и токсичности.

(Арил)гетерилпроизводные оксикарбоновых кислот (АГОК) обладают широким спектром биологической активности: перспективны в качестве медицинских препаратов (анальгетики на основе амидов феноксиук-сусной кислоты), гербицидов (триклопир, дауко-433, мефенацет, дифенекс, флуородифен, оксифлуорфен. фторнитрофен, нитрофен и др.), регуляторов роста растений, противогрибковых средств.

(Арил)гетерилпроизводные карбаминовых кислот (АГКК) находят применение в качестве гербицидов (хлорсульфурон, метсульфурон-метил, тифенсульфурон-метил, сульфометурон-метил, хлоримурон-этил), фунгицидов (бенодал, дерозал, карбоксин), лекарственных средств (бисептол). Нами проанализировано более 2000 структур пестицидноактивных и неактивных соединений. Среди них пестициды, используемые в мировой практике, использованы справочные и патентные данные, а также данные биотестирования (ГУ «НИТИГ АН РБ»).

Азолы широко используются в качестве лекарственных средств: анти-гельминтиков, ингибиторов и индукторов микросомальной ферментной системы, бронхолитиков, противовирусных препаратов, фунгицидов. Исследовано более 500 химических структур биологически активных и неактивных соединений.

Аналоги простагландинов (АПГ) имеют широкий спектр фармакологической активности (сердечно-сосудистой, противовоспалительной, про-тивоастматической). Существует проблема поиска новых малотоксичных синтетических аналогов простагландинов с разнообразными типами активности, в частности, с такими, как противоязвенная и утеротоническая. Для выявления закономерностей, связывающих строение АПГ, их биологическое действие и токсичность, исследован массив, включающий 914 химических структур.

Вещества, проявляющие антиокислительную активность (АО А),

применяются в качестве стабилизаторов продуктоз питания, фармацевтических препаратов (производные фенола, ксантина, аминов и имидов). Особый интерес представляет поиск новых высокоэффективных безопасных антиоксидантов на базе молекул ионола, аскорбиновой кислоты и 5-гидрокси-6-метилурацила. Для выявления закономерностей, связывающих строение, антиокислительное и токсическое действие, исследованы 815 структур химических соединений.

Анализ связи «структура - биологическая активность - токсичность» проводился с использованием аналитического модуля системы SARD-2L Исходной информацией являются фрагменты структурных молекулярных формул и опытные данные об активности и значениях ДД50 соединений. Сформированные модели распознавания и прогноза представляют собой уравнения логического вида: А = F(S), где А - активность; (S) - решающий набор признаков (РНП) - комплекс фрагментов структурных формул и их логических сочетаний типа конъюнкций, дизъюнкций, строгих дизъюнкций; F - алгоритм распознавания образов, по которому производится классификация исследуемых соединений по их активности: геометрический подход (1) и метод «голосова-

ния» (2). По геометрическому подходу отнесение исследуемой структуры V, (i = 1...., к) к группе активных или неактивных соединений (А или В) происходит после определения расстояния этой структуры в евклидовой метрике до расчетных эталонов А и В:

Rvi bo3A=VT(V,} - ЭА,)2 R vi да эв = Vz^u-эв,)2

где VL j - это реализация /-того признака из РНГ1 в анализируемой (z - той) структуре в элементах булевой алгебры (/ = 1, если признак присутствует в структуре, в противном случае j - 0). Если RVi> ЭА < Rvi.3B> то V-€ А, Им, эв < R'/i, эл> то У, € В. Эталоны рассчитаны при реализации признаков РНП в структурах соответственно классов А и В: 3Aj = £ Kj / Wa-, Э В j = £ Vjj / ?пц, где тА и тв - число структур обучения классов А и В. По методу «голосования» подсчитываются числа (Pj и Р2) признаков групп А и /2 из РНП (в группе /( г >0, в /2 г < 0), совпадающие со значениями признаков структуры V,-. Если Р/ > Р2, то Vt €A,Pi < Р], то Vi € В.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 2.1 Закономерности связи «структура-пестицидная активность-токсичность» гетероциклических соединений

При разработке новых пестицидноактивных и менее токсичных соединений, необходимо владеть информацией о закономерностях связи между строением молекул и проявлением активных и токсичных свойств.

Для решения этой задачи проведен анализ влияния фрагментов молекул (биоизостеров) на комплекс пестицидных свойств (гербицидная активность - ГА, фунгицидная - ФА, инсектицидная - И А, рострегулирующая -PPÄ) и токсичность. В процессе исследования в общей сложности сгенерировано и количественно оценено на основе коэффициента информативности (г) влияние более двух миллионов различных сочетаний функциональных групп.

Влияние функциональных групп на токсичность гетероциклических соединений исследовано на трех массивах из более 700 гетероциклических соединений в рамках классов токсичности: чрезвычайно- и высоко-

токсичных (ЛД50 менее 150 мг/кг), умереннотоксичных (от 150 до 5000 мг/кг), малотоксичных (более 5000 мг/кг).

В результате анализа многомерного признакового пространства, образованного молекулярными структурами альтернативных групп с различными границами разделения по токсичности выявлены наиболее устойчивые сочетания функциональных групп, проявляющие постоянный характер влияния на токсичные свойства молекул.

Способны усиливать токсичность (г > 0,1) определенные сочетания функциональных групп, характерные высокотоксичным молекулам, например: -N02, >C=S в сочетании с -N=N- или -NH2 фрагментами; -О- с >S02. Снижает уровень токсичности (г < 0,1) присутствие фрагментов: -N=C<. -ОН с >С=0; >S02 с >NH и >С=0. Влияние функциональных групп зависит от характера ближайших фрагментов. Например, тиогруппа в окружении -N=C< и >С=0 фрагментов характерна для малотоксичных соединений, но она образует высокотоксичные сочетания с атомами кислорода и третичным атомом азота (таблица 1).

Таблица 1 - Молекулярные фрагменты, влияющие на токсичность молекул

Чрезвычайно- и высокотоксичные: токсофоры Умереннотоксичные i; f Малотоксичные: | антитоксофоры

1 2 | 3

(Арил)гетерилпроизводные оксикислот j

Азот, кислород и серусодержащие фрагменты

(-0-)-(>N-)-(-S-) (-0-HCH2he:*H>00) | (>N-)-(-NH-)-(>C=0)

(>N-)-(-N=C<)-(-0-) (-CH2het)-(C=0)-(>N-) (-NH2)-(>C=O)-(-N=C<) ;

(-CH3)-(-NH-)-(>C=0) (-CH2het-)-(C=0)-(0H) (>c=o)-(-NH-)-(>c=s) ;

(-NH2H>OSH-N=N-) (СНз)-(СН)-(С=0) (-OH)-(-CH2het)-(C=C)

(-CH3)-(>C=C<)-(-NO2) (CH-M>C=0)-(-0-) (-NH-)-(>C=C<)-(-0-) 1

(-O-H>SO2) (>c<)-(-s-)-(>c=c<) (>S=0)-(>C=C<)

(-CH3)-(>S02)-(-0-) (>C=C<)-(-0-)-(-C=C) j (-N=C<)-(-S-)-(>C=0)

Галогенсодержащие фрагменты

(-CH2-)-(CI) j (-0-)-(>C=C<)-(Cl) I (-0-)-(>С=С<)-(Вг) 1

(>СН-)-(-СН2-)-(С1) (>C=C<)4CF3) | (>CH-)-(CCl3) I

(C1)-(>C=C<)-(C1) (C=C)-(>C<)-(F) j (>N-)-(>CH-)-(F) j

Фенилсодержащие фрагменты j

(-N=N-)-(2,5-Ph)-(Cl) (CH2het-0)-(2,5-Ph) } (-CH2het)-(2,5-Ph)-(>N-) ;

Продолжение таблицы 1

1 ! 2 3

(>С=0)-(-0-)-(2-РЬ) (-0-)-(2,5-РЬ)-(С1) (-СНз)-(2-РЬ)-(-0-)

(-ОН)-(>ОС))-(2-РЬ) 1 (-0-)-(2,5-РЬ)-(>С'=0) (>^-)-(4-РЬ)-(С1)

(-СН2-)-(>СН-)-(2,3,5-РЬ) (-0-)-(4-Р11) (-К02)-(3,5-Р11)-(>С=0)

2,3,4,5-РИ | (>С=С<)-(-0-)-(4-Р11) (С1)-(2,3,4-РЬ)-(Р)

Фрагменты, содержащие гетероциклы

СО< хг| N—N / 1 ^ -О- АА^ 1

(Арил)гетерилпроизводные (сульфамоил)карбаминовых кислот

Азот-, кислород- и серусодержащие фрагменты

(-НН-)Ч>С=0)-(-0-) (-мн-)-С>с=о)-(>№) Г>С=0)-(-Ш-Н>802)

(-К=С<)-(-0-)-(>00) (>М-)-(>СЮ) (-Ш-)-(>С=0)-(-Ш-)

(>М-) - (-Б-) (-М=С<)2-(-8-) (-МН-) - (>802)

(-0-) - (>БО2) (-ы=с<)-(^=с<и-о-)

(>С<)-(-К02) (>К-)-(-0-) (-СНз)-(-О-)

(-МН2) - (>С=8) ! (>О0)-(-0Н)

(-№*Г-) - (>С=8) (-Ш-) - (>08)

Галогенсодержащие фрагменты

2,5-РЬ с С1- >С=С<-Вг (>С=С<)-(Г)

(2,4.6-зам. пиримидинил)- (^=С<)-(>С=С<)-(СР3)

(С']-) с СНз- или >К- Г-Ш-М4-РЬМСП (>Ж)-(-М=С<НСП

Циклические фрагменты

N-N -О А А ' N ^ 1

*- метиленовая группа при гетероатоме или циклическом фрагменте

При использовании фрагментных признаков для моделирования новых молекул необходимо учитывать взаимное окружение функциональных групп, их относительный вклад в проявление токсичных свойств и предупреждать накопление фрагментов, однонаправлено повышающих активные и токсичные свойства.

Исследование влияния молекулярных фрагментов на комплекс пести-цидных и токсичных свойств гетероциклических биоизостеров проведено на основе многомерного анализа 10 массивов из 2430 химических структур.

Влияние фрагментов на гербицидную активность и токсичность АГОК оценено на двух рядах, включающих: группу из 112 малодозных (до 500 мг/га) герби-цидноактивных соединений и альтернативную группу из 94 гербицидноактив-ных (в дозе более 500 мг/га) и неактивных (более 10 кг/га); группу из 200 гетероциклических соединений, соответствующих классам токсичности.

Например, для высокотоксичных гербицидноактивных АГОК характерно присутствие следующих функциональных трупп: этиленовая группа с метановым и метальным фрагментами или с атомом кислорода и полностью замещенным атомом углерода (таблица 2).

Таблица 2 - Классификация фрагментов молекул гербицидноактивных

малодозных (менее 500 г/га) АГОК в рамках токсичности

высокотоксичные (ЛД5о<150 мг/'кг)

(СНЗК>С<М-0-) (>С<)-0-(>С=С<) -0-(>СН-)-0- (-СН2-)

(-0-) - (>С=С<) -0-(>СН-Н>С=С<) (>СН-)-(С=С) | -СН3-(>СН-)-(С=С)

умереннотоксичные (ЛД5о от 150 до 5000 мг/кг)

(-Ы=С<)-(>С=С<Н>ОС<) (-К=С<)-(>С=С<)-(СР3) (>СН-) - (>С=0)

(-0-) - (4-РЬ) (>С=С<)-0- (2,5-РЬ)

(>С=0) - (2,5-РЬ) (-СН2Ье1-)-(>С=0)-(-0Н) (Б) ! (>00)

малотоксичные (более 5000 мг/кг)

(-СНз)-(-М=С<) -О- (>С=С<) - (-0-)- (2,6-хиноксалил) (>С=С<) - (Вг) | (-СНз)-О- (>С=0)

(-СНз)-(-О-) >ОСН>С=С<)>С=С< | (-.М=С<Н>ОС<)-(Р); -0-(-СН2ЬеЧ-(2-РЬ)

Умереннотоксичным гербицидам характерны фрагменты, содержащие карбонильную группу в окружении метиленовой при гетероатоме и ок-си- групп; также 2,5-РЬ, 4-РЬ с кислородным и карбонильным фрагментами. Значительно снижают токсичность фрагменты, содержащие изоцианидную. группу в окружении метального и кислородного фрагментов; Вг, Б; 2-РИ с метиленокси-заместителем, цикл 2,6-зам. хиноксалина с кислородным заместителем (таблица 2).

При исследовании влияния фрагментов молекул на гербицидную активность и токсичность АГКК использовано признаковое пространство, образованное группой из 59 гербицидов с дозой внесения до 100 г/га и альтернативной группой из 85 гербицидов с дозой внесения более 5 кг/га, а так же группой из 151 соединения, в рамках классов токсичности: чрезвычайно-и высокотоксичных, умереннотоксичных, малотоксичных. Наиболее харак-

терные признаки распределены по определенным группам влияния (таблица 3). Например, для малодозных (до 100 г/га) гербицидов АГКК выявлены фрагментные признаки, присутствие которых значительно повышает уровень токсичности соединения. Такими являются двойные сочетания метальной группы с >802, -ЫН-, -СН2- фрагментами, а также циклические фрагменты: 2,5-РЬ с -О-, РЬ и 1,3,5-зам. триазол.

Таблица 3 - Влияние признаков на ГА (до 100 г/га) и токсичность АГКК

Чрезвычайно- и высокотоксичные

(-0-) - (2,5-Р11) (>С=С<)-(1.3,5-зам. ! (РЬ)-(1,3,5-зам. 1 (-СН3) - (-ИН-) триазол) | триазол)

(-СНз)-(>302) (-СНз) - (-СН2-) 1 ! (-СНгЬй-) - (>С<)

Умереннотоксичные

(>С=С<) - (Вг) (>К-) - (• О-) ! (-К=С<) - (СРз)

(>М-) - (2,4,6-зам. симм. триазин) (-СН2-) - (-СН2Ье1-) ! (>СН-) - (>С=0)

(-СНз) - (-СН2ЬеЬ) | (-СНз) - (2,3-РЬ)

Малотоксичные

(-Ы=С<)-(-0-) (-Ьт=С<)-(-Ы=С<) 1 (-МН-) - (-КС<) СНз-(2,4,6-зам.триазин)

(-СНз) - (-0-) (->Ш-)-(2,4,6-зам. пири-1 (-КН-)-(2,4,6-зам. мидин) триазин) (>С=0) - (-ОН)

(-ОДиЛ-Н-О-) (>С=0) - (2-РЬ) (>С=С<) - (Б) (>СН-)-(Р)

(-0-)-(2.4,6-зам. пиримидин) (-0-)-(2,4,б-зам >Б02-( 1,4,5-зам. триазин) 1,2-имидазол) (>С=0)-(>С=С<)

Для умереннотоксичных соединений характерна определенная комбинация функциональных групп: >С=С< и -Вг; -[Ч=С< и - СЕ3; >>Т- и -О-; -СН2Ье1- и -СН3 (или -СН2-); >СН- и >С=0, а также сочетания циклов 2.4,6-зам. триазина с третичным атомом азота, 2,3-РЬ с метильной группой.

Оптимальными с позиции «активность-токсичность» являются фрагменты, характерные малотоксичным гербицидам: изоцианидная группа с атомом кислорода или вторичной аминной группой; атом фтора с этиленовой или >СН- группами; карбонильная группа с этиленовой или гидро-ксильной группами; фрагмент СНзИе^О-; циклы с заместителями: 2,4,6-зам. пиримидин с ->1Н- или -О-; 2,4,6-зам. симм. триазин с -СН3, -О- или -МН-; 2-РЬ. с >С~0; 1,4,5-зам. 1,2-имидазол с >802.

Влияние функциональных групп на фунгицидрлто, инсектицидную и токсичные свойства оценено на 4 массивах из 1033 структур активных и неактивных соединений, а также на 3 массивах из 703 структур гетероциклических соединений, распределенных по классам токсичности.

В результате формирования моделей оценки и анализа комплекса песшцид-ных свойств выявлены общие и специфичные фрагменты молекул, характерные различным типам пестищщной активности с учетом токсичности (таблица 4).

Таблица 4 - Примеры общих и специфичных молекулярных фрагментов

в комплексе пестицидных и токсичных свойств

Модель Признак ^^ ГА ФА ИА ФА/ ИА* Ф А/ ГА ГА/ ИА т- 1 150** !

1 -о-(>сн-м>ос<) 0,207 0,175 -0,172 -0,18 0,124 1 1

2 -0-2,4,6-пиримидин 0,214 -0,114 0,134 -0,225 0,158 -0,110 1 1

3 (_0-)-(>00) 0,405 0,161 -0,379 0,300 0,162 |

4 (-0-Н>С=С<) 2 0,499 0,31 -0,315 -0,57 0,282 0,040 :

5 0,334 -0,393 0,38 -0,132 |

6 -№С<(-ЫН-)>С=0 -0,135; 0,119 -0,24 0,302 -0,100

7 (-С1)-(1,2,4-Аг)-(С1) 0,176 0,138 1-0,070

8 (_0)-(->Р=5) 0,103 0,383 -0,353 | 0,107 0,153

9 (>С=0)-(Ж-)-(-8-) 0,103 0,107 | -0,103 10,0179 |

10 СН2ЬеК>М-)^=С< 0,255 | 0,221 1 0,249 I | 0,107 ]

* - противопоставление групп фунгицидно и инсектицидно активных соединений; ** -значение информативности признака по модели прогноза токсичности с границей разделения на альтернативные группы < 150 < мг/кг.

Например, молекулярный фрагмент 4 является характерным для проявления инсектицидной и гербицидной активности, но нежелателен с точки зрения токсичности; признак 7 - общий для проявления фугицидного и гер-бицидного действия и нетоксичен; признак 5 специфичен для гербицидной активности и оптимален по токсичности, а 10-й - для фунгицидной, но опасен по токсичности.

2.2. Направления моделирования и синтеза гербицидноактивных соединений на основе связи «структура-активность-токсичность»

Производные сульфонилмочевины {ПСМ) имеют малые нормы расхода и низкий уровень токсичности (4 класс опасности), что свидетельствует о перспективности их использования. Однако, существуют экспериментальные данные о наличии хронического токсического действия (1 класс

опасности) при длительном воздействии малых доз этих соединений (данные Института экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя). Экспериментально установлено, что, несмотря на общий малотоксичный уровень соединения, возможность опасного влияния «токсофоров» может сохраняться. Особенно это важно для молекул, обладающих способностью к биотрансформации до токсичных метаболитов, которые способны накапливаться как в окружающей среде, так и в организме человека, приводя к возникновению серьезных заболеваний.

Низкий уровень острой токсичности ПСМ определяет наличие в молекуле незамещенного сульфонилмочевинного мостика, а различия в строении арила и гетероцикла оказывают влияние на проявление хронического отравления. Например, опасно одновременное присутствие в молекуле бензольного цикла с хлор- заместителем в о-положении и триазинового цикла с диметил-амино- заместителем, карбоэтокси группы при фениле и пирими-динового цикла с хлорзаместителем.

Таким образом, результаты исследований связи между структурой, биологической активностью и токсичностью ПСМ свидетельствуют о том, что опасные фрагменты имеют наибольшие абсолютные значения информативности по токсичности, стоят на первых трех местах очередности к замене и принадлежат к группе «токсофоров».

На основе расчетных данных в рамках моделей оценки активности и токсичности проведена молекулярная модификация базовых структур (БС) с целью сохранения уровня ГА и снижения токсичности (Г), в виде проявления функциональной кумуляции (рисунок 1). Например, для БС 1 проведена замена о-хлор- заместителя фенила, образующего неблагоприятное сочетание по ГА и Т с циклом, приводящее к значительному возрастанию функциональной кумулягивности (таблица 4).

При выборе направлений целенаправленного моделирования в рамках теории распознавания образов и теории игр применены два критерия: максмаксный, учитывающий максимальную информативность из всех максимальных, достигаемых при усложнении фрагментного признака, и минминный - минимальная информативность из минимальных (таблица 4).

В БС 1 исключен неблагоприятный по ГА тройной фрагментный признак, содержащий дизамещенный пиримидин с метил- и тио- группами (гА= -0.1, гт=-0.01).

V

2

1 (БС)

■602—ын—со—ын-

г<

-СН

ЗОг—ЫИ—СО—NN :ООСН2СН3

Лл

,СН3

СН,

ж

г»-0,229^ г=-0,273

/г-л 1 Ч*=с\ '

(' у-БОг-МН-СО-МН-С^ ^ N

Ф М—

2;3® [¿|М Ч0—СН3

>=0,053

4 (БС)

1;2 /-ГВ0'016 Т

[л^ч Н—С

& ^-ЗОг-ГЖ-^О-МНч/, , N

,СН3 б

ГА" <100 г/га; ЛДп5о>5000 мг/кг

Хлорсульфурон

ЛДЭ50=5546 мг/кг; ЛДП50>5000 мг/кг

юг

,=0,016

уСНз

—С 4

\\ //"

гНзЦ

г=0,06

'о-СНз

4

|ГО,217^=.0 190 3 г=-0,0Я

н3сщг 1

2* Д з

—802—со—гЩ—кГ

л>сн.

1*}О^Нз

С ))-302—ИН—СО—ЫН—4

7 (БС)

8

Рисунок 1 - Направления моделирования молекул пестицидов, где г - оценка информативности по токсичности; БС - базовые структуры; 1-3, 1*-3* - места модификации по ГА и Т соответственно, Д , Д* - благоприятные фрагменты по влиянию на ГА и Т, ГА" , ЛДП5С - прогнозные значения, ЛДЭ5о - опытные значения

В качестве заместителей пиримидинового цикла, оптимально влияющих на комплекс свойств, предложены метальные группы в .м-положениях (гА= 0.04, гт= -0.1, рисунок 1).

Арил-(гетерил)сульфонилмочевины синтезированы (ГУ «НИТИГ АН РБ») в толуоле из аминотриазина или аминопиримидина и соответствующего арил-сульфонилизоцианата. Гербицидные и токсические свойства некоторых структур подтверждены экспериментальными данными (ГУ «НИТИГ АН РБ», рисунок 1).

Таблица 4 - Очередность замены фрагментов базовой структуры 1

1 Приоритет | мест 1 замены 1 Исходный фрагмент Значение информативности Значение информативности сложного фрагмента

тах* тт**

1 ГА 1 БН -0.066 -0.066 -0.066

2 С1 -0.202 -0.019 -0.279

I 3 Н-Ьег 0.066 0.066 0.066

| 1 С1 0.029 0.058 0.002

Т 2 >с=с< -0.269 0.058 -0.277

1 3 2- зам. фенил -0.101 0.023 -0.114

*- максимальная информативность из всех максимальных,

**- минимальная из минимальных.

Соединение 1Ч-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)->Г-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина (5) имеет следующие характеристики по ГА: при прогнозе -менее 100 г/га; при тепличных испытаниях в низких дозах до 100 г/га вызывает 75 -100 % гибели сорных растений. Опытные интервальные значения токсичности ЛДэ;о =1446 -2500 мг/кг (3 класс опасности) перекрываются с результатами прогноза (2000-3000 мг/кг, 3 класс опасности). Соединения К-(4-метокси-6-метал-1,3,5-триазин-2-ил)-К'-(2-карбоксиэтилфенил)-сульфонилмочевина (6) и >Т-4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-Ш1)-Ы'-(фенил)-сульфонилмочевина (8) при прогнозе и тепличных испытаниях проявили гербицидную активность: в низких дозах до 100 г/га вызывают 75-96 % гибели сорных растений.

Соединение М-(4,6-диметил-1,3-пиримидин-2-ил)-М'-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина (2) при прогнозе не показало гербицидной активности в низких дозах, поэтому была дополнительно проведена оценка на основе модели прогноза рострегулируюшей активности, которая показала положительный результат. При лабораторных испытаниях соединение 2 проявило рострегулирующую активность в низких дозах (до 100 мг/'л). Прогнозные

интервальные значения токсичности (3000-5000 мг/кг) перекрываются с экспериментальными данными (ЛД^о =2586-6000 мг/кг, 3 и 4 классы опасности).

Моделирование молекул гербицидноаюпивных 1Н-1^2,4-триазольных производных галогенфеноксиалкановых кислот проведено на основе БС 9 (рисунок 2), которая выбрана по результатам комплексной оценки активности и токсичности 6-ти новых соединений, проявляющих по опытным данным ГА в различных дозах от 1,25 до 2,5 кг/га1. По результатам теоретической оценки ГА соединение отнесено к высокодозным гербицидам и наиболее приближена к «идеальной структуре» (ИС) относительно структур прогнозируемого ряда (ГАЭ=1,25 кг/га), при этом токсичность спрогнозирована в интервале 800 -1000 мг/кг. Очередность замены фрагментов в структуре определялась в комплексе по двум исследуемым свойствам. В рамках ГА первыми к замене стоят циклические фрагменты, в рамках токсичности -фрагменты фенильной части молекулы: хлор- заместители, оксигруппа и этиленовые группы при хлор- заместителях.

В результате модификации БС 9 сконструированы 24 молекулы (рисунок 3) и проведен комплексный прогноз их активности и токсичности с на основе применения рангового распределения относительно теоретически рассчитанных ИС, выявленных при формировании моделей прогноза ГА и токсичности (рисунок 4).

При использовании «геометрического» алгоритма распознавания молекулярные структуры распределяются не только в альтернативные группы согласно интервалам разделения по уровням токсичности (здесь 150 -5000, 15001-28000 мг/кг), но и в зависимости от расчётного расстояния в евклидовой метрике относительно ИС по токсичности (рисунок 4). При прогнозе данного ряда все молекулы с известной и неизвестной токсичностью распределяются по определенным рангам, в соответствии с расстоянием до ИС. Уровни токсичности исследуемых молекул кластеризуются относительно некоторых опытных значений, формируя про-

1 В. Tarasiuk, W. Podkoscielny, Z. Ziminska, M. Krawczyk. ltf-l,2,4-triazol derivatives of halo-genoxyalkane acids with herbicidal activity//Pestycydy/-2000 (l-2).-pp. 5-15

гнозные интервалы. Выявлены оптимальные молекулы: 10, 11, 12, 13, 29, 30, 32, которые находятся в области графика: ГА в дозе до 500 г/га, ЛД50 более 3000 мг/кг (рисунок 3).

г* = -0,185 г* =-0,185

Рисунок 2 -Примеры модификации базовой структуры 9

СН1

г

X-О—С—С—N \

Н II Ч^4

о

где X: 2,4-Р-РЬ (12); 6-Р-хиноксалинил-2 (13); 2-(СН3-0-СН2-)-РЬ (18); б-СРз-хиноксаликил-2 (19);

4-0-(6-СР3-хшюксалинил-2)-РЬ (21);

5-СРз-пиридинил-2 (22);

СН3

х1—о—с—с

н II о

сн.

14=

у—о—с—с Н II о

где У: 2,4,5-Р-РЬ (14); 2,4-Р-РЬ (15);

5-СРз-пириди1шл-2 (16); 3,5-Р-пиридинил-2 (17); 4-0-(6-СРз-хиноксалинил-2)-РЬ (20); 2-(СН3-0-СН2-)-РЬ (23);

6-СРз-хиноксалинил-2 (24); 4-0-(6-СР3-хиноксалинил-2)-РЬ (25); 4-0-(6-Р-хиноксалинил-2)-РЬ (26); 6-Р-хиноксалинил-2 (27)

М1—802—

1ЧН

где XI: 2,4-Р-РЬ (28); 2-(СН3-0-СН2-)-РЬ (29); 6-СР3-хиноксалинил-2 (30); 4-0-(6-СРз-хиноксалтшл-2)-РЬ (31); б-Р-хиноксалинил-2 (32) 4-Вг, 6-Р (28); 4, 6-Р (29-32)

Рисунок 3 - Примеры смоделированных структур на основе БС 9

При прогнозе токсичности с применением комплекса моделей подтверждены интервалы для оптимальных молекулярных структур, определенных по графику (рисунок 4): 10 и 12 (2500-3500); 11, 29, 30 (3500-5000); 13 и 32 (более 5000 мг/кг).

1,8 1,7 1,6 1,5

О S

О 1,4 и

и

х 1,3

S

У 1,2 2.

1,1 1

0,9 0,8

♦ Т [150-500-28000 мг/кг] а ГА [<500 г/га] •ЛД50 мг/кг(опытная)

17^

■ -ttttи in ¡т * ¿li IS! !li

♦tr

Mil

?TT

□ I 1

□ •

500 г/Ы й

5 j J, j < 500 r/ra

I il

! й

ЬЗОООмг/кг! >5000 МГ/КГ СТРУКТУРЫ

9000 8000

7000 b

6000 d

5000 в

4000 s

3000 I

2000 = 1000

Рисунок 4 - Ранговое распределение структур в рамках ГА и токсичности

Для большинства молекул (более 70%) согласуются прогнозные интервалы, определенные по комплексу математических моделей и ранговому распределению. Совместный учет результатов прогноза токсичности по двум методам позволяет надежнее оценить оптимальные молекулы на стадии их разработки.

2.3 Закономерности связи «структура-активность-токсичность» производных азолов

Определены закономерности влияния функциональных групп и их определенных сочетаний на токсичность в рамках массива, содержащего 352 соединения: производные азолов, бензимидазолов и О, N, S - содержащие гетероциклические соединения. Выявлены вероятные «токсофоры», т.е. фрагменты, характерные для чрезвычайно- и высокотоксичных соединений (ЛД50 менее 150 мг/кг). К ним относятся группа P-S, связанная с атомом кислорода или серы, фрагменты NCO-O, NCH2-S, NC=C-C=C, NCO-C=C,

N-N=CO, N-C6H5, OC=C, CH3-C=C, 1,3,5-зам.триазола. Для умереннотоксичных (от 150 до 5000 мг/кг) и малотоксичных (более 5000 мг/кг) выявлены характерные признаки: группа NH, фрагменты -NH-N=CN=C<, -NH-C=CN=C<, NH-C=C-OC<, NH-СН-СНз, (СН2)3; замещенные 2- и 2,5-бензимидазол, 2-бензтиазол, 1,3,5- триазин. Присутствие указанных фрагментов в молекуле значительно влияет на формирование общего уровня токсичности соединений.

Получены данные о влиянии функциональных групп на токсичность соединений, проявляющих противовирусную активность (ПВА), ингиби-рующую активность по отношению к микросомальной ферментной системе (МФС'), антигельминтную активность (АГА). Исследование проведено на пяти массивах: 56 противовирусно активных и неактивных структур; 200 ингибиторно активных и неактивных по отношению к МФС соединений; 84 антигельминтно активных и неактивных соединений; 352 производных азолов и 350 амидо- и иминосодержащих гетероциклических производных с известными данными о токсичности.

Выявлены следующие группы фрагментов молекул: повышающие активность и снижающие токсичность (оптимальные), повышающие активность и токсичность, снижающие активность и повышающие токсичность.

Например, для противовирусных соединений оксо- группа образует оптимальное сочетание с третичным атомом азота, с метиленовым при гете-роатоме и метиновым фрагментом, но с этиленовым и карбонильным фрагментом снижает активность и повышает токсичность (рисунок 5). Тиогруп-па в окружении метиленовых фрагментов при гетероатоме образует оптимальный фрагмент, но с карбонильной группой однонаправлено повышает ПВА и токсичность.

Для производных азолов, модуляторов МФС, однонаправлено повышают ингибирующую активность и токсичность, например, атом кислорода (информативность по активности гА= 0,043, по токсичности rf= 0,149), сочетание изоцианидной группы с метальным фрагментом (гА= 0,309,1у= 0,13), нитрогруппа (гл= 0,246, rf= 0,106). Они способны повысить, наряду с целевым действием, токсичные свойства молекул. Не повышают уровень ток-

сичности активных молекул сочетание >Ы=С< с вторичной аминогруппой (гА= 0,187, гг= -0,153), аминогруппа (гА= 0,163, Гг= -0,03).

9 9

0.40 -]

0,30

0,20

|

ё 0.00 е

-0,10

-0,20

-0,30

X о

о 5 м о г-

АЛ IV

V к

1:

о » II сч 9 х V о л

I и ^

¿т * П

~Т

X N «

Я * Я

Д. о и

О й

— X

и

! I

А а-

|р> I I N О

5 1 »ПВА |

X \ !

Т' АТ -160 !

Т Г Т

РЛ 5.9 £ 9 ^

¡1

фрагменты

о

—_Л

Лот

V II -г-

69

тХ II

б~9

Рисунок 5 - Влияние молекулярных фрагментов на ПВА и токсичность (Т-150 в интервалах <150< мг/кг), где 102 - РЬ, 121-2,4-РЬ, 123 - 2,4,5-зам. фурил

Для азолов, проявляющих антигелъминтную активность выявлены высокотоксичные фрагментные признаки (рисунок 6).

0,6 п

0,4

0,2

-0,2 -

-0,4 -

-0,8 -

-0,8 -1

I

♦I

V 5 и о

Д. -1.

г

Активные токсичные

Т

* t

Активные умеренно токсичные

<п й и

♦ 9 \ ♦

! I

!!

Активные малотокеичмые

5Т

• ж

9 ♦

♦ АГА

• Т-16Э АТ-5000

| 2. фрагменты

I Л

1

I

Неактивные токсичные

9] и -

I л &

А З4 -

Неактивные умеренно и малотоксичные

Рисунок 6 - Влияние фрагментов на антигелъминтную активность и токсичность.

Например, атом кислорода в окружении этиленовой и карбонильной групп; этиленовый фрагмент в окружении карбонильных групп 2,3,4,5-РЬ; РЬ и >С=0; 2-О-РЬ. Для умереннотоксичных активных соединений характерны сочетания метиленовой при гетероатоме и карбонильной групп, -СН3 и >С=С< фрагментов; четвертичный атом углерода в окружении метальных групп. Значительно снижают токсичность сочетания сульфонильной, окси-групп с этиленовым или вторичным аминным фрагментами. Так же малотоксична оксогруппа с фрагментами >С< и метилом или -1ЧН-, оптимален 2-РЬ с или >С=0 заместителями (рисунок 6).

2.4 Моделирование и синтез антигельминтных соединений

На основе базовой структуры малоактивного соединения (структура 33), эффективность которого против гельминтов составляет 45% при дозе 100 мг/кг, ЛДЭ50 700 мг/кг, проведено конструирование новых соединений с учетом АГА и токсичности (рисунок 7). Для получения активных и малотоксичных соединений оптимальной является замена атома серы и 1,4-замещенного арила (1 и 2 очередность замены) на активные и малотоксичные фрагменты -О- и 2-Аг->Щ соответственно. Сконструированные соединения оценены по комплексу моделей прогноза антигельминтной активности и токсичности и прогнозируются как активные и умеренно- или малотоксичные.

34: Х=(СО)-СбН5; 35: Х=(СО)-2-НООСС6Н4; 36: Х=(СО)-2-СН3С6Н4; 37: X = С6Н5С(СН3); 38: Х=(802)-СбН5

Рисунок 7 - Моделирование антигельминтноактивных производных метилового эфира 5-(2'-ашшофенокси)-2-бешимидазолил1<арба^1иновой кислоты, где г -оценка информативности по Т и АГА (выделено прямоугольником); о—центр активности, А— «антитоксофор»; 3—3 — номер места модификации по Г и АГА (выделено квадратом)

Соединения 34-38 синтезированы (ГУ «НИТИГ АН РБ») конденсацией метилового эфира 5-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты и соответствующих хлорангидридов бензойной кислоты (34-37) или бензолсульфокислоты (38) в пиридине. Экспериментально определено антигельминтное и токсическое действие синтезированных соединений, прогнозируемые уровни исследуемых свойств совпадают с опытными данными (ГУ «НИТИГ АН РБ»),

2.5 Направления моделирования молекул антиоксидантов на основе

закономерностей связи «структура-активность-токсичность»

Теоретические оценки влияния определены в результате анализа более 7000 фрагментных признаков в рамках массива из 112 соединений, проявляющих АО А и неактивных, и трех массивов из 702 структур гетероциклических соединений с известными токсикологическими показателями. В молекулах антиоксидантов в качестве «антитоксофора» выступают вторичная аминогруппа как индивидуально, так и в двойных сочетаниях, содержащих 1,4-дизамещенный бензол или азометиновый фрагмент, признаки, содержащие >СН- с вторичной аминогруппой, а также водород при ге-тероатоме и карбоксильная группа. Фрагменты с высоким значением информативности по АО А, полученные в результате агрегирования вторичной аминогруппы с одной или несколькими двойными связями циклических систем, также способствуют уменьшению токсических свойств, К активным, но довольно токсичным относятся фрагменты, содержащие 1,2,4,6-тетразамещённый бензол, связанный с метальной и гидрокси- группами или с четвертичным атомом углерода (рисунок 8).

Токсичные свойства усиливает присутствие в молекуле 1,2,4,6-тетразамещенного бензольного кольца с гидроксильной группой и атомом кислорода. Среди фрагментов, характерных для эффективных антиоксидантов, усилению токсического действия будут способствовать аминогруппа и сочетания метинового фрагмента с двойной связью через атом кислорода, 1,2,4,6-тетразамещённым бензолом или с системой двойных связей.

Результаты фрагментного анализа применены для молекулярной модификации 6-ди-т«рет-бутил-4-метилфенола (ионола) и 5-гидрокси-6-метилурацила. При анализе структуры ионола установлено, что в молекуле наиболее токсичными являются сочетания четвертичного атома углерода с этиленовыми группами цикла (рисунок 8).

Рисунок 8 - Влияние молекулярных фрагментов на антиокислительные и токсичные свойства, где TI (<150<) и Т2 (<150<) модели оценки токсичности в интервалах <150< мг/кг; 121-{1-Ar), 238-(1,4-Ar), 143-(1,2,4,6-Ar)

В молекуле 5-гидрокси-6-метилурацила потенциальными «токсофо-рами» являются двойная связь и примыкающие к ней метильная и пидро-ксильная группы. В результате моделирования получены 13 молекул потенциально эффективных умереннотоксичных антиоксидантов, некоторые из них приведены ниже (рисунок 9).

Таким образом, комплексные оценка и фрагментный анализ в рамках математических моделей прогноза АОА и токсичности позволяют моделировать молекулы потенциальных менее токсичных ингибиторов окислительных процессов.

v

А АОА 1 ■ Т1 (<150<) i ♦ T2(<150<)J

I О

фрагменты

(ЛДП5о=600-3000, №0=1700-1970 мг/кг) (н3с)3

НО

(Н3С)3С Н3С 41

ЛДп5О=600-3000 ОН

(Н3С)зС^Х.С(СНз)з

V

он 45

вЗО'Ю^/лЧмоль-с)"1

ЛДп5о=600-3000, ЛД35О=2000-2200

н ^

Т 10

20

40 (БС)

5-гидрокси-6-метилурацил (ЛДП50 >5000 ЛД'зо >6000)

,С(СН3)3

ЛДП50=600-3000 (Н3С)3С

(4,17* 10 /л*(моль*с)~

/>Н /

О

ОН

ЛД 50=600-3000 о

>-кн

Н0"Ч )=0

-ын

он 47

ЛД"50=600-3000

ЛДп50=3000-5000

н,с

Рисунок 9 — Примеры потенциальных антиоксидантов на основе модификаций молекул 39 И 40 с учетом токсичности, где цифрами отмечены места замены по активности; квадратами отмечены токсофоры; * — антитоксофоры; ЛДП5о, ЛД^о- прогнозный

и опытный интервал токсичности; константа скорости взаимодействия ингибитора с пе-роксильными радикалами в среде растворителя ЯН (ГОУ ВПО БГУ)

2.6 Влияние молекулярных фрагментов простагландинов на активность и токсичность

Исследование проведено в рамках массивов из 842 молекулярных

структур. Активность изучена на 140 структурах аналогов простагландинов

следующего типа:

о он он о о

¿г ¿г ¿г ¿г ¿г

нос но4

где. 1^1- линейный радикал, содержащий карбоксильную или сложноэфирную группу метилового, этилового или бутилового спиртов, Ят содержит тиа-, амино-. гидроксо-группы, фурил-. оксофенил-, галоид-, оксоарильные группы и др. (данные первичных испытаний ИОХ УНЦ РАН)

Для анализа токсичности использованы 702 структуры гетероциклических соединений с известными токсикологическими показателями. В результате анализа более 6000 фрагментов молекул, образующих многомерное пространство, определены фрагменты, влияющие на проявление утеро-тонической {УА), противоязвенной {ПА) активности и токсичности.

Выявлены оптимальные фрагменты, присутствие которых в молекуле, усиливает активность и снижает уровень токсичности, например, для соединений, проявляющих ПА, оптимальными являются фрагменты, содержащие окси-группу с метальным и карбонильным фрагментами, карбонильный и метановый фрагмент, так же циклический фрагмент 1,4-Аг (рисунок 10).

о ^

и <и о 5

Л Ч

0,4 | «*> —

| ¡5 - Ё

1? *

Ш11

II II II

|*ПА |

|АТ1-ГОК;

ИТ2-ПА ;

1«тз-Аз ;

х V* й" 5?

^ | I У V Ь I У Ч й X 9

ФРАГМЕНТЫ

Рисунок 10 - Влияние фрагментов на противоязвенную активность и токсичность, где Т1-ГОК, Т2-ПА, ТЗ-Аз - токсичность в интервалах <150< мг/кг производных оксикислот, амидо- и иминосодержащих соединений, азолов

Для простагландинов, проявляющих УА такими фрагментами являются: атом фтора, окси-группа в окружении этиленовой и метиленовой при ге-тероатоме групп; сочетание карбонильной и метиленовой при гетероатоме групп; гидроксильный фрагмент индивидуально и в сочетании с карбонильной группой (рисунок 11). Неблагоприятными являются фрагменты молекул, однонаправлено повышающие активность и токсичность, В рамках ПА такими являются признаки: четвертичный атом углерода в окружении метиленового (при гетероатоме) и этиленового фрагментов, метилено-

вый (при гетероатоме) фрагмент с двумя этиленовыми группами, метальная или окси-группы с двумя метановыми фрагментами, метальная или этиленовая группы с метиленовым (при гетероатоме) и метановым фрагментами, окси- и карбонильная группы.

0,4

¡С.

* ♦

♦ ♦ ♦

11

о 4 ж

I? г г? 9 а 4

♦ УА ; ! АТ1-ГОК: ¡■Т2-Г1А ! ¡•ТЗ-Аэ :

4 га

I!

V г

~ т — х

II

_ д.

_ — ф ^

О О £ V Д. ~ Д, л Д

V Т СМ О 11 г\ I —

ФРАГМЕНТЫ

— ____ у

И гг-

I й _ ~ ^ Т „

й- Л. л X

~ 9

л и

т 9 й

—. X л о

X о X О л

—- I П — —

' -т- X — л. —

-Г- ~ (1 <5

Л

Рисунок 11 - Влияние молекулярных фрагментов на утеротоническую активность и токсичность

В рамках УА такими являются сочетания, в состав которых входят: окси-группы с этиленовым фрагментом, метиленовая (при гетероатоме) с двумя этиленовыми группами, этиленовая группа в окружении метилено-вых фрагментов (при гетероатоме), метил с двумя метановыми фрагментами. Нежелательным является присутствие молекулярных фрагментов, снижающих активность и повышающих токсичность. Такими являются, например: окси-группа с карбонильным фрагментом, метановый фрагмент в окружении метиленовой и этиленовой групп или с двумя этиленовыми фрагментами. Для ПА нежелательно присутствие этиленового фрагмента с метановым или в окружении двух метиленовых при гетероатоме, карбонильная группа с двумя метиленовыми при гетероатоме. Тиогруппа и её сочетания с метановым и метиленовым при гетероатоме фрагментами оптимальны, т.к. положительно влияют на ПА и УА и не повышают уровень токсичности соединений.

2.7 Моделирование структур противовоспалительных соединений

В результате исследования взаимосвязи «структура - противовоспалительная активность (ПВСА) - токсичность» в ряду нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (.НПВЛС) выявлены фрагмент-ные признаки, характерные для эффективных соединений с низким уровнем токсического действия (рисунок 12).

V Т ~

Л О ~

0.2 -

I

I

£ С.1 ! и I $ I

I с!-

I !

! ! I .0.1 -I

-0.2

■ ■

~ О "Г п ?> X О II О о — У: А ?

ИIII И и и

t-.■—(-—|—------1---------г- , . |——..и,—т

; ! ^ ■ 1 ! 1 *

»пвса ■ Т-160 ЛТ-50Э0

V

1

Рисунок 12 - Информативность фрагментов, влияющих на ПВСА и токсичность, где расчетные коды циклов 116,121и 243 соответственно:

* -о-

На основе установленных закономерностей проведен молекулярный дизайн 5-бензоил-2,3-дигидро-1 Л-гшрролизин- 1-карбоновой кислоты (Кеторолак) и 4-гидрокси-2-метил-№(5-метРШ-1,3-тиазол-ил)-2Н-1.2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида (Мелоксикам) (структуры 49 и 50, рисунок 13). В результате модификации 4-гадрокси-2-метил-Ы-(5-метил-1,3-тиазол-ил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид 1,1-диоксида с учетом токсичности получены структуры потенциально активных молекул с противовоспалительным свойством (рисунок 13).

Смоделированные молекулы имеют прогнозный интервал острой токсичности 1500-5000 мг/кг и относятся к третьему классу токсичности, что

позволяет считать перспективным их синтез и изучение фармакологических свойств.

О

О

II /

N I

ОН

49

(ЛДП50 <150, ЛДэ5О=89 МГ/КГ)

°V-NH, н3с^. 4 ^HN

■СН3 H,NVJ

H,N

61

ОН О N*^,

0 X)

50

(ЛДп50 <150, ЛДЭ5О=84мг/кг) 0VCHj

Вг

V / ГА / rNH^ СН3 ^^ о

■=Л СН

53

, х , -NH-S-CH,

%ш2 о

Рисунок 13 - Примеры моделирования потенциальных умереннотоксичных НПВС на основе молекул 5-бензоил-2,3-дигидро-1#-пирролизина-1-карбоновой кислоты (49) и 4-гадрокси-2-метил->Н5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида (50), где жирной чертой выделены токсофоры, * - обозначены антитоксофоры.

2.8 Формирование иерархических комплексов моделей оценки интервалов токсичности

В зависимости от условий постановки биологического эксперимента отклонения значений ЛД50 (мг/кг) могут составлять от 150 до 300%, что характеризует значительный разброс значений экспериментальных данных. Целесообразно использовать не конкретные, а интервальные значения ЛД50. Для прогноза формируется иерархический комплекс моделей, по ходу логической схемы которого определяются более узкие интервалы токсичности. При формировании моделей выбираются «оптимальные» границы ин-

тервалов альтернативных групп, при которых обеспечено удовлетворительное распознавание токсичности соединений на стадии обучения (более 70%). Отбираются оптимальные по числу признаков и уровню распознавания РНП, общие или индивидуальные для двух алгоритмов. Отнесение соединений к одной из групп токсичности проводится с помощью процедуры голосования решений по нескольким рабочим моделям с одинаковыми интервальными границами, образующими отдельный элемент прогнозирующего комплекса (ЭПК). Сформированы 220 моделей оценки интервалов токсичности гетероциклических соединений. При формировании каждой модели варьировались различные параметры, влияющие на качество моделей: объём и состав альтернативных групп согласно границам разделения по значениям ЛД5о, разнообразные эвристические критерии отбора признаков, число признаков в РНП. Для прогноза токсичности производных АГОК сформированы 108 математических моделей, которые распределены по 21 ЭПК, согласно определённым границам разделения альтернативных групп (нижняя-средняя-верхняя, мг/кг): 0,1-150 (500, 800, 1000, 1500, 1800, 2000, 2300, 2500, 3000, 3500, 4500, 5000)-28000; 0,1-150-5000; 0,1-150/500028000; 150-500 (1000, 2000, 5000) -5000; 500-1000-5000; 1000-2000-5000. Достоверность распознавания структур обучения составляет 71-97%. Например, РНП моделей, имеющих следующих границы разделения на альтернативные группы: 0,1-150-28000, 0,1-150-5000 и 0,1-5000-28000, - содержат логические признаки, участвующие в распознавании соответственно высоко-, умеренно- и малотоксичных соединений (таблица 5).

С использованием сформированных моделей проведена прогнозная оценка интервалов токсичности 30 экзаменационных соединений, производных АГОК. По результатам прогноза отобраны 33 рабочие модели, достоверность прогноза по которым составила 70-90%. Модели могут быть использованы для при формирования логической схемы оценки более узких интервалов токсичности (мг/кг): <150; 150-500; 500-800; 800-1000; 10001500; 500-2500; 2500-3500; 3500-5000; 3500-5000; >5000.

Для прогноза токсичности АГКК сформированы 29 рабочих моделей, с достоверностью прогноза интервалов токсичности 37 экзаменационных соединений

70-79% (среди них производные мочевины и сульфонилмочевины, синтезированные в ГУ «НИТИГ АН РБ» и испытанные на токсичность в ГОУ ВПО БГМУ).

Таблица 5 - Элементы РНП моделей прогноза токсичности АГОК

№ Фрагментные признаки, входящие в РНП Г 1 1

Распознают чрезвычайно- и высокотоксичные соединения 1

1 (-СНз)-(-Ш-) !* (-СН2-)-(>СН-)! (-СН3)-(>Ы-) 0.615 |

2 (-0-1,2,5-зам. тиазолил)!(-СН2Ье:-)*1!<-(>С<)!(>СН-СН2-) 0.563 !

3 (>00) - (-0-) - (>С=С<) 0.511 ]

Распознают умерекнотоксичные соединения !

7 (>С=С<)-(С1) ! (>С=С<)-(СР3) ! (-СНз)-(-О-) -0.491 1 1

8 (-СН2Ье1-)-(-0-) ! (>СН-)-(>С=0) ! (>С=0)-(>С=С<) -0.462 |

9 (>СН-)-(>00) ! (-СН2Ье1-)-(>С=0) ! (-Ш-)-(>ОС<) -0.460 !

Распознают малотоксичные соединения \

12 (-Ш-) - (-Ы=С<)! (-Ш-) - (>С=С<)! (>С=С<) - (Б) -0.295 |

13 (-Ш-) - (>С=С<) ! (>С=0) - (>ОС<) ! (>С=С<) - (¥) -0.245

14 (-Ы=С<) - (>С=С<) - (>ОС<) -0.192

*- знак логической математической операции «дизъюнкция» («или»); **- метиленовая группа при гетероатоме

Модели использованы для формирования комплекса прогноза интервалов токсичности (мг/кг): 0.1-150, 151-1000, 1001-2000, 2001-3000, 30015000 и более 5000. Апробация комплекса на экзаменационных соединениях показала удовлетворительный уровень правильного распознавания - 76%. Для прогноза интервалов токсичности азолов сформирован иерархический прогнозный из 15 моделей, которые показали хорошее распознавание острой токсичности 27 экзаменационных структур. По комплексу возможно прогнозировать интервалы токсичности (мг/кг): 0.1-150, 150-400, 401-1500. 1501-2500, 250.1-5000 и более 5000. Блок формирования комплексов прогноза токсичности позволяет постоянно дополнительно формировать новые комплексы на основе уже имеющихся или новых моделей.

При создании компьютерной базы данных для молекулярного моделирования и прогноза гетероциклических соединений с учетом токсичности разработаны новые методы, алгоритмы и программные модули. Реализован метод прогнозной оценки свойств соединений, имеющих широкий диапазон

оценок (прогноз интервалов острой токсичности ЛД50 мг/кг). Границы интервалов являются «скользящими», т.е. устанавливаются на стадии формирования моделей в результате оптимизации распознавания свойств соединений на уровне более 70%. Для реализации комплексного прогноза дополнительно разработаны новые алгоритмы и создан пакет компьютерных программ, который внедрен в новую версию компьютерной системы 8АМ)-21 для анализа связи типа «структура-активность-токсичность».

2.9 Оценка биологической активности и токсичности гетероциклических соединений

Компьютерная база данных применена для комплексного фрагментного анализа и оценки пестицидных свойств и токсичности новых структур арил-(гетерил)производных сульфонилмочевины и оценки антигельминтных свойств и токсичности производных метилового эфира 5-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты (таблица 6). Соединения синтезированы и биологически исследованы на биологическую активность и токсичность (ГУ «ВДТИГ АН РБ», ГОУ ВПО БГМУ). Идентификация полученных соединений проведена с помощью определения данных элементного анализа и физико-химических характеристик: температуры плавления, спектральных показателей (ИК-спектр, ПМР-спектр), которые приведены в экспериментальной части работы.

Например, на ИК-спектрах производных арил-(гетерил)производных сульфонилмочевины имеются характеристические полосы поглощения в области 1670-1720 см"1, соответствующие валентным колебаниям >С=0 группы, в области 3200-3270 см"1 и 3340-3370 см'1, соответствующие симметричным и ассиметричным колебаниям аминогруппы.

Комплекс моделей прогноза токсичности азолов применён для экспресс-оценки токсичности нового отечественного антигельминтного препарата Бифен (69 структура, рисунок 14) и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения.

Таблица 6 - Схемы синтеза, результаты прогноза и биологических испытаний арил-(гетерил)производных сульфонилмочевины и производных метилового эфира 5-(2-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты_

( V—всу

/Ч

-БО^СО + Н2Ы-^ X

р2

/ \-ЭОгМСОМН-^

«3

2: Х=0; Я,-Я3= -СН3; 5: Х=Ы; -СН3; Я2= -СН3; Я3= -ОСН3; 6: Х=Ы; Я)= -СООСН2СН3; Я2= -СН3; 113=-ОСН3; 8: Х=И; 1^= 0; Я2, Л3=-ОСН3_

ЫНСООСН3 + Х-СО-С1

ММ-50,-С,Н,

38

34:Х = С6Н5; 35: X = 2-НООСС6Н4; 36: X = 2-СН3С6Н4; 37: X = С6Н5С(СН3)2

№ Прогноз Опыт Токсичность

Доза Эффект, % Прогноз Опыт

действия Интервал, мг/кг Доза, мг/кг

2 ГА >100г/га РРР РРР <100 мг/л - 3000-5000 2586-6000

5 ГА <100 г/га ГА <100 г/га 2000-3000 1446-2500

6 ГА <100 г/га ГА <100 г/га 75-100 > 5000 -

8 ГА <100 г/га ГА <100 г/га >5000 -

34 АГА 78 3000-5000 >1000

35 АГА 69 3000-5000 >1000

36 АГА 50 мг/кг 80 3000-5000 >1000

37 АГА 71 3000-5000 >1000

38 АГА 69 3000-5000 >1000

Теоретические оценки токсичности были использованы для подбора доз при постановке острого токсикологического эксперимента на лабораторных животных (ГОУ ВПО БГМУ). По данным прогноза все исследованные соединения отнесены к умеренно- и малотоксичным (ЛД50>2500 мг/кг), а структура Бифена отнесена к малотоксичным (ЛД50>5000 мг/кг) соедине-

ниям, что соответствует данным лабораторного эксперимента. Из семи прогнозируемых соединений только опытное значение острой токсичности одной структуры 65 (более 5000 мг/кг), принадлежащей к карбоциклическим соединениям, не соответствует расчетному интервалу (400-1500 мг/кг).

Н21

_

-NH

63-66: X=N02; 67: X=NH2; 63, 66, 67: Y=NH2; 64,65: Y=NHCOCH3; 63, 64:Y1=0; 65,66: Yi=N02: 67: Y1=NH2

/ \—s—^ /m 000043

H,C

---ГЛ

\ /

68

54-NH

II

NH COOCH3

69

Рисунок 14 - Ашигельминтноакгавное соединение Бифен и полупродукты его получения

С применением комплекса моделей прогноза пестицидной активности прогнозирована фунгидидная активность азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов (синтезированы и экспериментально исследованы на кафедре ОАХ ГУ ВПО УГНТУ, рисунок 15).

СН2—N-у

гл

о. .О х

70: Х=Н, Y= (СМ2)з-СНз; 71: Х=Н5 Y=CH2-Ph; 72: Х=Н, Y= 4-СНз-цикло-Нех; 73: Х=Ы, Y= С3Н7; 74: X=Ph, Y=Ph; 75: Х=Н, Y= Ph; 76: X= CH2-Ph, Y= CH2-Ph; 77: X= Ph, Y= Ph-N02

Рисунок 15 - Фунгицидноактивные производные 1,3-диоксоланов

Представленные соединения в биологическом эксперименте эффективно подавляют рост грибов Aspergillus niger, Pénicillium chryzogenum, Fusa-rium sp. №56, Fusarium solani. Теоретические данные соответствуют экспериментальным на уровне 98%.

Компьютерная база данных применена для комплексной оценки пести-цидных свойств и токсичности производных арил(гетерил)оксикарбоновых кислот (структуры 81-85, рисунок 16), производных азола и бензимидазола (структуры 86-120). Соединения синтезированы и биологически исследова-

ны на пестицидную активность в ГУ «НИТИГ АН РБ». Производные бен-зимидазола прогнозированы как умеренно- (интервалы ЛД50= 1000-2000; 3000-5000; 4000-5000 мг/кг: ) и малотоксичные (ЛД50 >5000 мг/кг, структуры 87, 92-95, 98-100, 102, 103, 108, 111) фунгицидно активные соединения.

CHj R R1

Х^осндамть-О -Ч-сн2сн2сн2сн3

rT ^

78-80 ^ ^О

(ГА, РРР, ГА3, 81"85 86

ЛД50=1500-2500 мг/кг) РРР> ГА ' РР(РРР, ФА, ФАЭ,

ЛД50=800-Ю00 мг/кг) ЛД50=800-1000 мг/кг)

78:Х=Н; 79:X=3-F; 80:Х=ФР; 81:R=N02,Ri-R3=H; 82:R=H, R,=N02 R2-R3=H; 83:R=C2Hj, Ri,R2=H, R3=CH3; 84: R=C1, R,=H, R2,R3=C1; 85: R=N02, RbR3=H. R2= CH3

87-111 112-115

116-120

87:Ri=OCH3; R2, R4CI*; 88:R3=N02; 89^=ОН; R2,R4=C1; 90:Rj=OH; R2,R4=Br; 91:R2) R4=N02; 92:R,, R3=C1; 93:R,=C1; R3=N02; 94:R2=Br; 95: R2=I; 96:Ri=OH; R2,R4=I; 97:R,=Br: 98:R,=OH; R4=C1; 99:R,=OH; R4=N02; 100:Ri=C>CH3; 101:Ri=OH; 102: R,=OCH3; R2, R4=I; 103:Ri=OCH3; R2, R<=C1; 104: R3=NH2; 105:Ri-R5=F; 106: R,=OCH3; R,=Br: 107:Ri=OCH3; R4=C1; 108:R,=OH; R3=N02; 109:Ri=Cl; 110:Ri-R5=0; lll:Ri=OH; R4=Br; 112: Rr-=OCH3; R2, Rt, R5=C1; 113: R2, R4CI, R5=OCH3; 114: R,-R5=0; 115: Ri=OH; R4=Br: 116: R=C(NH)-NH2; 117: R=(CO)CH3; 118:R=COOCH3, RfCl; 119: R=COOCH3, Rb Rod; 120: R=CH2-CH (OH)-CH2Cl

Рисунок 16 - Пестицидно активные гетероциклические производные, где *- неуказанные заместители отсутствуют

В биологическом эксперименте соединения проявили в различной степени способность подавлять рост грибов Fusarium culmorum и Helmintospo-rium sativum. Теоретические данные соответствуют экспериментальным на уровне 80%: неправильно прогнозирована фунгицидная активность структур 104, 105, 108, 111, и получена неопределённая оценка для активных структур 89, 103, 107.

Полученные теоретические данные о закономерностях связи «структура-активность-токсичность», данные по комплексной оценке и направле-

ниях модификации и целенаправленного синтеза молекул с учетом биологических и токсичных свойств, а так же комплексы математических моделей, алгоритмы и программы их реализации зарегистрированы в Реестре баз данных [26-31]. Сформированная база данных о влиянии фрагментных признаков молекул на биологические свойства и токсичность может быть применена для доэкспериментальной оценки комплекса свойств и оптимизации поиска и целенаправленного синтеза новых биологически активных безопасных соединений.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Методами теории распознавания образов изучена связь «структура-активность-токсичность» и выявлены молекулярные фрагменты, повышающие пестицидную активность и снижающие токсичность молекул биологически активных гетероциклических соединений:

■ для гербицидноактивных производных карбаминовых кислот - изоцианид-ная группа с атомом кислорода или вторичной аминной группой; атом фтора с этиленовой или >СН- группами; карбонил с этиленовой или гидроксильной группами; СН2-0-, циклы 2,4,6-зам. пиримидин с -ЫН-, 2,4,6-зам. симм. триа-зинс-СНЗ, 1,4,5-зам. 1,2-имидазолс>802;

■ для гербицидноактивных производных оксикислот - изоцианидная, меток-си- группы; Вг, Б, 2-РЬ с метиленокси-заместителем, цикл 2,6-зам. хиноксалина с окси-заместителем;

■ для молекул фунгицидноактивных соединений - сочетание тиагруппы с -СИ, метиновая группа в окружении -N11- и СС13, и -Ы=С<, 1-пипиридин, 1,4-оксазолидин, 1,3-Аг;

■ для молекул инсектицидноактивных соединений - присутствие >>!- с -СН2Ье1:- и -8-, -СН3 с -ЫН- и >СЮ, 1,2.3-зам. циклопропан.

2. Выявлены молекулярные фрагменты, повышающие фармакологическую активность и снижающие уровень токсичности гетероциклических соединений:

■ для простагландинов, проявляющих утеротоническую активность - атом фтора, окси-группа в окружении этиленовой и метиленовой при гетероатоме групп; сочетание карбонильной и метиленовой при гетероатоме групп; гидро-ксильный фрагмент индивидуально и с карбонильной группой;

■ для простагландинов, проявляющих противоязвенную активность - окси-группа с метальным и карбонильным фрагментами, карбонильная и метановая группы, 1,4-Аг;

■ для азолов, проявляющих антигельминтную активность - сульфонильная, окси- группы с этиленовым или вторичным аминным фрагментами, группы >С=0 с фрагментами >С< и метилом или -NH-, 1,2-замещенный арил с -NH-или >С=0 заместителями; проявляющих модулирующую активность по отношению к МФС - первичная и вторичная аминогруппы;

■ для антиоксидантов - сочетание метановой группы со вторичной аминогруппой, карбонильная группа с гидроксильной, агрегирование вторичной аминогруппы с одной или несколькими двойными связями циклических систем.

3. Выявлено, что фрагменты малотоксичных гетероциклических молекул, принадлежащие к расчётной группе токсофоров, способствуют в процессе биотрансформации проявлению хронического токсического действия.

4. Разработан модельный подход к оценке свойств органических соединений, имеющих широкий диапазон количественных параметров. Предложено интервальное прогнозирование токсичности в рамках иерархического модельного комплекса с установлением границ прогнозируемых интервалов на стадии формирования моделей. Интервальный подход применен при формировании 220 математических моделей и иерархических комплексов прогноза интервалов острой токсичности, для оценки токсичности более 300 молекул гетероциклических соединений.

5. Сформирована компьютерная база данных для оценки и целенаправленного моделирования биологических свойств (пестицидных, антигельминтных, противовирусных, антиоксидантных, противоязвенных, утеротонических, противовоспалительных) и токсичности гетероциклических соединений, содержащая:

- комплекс из 180 математических моделей прогноза биологических активностей и 220 моделей прогноза интервалов острой токсичности;

- расчётные ранги относительно «идеальных структур» в рамках биологической активности и токсичности для всех исследуемых соединений;

- информацию о базовых молекулах, модификация которых наиболее предпочтительна для целенаправленного моделирования и синтеза биологически

перспективных безопасных соединений;

- количественные значения вкладов фрагментов каждой из исследованных молекул в биологическую активность и токсичность, и расчётные места их модификации;

- молекулярные фрагменты для оптимального моделирования в системе «биологическая активность-токсичность».

6. На основе сформированной компьютерной базы данных:

■ сконструированы 12 молекул потенциально эффективных умереннотоксич-ных антиоксидантов на основе молекул ионола, аскорбиновой кислоты и 5-гидрокси-6-метилурацила;

■ сконструированы 23 молекулы умереннотоксичных соединений с выраженной противовоспалительной активностью на основе 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты и 4-гидрокси-2-метил-Ы-(5-метил-1,3-тиазол-ил) -2Н-1,2 - бензотиазин -3-карбоксамид 1,1-диоксида;

■ спрогнозированы интервалы острой токсичности антигельминтного препарата бифен и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 86%;

■ прогнозирована и экспериментально подтверждена фунгицидная активность азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 75-98%;

■ синтезированы, в результате молекулярного моделирования с учетом биологических и токсичных свойств, и экспериментально исследованы умереннотоксичные и малотоксичные пестицидноактивные соединения: Ы-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазш-2-ил)-М'-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина ГА: < 100 г/га, 3 класс опасности); М-(4,6-диметил-1,3-пиримидин-2-ил^'-(2-метилфенил)-сульфонилмочевина (РРА: <100 мг/л, 3 и 4 классы опасности), № (4-метокси-6-меггил-1,3,5-триазин-2-ил)-№-(2-^

и М-4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-Ы'-(фенил)-сульфонилмочевина (ГА: <100 г/га, 4 класс опасности); умереннотоксичные антигельминтноактивные производные метилового эфира 5-(2'-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты. Прогнозируемые и экспериментальные уровни активности и токсичности совпадают.

Содержание работы представлено следующими научными публикациями, из них 2 монографиями (1,2), 17 статьями (3-19) в ведущих рецензируемых журналах в соответствии с перечнем ВАК Минобразования и науки РФ, 7 свидетельствами об официальной регистрации авторского права (25-31):

1. Кирлан С.А., Кантор Е.А., Колбин A.M. Молекулярный дизайн фармакологически активных гетероциклических соединений с учетом токсичности/ М.: Химия.-2009.- ч 1.-52 с.

2. Кирлан С.А., Кантор Е.А., Колбин A.M. Молекулярный дизайн фармакологически активных гетероциклических соединений с учётом токсичности/ М.: Химия.-2009.- ч 2. -72 с.

3. Кирлан С.А. Молекулярный дизайн гетероциклических соединений на основе закономерностей типа «структура-фармактивность-токсичность / Кирлан С.А., Кантор Е.А., Соломинова Т.С., Колбин A.M. // Известия ВУЗов. Хим. и хим. технология. - 2010.- т. 53, № 5.- С. 3-8.

4. Кирлан С.А. Связь «струшура-акгивносгь-токсичность» гетероциклических соединений с фунгицидными и инсектицидными свойствами / Кирлан С.А., Рольник JT.3.// Известия ВУЗов. Хим. и хим. технология. - 2010.- т.53, № 12.- С. 112-116.

5. Хайруллина В.Р. Моделирование структур противовоспалительных соединений с учётом токсичности / Хайруллина В.Р., Кирлан, С.А. Герчиков., А.Я., Зарудий Ф.С., Димогло A.C., Кантор Е.А. // Башкирский химический журнал. - 2010. - Т. 17 , № 3. - С. 76-79.

6. Кирлан С. А. Дизайн и синтез новых малотоксичных антигельминтиков -производных 5(6)-аминофенилтио(окси)-2-аминобензимидазола / Кирлан С.А, Соломинова Т.С., Колбин A.M., Кантор Е.А. // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т. 16, № 3. - С. 76-77.

7. Кирлан С.А. Структурно-функциональные характеристики различных видов пестицидов / Кирлан С.А., Сементеева JI.IIL, Кантор Е.А., Тюрина J1.A.// Агрохимия. Журнал.-2007.- №12.- С. 1-6.

8. Хайруллина В.Р. Компьютерный прогноз антиокислительного и токсического действия ионола, 5-гидрокси-6-метилурацила и их структурных производных / Хайруллина В.Р., Кирлан С.А., Герчиков А.Я., Тюрина Л.А., Гари-фуллина Г.Г., Монаков Ю.Б., Кантор Е.А., Кирлан A.B.// Известия Академии наук. Серия химическая. - 2006.- №8.- С. 1322-1327.

9. Бетелина И.Б. Исследование связи «структура-биологическая активность аналогов простагландинов» / Бетелина И.Б., Тюрина Л.А., Кирлан С.А.,

Зарудий Ф.С., Мифтахов М.С., Иванова H.A., Басченко Н.Ж., Кантор ЕЛ., Сементеева Л.Ш. // Хим.-фарм. журнал. - 2006. - № 5. - С. 98-102.

10. Кирлан С.А. Компьютерный анализ влияния структурных характеристик на пестидидную активность / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Кантор Е.А., Тюрина JI.A. // Башкирский химический журнал. - 2005. - Т. 12, №1- С.82-84.

11. Тюрина Л А. Соотношение структурных характеристик пестицидов и типов их действия. Сообщение 1. Оценка взаимосвязи признаков фунгицидной активности в комплексе пестицидных свойств / Тюрина Л.А., Сементеева Л.Ш., Кирлан СЛ., Пешкина И.В., Тюрина О.В., Фефелов A.A., Кантор Е.А. // Известия вузов. Химия и химическая технология. -2005.-Т. 48., Вып.11. - С. 83-84.

12. Хайруллина В.Р. Компьютерный поиск новых антиоксидантов среди различных классов природных соединений / Хайруллина В.Р., Кирлан С.А., Гарифуллина Г.Г., Бетелина И.Б., Герчиков А .Я., Тюрина Л.А. // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т.48, вып.1. - С. 83-88.

13. Тюрина Л.А. Молекулярный дизайн потенциальных гербицидов на основе производных оксиалканкарбоновых кислот / Тюрина Л.А., Лукманова А.Л., Кирлан С.А., Кирлан A.B., Каримова Ф.С., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А.// Агрохимия.- 2002.- №4.- С. 65-69.

14. Тюрина Л.А. Влияние строения некоторых гетероциклических соединений на их гербицидную активность и токсичность / Тюрина Л.А., Каримова Ф.С., Кирлан A.B., Кирлан С.А., Лукманова А.Л., Шагалеева З.Р., Гильмханова В.Т., Валитов Р.Б., Давыдов A.M. //Агрохимия.- 2002.- №3.- с. 35-41.

15. Кирлан A.B. Производные мочевины как объекты исследований связи «структура - биологическая активность - токсичность» часть 1, Определение направлений целенаправленного синтеза потенциально перспективных пестицидов / Кирлан A.B., Альмухаметова Ф.С. (Каримова), Кирлан СЛ., Гильмханова В.Т., Тюрин A.A., Кантор ЕЛ., Тюрина ЛЛ. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2002.- Т.45, вып.5.-С. 132-139.

16. Альмухаметова Ф.С. (Каримова). Производные мочевины как объекты исследований связи «структура - биологическая активность - токсичность». Часть 2. Молекулярный дизайн малотоксичных пестицидно-активных соединений / Альмухаметова Ф.С. (Каримова), Кирлан A.B., Кирлан В.В., Гильмханова В.Т., Кирлан СЛ., Кантор ЕЛ., Тюрина Л.А. // Известия вузов. Химия и химическая технология.- 2002.- Т.45, вып.6.- С. 42-46.

17. Каримова Ф.С. Производные мочевины как объекты исследований связи

«структура-биологическая активность-токсичность». Структурный анализ и комплексный прогноз потенциальных гербицидно-активных соединений / Каримова Ф.С., Кирлан A.B., Гильмханова В.Т., Кирлан СЛ., Тюрин A.A., Колбин А.М., Тюрина ДА. // Башкирский химический журнал.- 2Ö02.- Т 9.- №1.- С. 33-38.

18. Кирлан A.B. Компьютерная система прогноза токсичности / Кирлан A.B., Тюрина Л.А., Кирлан С.А., Кирлан В.В., Колбин A.M., Валитов Р.Б. // Башкирский химический журнал.- 2001 .-Т 8, №1.- С. 36-39.

19. Кирлан AB. Структурные характеристики токсичности производных азолов, выявленные методом SAR / Кирлан A.B., Кирлан CA., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Каримова Ф.С., Халиуллин Ф.А., Тюрина Л.А., Зулькарнаев Т.Р., Кантор Е.А., Валитов Р.Б., Нуриева Г.Ю. // Башкирский химический журнал. - 2000.-Т. 7, №5.-С.32-33.

20. Кирлан С.А. Молекулярный дизайн и прогноз химических соединений по комплексу свойств активность-токсичность / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Тюрина JI.A.// Гигиена и санитария. -2008.- № 3.- С. 77-80.

21. Тюрина JI.A. Интеграция компьютерных систем для дизайна и прогноза химических соединений с различными аспектами их действия/ Тюрина JI.A., Кирлан С.А., Колбин A.M., Тюрина О.В., Соломинова Т.С.// Бутлеровские сообщения.- 2007. -Т. 12, № 5.- С. 16-23.

22. Тюрина О.В. Компьютерная система прогноза острой токсичности химических соединений / Тюрина О.В., Тюрина JI.A., Зулькарнаев Т.Р., Кирлан С.А., Бетелина И.Б. // Гигиена и санитария. - 2005. - №2. - С. 58-63.

23. Хайруллина В.Р. Молекулярный дизайн ионола и компьютерный прогноз антиоксидантной активности полученных продуктов/ Хайруллина В.Р., Кирлан С.А., Бетелина И.Б., Тюрина JI.A., Гарифуллина Г.Г., Герчиков А.Я.// Вестник Башкирского университета. - 2004. - №4. - С. 23-27.

24. Сементеева JI.III. Анализ и прогноз фунгицидной активности азотсодержащих циклических ацеталей / Сементеева Л.Ш., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Фефелов A.A., Рольник Л.З.// Мировое сообщество: проблемы и пути решения: сборник научных статей. - 2004. - № 16. - С. 166-176.

25. Свидетельство об официальной регистрации базы данных №.2007620256. Математические модели прогноза интервальных значений токсичности гетероциклических соединений / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Кантор Е.А., Тюрина Л. A. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных от 25.07.2007.

26. Свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2007620237.

Структурные характеристики для молекулярного конструирования соединений с комплексом пестицидных свойств / Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Кантор Е. А.. Тюрина Л. A. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 06.07.2007.

27. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2007614234. Комплекс программ для прогноза биологических свойств химических соединений / Кирлан В.В., Кирлан С.А., Кирлан А.В., Кантор Е. А., Тюрина Л. A.(RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 04.10.2007.

28. Свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2008620015. Структурные характеристики для молекулярного конструирования соединений с противовирусной, утеротонической и противоязвенной активностью/ Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш., Токунова Э.Ф., Бетелина И.Б., Кантор Е. А., Тюрина Л. A. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 09.12.2008.

29. Свидетельство об официальной регистрации базы данных № 2007620340. Структурные характеристики для молекулярного конструирования соединений с герби-цидной активностью / Кирлан СЛ., Сементеева Л.Ш., Альмухаметова Ф.С., Кантор Е. А., Тюрина Л. A. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 04.10.2007.

30. Свидетельство об официальной регистрации базы данных №2010620583. Влияние структурных фрагментов на токсичность гетероциклических соединений./ Кирлан С.А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 10.08.2010.

31. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2011612273. Программные модули компьютерной системы SARD-21 для прогноза и моделирования биологически активных химических соединений / Кирлан С.А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 17.03.2011.

32. Kirlan S.A. Search of biologically active connections on the basis of laws of dependence "structure-activity-toxicity"/ Kirlan S.A., Kantor E.A. //The international conference «Topical Issues of Physical-Organic, Synthetic and medicinal Chemistry» (It is devoted to the 75 anniversary of Academician of the RAS N.S. Ze&ov - 2010. - R. 438.

33. Хайруллина B.P. Производные бензамида с выраженными противовоспалительными свойствами и низким уровнем токсического действия / Хайруллина В.Р., Герчиков АЛ., Кирлан С.А., Тарасов ГЛ., Мухаметов А.Д., Гарифуллина ГГ., Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С. // «Наука и образование - 2008»: сборник статей Международной научно-технической конференции - Мурманск, 2008.- С. 649-652.

34. Turina L.A. Approach of prediction of acute toxicity for chemical compounos using sar system / L.A.Turina, T.S.Solominova. S.A.Kirlan /7 ХШ th international congress of phamiacology, Munchen, Germany. - 1998. - R. 438.

35. Бетелина И.Б. Модель распознавания и прогноза противоязвенной активности синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Кирлан С.А. Мифтахов М.С., Иванова H.A.,Тюрина JI.A. // Интеграция науки и высшего образования в области био-и органической химии и механики многофазных систем: материалы Ш Всероссийской научной INTERNET-конференции.- Уфа, 2005 - С. 42-43.

36. Бетелина И.Б. Структурные особенности противоязвенной активности синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Кирлан С.А., Зарудий Ф.С., Басченко Н.Ж., Тюрина JI.A. // «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем»: сборник материалов Ш Всероссийской научной INTERNET-конференции. - Уфа, 2005. - С. 43-44.

37. Хайрушшна В.Р. Конструирование низкотоксичных антиоксидантов на основе производных пиримидина, хромена и фурана / Хайруллина В. Р., Кирлан С.А., Герчиков АЛ., Тюрина JI.A., Гарифуллина Г.Г., Утяшева А. С. // Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии: материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции.- Уфа, 2006. - С. 74.

38. Бетелина И.Б. Математическая модель распознавания противоязвенной активности гетероциклических соединений / Бетелина И.Б., Кирлан С.А.. Тюрина JI.A.// Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины: сборник материалов международной электронной конференции. - Москва, 2005. - С. 34.

39. Кирлан С.А. Комплекс моделей прогноза острой токсичности азот, кислород и серусодержащих соединений / Кирлан С.А., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Кирлан A.B., Лукманова А.Л. // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: сборник материалов ХП1 Международной научно-технической конференции,- Тула, 2000.- С. 233.

40. Кирлан A.B. Информационные технологии в прогнозе токсичности/ Кирлан A.B., Тюрина О.В., Кирлан В.В., Кирлан С.А., Лукманова Л.А.// Современные информационные технологии: труды международной научно-технической конференции.- Пенза, 2000. - С. 11-12.

41. Кирлан A.B. Молекулярный дизайн малотоксичных гербицидов класса окси-карбоновых кислот / Кирлан A.B., Тюрина Л.А., Лукманова А.Л., Кирлан A.B., Кирлан В.В., Соломинова Т.С., Кирлан С.А., Коняева A.C., Тюрина Л.А. // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сборник научных трудов X Всероссийской научной конференции - Саратов, 2000.- С. 145-147.

42. Кирлан B.B. Компьютерная реализация анализа эффективности моделей прогноза токсичности химических соединений / Кирлан В.В., Кирлан A.B., Кирлан CA., Тюрина ДА. // Секция «Физика и физическая химия»: материалы 52-ой научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных УГНТУ,- Уфа, 2001.- С. 28.

43. Кирлан A.B. Формирование комплексов моделей прогноза токсичности производных оксикарбоновых кислот / Кирлан A.B., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Кирлан В.В. // Моделирование, теория, методы и средства: материалы международной научно-практической конференции.- Новочеркасск, 2001.-С. 36.

44. Кирлан A.B. Интервальный метод прогноза токсичности N, О, S-содержащих гетероциклических соединений / Кирлан A.B., Тюрина Л.А., Кирлан В.В., Колбин A.M., Кирлан С.А., Лукманова А.Л. // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сборник научных трудов X Всероссийской научной конференции.- Саратов, 2000.- С. 92-96.

45. Тюрина Л.А. Целенаправленный синтез производных азолов с заданным комплексом фармакологических и токсикологических свойств / Тюрина ЛА., Кирлан A.B., Кирлан CA., Колбин A.M., Халиуллин Ф.А., Кирлан В.В., Тюрина О.В., Зарудий Ф.С. /У Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: материалы Первой Международной конференции.- М., 2001.- Т 2.- С. 312.

46. Тюрина Л.А. Комплексный дизайн и прогноз соединений с определёнными характеристиками фармакологического и токсикологического действия/ Тюрина Л.А., Кирлан A.B., Кирлан С.А., Колбин A.M., Халиуллин Ф.А., Тюрина О.В., Зарудий Ф.С.// Человек и лекарство: материалы VIII Российского национального конгресса.- М., 2001.- С. 629.

47. Тюрина Л.А. Анализ влияния структурных фрагментов гетероциклических производных на рострегулирующую активность / Тюрина Л.А., Кантор Е.А., Кирлан С.А., Сементеева Л.Ш. // Информационные технологии в профессиональной деятельности и научной работе: сборник материалов региональной научно-практической конференции. - Йошкар-Ола: МарГТУ, 2005. - С. 108-111.

48. Сементеева Л.Ш. Прогноз фунгицидной активности / Сементеева Л.Ш., Кирлан С.А., Тюрина Л.А., Фефелов A.A., Рольник Л.З. /' Ш всероссийская научная INTERN ЕТ-конференция. Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем. - Уфа: Реактив, 2005. - С.57.

49. Сементеева Л.Ш. Влияние функциональных групп на инсектшидную активность /' Сементеева Л.Ш., Кирлан CA., Тюрина Л.А. // ГП всероссийская научная lKrERNET-конферешгия. "Интеграция науки и высшего образования б области

био- и органической химии и механики многофазных систем". Уфа. - Государственное издательство научно-технической литературы "Реактив". - 2005. - С.58.

50. Тюрина О.В. Использование баз данных результатов анализа связи «структура - активность» для оценки комплексного и селективного влияния структурных признаков на разные типы биологической активности / Тюрина О.В.. Тюрина Л.А., Сементеева Л.Ш, Кирлан С.А. // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины: материалы электронной конференции ИВТН. ги . - М., 2005. - С.14.

51. Сементеева Л.Ш. Анализ комплексного влияния признаков на пестицид-ные свойства / Л.Ш.Сементеева, С.А.Кирлан, РТ.В.Пешкина. Е.А.Кантор, Л.А.Тюрина // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины: материалы электронной конференции ИВТН. ги,- М., 2005. - С.14.

52. Бетелина И.Б. Влияние структурных параметров на утеротоническую активность синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Тюрина О.В., Басченко Н.Ж., Кирлан С.А. // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины: сборник материалов международной электронной конференции. - М., 2004.- С. 33.

53. Бетелина И .Б. Структурные особенности противоязвенной активности синтетических аналогов простагландинов / Бетелина И.Б., Зарудий ФА., Кирлан С.А Л Информационно-вычислительные технологии в решения фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины: сборник материалов международной электронной конференции. - М., 2004. - С. 34.

54. Бетелина И.Б. Исследование противоязвенной активности синтетических аналогов / Бетелина И.Б., Кирлан СЛ., Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С., Басченко Н.Ж.// Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности: сборник докладов региональной научно-практической конференции.- Йошкар-Ола, 2005. - С. 116-120.

Автор глубоко признательна д.х.н. ГГюриной Л.А.|, благодаря усилиям которой создавалось и развивается научное направление, и выражает благодарность д.м.н., профессору Зулькарнаеву Т.Р., к.х.н., с.н.с. Колбину A.M., к.х.н. Бетелиной И.Б., к.х.н. Хайруллиной В.Р., к.х.н. Токуновой Э.Ф. за консультации и помощь в работе.

201U17o#3u

Подписано ь печать 28.04.11. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 2. Тираж 90. Заказ 67.

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета

Адрес типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

2010178750

ВВЕДЕНИЕ

Список используемых сокращений

1. О проблеме поиска химических соединений с 22 определенными свойствами (Обзор литературы)

1.1 Теоретическая оценка свойств и молекулярный дизайн ^ биологически активных химических соединений

1.2 Предпосылки и экологическое обоснование анализа связи «структура-биологическая активность-токсичность» химических ^ соединений

1.3 Анализ способов описания структуры соединений и выявления ^ закономерностей связи «структура-свойства»

1.4 Методы и компьютерные системы анализа и прогноза токсического 26 действия и биологической активности гетероциклических соединений

1.5 Характеристики химических классов и биологических свойств ^у исследуемых соединений

1.5.1. Характеристика биологически активных производных азолов ^

1.5.2 Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием окси- и амидо(имино)содержащих гетероциклических ^ соединений

1.5.3 Характеристика фармакологически активных ароматических и ¿^ гетероциклических соединений

1.5.4 Характеристика фунгицидно активных гетероциклических ^ соединений

1.5.5 Гетероциклические соединения С комплексом пестицидных свойств

Актуальность работы. В связи с современными требованиями экологической безопасности перед учёными различных специальностей -химиками, биологами, фармакологами стоит задача разработки биологически активных препаратов, обладающих, наряду с эффективным целевым действием, минимальной опасностью для человека и окружающей среды. Реализация европейского технического регламента «Регистрация, оценка и санкционирование химикатов (Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals - REACH) предусматривает в 2009-2018 г.г. тестирование токсичности около 30000 химических веществ. Уже сейчас к исключению из оборота представлено около 9 тыс. веществ. Несмотря на то, что регламент REACH планируется ввести только на территории Евросоюза, остро стоит вопрос о конкурентоспособности и соответствии российской химической продукции международным стандартам [1].

Создание новых препаратов требует значительных финансовых и временных затрат, проведения множества экспериментов по оценке биологических свойств. Подавляющее большинство синтезированных тестируемых соединений не проявляют активности или их токсичность исключает возможность практического применения. Решение проблемы возможно, если до стадии синтеза будут выявлены молекулярные фрагменты, оказывающие влияние на проявление активности и токсичности, проведено моделирование, прогноз и предложены для синтеза эффективные и наименее токсичные соединения. Поэтому являются актуальными исследования на основе теоретической оценки комплекса свойств «биологическая активность-токсичность» и моделирование конкретных молекулярных структур безопасных химических соединений.

Работа проведена в рамках следующих научно-исследовательских программ: - Б-0080 УНЦ биоорганической химии и механики многофазных систем на базе УГНТУ, ИОХ УНЦ РАН, БашГУ и ИМ УНЦ РАН (1999-2004 гг.);

-21 ФЦП/14 УНЦ биоорганической химии и механики многофазных систем на базе УГНТУ, ИОХ УНЦ РАН, БашГУ и ИМ УНЦ РАН по грантам АН РБ (1999-2004 гг.);

- АН-01-04/2 Разработка противовирусных препаратов на основе 1,3-диге-тероциклоалканов для офтальмологии;

- 08-05-99012-рофи Разработка и создание эффективных биоцидов для подавления жизнедеятельности микроорганизмов на нефтяных месторождениях (2008-2009 гг.).

Цель работы: моделирование структур и целенаправленный синтез биологически активных гетероциклических соединений на основе выявленных закономерностей связи «структура-активность-токсичность». Задачи исследования:

- анализ влияния функциональных групп и их сочетаний на различные виды биологической активности (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, иммуномоделирующую, противовоспалительную) и токсичность гетероциклических соединений;

- формирование математических моделей и их комплексов для теоретической оценки различных видов биологической активности и токсичности химических соединений;

- разработка направлений моделирования молекул и целенаправленного синтеза биологически активных веществ с учетом токсичности;

- формирование компьютерной базы данных для разработки направлений моделирования и синтеза молекул органических соединений с комплексом биологических свойств.

Научная новизна. Впервые на основе теории распознавания образов с применением разработанной компьютерной системы Б АШ>21: • выявлено более 4000 функциональных структурных фрагментов, дифференцированных по влиянию на биологическую активность (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, противовоспалительную) и токсичность;

• выявлены закономерности влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность гетероциклических соединений, определены более 700 токсофорных и антитоксофорных фрагментов;

• сформированы комплексы математических моделей оценки гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной, фармакологической активности и интервалов токсичности гетероциклических соединений;

• определены оптимальные направления структурной модификации с учетом токсичности для моделирования и целенаправленного синтеза новых эффективных пестицидов, антигельминтиков, антиоксидантов, противовирусных и противовоспалительных соединений;

• разработана и реализована компьютерная информационная база данных для моделирования, оценки и целенаправленного синтеза новых гетероциклических соединений с гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной, антигельминтной активностью и учетом токсичности.

Практическая значимость работы заключается в:

• создании базы данных о влиянии молекулярных фрагментов на биологические (пестицидные, фармакологические) свойства и токсичность для разработки безопасных гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам №2007620237, №2008620015, №2007620340, №2010620583);

• формировании комплексов математических моделей и разработке алгоритмов прогноза биологических свойств и интервальных значений токсичности гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных №2007620256, №2007614234, №2011612273);

• применении сформированной базы данных для моделирования и целенаправленного синтеза 9 биологически эффективных безопасных соединений, для оценки комплекса свойств более 60 синтезированных пестицидно- и фармактивных молекул производных арил(гетерил)оксикарбоновых кислот и сульфонилмочевины, азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола.

А также в использовании результатов исследований:

- в ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством Академии наук Республики Башкортостан» (ГУ «НИТИГ АН РБ») при выборе оптимальных направлений синтеза и для теоретической оценки активности и токсичности пестицидно- и антигельминтноактивных соединений;

- в НОЦ «Перспективные биологически активные соединения. Получение и свойства» ГОУ ВПО УГНТУ при исследовании связи «структура - свойства»;

- в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» при целенаправленном молекулярном конструировании 'при предварительной оценке острой токсичности биологически активных соединений;

- в ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет» для проведения научно-исследовательских работ при исследовании связи «структура-активность-токсичность».

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на Республиканской научно-практической конференции молодых учёных (Уфа, 2000); конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000); XIII Международной научной технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Тула, 2000); Международной научно-практической конференции «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000); II Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах» (Новочеркасск, 2001); «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины» (Москва, 2004-2005 гг.); 2-й и 3-й Всероссийских научных интернет-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2004-2005 гг.); региональной научно-практической конференции «Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности» (Йошкар-Ола, 2005); Международной конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Реактив-2009»; Международной конференции «Актуальные проблемы физико-органической, синтетической и медицинской химии» (Уфа, 2010 г.).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 55 научных трудах, в том числе: монографии - 2, статей - 24 (в т.ч. в изданиях Перечня ВАК - 19, из них 1 обзорная статья); 7 свидетельств об официальной регистрации баз данных и программ Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (в соответствии с п. 3 ст. 7 Закона РФ «Об авторском праве и смежных правах» отнесены к объектам авторского права и приравнены к научным сборникам).

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БАВ Биологически активные вещества сед Связь «структура-действие»

ТРО Теория распознавания образов

АЛ Количественная связь «структура-активность» лд50 Острая токсичность, мг/кг

РНП Решающий набор признаков эс Эталонная структура эпк Элемент прогностического комплекса

ССА Связь "структура-активность" хс Химические соединения

ФХС Физико-химические свойства

БАБШ Компьютерная система анализа связи "структура-токсичность" и дизайна

ГА Гербицидная активность

АГА Антигельминтная активность

РРР Регуляторы роста растений

ФА Фунгицидная активность

Т Токсичность

ПВ С А Противовоспалительная активность

МФС Микросомальная ферментная система

АОА Антиокислительная активность

ПВА Противовирусная активность

ФК Функциональная кумулятивность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в результате проведенного исследования данные о закономерностях связи «структура-активность-токсичность», данные по комплексной оценке и направлениях модификации и целенаправленного синтеза молекул с учетом биологических и токсичных свойств, а так же комплексы математических моделей, алгоритмы и программы их реализации зарегистрированы в Реестре баз данных [270-276] и сведены в единую компьютерную базу. Сформированная база данных о влиянии молекулярных фрагментов на биологические свойства и токсичность может быть применена для доэкспериментальной оценки комплекса свойств и оптимизации поиска и целенаправленного синтеза новых биологически активных безопасных ароматических и гетероциклических соединений.

В результате проведенных исследований можно сделать следующие основные выводы:

1. Методами теории распознавания образов изучена связь «структура-активность-токсичность» и выявлены молекулярные фрагменты, повышающие пестицидную активность и снижающие токсичность молекул биологически активных гетероциклических соединений: для гербицидноактивных производных карбаминовых кислот -изоцианидная группа с атомом кислорода или вторичной аминной группой; атом фтора с этиленовой или >СН- группами; карбонил с этиленовой или гидроксильной группами; СН2-0-, циклы 2,4,6-зам. пиримидин с -ЫН-, 2,4,6-зам. симм. триазин с -СНЗ, 1,4,5-зам. 1,2-имидазол с >Э02; для гербицидноактивных производных оксикислот - изоцианидная, метокси- группы; Вг, Б, 2-РЪ. с метиленокси-заместителем, цикл 2,6-зам. хиноксалина с окси-заместителем; для молекул фунгицидноактивных соединений - сочетание тиагруппы с -СЫ, метановая группа в окружении -ЫН- и СС13, >14- и -№=С<, 1-пипиридин, 1,4-оксазолидин, 1,3-Аг; для молекул инсектицидноактивных соединений — присутствие >14- с

-СН2Ье^ и -Б-, -СН3 с->Щ-и>0=0, 1,2,3-зам. циклопропан.

2. Выявлены молекулярные фрагменты, повышающие фармакологическую активность и снижающие уровень токсичности гетероциклических соединений: для простагландинов, проявляющих утеротоническую активность — атом фтора, окси-группа в окружении этиленовой и метиленовой при гетероатоме групп; сочетание карбонильной и метиленовой при гетероатоме групп; гидроксильный фрагмент индивидуально и с карбонильной группой; для простагландинов, проявляющих противоязвенную активность -окси-группа с метальным и карбонильным фрагментами, карбонильная и метановая группы, 1,4-Аг; для азолов, проявляющих антигельминтную активность — сульфонильная, окси- группы с этиленовым или вторичным аминным фрагментами, группы >С=0 с фрагментами >С< и метилом или -N1-1-, 1,2-замещенный арил с -N11- или >С=0 заместителями; проявляющих модулирующую активность по отношению к МФС - первичная и вторичная аминогруппы; для антиоксидантов - сочетание метановой группы со вторичной аминогруппой, карбонильная группа с гидроксильной, агрегирование вторичной аминогруппы с одной или несколькими двойными связями циклических систем.

3. Выявлено, что фрагменты малотоксичных гетероциклических молекул, принадлежащие к расчётной группе токсофоров, способствуют в процессе биотрансформации проявлению хронического токсического действия.

4. Разработан модельный подход к оценке свойств органических соединений, имеющих широкий диапазон количественных параметров. Предложено интервальное прогнозирование токсичности в рамках иерархического модельного комплекса с установлением границ прогнозируемых интервалов на стадии формирования моделей. Интервальный подход применен при формировании 220 математических моделей и иерархических комплексов прогноза интервалов острой токсичности, для оценки токсичности более 300 молекул гетероциклических соединений.

5. Сформирована компьютерная база данных для оценки и целенаправленного моделирования биологических свойств (пестицидных, антигельминтных, противовирусных, антиоксидантных, противоязвенных, утеротонических, противовоспалительных) и токсичности гетероциклических соединений, содержащая:

- комплекс из 180 математических моделей прогноза биологических активностей и 220 моделей прогноза интервалов острой токсичности;

- расчётные ранги относительно «идеальных структур» в рамках биологической активности и токсичности для всех исследуемых соединений;

- информацию о базовых молекулах, модификация которых наиболее предпочтительна для целенаправленного моделирования и синтеза биологически перспективных безопасных соединений;

- количественные значения вкладов фрагментов каждой из исследованных молекул в биологическую активность и токсичность, и расчётные места их модификации;

- молекулярные фрагменты для оптимального моделирования в системе «биологическая активность-токсичность».

6. На основе сформированной компьютерной базы данных: сконструированы 12 молекул потенциально эффективных умереннотоксичных антиоксидантов на основе молекул ионола, аскорбиновой кислоты и 5-гидрокси-6-метилурацила; сконструированы 23 молекулы умереннотоксичных соединений с выраженной противовоспалительной активностью на основе 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты и 4-гидрокси-2-метил->1-{5-мегил-1,3-тиазол-ил)-2Н-1 ,2-беюотиазин-З-карбоксамид 1,1 -диоксида; спрогнозированы интервалы острой токсичности антигельминтного препарата бифен и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 86%; прогнозирована и экспериментально подтверждена фунгицидная активность азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 75-98%; синтезированы, в результате молекулярного моделирования с учетом биологических и токсичных свойств, и экспериментально исследованы умереннотоксичные и малотоксичные пестицидноактивные соединения: N-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-К'-(2-метилфенил)-сулъфонилмочевина (ГА: <100 г/га, 3 класс опасности); К-(4,6-димегил - 1,3-пиримидин-2-ил)-К'-(2-мегилфенил)-сульфонилмочевина (РРА: <100 мг/л, 3 и 4 классы опасности), 14- (4-метокси-6-мегил-1,3,5-триазин-2-ил)-М'-(2-к^^ и К-4,6-диметокси-1,3,5-триазин- 2-ил)- К'- (фенил)-сульфонилмочевина (ГА: <100 г/га, 4 класс опасности); умереннотокси чные антигельминтноакшвньїе производные метилового эфира 5-(2'-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты. Прогнозируемые и экспериментальные уровни активности и токсичности совпадают

1.. Новые химические технологии. - Режим доступа: http://www.newchemistry.ru -Загл. с экрана.

2. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного. // Химия в России 1999 - № 2 - С.8-12.

3. Sulea Т., Oprea T.I., Muresan S., Chan S.L. A Different Method for Streric Field Evalution in CoMFA Improves Model Robustness// J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - 37- P.l 162-1170

4. Baskin, M.S. Belenikin, E.V. Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pellicciari, N.S. Zefirov// Dokl. Akad. Nauk 2000. - P. 347-351.

5. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Под. ред. Евсеева A.M. //М: Мир -1982.-235 с.

6. Stuper A., Jurs P. Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques// J.Amer. Chem. Soc. 1975. - V.97. - №1 - P.182-187

7. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? //SAR and QSAR in Environmental Research -2001. 12 (4) - P.327-344.

8. Раевский О.А., Дискрипторы молекулярной структуры в компьютерномдизайне биалогически активных веществ. // Успехи химии 1999. - 68 (6) - С. 555-576.

9. Биглов P.P., Бурляев В.В., Бурляева Е.В. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений/http: //www.aidsconference.spb.ru

10. Скворцова М.И., Баскин И.И., Словохотова O.JL, Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1996. - Т. 346. - С. 497.

11. Зефиров Н. С., Палюлин В.А., Радченко Е.В. // Докл. АН СССР. 1991. -Т. 316.-С. 921.

12. Применение теории графов в химии. (Под ред. Н.С.Зефирова, С.И.Кучанова). //Наука, Новосибирск 1988.- 306 с.

13. Авалиани СЛ., Ревич Б.А., Захаров В.М. Мониторинг здоровья человека и здоровья среды. Региональная экологическая политика. Центр экологической политики России, М.-2001, 76 с.

14. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.- М.-2002. -408с.

15. Ревич Б.А., Быков АА. Оценка смертности населения России от техногенного загрязнения воздушного бассейна // Проблемы прогнозирования. 1998. №3, С.

16. Goncharov N.P., Nizhnik A.N., Dobracheva A.D, all. // Organohalogen Compounds. 1999. - Vol.42. - PP. 61 - 65.

17. Амирова 3.K., Круглов Э.А. Ситуация с диоксинами в республике Башкортостан. Уфа, ИЕЕЭП РБ, 1998, 115 с.

18. Абдрахманов Р.Ф., Попов В.Г. Формирование подземных вод Башкирского Предуралья в условиях техногенного влияния.// Уфа, 1990, 119 с.

19. Галиев М.А. Гигиенические основы охраны водных ресурсов в районах размещения нефтедобывающих предприятий // Автореф.дисс. докт.мед.наук, М., 1993, 42 с.

20. Мурзакаев Ф.Г., Максимов Г.Г. Химизация нефтегазодобывающей промышленности и охрана окружающей среды.// Уфа, Башкнигоиздат, 1986,176 с.

21. Егорова H.H., Кулагина И.Г., Гилеев BP.// Здравоохранение Башкортостана. -УфаД994.-№4- С. 15-18.

22. Кубиньи Г. В поисках новых соединений лидеров для создания лекарств // Росс. хим. журнал. - 2006. - Т. L. Вып. 2, С.5-17

23. Филимонов Д.А., Поройков В. В.Прогноз спектра биологической активности органических соединений. //Росс. хим. журнал. 2006. Т. L. Вып. 2, С. 66-76.

24. Яблоков А. В. Ядовитая приправа: Проблемы применения ядохимикатов и пути экологизации сельского хозяйства. М., 1990. - 311с.

25. Зиновьев В.Д. Современные химические средства защиты растений нового поколения с низкой экологической нагрузкой.// Агрохимия 1994. -№ 10, С. 131 -142.

26. Мельников H.H., Козлов В.А. Перспективы создания и производства отечественных гербицидов. //Агрохимия. 1996.- №6, С. 74-80.

27. Мельников H.H. Современные направления создания новых пестицидов // Защита растений.-1993.- № 10, С. 80-118.

28. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.- М.-2002. -408с.

29. Повякель Л.И., Бардик Ю.В., Любинская Л.А. Прогноз токсичности производных сульфонилмочевин по результатам изучения токсикокинетики хлорсульфурона //Сб. ст. школа акад. Черкеса О.И.: идеи, развитие, перспективы. -Киев. -1994. С. 1614.

30. Повякель Л.И., Любинская Л.А. Структура пестицидная активность -токсичность производных сульфонилмочевин //Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. - Киев. -1991. - С. 40.

31. Демченко В.Ф. Проблема носительства стойких хлорорганических пестицидов в Украине//Актуальные проблемы токсикологии: Тез. докл., Киев.- 1999.- С.94.

32. Галиулин Р.В. Оценка поведения гербицида 2,4Д, пропамида и их метаболитов в жидкой фазе почв и донных отложений // Агрохимия. — 1999. №7. - С. 23-26.

33. Спыну Е.И. Принципы и пути оценки профессионального риска комплексного действия пестицидов // Мед. труда и промышл. экол. 1999. -№8.- С. 16-20.

34. Мельников H.H., Мельникова Г.М. Пестициды в современном мире. М.: Химия, 1997. - 614 с.

35. Макеева-Гурьянова JI.T., Спиридонов Ю.Я., Шестаков В.Г. Сульфонилмочевины новые перспективные гербициды. Агрохимия. -1987.-№2.-С. 115-128.

36. Мельников Н.Н. Современная ситуация с применением пестицидов // Хим. промышленность. 1994. № 2. С. 14-18.

37. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р. Пестициды и регуляторы роста растений. Справочник. М.: Химия. 1995. 576 с.

38. Park R.N. Todays herbicide : Oust a new noncrop pland herbicide //Weeds Today. - 1983. - V. 14. - N. 3. - P. 7-8.

39. Повякель Л.И., Любинская Л.А. Структура пестицидная активность — токсичность производных сульфонилмочевин //Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. - Киев. -1991. - С. 40.

40. Данилюк В.П. Токсикология новых регуляторов роста (эллипс, харэлли) и гигиеническая регламентация их применения в сельском хозяйстве: Автор.дис. канд.мед.наук. Киев, 1991. - 22 с.

41. С.Р. Белан, Н.Н. Мельников. Метаболизм некоторых современных пестицидов //Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева. 1988.-т.ЗЗ.-№6.-С.708-719

42. Каган Ю.С. Токсикологические аспекты исследования новых пестицидов //Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева. 1988.-т,33.-№6.-С.624-631

43. Давлетов Р.Д., Чикишева Г.Е., Галиахметов Р.Н. // Баш.хим. журнал. -2010. Т. 17. №2. С. 28-32.

44. Г. И. Румянцев, С.М. Новиков. Проблемы прогнозирования токсичности и риска воздействия химических веществ на здоровье населения // Гиг. и сан.- 1999.-№5- С.3-6

45. Буштуева К. А., Парцеф Д. П., Беккер А. А. Выбор зон наблюдения в крупных городах для выявления влияния атмосферных загрязнений на здоровье населения//Гиг. и сан.- 1985. -№1.-С. 4-6.

46. Новиков С. М., Поройков В. В., Семеновых Л. Н. Аналитический обзор информационно-вычислительных систем для оценки токсикологической и экотоксикологической опасности химических веществ // Гиг. и сан. 1994. - № 5.-С. 4-8.

47. Новиков С. М., Поройков В. В., Тертичников С. Н. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARETbase// Гиг. и сан. -1995.-№ 1.-С. 29-33.

48. Новиков С.М., Жолдакова З.И., Румянцев Г.Н. Проблемы прогнозирования и оценки общей химической нагрузки на организм человека с применением компьютерных технологий.// Гиг. и сан. 1997. -№4.- С. 3.

49. В. И. Чупахин, С. В. Бобров, Е. В. Радченко, В. А. Палюлин, академик Н. С. Зефиров. Компьютерное конструирование селективных лигандов бензодиазепинсвязывающего центра ГАМКА-рецептора.//

50. Доклады Академии Наук. 2008, Т. 422,№ 2, .-С. 204-207.

51. Цариченко В.В., Малочкин В.В., Либерман М.Д., Шульман Б.С., Шашкина Л.Ф. //К вопросу о прогнозировании смертельных доз (ДЛ50) лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза с помощью ЭВМ // Гигиена труда и профзаболевания, 1983, №9, с.64

52. Adamsom G.W., Bawden D., Saggar D.T.//Quantitative structure-activity relationship studies of acute toxicity (LD5o) in large series of herbicidal benzimidazoles //Pestic. Sci., 1984, №1, P.31-39.

53. Радченко E.B., Палюлин B.A., Зефиров H.C., Локальные молекулярные характеристики в анализе количественной связи «структура-активность»// Росс. хим. журнал. 2006. - Т. L. Вып. 2, С.76-86.

54. Зулькарнаев Т.Р. Автореферат дисс.-1998.-С.24

55. Соломинова Т.С., Максимов Г.Г., Семенов В.А. //Прогнозирование острой токсичности органических соединений на основе методов распознавания образов // Хим.-фарм.журн., 1984, т. ХУЛ, №2, с.181-188.

56. U.Wedig, L.Schroder. Visualization reveals new structures in solid-state chemistry. I I Scient. Сотр. World. -1996. 21 - P.21-22.

57. Авидон B.B., Голендер B.E., Розенблит А.Б. Методы представления и обработки структурной информации для анализа связи структура-активность. // ИОС АН Латв. ССР Рига, 1981. - С. 8

58. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.// Рига: Зинатне. 1978. - 238 с.

59. Скворцова М.И., Федяев К.С., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Моделирование связи между структурой и свойствами углеводородов на основе базисных топологических дескрипторов // Известия АН (сер. химическая).- 2004, № 8.- с. 1527-1535.

60. Пасюков А.В., Скворцова М.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Метод прогнозирования свойств химических соединений, основанный на оптимальном подборе меры молекулярного подобия // ДАН, 2000, т. 374, № 6, с.786-789.

61. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. // Успехи химии 1999. - 68 (6) -С. 555-576.

62. Применение теории графов в химии. (Под ред. Н.С.Зефирова, С.И.Кучанова). //Наука, Новосибирск 1988.- 306 с.

63. Tratch S. S., Lomova О.А., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S. Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations // J. Chem. Inf. Comput. Sci.-1992. -V.32. №2. - P.130-139.

64. Баскин И.И., Станкевич (Скворцова) М.И., Девдариани P.O., Зефиров Н.С. Комплекс программ для нахождения корреляций «структура свойство» на основе топологических индексов // Журнал структурной химии,- 1989, т. 30, №6.- с.145-147.

65. Бондарь В.В. и др. "Научно-техническая информация"//Химическая энциклопедия сер.1, 1984, №2, с. 15-22.

66. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, N.S. Zefirov, J. Ghent. Inf. Comput. Sci., 40, 659-667 (2000).

67. Michael G.B. Drew, James A. Lumley 1, Nicholas R. Price. Predicting Ecotoxicology of Organophosphorous Insecticides: Successful Parameter Selection with the Genetic Function Algorithm. // Journal Quantitative

68. Structure-Activity Relationships^Volume 18, Issue 6, 1999. pp. 573-583.81V. Pliska, B. Testa, and H. Waterbeemd (eds.), Lipophilicity in Drug Action and Toxicology, VCH, Weinheim (1996), pp. 311-337.

69. S.S. Tratch, O.A. Lomova, D.V. Sukhachev, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 32,130-139 (1992).

70. B.E. Кузьмин, А.Г. Артеменко, H.A. Ковдиенко, А.И. Желтвай Решеточные модели молекул для решения задач QSAR // ХФЖ.-М.-1999.-№4.-С. 14-20.

71. Emanuela Gancia, Gianpaolo Bravi, Paolo Mascagni, Andrea Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design 14(3): 293-306, April 2000.

72. G. Buchbauer, A. Klinsky, P. WeiB-Greiler, and P. Wolschann: Ab initio Molecular Electrostatic Potential Grid Maps for Quantitative Similarity Calculations of Organic Compounds// Journal of Molecular Modeling. 2000. Vol. 6 Issue 4. P. 425

73. Tanu M., Hashimoto K. //Structure-toxicity; relationship of acrylates and metacrylates //Toxicol. Lett., 1982, V.l 1, №1-2, P.125-129

74. McGowan J.C. //Physical toxicity// Nature, 1963, V.200 P. 1317.

75. Baskin, M.S. Belenikin, E.V. Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pellicciari, N.S. Zefirov, Dokl. Akad. Nauk, 374, 347-351 (2000).

76. Atkinson F.F.V. // Experience with TOPKAT: A QSAR based program for prediction of toxicity including probebility of teratogenicity:?AP. Austrial. Teratol. Soc and 10th Annu. Meet. Abstr.// Teratology., 1993, V. 48,№ 2, p. 186-187.

77. Kurunczi, L., et al., MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. 2. Mapping ligand-receptor interactions. Enzymatic acetic acid esters hydrolysis. Journal of Chemical Information & Computer Sciences, 2002. 42(4): p. 841846.

78. Oprea, T.I., et al., MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. A 3D-QSAR analysis of receptor affinities for a series ofhalogenated dibenzoxin and biphenyl derivatives. Sar & QSAR in Environmental Research, 2001.12(1-2): p. 75-92.

79. ПОБалынина E.C., Тимофиевская JI. А., Зельцер M.P. //Применение модели Фри-Вильсона для экспрессного прогнозирования токсичности борорганических соединений //Гигиена труда и профзаболевания, 1982, №3,С.35-39.

80. Emanuela Gancia, Gianpaolo Bravi, Paolo Mascagni, Andrea Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design 14(3): 293-306, April 2000

81. Farmaco.-1990.-V.45.-№ 12.-P.1341 -1349.214Мокрушина Г.А., Котовская С.К., Теренкова Г.Н. и др. Синтез и изучение противогриппозной активности 2—гидразинобензимидазолов//