1,4-Присоединение органокупратов на основе хлорида меди (I) к дезактивированным еноновым системам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

"И

Кублицкий Вадим Сергеевич

1,¿^Присоединение органокупратов на основе хлорида меди (I) к дезактивированным еноновым системам

02 00 03 - Органическая химия

Автореферат 003445356

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

i 8 СЕН 2008

Москва -2008

003445956

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М В Ломоносова и в синтетической лаборатории ООО «Кембридж», г Москва

Научный руководитель: доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник Степанов Александр Евгеньевич

Официальные оппоненты. доктор химических наук, профессор

Рудакова Инна Павловна

доктор химических наук, профессор Кирилин Алексей Дмитриевич

Ведущая организация: ФГУП ГНЦ Государственный

научно-исследовательский институт химии и технологии элементорганических соединений (ГНИИХТЭОС)

Защита состоится 29 сентября 2008 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212 120 01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М В Ломоносова по адресу 119571, г Москва, проспект Вернадского, д 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М В Ломоносова С авторефератом можно ознакомиться на сайте www nntht ui

зошшииь

Автореферат разослан_____2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических на} к,

старший научный сотрудник А II Лютик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Разнообразие новых неприродных аминокислот, используемых в биоорганической химии в последние годы неуклонно растет Причиной тому -множество интересных результатов, получаемых при введении нетипичных функциональных группировок в структуру потенциально биологически активного соединения Наиболее интересными и в толе время труднодоступными являются циклические аминокислоты - различные аналоги и/или гомологи пролина Присущая им структурная жесткость приводит, как правило, к значительным изменениям в структуре молекулы при введении таких аминокислотных фрагментов в пептидную цепь белка Выбранное направление настоящего исследования состояло в поиске оптимальных путей синтеза 3-монозамещенных циклических а-аминокислот, поскольку большинство ранее описанных методов синтеза этих соединений не отличаются универсальностью и реализованы лишь на отдельных примерах Известно, что ряд соединений данного класса может быть получен по достаточно сложной синтетической схеме, включающей последовательность нескольких стадий, начиная от присоединения по Михаэлю N-ацетилмалонового эфира к 3-замещенным акриловым альдегидам с последующей внутримолекулярной циклизацией полученного аддукта и далее, через восстановление, декарбоксилирование, разделение диастереомеров и гидролиз, приводящий к искомым 3-алкилпролинам, как правило, с низкими выходами Помимо эгого, для стереоселективного синтеза 6-членных З-алкилпипеколиновых кислот, а также 3-алкил- и 3-аллилпролина из производного пироглутаминола было описано применение купратных реагентов, также реализованное на нескольких примерах и имеющее такие существенные недостатки, как использование

'В руководстве работой принимал участие к х н ТруханВ M

Список используемых сокращений Вое - /ирет-буюксикарбонил, Fmoc фпюоренилметилоксикарбонил Cbz - бензилоксикарбонил, LiHMDS - лигин гсюаметилдисилазид, NBS - N-бромсукцинимид, THF - теграпщрофуран, Вп - бензич

5-кратного избытка купратного реагента на основе иодида меди (I) с целью достижения приемлемых выходов продуктов присоединения, так и низкий суммарный выход конечного продукта, вледствие слишком большого числа стадий синтеза ключевого непредельного интермедиата

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им М В Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1Б-5-356 "Исследование липидов, нуклеозидов, пептидов, ретиноидов методами биотехнологии и химического синтеза с целью создания препаратов медицинского назначения (онкологические и вирусные болезни, возрастные патологии)" и в рамках проекта № 3243 аналитической ведомственной программы «Развитие научного потенциала высшей школы, 2006-2008»

Цель работы

В соответствии с выбранным направлением исследования, цель настоящей научной работы заключалась в последовательном решении трех взаимосвязанных задач

1 оптимизация путей синтеза исходных дегидроциклических систем,

2 исследование реакции 1,4-присоединения алкил- и арилкупратных реагентов к «/^-непредельным азотсодержащим циклическим системам,

3 разработка универсального метода синтеза 3-замещенных циклических а-аминокислот алифатического ряда, основанного на реакции 1,4-присоединения органокупратов к ненасыщенным азотсодержащим гетероциклам

Научная новнзна

Принципиально значимые результаты достигнуты при решении всех поставленных задач

Впервые разработан метод синтеза ог,/?-непредельных циклических аминокислот с ш/^енг-бутоксикарбонильной защитой атома азота при помощи реакции окислительного дегидробромирования соответствующих насыщенных гетероциклов

Впервые выполнено целенаправленное сравнительное изучение использования различных купратных реагентов на основе галогенидов и псевдогалогенидов одновалентной меди, таких как хлорид, бромид, иодид, а также цианид и комплекса бромид меди-(1)-диметилсульфид в реакции сопряженного 1,4-присоединения к «./^-непредельным азотсодержащим гетероциклам Разработанная оптимальная методика получения алкил- и арилорганических соединений меди на основе хлорида меди (I) открывает перпективы широкого использования этих реагентов и в других областях тонкого органического синтеза

В результате проведенных исследований разработан универсальный метод синтеза 3-замещенных циклических ос-аминокислот алифатического ряда и найдено, что наилучшие выходы и высокая регио- и диастереоселективность достигаются при использовании купратных реагентов высшего порядка, полученных именно исходя из хлорида одновалентной меди - СиС1

Практическая ценность работы

Разработан новый препаративный трехстадийный метод синтеза а,/?-непредельных азотсодержащих циклических систем, исходя из соответствующих легкодоступных аминокислот, с суммарными выходами до 93 %

В результате проведенного иссчедования активности купратных реагентов на основе различных источников одновалентной меди показано решающее преимущество СиС1 (I) в реакции сопряженною 1,4-присоединения алкил- и арилкупратных реагентов к а,/?-ненасыщенным азотсодержащим гегероциклам

Разработанные условия препаративного получения алкил- и арилмедьорганических соединений позволяют использовать их для решения ряда других сложных синтетических задач тонкого органического синтеза

С целью поиска и отбора новых гипов биолотчески активных соединений с потенциалом биомедицинского применения разработан универсальный метод синтеза циклических а-аминокислот алифатического ряда

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (ASOC, Судак, Крым, 2006), на IX международной конференции "Наукоемкие химические технологии - 2006" (Самара 16-20 октября, 2006), на «Юбилейных научных чтениях, посвященных 110-летию со дня рождения профессора Н А Преображенского» (Москва, МИТХТ, 26-27 октября 2006)

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи, получен 1 патент РФ на изобретение, сделанные научные доклады опубликованы в сборниках 3 научных конференций с международным участием

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа, которую предваряют оглавление и список использованных сокращений, изложена на /11 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав литературный обзор по теме работы, обсуждение результатов, экспериментальная часть с приложениями, в заключение приводятся выводы и список цитируемых источников, включающий наименований, диссертация содержит схем , 5 рисунков и 3 таблиц

Основное содержание работы

Во введении обсуждается практическая ценность работы и ее новизна, сформулированы цели и задачи исследования

Обзор литературы посвящен применению купратных реагентов в реакциях сопряженного 1,4-присоединения, рассмотрению их структуры и реакционной способности в зависимости от способа почучения и стехиометрии исходных реагентов, также рассмотрены методы получения З-замещенных циклических а-аминокислот алифашческого ряда и способы синтеза «./^-ненасыщенных азотсодержащих гетероциклов

Во второй части работы представлено обсуждение результатов, полученных в ходе собственных исследований

В третьей, экспериментальной, части приведены методики синтеза исходных реагентов, целевых продуктов, а также все данные, относящиеся к использованным методам исследования, очистки, структурной идентификации и определения свойств полученных соединений

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтез модифицированных природных и новых неприродных а-аминокислот служит предметом пристального изучения в химии биологически активных соединений на протяжении многих лет Методы получения различных структурных блоков на основе аминокислотных фрагментов являются достаточно рутинными и хорошо разработаны, в отличие от способов синтеза самих мономерных звеньев Синтезы ряда новых а-аминокислот нередко включают десять и более стадий, что ограничивает возможность их всестороннего, систематического изучения и практического применения в биоорганической химии Поэтому для достижения структурного разнообразия и наработки достаточного количества исходных соединений необходимы новые исследования Разработка удобных методов синтеза, отличающихся малым числом стадий и высокими выходами ранее труднодоступных целевых соединений, является важнейшим направлением в ряду задач синтетической органической химии В настоящей работе предложен и разработан новый подход к синтезу циклических /ирш/с-З-замещенных а-аминокислот, основанный на реакции 1,4-сопряженного присоединения купратных реагентов высшего порядка к 2,3-дегидроциклическим а-аминокислотам Синтез исходных непредельных аминокислот также был осуществлен новым способом в три стадии, с суммарным выходом 81-93 % В качестве защитной группы для атома азота использовалась Вос-группа, широко используемая в пептидной химии и имеющая ряд преимуществ по сравнению с другими защитными функциями, такими как Бтос или СЬг Первоначальные попытки использования купратных реагентов,

s

генерируемых из ранее широко применяемых солей одновалентной меди (иодид, бромид, бромид-диметилсульфид или цианид меди), в целом, не имели успеха Наилучшие результаты из всей серии купратов использованных в настоящем исследовании, показали реагенты на основе хлорида меди(1)

1. Новый способ получения ¿^^-непредельных циклических аминокислот

В литературе почти нет примеров получения защищенных 2,3-дегидро-циклических а-аминокислот, основанных на реакциях окисления насыщенных азотсодержащих циклов различными реагентами Опубликованы лишь две работы, описывающие синтез таких структур путем внутримолекулярных циклизаций Эти подходы приводят к Вос-защищенным по атому азота соединениям Синтезы включают три стадии с использованием малодоступных и дорогостоящих реагентов и суммарным выходом около 30 %

В настоящей работе исследована возможность получения ключевых соединений с использованием указанного подхода, основанного на окислении насыщенного цикла /и/хда-бутилгипохлоритом, с последующим ацилированием образующегося имина После успешного синтеза непредельного циклического интермедиата 3, было исследовано ацилирование атома азота с использованием Вос-ангидрида и этилхлорформиата в присутствии триэтиламина

I ВиОН f С1,

ГК ОП,\СН С1

6 64 "с

В случае этилхлорформиата реакция приводит к продукту 6 с выходом 64 % Эгоксикарбонильная группа, однако, не обладает преимуществом Вос-функции в

качестве защитной группы для атома азота, позволяющее проводить селективное удаление без затрагивания сложноэфирной группировки

Попытка введения Вос-группы в аналогичных и в более жестких условиях (80°С, 4-диметиламинопиридин, толуол, 24 часа) не оказалась успешной Реакция приводит лишь к разложению исходных соединений, без образования заметных количеств целевого продукта 5 Полученные результаты показывают принципиальную невозможность получения производного

дигидропирролдикарбоксилата (5) этим методом, поэтому было решено ввести двойную связь в метиловый эфир Вос-пролина Для этого в «-положении насыщенного цикла необходимо иметь легко уходящую группу Широко известные из литературных примеров фенилсульфинильные и фенилселенильные группы представляются не совсем удобными как с точки зрения доступности исходных регентов, так и условий проведения синтеза В качестве уходящей группы был решено применить бром или хлор, которые должны вводиться в молекулу посредством окислительного галогенирования литиевого производного пролина 8, полученного путем а-металлирования метилового эфира Вос-пролина (7) ненуклеофильным основанием - ГлНМББ

Первые эксперименты с использованием мягких окислителей, таких как, ЫВБ или трея/-бутилгипохлорит не привели к желаемому продукту 9. Даже при такой высокой температуре (- 30°С) для этого типа реакций, в реакционной смеси остается исходный интермедиат 7 С другой стороны, использование более

жесткого окислителя (бром в гексане при -90°С) сразу привело к целевому продукту 5 с выходом 93 % Соединение 5 образуется за счет элиминирования бромистого водорода из интермедиата 10, при взаимодействии последнего с высвободившимся на стадии металлирования свободным основанием -гексаметилдисилазаном, при повышении температуры реакционной смеси до комнатной

Подход, использованный для синтеза дигидропирролдикарбоксилата (5) был распространен для получения серии сложных эфиров ненасыщенных циклических а-аминокислот(таблица 1)

Таблица 1

Соединение сАо X А & ¿К о. о^ о ^ X О— о^У-

5 и 12 13

Выход 93% 85% 81 % 88%

Таким образом, преложенный подход показал отличные результаты в синтезе пяти- и шестичленных циклов, причем выходы соединений 11-13 воспроизводились при масштабировании реакции до килограммовых количеств (таблица 1) Выделение продуктов реакции, после обработки реакционной смеси, проводилось кристаллизацией из смеси гексан-эфир В некоторых случаях образовывались следовые количества побочных продуктов последующего бромирования, 14 и 15

Соединения 14, 15 были выделены из маточных растворов с помощью колоночной хроматографии и охарактеризованы методами 'Н и |3С ЯМР, ЬС/МБ и элементным анализом В дальнейшем соединения 14 и 15 были синтезированы в индивидуальном виде из непредельных производных 5 и 12 и использовались затем для получения ;/г/с-3-замещенных сх-аминокислот

2. Исследование реакционной способности купратных реагентов на основе ноднда, бромида, цианида и хлорида меди в реакции 1,4-сопряжснного присоединения к а,|}-непределы1ым циклическим аминокислотам

Выбранное направление исследования ограничивается

малореакционноспособными непредельными субстратами, содержащими в своей структуре как содействующую сопряженному 1,4-присоединению сложноэфирную группу (электроноакцепторная группа), так и дезактивирующий Р-положение двойной связи фрагмент - Ы- Вое (электронодонорная группа) (Рис 1)

Рис 1 Схемы граничного смещения электронной плотности, иллюстрирующие разтичное электронное влияние МеОгС- и Вос-Ы-груип на реакционную способность исходного соединения

Во многих, ранее опубликованных работах, связанных с реакцией купратных реагентов с веществами, содержащими «./^-ненасыщенные аминокислотные фрагменты, для достижения приемлемых выходов требуется применение пятикратного избытка медьорганического соединения К настоящему времени исследований, связанных с изучением условий проведения реакции и выяснения

причин и закономерностей той или иной активности медьорганических реагентов проведено не было

В настоящей работе для проведения реакции с высокими выходами и меньшим мольным соотношением исходных соединений было решено увеличить активность купратных реагентов В качестве исходного непредельного субстрата был выбран наиболее активный дигидропирролдикарбоксштат (5), поскольку из всей серии соединений 5, 11, 12, 13 двойная связь в производном пролина стерически наиболее доступна для нуклеофильной атаки купратных реагентов и должна, следовательно, быть более реакционноспособной

Первоначальные эксперименты были проведены при использовании купратных реагентов, полученных из комплекса бромида меди с диметилсульфидом Получение органокупрата проводилось в системе тетрагидрофуран-МегБ (5 1), в которой растворима исходная соль меди, при мольном соотношении реактива Гриньяра либо алкил- или ариллитиего реагента к СиВг-МегБ как 2 1 Прибавление исходного металлорганического соединения проводилось при -78 °С, в то время как реакция получения купрата велась при -40°С в течении 30-40 минут После этого реакционная смесь вновь охлаждалась до -78 °С и к ней прибавляйся исходный непредельный субстрат (5) в количестве 0 7 эквивалента, т е избыток купратного реагента к нему составлял 1 5 экв Контроль за ходом реакции проводился при помощи тонкослойной хроматографии (силикагель) Исходное соединение дает на хроматоргамме характерное гашение флуоресценции и отчетливо проявляется нингидрином Продукт реакции должен был быгь невидимым в области X = 254 им, но давать яркое окрашивание при обработке нингидрином, однако ни при низких температурах (-20 °С) ни при 0 °С, образования нужного продукта не наблюдалось

ю

РЬМгНг/СиВг*ЧМи

1111/ЬМе^» С доО"С

Нет проекта

РЫл/СиВг'БМе,

Пег про 1\кт<|

1Ш /Шс/-78°С до 0°С

Нот прод\ктт

.О

V 21% IV

III

2)Ыа01Ше0Н

X

Выдерживание в течение ночи реакционной среды при нулевой температуре приводило только к образованию медного зеркала, вследствие разложения органокупратного реагента Стандартная обработка реакции, выделение и последующий анализ методами ЯМР и ЬС/МБ также подтвердили отсутствие продуктов присоединения в случаях 1,11 и III

Проведение реакции в тех же условиях, но при использовании трет-бутиллития, в качестве метаплорганического соединения, привело, после обработки реакционной смеси, выделения основного продукта и гидролиза сложноэфирной группы к соединению 16 с суммарным выходом 23% Объяснением этому факту, возможно, является то, что, во-первых, купратный реагент на основе алкильной группы является более активным, нежели содержащий арильный радикал и, во-вторых, стабильность реагента выше, что позволяет вести реакцию при той же температуре более продолжительно, без заметною разложения активного соединения

После получения эгих результатов было предпринято исследование поведения купратных реагентов на основе иоцида и бромида меди (1) и

И

фениллития в тех же условиях Использование Cul в качестве источника меди (I) не привело к появлению продукта реакции, даже при активации купратного реагента триметилхлорсиланом или эфиратом трехфтористого бора, которые по литературным данным существенно увеличивают активность органокупратных реагентов в реакциях сопряженного 1,4-присоединения

РЫ l'Cul TI П / 78 К до ОТ

16

С другой стороны, синтез фенилмедного реагента из СиВг и использование его в реакции с соединением 5, привело, после обработки реакционной смеси и гидролиза эфира, к продукту 17 с 22% выходом С более стерически нагруженным реагентом, полученным из 2-метоксиметил-1-литио-нафталина, по аналогичной схеме с выходом 13 % было выделено соединение 18 При синтезе соединения 16 из н;/?е/?;-бутиллитня и бромида меди П) наблюдалось закономерное увеличение выхода реакции до 33 %

Таким образом, получив положительные результаты использования бромида меди (1) в реакции сопряженного присоединения, было решено проверить всю серию купратных реагентов из хлорида бромида, иодида и цианида меди на соединении 5 В данной последовательности экспериментов были выбраны эгил-

и юопропилмагний бромиды в качестве доноров органических радикалов Стандартные методы синтеза органокупратных реагентов, проведение реакции в заданном интервале температур, обработка реакционной смеси, с последующим хроматографическим разделением полученных продуктов, привели к результатам, суммированным в таблице 2 Как видно данных в таблице, купраты, полученные из хлорида меди, показали наивысшую реакционную способность и наилучшую диастереоселективность в этой реакции Близкие результаты были получены с цианидом меди в реакции получения метилового эфира З-этил-Ы-«;/?ея?-бутоксикарбонилпролина (19), но уже с изопропильним радикалом конечный продукт был получен с выходом почти в два раза ниже, чем с хлоридом меди, хотя диастереоселективность оказалась близкой к 100 % В случае использования СиВг и Си1 наблюдалось существенное увеличение количества 1/ис-изомера, при получении соединения 19 и уменьшение выходов конечных продуктов При синтезе продукта 20 наблюдалось только падение количества конечного соединения

11=1 5 п= 1 1* = Е1(19) |-Рг(20) Вп(21) РЬ (22)

11 = 2 12 п=2 Я - Е1 (23) 1-Рг(24) Вп (25) РЬ (26)

Продемонстрировав положительный результат использования хлорида меди (1) в реакции сопряженного присоединения к соединению 5, далее была проведена серия экспериментов по введению других радикалов, а именно РЬ- и Вп-, в пятичленный непредельный субстрат Высокие выходы продуктов реакции и высокая диастереоселективность набтюдались во всех случаях использования СпС1 (таблица 2)

Таблица 2 Выходы и соотношения транс/цис изомеров в реакции купратных

реагентов с соединением 5 (п = 1)

Радикал (И-) трапс/цис Выход трапс/цис (%) Общий выход (%)

Е1" 9/1 75/8 84

Е16 1/1 24/23 47

Е1" 3/1 40/13 53

Е1г 8/1 61/7 69

1-Рг" -100/0 91 91

1-Рг° -100/0 46 46

|-Ргв -100/0 49 49

1-Рг' -100/0 54 54

Впл 15/1 83/5 89

РЬ" -100/0 92 92

РЬ" 3/1 18/6 24

РЬГ 9/1 55/6 62

* СчС1,6 Си1, * СиВг/СчСК

Проверка активности купратных реагентов, полученных из хлорида меди (I), в реакции с шестичленным ненасыщенным соединением 12, также как и в случае с дегидропролином, показала высокие выходы при использовании /-РгМ§С1 (таблица 3)

Таблица 3 Выходы и соотношения транс цис изомеров в реакции купратных реагентов на основе галогенидов меди (I) с соединением 12 (п 2)

Радикал (К-) трапс/цис Выход транс/цис (%) Общий выход (%)

Е1" 5/4 50/41 91

/-Рг' 5.6/1 79/14 93

;-Рг" 1/1 25/20 45

«-Ргв 2/1 39/16 54

г-Ргг 3 7/1 66/18 83

Вп" 2/1 56/28 84

РЬ" 3/1 70/23 93

Сна/'СиССиВь'а^

Начатое исследование купратных реагентов на основе хлорида меди (I) затем было распространено на соединение 13 Как и ожидалось, оно оказалось наименее активным из предложенной серии непредельных циклических «-аминокислот В реакцию вступали только наиболее активные и наименее стерически нагруженные реагенты на основе бензильных металлорганических соединений

При этом диастереоселективность процесса была близка 100 % ( для трансизомера), а выходы не опускались ниже 58 %

Полученные результаты по реакционной способности органокупратных реагентов на основе хлорида меди (I) суммированы в таблице 4 Как следует из приведенных данных, только купратные реагенты бензильного типа обладают свойствами присоединятся ко всем трем исследованным ненасыщенным циклическим аминокислотам Это связано с их повышенной активностью в реакции сопряженного 1,4-присоединения и малой стерической нагруженностыо Алкильные и арильные органокупрлы отлично ведуг себя в реакциях с пяти и

шестичленными акцепторами Михаэля, только дегидропролин вступает в реакцию присоединения с третбутильным купратным реагентом

Таблица 4

Акцепторы Михаэля R2CuM (М = Li*LiCI или MgCl)"\ о V^N о rV^ >° о ссф г

Бензил купраты 78 - 89 % 84 % 47 - 62 %

Алкилкупраты 74 - 91 % 77 - 93 % -

Арил купраты 61 - 92 % 60 - 93 % -

Стерическн нагруженные алкилкупраты 63 % - -

3. Стереохимия продуктов реакции

Стереохимию полученных соединений подтверждали при помощи ЯМР-спектроскопии В качестве самого удачного, с точки зрения наглядности, результата этих исследований явилось сравнение двух изомеров производных 3-изопропилпиперидинкарбоновых кислот

©п„25Ш р,"

- £^СООМе

Хвое

кросс-сигнал

24 -транс H-iiuc

Взаимное расположение заместителей при атомах углерода С-2 и С-3 в

пиперидиновом цикле соединений 24-трапс и 24-цис было установлено на

основании данных 'Н ЯМР спектров при различных температурах, а также

двумерных спектров COSY (гомоядерная корреляционная спектроскопия через

спин-спиновое взаимодействие) и NOESY (двумерная спектроскопия

неравновесного ядерного эффекта Оверхаузера)

NOESY (363K) jv\f\ 24-ifuc\

J

J

Al

iWJUj

„a

fi: ■

0

i W. E*

ij* » il

iBÎI

NOESY (363K) ajm 24-mpanc:

, sAL

- "M & - J № :

» a -

15 m

В т/)ш/с-изомере соединения 26 протон Н-2 занимает экваториальную позицию Он взаимодействует с экваториальным протоном Н-3, давая неразрешенный сигнал с шириной на полувысоте Уш 5 Гц Дублетный сигнал этого же протона г/ис-изомера, спин-спиново связанный с аксиальным протоном Н-3 КССВ О Гц, шире - он имеет Уш 8 Гц Подтверждением такого расположения протонов в исследованных пиперидинах являются их 20-Ы0Е8У-спектры В Ж)ЕЗУ-спектре //ис-изомера наблюдается мощный кросс-пик между метальными протонами метоксикарбонильной и изопропильной групп, указывающий на наличие МОЕ между ними В транс-изомере 26 эти же фрагменты находятся в яг/ганс-диаксиальном положении и поэтому в 2В-Ж)Е8У-спектре между их протонами практически отсутствует кросс-пик, что свидетельствует об их пространственной удаленности

4. Получение Л'-Вос-аминокислот из соответствующих сложных эфиров

Полученные по реакции 1,4-сопряженного присоединения защищенные «-аминокислоты подвергли гидролизу по сложноэфирной группе Реакцию проводили в водно-метанолыюй смеси с 50 % избытком натриевой щелочи, при этом цис- изомеры претерпевали частичную изомеризацию в соответствующие трапе- аминокислоты

Выходы гидролиза м/7а//с-защищенных аминоэфиров приведены в таблице 5 (в скобках указан суммарный выход на две стадии присоединения органокупрата и т идролиза сложноэфирной группы)

£

п = 1,11= 1 1 (19), 1-Рг (20), Ип (21), РЬ (22) п = 2, К = П (23), 1-Рг (2-1), Вп (2^) РИ (26)

п=1 К = И(31) 1-Р1 (32), Вп (33) Р1ЦЗ-1) п = 2 К = 11 (Л), 1 Р| (36) 13п (37) № (38)

Таблица 5 Выходы продуктов после гидролиза слолшоэфирных групп аминокислот и суммарный выход на стадии присоединения органокупрата и гидролиза сложноэфирной группы

Соединенне (п = 1) Выход % (общим) Соединение (п = 2) Выход % (общий)

31 96 (72) 35 89* (45)

32 95"(86) 36 94" (74)

33 89а(74) 37 91"(51)

34 98 (91) 38 98 (69)

J После кристаллизации из смеси гексан.эфнр (4 1)

Отработанная методика проведения реакции 1,4-присоединения различных купратных реагентов к непредельным аминокислотам, помимо уже упомянутых соединений, была успешно использована для получения серии 3-замещенных аналогов пролина, пиперидина и тетрагидрохинолина

5. Реакции купратных реагентов бензильного типа

При синтезе серии Вос-З-бензилзамещенных пролинов и пипеколин-карбоновых кислот были выявлены интересные закономерности в значениях выходов продуктов реакции Было исследовано четыре серии купратных реагентов с различными заместителями в opino-, мета- и пора-положениях фенильного кольца

Л Б В

Х-Р, С1 Ме МеО

Во всех случаях (кроме X - С1 - продуктов выделено не было) орто-ыместитель негативно влиял на реакцию 1,4-сопряженного присоединения, что

проявлялось в уменьшении выходов реакции, по сравнению с изомерными соединениями, или отсутствии таковой на шестичленных субстратах При взаимодействии пятичленных акцепторов Михаэля с купратами из бензильных реактивов Гриньяра с д/ета-заместителем получались продукты со средними выходами В случае дегидропипеколиновой кислоты конечные вещества получили с мета-метил- и л/е/яа-метоксибензильными радикалам, только лишь при //я/? ¿/-расположении заместителя купратные реагенты дали хорошие результаты (таблица 6)

Таблица 6

X Ч -^сош 1 Сое Ч/^-соон N 1 Вое 4.,/^-СООН N 1 Вое

X 11 = 1 выход п = 2 выход 11= 1 выход п = 2 выход 11 = 1 ВЫХОД п = 2 ВЫХОД

Е 18 % (40) 11 % (43) 35 % (44) - 89 % (49) 20 % (52)

С1 - - - - - -

Ме 32 % (41) - 58 % (45) 13 % (47) 72 % (50) 31 % (53)

ОМе 24 % (42) - 61 % (46) 16 % (48) 78 % (51) 22 % (54)

Исследование купратных реагентов бензильного типа продолжили на пиридиновых аналогах Исходное литийорганическое производное пиколинов получали металлированием бутиллитием соответствующего

2-метил- или 4-метилпиридина и тетраметилпиперидидом лития в случае

3-пиколина После реакции с купратным реагентом эфир аминокислоты выделялся хроматографически и затем подвергался гидролизу гидрооксидом натрия в метаноле Выходы продуктов присоединения 2- и 4-пиколинов в случае пролина и пиперидина оказались высокими, а в реакции 3-метилпиридина с дегидронролином в качестве основного соединения был выделен изомерный непредельный продукт (таблица 7)

Таблица 7

N 1 Вое N 1 Вое Ч /^"ССЮП N Вое

11 = 1 выход п = 2 выход П = 1 выход п = 2 выход п = 1 выход п = 2 выход

74 % (55) 58 % (56) N 1 Вое 81 % (57) Не проводился 81 % (58) 73 % (59)

Образование соединения (57), возможно, произошло из-за наличия в реакционной смеси непрореагировавшего тетраметилпиперидида лития, вследствие неполного метаплирования соответствующего пиколина, который сместил реакцию в сторону побочного продукта

5 Реакции купратных реагентов с 1-(#и/>£/н-бутил) 6-метнл 5-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-пирид1шдиклрбоксилатом (15).

Получение ;/г;с-3-замещенных циклических а-аминокислот в чистом виде также является актуальной синтетической задачей Известны отдельные примеры получения пипеколиновых кисло г, модифицированных по положению 3, с помощью реакции восстановления соответствующих производных пиридина На этом, к сожалению, набор синтетических, методов приводящих к вышеупомянутым структурам исчерпывается

На заключительном этапе работы было изучена возможность применения разработанной методолохии для синтеза ;///б-3-замещенных циклических аминокислот на примере сочетания купратных реагентов из хлорида меди (I) с 1-(м/71.'//?-бутил)-6-метил-5-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-пиридин-дикарбоксилатом (15) с дальнейшим каталитическим гндрогеполнзом непредельных продуктов В реакции соединения 15 и куцрагнохо реахенга и 5 нзопенгххлмагнийбромида

выход составил 52 %, а с арильным реактивом Гриньяра - 38 %, что согласуется с данными, полученными ранее по реакционной способности органокупратов из СпС1 (I)

В дальнейшем было проведено восстановление данных соединений при помощи каталитических методов, выделены соответствующие г/нс-защищенные аминокислоты, которые были гидролизованы в щелочной среде до карбоновых кислот с суммарными выходами 87 % и 95 %

СиСГВгМв.

60 (38 %)

Х О О О

>к (Л (42 %)

К ^ Л Л

п Ра/СЛТТМеОН „ ПОН/МсОН , , ,,.,

А„г АД ,А

« о о ^о о о

А А А

о

К = 3,5-Ми-4-Ма>РЬ- (62) (95 %) К = 1-Ат- (63) (87 %)

выводы

1 Впервые предложен и разработан метод синтеза непредельных циклических а-аминокислот, основанный на реакции окислительного бромирования защищенных производных пирролидин-, пиперидин- и тетрагидроизохииолинкарбоновых кислот, с последующим дегидробромированием полученных интермедиатов в условиях реакции

2 Исследована активность купратных реагентов на основе хлорида, бромида, иодида и цианида меди (I) в реакции сопряженного 1,4-присоединения к дезактивированным акцепторам Михаэля Показано, что наивысшей реакционной способностью и диастереоселективностыо в этом процессе обладают диорганокупраты, полученные на основе хлорида меди (I)

3 Осуществлен синтез ряда /и/юнс-З-замещенных циклических яг-аминокислот с различными купратными реагентами на основе хлорида меди (I)

4 Исследована и показана возможность применения органокупратов в реакциях кросс-сочетания с производными 4-гидроксипролина и 1 -{трет-бутил)-6-метнл-5-бромо-1,2,3,4-тетра-гидро-1,6-пиридиндикарбоксилатом с дальнейшим получением г/г(С-3-замещенных пиперидинкарбоновых кислот

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1 Кублицкий В С , Степанов А Е , Трухан В М Новый способ получения 2,3-дегидропирролидин-и пиперидинкарбоновы[ кислот//ЖОрх -2008 №6

С 939-940

2 Кублицкий В С, Трухан В М, Степанов А Е Использование купратных реагентов на основе хлорида меди (I) для синтеза транс-Ъ -замещенных циклических а-аминокислот // Вестник МИТХТ -2006 Т 1 № 5 С 82-85

3 Кублицкий В С , Трухан В М , Степанов А Е // Патент РФ на изобретение

№ 2316545 «Способ получения защищенных циклических 2,3-дегидро-а-аминокислот» Опубликовано 10 02 2008, Бюл №4

4 Кублицкий В С , Трухан В М , Степанов А Е Новый метод получения а,Р-непредельных циклических а-аминокислот // «Юбилейные научные чтения, посвященные 110-летию со дня рождения профессора НА Преображенского» Москва МИТХТ, 26-27 октября 2006 - Тезисы докладов - С 44

5 Кублицкий В С, Степанов А Е Синтез модифицированных природных аминокислот на основе органокупратных реагентов // IX международная конференция "Наукоемкие химические технологии - 2006" Самара 16-20 октября, 2006 - Тезисы докладов - С 150-153

6 Кублицкий В С, Степанов А Е Синтез З-замещенных циклических а-аминокислот с использованием органокупратных реагентов на основе хлорида меди (I) // Международный симпозиум «Advanced science in organic Chemistry» (ASOC) - Судак, Крым, - 2006 - Abstracts - P C-082

Подписано к печати 24 07 2008 г Заказ № 47 Гирал- 100 зк!

Отпечатано в runoiрафии «Копировальный МТТР>> г Москва Ленинский проспект, дом 4 e-mail _ _ ____

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА а, Р-НЕПРЕДЕ ЛЬНЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ а-АМИНОКИСЛОТ

1.1. Окислительные методы синтеза

1.2. Конденсация ЛЧЗос- и A^Cbz-a-тозилглицинатов с нитросоединениями

1.3. Внутримолекулярные циклизации илидов фосфора с N-карбометоксиоксаматами

1.4 Получение непредельных аминокислот из циклических исходных реагентов

2. МЕТОДЫ СИТЕЗА 3-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОЛИНОВ.

2.1 Синтез 3-замещенных пролинов на основе аминомалоновой кислоты

2.2 Метод синтеза 3-замещенных пирролидин- и пиперидинкарбоновых кислот, основанный на реакции циклизации цинковых енолятов аминокислот

2.3 Методы, основанные на алкилировании 3-положения пирролидинового цикла

2.4 Циклизация азидов в пирролидинкарбоновые кислоты

2.5 Синтез цис- и транс-3 метил- и транс-Зфенилпролина из пироглутаминовой кислоты с использованием купратных реагентов

3. МЕТОДЫ СИНТЕЗА З-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕКОЛИНОВЫХ КИСЛОТ

3.1 Каталитическое восстановление 3-замещенных пиколиновых кислот

3.2 Внутримолекулярные циклизации иминиевых катионов в пиперидинкарбоновые кислоты

3.3 Другие методы получения 3-замещенных пипеколиновых кислот

4. КУПРАТЫ И ИХ РЕАКЦИИ С ос, р-НЕПРЕ ДЕЛЬНЫМИ

ЦИКЛИЧЕСКИМИ а-АМИНОКИСЛОТАМИ

4.1 Органокупраты

4.2 Цианокупраты низшего и высшего порядка

4.3 Получение купратных реагентов реакцией переметаллирования

4.4 Реакции органокупратных реагентов с а,(3-непредельными циклическими а-аминокислотами

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5. Новый способ получения а,Р-непредельных циклических аминокислот

6. Исследование реакционной способности купратных реагентов на основе иодида, бромида, цианида и хлорида меди в реакции 1,4-сопряженного присоединения к а,Р-непредельным циклическим аминокислотам

7. Стереохимия продуктов реакции 1,4-сопряженного присоединения

8. Получение TV-Бооаминокислот из соответствующих сложных эфиров

9. Реакции купратных реагентов бензильного типа

10. Реакции купратных реагентов с 1-(т/?ет-бутил) 6-метил

5-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-пиридиндикарбоксилатом

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

11. Синтез а,Р-непредельных циклических аминокислот

12. Синтез 3-замещенных пролинов и пиперидинкарбоновых кислот 74 ВЫВОДЫ 100 СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 101 ПРИЛОЖЕНИЕ!

Разнообразие новых неприродных аминокислот, используемых в биоорганической химии в последние годы неуклонно растет. Причиной тому-множество интересных результатов, получаемых при введении нетипичных функциональных группировок в структуру потенциально биологически активного соединения. Наиболее интересными и в тоже время труднодоступными являются циклические аминокислоты - различные аналоги и/или гомологи пролина. Присущая им структурная жесткость приводит, как правило, к значительным изменениям в структуре молекулы при введении таких аминокислотных фрагментов в пептидную цепь белка. Выбранное направление настоящего исследования состояло в поиске оптимальных путей синтеза 3-монозамещенных циклических а-аминокислот, поскольку большинство ранее описанных методов синтеза этих соединений не отличаются универсальностью и реализованы лишь на отдельных примерах. Известно, что ряд соединений данного класса может быть получен по достаточно сложной синтетической'схеме, включающей последовательность нескольких стадий, начиная от присоединения, по Михаэлю N-ацетилмалонового эфира к 3-замещенным акриловым альдегидам с последующей внутримолекулярной циклизацией полученного аддукта и далее, через восстановление, декарбоксилирование, разделение диастереомеров и гидролиз, приводящий к искомым 3-алкилпролинам, как правило, с низкими выходами. Помимо этого, для стереоселективного синтеза 6-членных 3-алкилпипеколиновых кислот, а также 3-алкил- и 3-аллилпролина из производного пироглутаминола было описано применение купратных реагентов; также на нескольких примерах реализовано использование 5-кратного избытка купратного реагента на основе иодида меди (I) с целью достижения приемлемых выходов продуктов, но этот

Список используемых сокращений: Вое - /ирет-бутоксикарбонил, Fmoc -флюоренилметилоксикарбонил, Cbz - бензилоксикарбонил, LiHMDS - литий гексаметилдисилазид, NBS - N-бромсукцинимид, THF - тетрагидрофуран, Вп - бензил. подход имеет существенные недостатки - низкий суммарный выход конечного продукта, большое число стадий синтеза ключевого непредельного интермедиата. Цель работы

В соответствии с выбранным направлением исследования, цель настоящей работы заключалась в последовательном решении трёх взаимосвязанных задач:

1. оптимизация путей синтеза исходных дегидроциклических систем;

2. исследование реакции 1,4-присоединения алкил- и арилкупратных реагентов к а, /^-непредельным азотсодержащим циклическим системам;

3. разработка универсального метода синтеза 3-замещенных циклических а-аминокислот алифатического ряда, основанного на реакции 1,4-присоединения органокупратов к ненасыщенным азотсодержащим гетероциклам.

Научная новизна

Принципиально значимые результаты достигнуты при решении всех поставленных задач:

Впервые разработан метод синтеза а, /^-непредельных циклических аминокислот с трет-бутоксикарбонильной защитой атома азота при помощи реакции окислительного дегидробромирования соответствующих насыщенных гетероциклов.

Впервые выполнено целенаправленное сравнительное изучение использования различных купратных реагентов на основе галогенидов и псевдогалогенидов одновалентной меди, таких как хлорид, бромид, иодид, а также цианид и комплекса бромид меди-(1)-диметилсульфид в реакции сопряженного 1,4-присоединения к а, /^-непредельным азотсодержащим гетероциклам. Разработанная оптимальная методика получения алкил- и арилорганических соединений меди на основе хлорида меди (I) открывает перпективы широкого использования этих реагентов и в других областях тонкого органического синтеза.

В результате проведенных исследований разработан универсальный метод синтеза 3-замещенных циклических а-аминокислот алифатического ряда и найдено, что наилучшие выходы и высокая регио- и диастереоселективность достигаются при использовании купратных реагентов высшего порядка, полученных именно исходя из хлорида одновалентной меди - CuCl.

Практическая ценность работы

Разработан новый препаративный трехстадийный метод синтеза а,/Днепре дельных азотсодержащих циклических систем, исходя из соответствующих легкодоступных аминокислот, с суммарными выходами до 93 %.

В результате проведенного исследования активности купратных реагентов на основе различных источников одновалентной меди показано решающее преимущество CuCl (I) в реакции сопряженного

1,4-присоединения алкил- и арилкупратных реагентов к а, /2-ненасыщенным азотсодержащим гетероциклам.

Разработанные условия препаративного получения алкил- и арилмедьорганических соединений позволяют использовать их для решения ряда других сложных синтетических задач в химии тонких органических соединений.

С целью поиска и отбора новых типов биологически активных соединений с потенциалом биомедицинского применения разработан универсальный метод синтеза циклических а-аминокислот алифатического ряда.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались: на Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (ASOC, Судак, Крым, 2006); на IX международной конференции "Наукоемкие химические технологии - 2006" (Самара. 16-20 октября, 2006); на «Юбилейных научных чтениях, посвященных 110-летию со дня рождения профессора Н.А. Преображенского» (Москва, МИТХТ, 26-27 октября 2006).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи, получен 1 патент РФ на изобретение, сделанные научные доклады опубликованы в сборниках 3 научных конференций с международным участием.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа, которую предваряют оглавление и список использованных сокращений, изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения; трех глав - литературный обзор по теме работы, обсуждение результатов, экспериментальная часть с приложениями; в заключение приводятся выводы и список цитируемых источников, включающий 81 наименование, диссертация содержит 44 схемы, 5 рисунков и 9 таблиц.

выводы

1. Впервые предложен и разработан метод синтеза непредельных циклических а-аминокислот, основанный на реакции окислительного бромирования защищенных производных пирролидин-, пиперидин- и тетрагидроизохинолинкарбоновых кислот, с последующим дегидробромированием полученных интермедиатов в условиях реакции.

2. Исследована активность купратных реагентов на основе хлорида, бромида, иодида и цианида меди (I) в реакции сопряженного 1,4-присоединения к дезактивированным акцепторам Михаэля. Показано, что наивысшей реакционной способностью и диастереоселективностью в этом процессе обладают диорганокупраты, полученные на основе хлорида меди (I).

3. Осуществлен синтез ряда транс-Ъ-замещенных циклических а-аминокислот с различными купратными реагентами на основе хлорида меди

I)

4. Исследована и показана возможность применения органокупратов в реакциях кросс-сочетания с производными 4-гидроксипролина и 1 -(/^рет-бутил)-6-метил-5-бромо-1,2,3,4-тетра-гидро-1,6-пиридин-дикарбоксилатом с дальнейшим получением цис-Ъ-замещенных пиперидинкарбоновых кислот.

1. Frank L. Switzer, Herman Van Halbeek, Elizabeth M. Holt, Charles H. Stammer. Synthesis of (±)-2,3-Methanoproline: A Novel Inhibitor of Ethylene Biosynthesis.

2. Tetrahedrone 1989, 19, 6091-6100.

3. Johannes Haeusler. Darstellung von cis- und J7v/m-C-3-substituierten Prolinverbindungen. (Synthesis of Proline Compounds cis-Substituted and trans-Substituted atC-3). Liebigs Ann. Chem. 1981, 6, 1073-1088.

4. Michael B. Purvis, Joseph W. LeFevre, Vickie L. Jones, David G. I. Kingston, Andre M. Biot, and Francis Gossele. Biosynthesis of Antibiotics of the Virginiamycin Family. Formation of the Dehydroproline Residue. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5931-5935.

5. Ryoichi Kuwano, Daisuke Karube and Yoshihiko Ito. Catalytic Asymmetric Hydrogenation of l-Aza-2-cycIoalkene-2-carboxylates Catalyzed by a trans-Chelating Chiral Diphosphine PhTRAP-rhodium Complex. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 51, 9045 9050.

6. S.-P. Lu and Anita H. Lewin. Enamine/Imine Tautomerism in a,P-Unsaturated-a-Amino Acids. Tetrahedron 1998, 54, 15097-15104.

7. Tanemasa Nagano and Hideki Kinoshita. A New and Convenient Method for the Synthesis of Dehydroamino Acids Starting from Ethyl N-Boc- and N-Z-a-Tosylglycinates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 1605-1613.

8. J.P. Bazurean, J. Le Roux and M. Le Corre. A New Route to Heterocyclic a-Dehydro a-Amino Esters. Tetrahedron Lett. 1988, 29,16, 1921-1922.

9. Haeusler Johannes. Ring-Opening Reactions of 1,2-DidehydroproIines, I. -Synthesis of 4-Hydroxyornithine and Protected 4-Amino-3-hydroxybutyronitriles.1.ebigsAnn. Chem. 1992; 12; 1231-1238.

10. Shin Chung-gi, Takahashi Nobuyuki, Yonezawa Yasuchika. Dehydrooligopeptides. Convenient Synthesis of Various Kinds Of N-Benzyloxycarbonyl-a-dehydroamino Acid Methyl Esters. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 7,2020-2023.

11. Шустов, Г. В., Динесенко, С. Н., Костиновский, Р. Г. Асимметрический азот. Изв. Акад. Наук СССР Сер. Хим. 1986, 8, 1831-1836.

12. Endo Katsuya, Hirayama Kaoru, Aota Yuko, Seya Kazuhiko, Asakura Hirotatsu, Hisamichi Kanehiko. Photooxidative Decarboxylation of Proline, a Novel Oxidative Stress to Natural Amines. Heterocycles. 1998, 47, 2, 865-870.

13. Ochiai Masahito, Kajishima Daisuke, Sueda Takuya. Oxidation of Amines with Hypervalent ter/-ButyIperoxyiodanes: Synthesis of Imines and tert-Butylperoxyamino Acetals. Heterocycles. 1997, 46, 71-76.

14. Sezen Bengue, Sames Dalibor. Oxidative C-Arylation of Free (NH)-Heterocycles via Direct (sp3) C-H Bond Functionalization. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 41, 13244 13246.

15. Shono Tatsuya, Matsumura Yoshihiro, Inoue Kenji. Electroorganic chemistry. 87. Indirect electrooxidation of amines to nitriles using halogen ions as mediators. J.

16. Am. Chem. Soc. 1984,106, 20, 6075-6076.

17. J.-F. Berrien, J. Royer, and H.-P. Husson. Asymmetric Synthesis. 32. A New Access to Enantiomerically Pure (S)-(-)-Pipecolic Acid and 2- or 6-Alkylated Derivatives. J. Org. Chem. 1994, 595, 3769-3774.

18. К. C. Nicolaou, Guo-Qiang. Shi, Kenji Namoto and Federico Bernal. Synthesis of TV-heterocycIes via lactam-derived ketene aminal phosphates. Asymmetric synthesis of cyclic amino acids. Chem. Commun. 1998, 1757-1758.

19. D. A. Cox, A. W. Johnson, A. B. Mauger. A Modified Proline Synthesis. J. Cem. Soc. 1964, 5024-5028.

20. A. B. Mauger, F. Irreverre, and B. Witkop. The Stereochemistry of 3-Methylproline. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 9, 2019-2024.

21. Osada Satoshi, Fumoto Takeshi, Kodama Hiroaki, Kondo Michio. Synthesis of 3-Substituted 2,3-DehydroproIines: Oxidative Decarboxylation of Ethyl Hydrogen Acetoamidomalonate Derivatives. Chem. Lett. 1998, 7, 675-676.

22. Khateeta M. Emerson and Guo-Jie Ho. Synthesis of Substituted Prolines. GB2350113. 11.05.2000.

23. Harold G. Selnick, James C. Barrow, Philippe G. Nantermet, Peter D. Williams, Kenneth J. Stauffer, Philip E. Sanderson, Kanneth E. Rittle, Matthew M. Morrissette. Benzylamine Derivatives and Their Use As Thrombin Inhibitors. W00250056. 27.06.2007.

24. Jeffrey A. Robl, Richard B. Sulsky, David J. Augeri, David R. Magnin, Lawrence G. Hamann. Cyclopropyl-Fused Pyrrolidine-Based Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV and Method. WOO 168603. 20.09.2001.

25. Edwige Lorthiois, Ilane Marek, and Jean F. Normant. Amino Zinc Enolate Carbocyclization Reactions. New Access to Polysubstituted Piperidine Derivatives.

26. J. Org. Chem. 1998, 63, 566-574.

27. Edwige Lorthiois, Ilane Marek, and Jean F. Normant. Diastereoselective and Enantioselective Intramolecular Amino-Zinc-Enolate Carbometalation Reactions. A New Polysubstituted Pyrrolidines Synthesis. J. Org. Chem. 1998, 63, 566-574.

28. Philippe Karoyan, Gerard Chassaing. Asymmetric synthesis of 3-alkyl substituted prolines by alkylation of a chiral sulfone. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7, 1221-1223.

29. Raman Sharma and William D. Lubell. Regioselective Enolization and Alkylation of 4-Oxo-iV-(9-phenylfluoren-9-yl)proHne: Synthesis of Enantiopure Proline-Valine and Hydroxyproline-Valine Chimeras. J. Org. Chem. 1996, 61, 202-209

30. N. Andre' Sasaki, Michael Dockner, Ange'le Chiaroni, Claude Riche, and Pierre Potier. A Novel Stereodivergent Synthesis of Optically Pure cis- and trans-3-Substituted Proline Derivatives. J. Org. Chem. 1997, 62, 765-770.

31. Gary A. Flynn. 3-Substituted Pyrrolidines Useful as Inhibitors of Matrix Metalloproteinases. US2002/0037859. 28.03.2002.

32. Jeffrey S. Sabol, Gary A. Flynn, Dirk Friedrich, Edward W. Huber. Constrained Amino Acids. The Synthesis of Glutamine Mimetics. Tetrahedron Lett. 2002, 38, 21, 3687-3690.

33. Claus Herdeis and Hans Peter Hubmann. Synthesis Of Homochiral 3-Substituted Glutamic Acids and Prolines from Pyroglutamic Acid. Tetrahedron: Asymmetry. 1994, 5, 3, 351-354.

34. Robert T. Shuman, Paul L. Ornstein, Jonathan W. Paschal, and Paul D. Gesellchen. An improved synthesis of homoproline and derivatives. J. Org. Chem. 1997, 62, 765-770'.

35. Lain-Yen Hu, Todd R. Ryder, Sham S. Nikam, Elizabeth Millerman, Balazs G. Szoke, Michael F. Rafferty. Synthesis and Biological Evaluation of Substituted 4-(OBz)phenylalanine Derivatives as Novel N-Type Calcium Channel Blockers.

36. BioMed. Chem. Lett. 1999, 9, 1121-1126.

37. Chakrapani Subramanyam, Sankar Chattarjee and John P. Mallamo. A Convenient Synthesis of 3-Subbstituted Pipecolinic Acid Methyl Asters. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4, 459-462.

38. Hendrik H. Mooiweer, Henk Hiemstra, Hendrikus P. Fortgens, Nico Speckamp. Intramolecular Reactions of Acyclic N-Acyliminium Ions. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 28, 3285-3288.

39. Lutz F. Tietze and Matthias Bratz. Diastereoselective Formation of Substituted Cyclic Non-Proteinogenic a-Amino Acids by Cyclization of Activated Imines.1. Synthesis 1989, 439-442.

40. Takatoshi Kanayama, Kazumasa Yoshida, Hideto Miyabe, Tetsutaro Kimachi and Yoshiji Takemoto. Synthesis of «-Substituted r-Amino Acids with Use of Iridium-Catalyzed Asymmetric Allylic Substitution. J. Org. Chem. 2003, 68, 16, 765-770.

41. G. Buckton, Ann. 1859, 109, 225.

42. R. Reich, С. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1923, 177, 322.

43. H. Gilman, J. M. Straley, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1936, 55, 821.

44. M. S. Kharasch, P. O. Tawney. Factors Determining the Course and Mechanisms of Grignard Reactions. П. The Effect of Metallic Compounds on the Reaction between Isophorone and Methylmagnesium Bromide. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63,2308.

45. В. H. Lipshutz, S . Sengupta. Organocopper Reagents: Substitution, Conjugate Addition, Carbo/Metallocupration, and Other Reactions. Organic Reactions. Published by John Wiley and Sons, Inc. 1992, Volume 41,135.

46. N. Krause, "Metallorganische ChemieSpektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 1996, pp. 175-200.

47. В. H. Lipshutz, ''Organometallics in Synthesis", M. Schlosser (Ed.), Wiley, Chichester, 1994, pp. 283-382.

48. N. Krause, A. Gerold. Regio- and Stereoselective Syntheses with Organocopper Reagents. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 186-204.

49. H. Gilman, R. G. Jones, L. A. Woods. The Preparation of Methylcopper and some Observations on the Decomposition of Organocopper Compounds. J. Org. Chem. 1952, 17, 1630.

50. H. O. House, W. L. Respess, G. M. Whitesides. The Chemistry of Carbanions. XII. The Role of Copper in the Conjugate Addition of Organometallic Reagents. J.1. Org. Chem. 1966,31,3128.

51. G. M. Whitesides, W. F. Fisher, J. San Filippo., R. W. Bashe, H. O. House. Reaction of lithium dialkyl- and diarylcuprates with organic halides. J. Am. Chem. Soc. 1969,91,4871-4882.

52. В. H. Lipshutz, R. S. Wilhelm. Chemistry of higher order, mixed organocuprates. 4. The stereochemical outcome of substitution reactions at unactivated secondary centers using organocopper reagents. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4696.

53. P. G. Edwards, R. W. Gellert, M. W. Marks, R. Bau. Preparation and structure of the phenylcopper (Cu5(C6H5)6.-) anion. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2072.

54. В. Н. Lipshutz, R. S. Wilhelm, D. M. Floyd. Chemistry of higher order, mixed organocuprates. 1. Substitution reactions at unactivated secondary centers. J. Am.

55. Chem. Soc. 1981, 103, 7672-7674.

56. J.-P. Gorlier, L. Hamon, J. Levisalles, J. Wagnon. Unsymmetrical cyano-cuprates as reagents in substitution and addition reactions. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973, 88.

57. В. H. Lipshutz. Applications of Higher-Order Mixed Organocuprates to Organic Synthesis. Synthesis 1987, 325-342.

58. В. H. Lipshutz, "Advances in Metal-Organic Chemistry", L. S. Liebeskind, Vol 4, JAI Press, Greenwich, USA, 1995, pp. 1-64.

59. Norbert Krause. New Results Regarding the Structure and Reactivity of Cyanocuprates The End of an Old Controversy. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 79-81.

60. В. H. Lipshutz, S. Sengupta. Organocopper Reagents: Substitution, Conjugate Addition, Carbo/Metallocupration, and Other Reactions. Organic Reactions. Published by John Wiley and Sons, Inc. 1992, Volume 41, 135.

61. P. Wipf. Transmetalation Reactions in Organocopper Chemistry. Synthesis, 1993, 537.

62. E. Negishi. Organometallics in Organic Synthesis. Wiley: New York, 1980.

63. Norbert Krause. New Results Regarding the Structure and Reactivity of Cyanocuprates The End of an Old Controversy. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 79-81.

64. G. Boche, F. Bosold, M. Marsch, K. Harms. The Crystal Structures of a Lower Order and a "Higher Order" Cyanocuprate: <BuCu(CN)Li(OEt2)2.«, and [/BuCu*Bu{Li(thf)(pmdeta)}2CN].^gew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1684-1686.

65. Takefumi Momose andNaoki Toyooka. Asymmetric Synthesis of the Indolizidine Alkaloids 207A, 209B, and 235B': 6-Substituted 2,3-Didehydropiperidine-2-carboxylate as a Versatile Chiral Building Block. J. Org. Chem. 1994, 59, 943-945.

66. Naoki Toyooka, Keiko Tanaka and Takefumi Momose. Highly Stereoselective Construction of fraws-(2,3)-c/s(2,6)-Trisubstituted Piperidines: An Application tothe Chiral Synthesis of Dendrobates Alkaloids. Tetrahedron 1997, 53, 28, 95539574.

67. Naoki Toyooka, Maiko Okumura and Hiroki Takahata. Enantioselective Total Synthesis of the Marine Alkaloid Lepadin B. J. Org. Chem. 1999, 64, 7, 2182-2183.

68. Naoki Toyooka, Maiko Okumura and Hideo Nemoto. Stereodivergent Process for the Synthesis of the Decahydroquinoline Type of Dendrobatid Alkaloids. J. Org. Chem. 1999, 67, 6078-6081.

69. Naoki Toyooka, Hideo Nemoto, Masashi Kawasaki, H. Martin Garraffo, Thomas F. Spandec and John W. Daly. Enantioselective syntheses of two 5, 9E diastereomers of 223У, an alkaloid from the poison frog Dendrobates pumilio. Tetrahedron 2005, 61, 1187-1198.

70. Naoki Toyooka, Ayako Fukutome and Hideo Nemoto. Synthesis of Alkaloid 223A and a Structural Revision. Org. Lett. 2002, 4,10, 1715-1717.

71. Naoki Toyooka, Ayako Fukutome, Hiroyuki Shinoda and Hideo Nemoto. Total Synthesis of the Antipode of Alkaloid 205B. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 38083810.

72. Naoki Toyooka, Ayako Fukutome, Hiroyuki Shinoda and Hideo Nemoto. Stereodivergent synthesis of the 2,3,5,6-tetrasubstituted piperidine ring system: an application to the synthesis of alkaloids 223A and 205B from poison frogs.

73. Tetrahedron 2004, 60, 6197-6216.

74. Naoki Toyooka, Maiko Okumura, Toshiyuki Himiyama, Akiko Nakazawa, Hideo Nemoto. Synthesis of 2-Carboxy-6-hydroxyoctahydroindole (Choi) Core Unit for the Synthesis of Aeruginosins. Synlett 2003,1, 55-58.

75. A. Zaparucha, M. Danjoux, A. Chiaroni, J. Royer and H.-P. Husson. Asymmetric Synthesis of 3-AIkyl Pipecolinic Acids. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3699-3700.