Аренофосфепины с трех-, четырех- и пяти- координированным атомом фосфора. Синтез и некоторые реакции тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

Борисова Юлия Юрьевна

АРЕНОФОСФЕПИНЫ С ТРЕХ-, ЧЕТЫРЕХ- И ПЯТИ-КООРДИНИРОВАННЫМ АТОМОМ ФОСФОРА. СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ РЕАКЦИИ

02.00.08 — химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань-2006

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганнческих соединений Химического института им. А.М.Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина" Министерства образования и науки Российской Федерации

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Коновалова Ирина Вадимовна Научный консультант: , доктор химических наук, профессор

Миронов Владимир Федорович

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Пудовик Михаил Аркадьевич

кандидат химических наук Сахибуллина Виктория Григорьевна

Ведущая организация Казанский государственный

технологический университет

Защита состоится 21 сентября 2006 г. в 14.00 ч на заседании Диссертационного совета К 212.081.04 по химическим наукам при Казанском государственном университете им. В.И. Ульянова-Ленина по адресу: 420008. г. Казань, ул. Кремлевская, 18. Химический институт им. А.М.Бутлерова. Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008. г. Казань, ул. Кремлевская, 18. Казанский государственный университет, Научная часть.

Автореферат разослан 21 августа 2006г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат химических наук, доцент _ Л.Г.Шайдарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

- Актуальность работы. Работа направлена на решение одной из важных проблем современного органического синтеза, включающей дизайн новых гетероциклических систем и разработку реакций для целенаправленного получения веществ с заданными (в том числе практически полезными) свойствами. Одним из перспективных подходов для решения этой проблемы является синтез полифункционально замещенных Р(Ш)-гетероциклических структур, способных либо самостоятельно. либо под действием соединений с активированными кратными связями приводить к необычным кольчатым системам, труднодоступным для получения иными методами. Особенно важны циклические системы, содержащие макроэрги-ческие ангидридные связи, такие как смешанные производные фосфористой и кар-боновой кислот. Открытоцепные и циклические структуры с макроэргическими связями Р-О-С(О) играют огромную роль в биоэнергетике клетки, в частности стадии гликолиза (окисление глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназой-и др.). Среди такого типа соединений циклические производные менее всего исследованы. Одновременное присутствие нуклеофильного атома фосфора и легко уходящей карбоксильной группы создает необходимые предпосылки для использования смешанных циклических ангидридов фосфористой и карбоновой кислот в реакциях с соединениями, содержащими активированные кратные связи. В результате таких реакций образуются новые циклические структуры с увеличенным по сравнению с исходным соединением циклическим остовом. Следует также отметить, что присутствие нескольких функциональных групп в одной молекуле приводит к реализации самых разнообразных превращений, весьма чувствительных к условиям проведения реакции, наличию третьих реагентов и т. д. Это позволяет в определенной мере прогнозировать свойства указанных систем и добиваться желаемого синтетического результата. Создание методологии использования таких фосфорсодержащих гетеро-циклов и органическом синтезе является актуальной задачей.

Целью работы является разработка методологических подходов к использованию циклических фосфорилированных производных гидрокси- и аминокарбоно-вых кислот и родственных соединении в синтезе новых типов Р-гетероциклов на основе оригинальных реакций расширения и сужения Р(Ш)-гетероциклов под действием соединений с активированными кратными связями.

Научная новизна работы. В работе разработаны методологические подходы к синтезу новых Р(Ш, IV. У)-гетероциклов на основе природных гидрокси- и аминокарбоновых кислот. Впервые проведено систематическое исследование реакций циклических фосфорилированных производных 3-метил-, 4-мегил-, 4-хлор-, 5-хлорсалициловой, 2-гидрокси-, 2-гидрокси-б-метилникоти]ювой. 3-гидроксипико-линовой, Ы-фенилантраниловой кислот, содержащих различные экзоциклические заместители у атома фосфора, с гексафторацетоном. хлоралем, этиловыми эфирами бензоилмуравьиной и пировиноградной кислот, тетрафторпропиловым эфиром 4-хлорбензилиденмалоновой кислоты, дибензоилом и фенантренхиноном. Выявлены условия и реагенты, позволяющие целенаправленно получать 1,3,2- и 1,4,2-диокса-фосфепины, 1,3.2-оксазафосфепины, а также 1,2-азафосфепины с высокой степенью регио- и стереоселективности. Установлен ряд особенностей в свойствах фос-фепинов. аннелированных с пиридиновым кольцом, в частности склонность к не-

реносу алкильного заместителя öt атома фосфора к атому азота и высокая чувствительность к гидролизу. i: -"'

В работе предложено использование реакций гидролиза полученных семи-членных Р-гетероциклов в синтезе функиионализированных фторированных гил-роксикетонов. труднодоступных для получения иными методами. Вовлечение последних в реакции фосфорилирования позволило получить новые функционально замешенные производные Р(Ш) - 2-К-4,5-дигидро-4.4-бис(трифтормстил)-5-оксо-бензо[с/]-1.3.2-диоксафосфепины, которые содержат активированную карбонильную группу в у-положении к атому фосфора. Выявлена необычная особенность таких систем - достаточная устойчивость, граничащая со склонностью к внутримолекулярным процессам циклизации. Обнаружено также, что новые Р-производные способны к реализации самых разнообразных превращений под действием реагентов с активированными кратными связями, в частности к образованию спирофос-форанов «пропеллерного» (фосфатранового) типа.

■ Практическая значимость работы. Разработаны эффективные подходы ре-гио- и стереоселективного синтеза новых полифункциональных семичленных Р-гетсроциклов, которые являются Р-аналогами биологически активных природных соединений с антидепрессантными, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами. Они также перспективны в качестве полифулкщюнальных ли-гандов нового типа в синтезе металлокомплексов, обладающих каталитической активностью в различных реакциях. Многообещающим является использование полученных фосфорных гетероциклов для синтеза функиионализированных органических соединений ароматического и гетероциклического рядов, в частности фторированных гидроксикетонов. .

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации изложены в 5 статьях, опубликованных в центральных российских изданиях и в сборниках научных трудов, а также в тезисах 14 докладов. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XVII Менделеевском съезде по обшей и прикладной химии (Казань. 2003 г). XVI Международной конференции по химии фосфора (ICCPC-XVI) (July 4-9. 2004. Birmingham, UK). XIII Российской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2003), VII, VIII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004 и Казань, 2005); Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), Международной конференции «Modern Trends in organoelement and polymer chemistry» (Moscow, 2004), IV Международном Менделеевском конкурсе научных исследований молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2004). 4th Fourth Internationa! Youth Conference on Organic Synthesis (St.-Petersburg, 2005). International Symposium «Advances in Science for Drug Discovery» (Moscow. 2005). III, V научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологам XXI века» (Казань, 2003 и 2005), итоговой научной конференции КГУ и ИОФХ КазНЦ РАН (Казань, 2006), юбилейной научной сессии, посвященной 90-летию со дня рождения чл.-корр. РАН проф. А.Н.Пудовика (Казань,- 2006). 3-й Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006) и Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (С.-Петербург, 2006).

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. А.М.Бутлерова Казанского государственного университета им. В.И. Ульянова-Ленина в соответствии с темой Министерства образования и науки РФ «Теоретическое и экспериментальное исследование взаимосвязи структу ры и реакционной способности органических соединений фосфора различной координации, а также производных других непереходных элементов и разработка на его основе эффективных методов синтеза новых типов веществ» (рег. № 01200106137). Работа поддержана также [рантами «Университеты России» (№ УР. 05.01.006. УР. 05.01.080). программой Президента РФ по .поддержке ведущих научных школ (гранты № 00-15-97-424. НШ-750.2003.3) и совместной программой CRDF и Министерства образования РФ «Фундаментальные исследования и высшее образование» (REC-007).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 188 страницах, содержит 30 таблиц, 44 рисунков и состоит из введения, грех глав, выводов, списка цитируемой литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Реакционная способность циклических производных трехвалентного фосфора», в котором показано разнообразие процессов, протекающих с участием фосфорсодержащих циклических соединений (охвачен период 1999-2006 гг.). Вторая глава посвяшена обсуждению полученных экспериментальных результатов. Третья глава содержит описание проведенных экспериментов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтез и исследование элементоорганических гетероциклов, содержащих атом фосфора в различной координации, особенно актуальны в последнее время благодаря широким возможностям практического использования в медицине, фармакологии. в различных областях сельского хозяйства, а также в органическом синтезе. Среди них выделяются гетероциклы, содержащие макроэргичёские связи, такие как Р-О-С(О), перспективные для полифункционализации органических соединений. то есть одновременного выполнения нескольких синтетических операций (например, ацилирование. фосфорилирование, конденсация). К таким соединениям относятся фосфорилированные производные гидрокси- и аминокарбоновых кислот (салициловой, гидроксиникотиновой, гидроксипиколиновой, антраниловой), применяемые в последнее время в синтезе устойчивых семичленных гетероциклов - фосфепинов. Основной задачей, при этом, является разработка эффективных ре-гио- и стереоселективных методов синтеза новых полифункциональных Р-гетероциклов с желаемой структурой и заданным свойствами.

Учитывая несомненную перспективность, большую теоретическую и практическую значимость таких соединений, мы сосредоточились на использовании производных гетероциклического ряда в синтезе новых типов Р-гетероциклов. в том числе под действием соединений с активированными кратными связями.

1. Взаимодействие замешенных бензо|(/]-1,3,2-диоксафосфори110в с гексафторацетоном и хлоралем

Бензо[с/]-1,3,2-диоксафосфорин-4-оны (1а-д). содержащие заместитель в бен-зофрагменте. синтезированы реакциями фосфорилирования спиртов салицилхлор-

фосфитами в присутствии триэтиламина. Их строение подтверждено методами ИК. ЯМР ''Р. 'Н спектроскопии, состав-данными масс-спектрометрии.

Впервые показано, что хлор- и метилзамещенные в бензофрагменте сали-цилфосфиты (1а-д) способны в мягких условиях образовывать производные бензо-[с/]-1,3.2-диоксафосфепинов (2а-д) с высокой региоселективностью. Их строение подтверждено спектральными методами, состав — данными элементного анализа. Соединения (2а. 2в) - кристаллические вещества, остальные фосфепины - густые жидкости. Можно предположить, что реакция начинается с нуклеофильной атаки атома фосфора соединения (1) на углерод карбонильной группы второго реагента с образованием биполярного иона (А), который далее претерпевает перегруппировку в ион со связью Р~-0-С~ (Б). Последующее нуклеофильное замещение у карбонильного атома уг лерода приводит к конечному продукту реакции (2).

О

2а-д

И = Ме, Х= 6-С1 (1а); СН2СГ2СНГ2, 6-С1 (16); Ме, 7-С1 (1в); ЕЪ 7-Ме (1г); ЕЪ8-Ме (1д); И = Ме, X = 7-С1 (2а); СН2СГ2СНГ2, 7-С1 (26); Ме, 8-С1 (2в); Е», 8-Ме (2г); Е1,9-Ме (2д)

Данные рентгеноструктурного анализа также подтверждают структуру фос-фепинов (2а. 2в) (рис. 1, 2).

Рис. 1. Геометрия молекулы (2а).

с«.аЧ О <),л

Рис. 2. Геометрия молекулы (2в).

Молекула соединения (2в) отличается от молекулы 2а только положением заместителя — атома хлора — в конденсированном бензольном кольце, однако это влечет существенное изменение кристаллической структуры. В асимметрической части элементарной ячейки триклинного кристалла соединения (2в) находятся две независимые молекулы фосфепина (на рис. 2 показана одна из них), причем конфи-

гурания атома фосфора в них противоположна. Конформация гетероциклов независимых молекул (2в) й Молекулы (2а) - искаженная ванна с плоским фрагментом 0,Сч'1С5'1С\ от которого атомы Р\ О3 и С4 отклонены в одну сторону на различные расстояния. Фосфорильная группа находится в псевдоэкваториальном положении, а мстоксигруппа - в псевдоаксиальном.

Г идролиз фосфепина (26). проведенный в водно-спиртовой среде при нагревании (60°С). приводит в; образованию фторсодержащего гидроксикетона (3). * резН?!^-

о

Н2О, ЕЮН

-Н(СГ2)2СН20Н С1 -Н3РО4

ОН

СРЗ ЗБ

В спектре ЯМР 'Н соединения (3) присутствуют два типа сигналов групп ОН. одна из которых участвует во внутримолекулярной водородной связи. Однако: полученные спектральные данные не указывают какая именно ОН-группа принимает участие в этой связи. Вопрос о структуре был решен на основании рентгеноструктурного анализа (рис. 3), который показал, что атом кислорода карбонильной группы в кристалле связан с протоном гидроксильной группы О1—И1 (форма Б),

Впервые показано, что хлорзамещенные в бенчофрагменте фосфиты (1а-в) способны в мягких условиях (ОЬСК. 20°С) образовывать с хлоралем производные бензо[йГ|-1.4.2-диоксафосфепинов (4а-в) с высокой регио- и стереоселективностью. По-видимому, реакция включает нуклео-фильную атаку атома Р на электрофильный атом углерода хлораля (промежуточный биполярный ион А). Последующая нуклеофильная атака алкоксид-аниона на чндо-циклический карбонильный углерод приводит к образованию соедиггений (4а-в).

риз

Рис. 3; Геометрия кетона (3).

р,ОЯ

3| + С13ССНО

444 '

еж

>-СС1з

4а-в о

К = Ме, X ■= 6-С1 (1а); СН2СК2СНГ2,6-С1 (16); Ме, 7-С1 (1в); К — Ме, X = 7-С1 (4а); СН2СТ2СНГ2, 7-С1 (46); Ме, 8-С1 (4в)

Структура выделенных соединений (4а-в) [сольваты с молекулой бензола (4а) и ССи (4б)| была подтверждена методом РСЛ (рис. 4. 5).

Рис. 4. Геометрия сольвата молекулы (4а) с Рис. 5. Геометрия сольвата молеку-бензолом. лы(4б)сСС14.

Введение донорного метального заместителя в бензофрагмент салицилфос-фитов (1г, д) привело к реализации двух направлений в реакции с хлоралем. Первое направление (преимущественное) приводит, так же как и в случае хлорпроизвод-. ных салицилфосфитов (1а-в), к образованию 1,4.2-диоксафосфепинов (4г. 4д) с высокой степенью стереоселективности (6Р 11.1-11.4 м.д.). Второе направление - это образование открытоцепных винилфосфатов (5а,б) (продуктов реакции Перкова) (5р-12.1 н- -13.2 м.д.) в очень мягких условиях. Строение соединений (4, 5) доказа-

Р и ИКС.

СЬССНО

Ме

О+^СШ

°Тссь

О-

ОЕ4

5 4 ЬССЬ

О

7-Ме (1г, 5а); 8-Ме <1д, 56);

8-М е (4г), 9-М е (4д)

4г,д

ОЕ1 СГ ОСН=СС12

ОШ

«¿Н=СС12 5а,б

Схема реакции, так же как и в предыдущих случаях, включает образование биполярного иона (А), который далее может стабилизироваться двумя путями - за счет внутримолекулярного нуклсофильного замещения у карбонильного атома углерода с последующим образованием продуктов расширения исходного гетероцик-ла (4г, д) (направление 1) и за счет перегруппировки в квазифосфониевую соль (Б) с последующим раскрытием фосфоринанового цикла, приводящим к винилфосфа-там (5а. б) (направление 2).

-92. Взаимодействие 1,3,2-диоксафосфоринопиридинов с гексафторацетоном

Более сложными объектами являются циклические фосфорилированные производные природных гидроксиникотиновой и гидроксипиколиновой кислот, поскольку они содержат дополнительный реакционный центр - атом азота. Использовать методы прямого фосфорилирования. как при синтезе салицилфосфитов. оказалось нецелесообразным из-за конкуренции атома N фосфита с обычно используемым основанием для связывания HCl. Нами установлено, что более оптимальным является фосфорилирование ди-О-триметилсилильных производных гидро-ксикислот. которые легко получаются силилированием гексаметилдисилазаном. В спектре ЯМР 3,Р-{'Н} соединений (ба-д) атом фосфора резонирует в характерной области [5р 121.8-123.0 и 156.1 м.д. (6г)]. Аналогичным образом на основе 3-гидроксипиколиновой кислоты был получен пиридофосфоринон (7) (5р 126.3 м.д.). Строение полученных фосфоринов (ба-д. 7) подтверждено методами ИКС и ЯМР 'Н, состав — масс-спектрометрией.

О

^-хоон (Me3Si)2NH ^yCOOSiMea RPCIg Л ^

•'^N^<>11 -NH3 : Х'"^ м — OSiM ез "M^SiCl X^N'

• ба-д

X = Н, R = ОМе (а), OEt (б), OCH2(CF2)2H (в), Ph (г); X = Ме„ R = OEt (д)

,OEt

(Me3Si)2NH ^Y-OSiMe3 ЕЮГС12

I II " I II

^N^COOH -NH3 N COOSiMe3 -Me3SiCI

Взаимодействие фосфоринов (6а-д. 7) с гексафторацетоном приводит к образованию 1.3.2-диоксафосфоринопирид|1нов (8а-д. 9) [6|> -12.5 + -15.2 и 17.8 м.д. (8г)]. Эти соединения идентифицированы методами ЯМР |3С. 'Н, "р и ИКС. состав подтвержден элемеетным анализом. По-видимому, взаимодействие фосфоринов (ба-д, 7) с гексафторацетоном протекает по схеме, аналогичной реакции салицил-фосфитов (1а-д), и включает образование иона (А) с последующей перегруппировкой Р-С-О -> Р-О-С. В случае 2-этокси-2,5-диоксо-4,4-бифрифторметил)-4,5-йыгнд/зо-1,3,2-диоксафосфепино[6,7-Ь] пиридина (9) был получен монокристалл (из СОС13), пригодный для исследования рентгеноструюу рным анализом (рис. 6).

'OEt

OEt

CF3CCF3-

-CF3

О CF3 ~ X = II, R = ОМе (а), OEt (б), OCH2(CF2)2H (в), 8а-д Ph (г); Х= Мс , R = OEt (д)

Конформация семичленного гетероцикла молекулы (9) — искаженная ванна. Он имеет плоский четырехатомный фрагмент 01С',"С5аС5. конденсированный с пиридиновым кольцом, а атомы Р2. О3 и С4 отклоняются от этой плоскости в одну сторону на разные расстояния. Фосфорильная группа находится в псевдоэкваториальном положении, а метоксигруппа - в псевдоаксиальном.

Соединение (8а) оказалось очень неустойчивым как само по себе, так и по отношению к влаге воздуха. Уже в процессе выделения (кристаллизацией из метилен-хлорида или осаждением ацетоном из ме-тиленхлорида) или при хранении оно достаточно быстро превращается в соединения (10). и (11), строение которых было установлено на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н, "С-^Н}. 13С. "К 3,Р и ИКС. Надо сказать, что в целом величины химических сдвигов углеродов пиридинового кольца в фосфепине (11). а также величины констант 1С лучше согласуются с незаряженной структурой (11Б), нежели с цвиттер-ионной формой (11 А).

Рис. 6. Геометрия фосфепина (9).

чо~ р=о 1

10 \ О-

о №

Ц-СГз

о

о- _р=о \

о-

11А

Соединения (10, 11) оказались весьма чувствительными к гидролизу. Если полученную в результате реакции смесь сразу обрабатывать водным ацетоном, то кристаллизацией удается выделить продукт, не содержащий фосфора. На основании данных ЯМР 'Н и '"'С продукту гидролиза была приписана структура 1-метил-3-(2-гидрокси-1-оксо-2-трифторметил-3,3.3-трифторпроп-1-ил)-пиридин-2-она (12). Положение сигналов в спектре ЯМР 'Н пиридинона (12) достаточно сильно зависит от растворителя. Так, разница в химических сдвигах протонов Н46 в С ОСЬ А (8ц4 -«и6) = 0.33 м.д.. тогда как в ацетоне Д = 0.07 м.д. Это может быть связано с изменением системы водородных связей в молекуле, например, с изменением положения равновесия двух форм (12А, 12Б).

10 +

Дробной кристаллизацией удается также получить фракции кристаллов, обогащенных (70-80 %) соединением (13). Так же как и в случае соединения (12), положение сигналов в спектре ЯМР 'Н пиридин-2-она (13) зависит от растворителя и связано с реализаций различных типов водородных связей и обменными процессами. Строение соединения (12) также было установлено методом рснтгеноструктур-ного анализа (рис. 7). ' : - ' " ,

Рис. 7. Геометрия молекулы соединения (12) в кристалле (показана одна из двух независимых молекул).

Гидролиз фосфепинов (8б-д), проведенный в водно-спиртовой среде при нагревании (60°С), приводит также к образованию фторсодержащих производных пиридинона-2 (13) и (14). Интересно отметить, что при гидролизе пи-ридофосфепинов (8б-д) образуется N11-форма пиридинона-2. а не ОН-форма как в случае с бензо[</]-1.3.2-диоксафосфепином (26)."

8б-д

НгО,ЕЮН -RH, -Н3РО4

Х = Н(13), Ме (14)

О CF3

CF3

О

О"»

13А, 14А

Н 13Б, 14Б

Пиридин-2-оновая структура соединений (13, 14) подтверждается методами ЯМР |3С, иС-{'Н), *Н и ИК спектроскопии, а также рентгеноструктурным анализом (рис. 8. 9).

Рис. 9. Геометрия молекулы (14).

Рис. 8. Геометрия молекулы (13). .

3. Реакции 2-К-беизо|<7]-1,3,2-оксазафосфорин-8-онов с соединениями, содержащими активированные связи С=0 и С=С

2-К-Бензо[с/]-1.3,2-оксазафосфорин-8-оны (15а, б), содержащие атом азота в фосфорсодержащем гетероцикле, синтезированы фосфорилированием М-фенилант-раниловой кислоты дихлорфосфитами (или фенилдихлорфосфином) в присутствии триэтиламина. Строение соединений (15а, б) подтверждено методами спектроскопии ЯМР Э|Р. 'Н. ИКС, состав - данными элементного анализа. Установлено, что реакции 1,3.2-оксазафосфоринов (15а, б) с карбонильными соединениями, такими как гексафторацетон, этиловые эфиры бензоилмуравьиной и пировиноградной кислот, достаточно легко приводят к образованию 1,3,2-оксазафосфепинов. При этом соединения (16а.; б) были получены с высокой регио- и стереоселективностью [8р 12.9 (16а) и -6.3 м.д. (166)], а соединения (17, 18) - в виде смеси диастереомеров в соотношении - 1.: 1 [(5Р -2.4 и -2.7 м.д. (сб) (17), 8Р -2.3 (с//) и -4.1 м.д. (Л) (18)]. ■'".."'■

О СГз 16а, б

Продукты реакций охарактеризованы методами спектроскопии ЯМР и ИКС, данные которых хороша согласуются с предложенными структурами. Строение соединения (17а) подтверждено также методом РСА (рис. 10).■ > ^ . ' : ' . • Обнаружено - также,,,что 2-Я-бензо[«/]-1.3Л-оксазафосфорин-8-оны, (15а. б) , способны вступать в реакцию гсдбис(2,2.3,3-тетрафторпропиловым): эфиром =4-хлорбензилиденмалоновой кислоты; Взаимодействие протекает в мягких условиях. ,1.о высокой регио- и стереоселективностью и приводит к образованию бензо[с(]-1,2-,'азафосфепинов (19а;б) [8,. 24.1 (¿,) и 5Р25.0 м.д. (с/.)'(19а).'5р 20.2 (¿,) и 8Р20.! м.д. •(¿А) (196)]. ..... .......■ ^-л,^.;,,:..-,.,.;..,,^ : -- -

Реакция. по-видимому. протекает но схеме, включающей нуклеофильную агаку фосфора на р-атом. углерода идснового производного с образованием биполярного иона (А), дальнейшая стабилизация которого осуществляется путем нуклсофильно-го замещения у -гибридного атома углерода фосфоринового цикла с возникновением новой связи С-С и образованием 1.2-азафосфепинов (19а, б). Строение соединений (19а, б) доказано методами ЯМР 'Н. |3С, 13С-{'Н}. 51Р и ИКС. а также масс-спектрометрией электронного удара.

РЬ

I

И = РЬ (а), ОЕ» (и),Ир = СН2СТ2СНК2

4. Синтез и реакции 4,5-<)«г«дро-4,4-бис(трифторметил)-2,5-диоксо-2-фенил-бензо[</]-1,3,2-диоксафосфепинов с соединениями, содержащими активированные кратные связи

Производные трехвалентного фосфора являются ключевыми в синтезе разнообразных фосфорорганических соединений с различной координацией атома Р и проявляют в большинстве случаев выраженные нуклеофильные свойства. Введение атома фтора в соединения трехвалетного фосфора практически всегда приводит к изменению свойств полученных производных по сравнению с их нефторироваины-ми аналогами, хотя, как правило, атом И в таких производных не является реакционным Петром. Гак, нам удалось синтезировать такие циклические производные Р(Ш), в которых атом фосфора включен в семичленный цикл, а в ^-положении к: нему расположены активированная карбонильная группа й трифторметильные за-. ' местители. Новые" Р-гетероциклы были получены фосфорилированием фгориро-'* ванных гидрокейкетонов' (3. 20^производными Р(Ш) в присутствии триэтиламина. Бензофосфепиноны (21а. б) довольно устойчивы в инертной атмосфере, но при длительном воздействий кислородавоздуха могут окисляться до а'Х'-фосфепшюв (22а. б).

Рис. 10. Геометрия фосфенина (16а).

,ОН

ti он

3,20 " 21а, б ° Ср3

X = H (20,21а, 22а), Cl (3,216,226) ?

' Кроме того, исследования показали, что бензофосфепиноны (21а. б) способны к внутримолекулярному превращению под действием температуры или при длительном выдерживании в инертной атмосфере. По-видимому, в результате атаки агОма фосфора на углерод эндоциклической карбонильной'группы возникает биполярный ион (А), стабилизация которого приводит к спирановой структуре (23а. S|. 65.1 м:д\). (236, 5Р 63.0 м.д.).

Ph

Однако попытка выделения оксирана (23а) приводи! к сю гидролизу до соединения (24а). которое имеет интенсивное поглощение в ПК спектре в области гидроксильных групп (3074. 2798 см"1). Анализ данных ЯМР спектросконии и РСЛ (рис. 11) позволяет также заключить, что образуется диол (24а). Очевидно, соединение (23а) является гидролитически весьма неустойчивым.

Особый интерес представляет исследование химических свойств новых Р-гете-роциклов (21а, 6). а также выявление влияния структурных особенностей на-синтетический результат в реакциях с карбонильными соединениями. Так. реакция фосфони-тов (21а. 6) с гексафторацетоном приводит к образованию необычных структур «пропеллерного» (фосфатранового) типа - спиро-фосфоранов (25а, б), содержащих три малых цикла, анелированных по связи фосфор-углерод. В спектре ЯМР ""Р-{'Н} им соответствуют сигналы с 5|. 9.0 (25а) и 11.0 м.д. (256).

Рис. 11. Геометрия фосфепина (24а).

Строенне соединении (25а, б) было установлено методами ЯМ? II и С использованием методик DEPT. 2D COSY, HSQC. НМВС. Дискуссионным остается вопрос о механизме образования фосфатрановых структур (25а. б). Можно предположить, что в присутствии молекулы гексафторацетона происходит внутримолекулярная нуклеофильная атака атома фосфора на углерод эндоциклической карбонильной группы бензофосфепинона с одновременным переносом электронной плотности с атома кислорода на электрофильный атом углерода г ексафторацетона. Образовавшийся в результате этого процесса биполярный ион (А) превращается в соответствующий спирофосфоран (26а. б).

21а,б (¿> СГз

Р O.CF3 ■(ГЧТз

F3C X = 11 (а), С1 (б)

О Ph

i;VF3

6° CF3 /

CF3 25а,б

Соединения (25а. б) кристаллизуются из СН2С12 и их структура была также подтверждена рентгеностуктурным анализом (рис. 12. 13). Геометрия, атома фосфора молекул фосфоранов (25а, б) - незначительно искаженная тригональная би-пирамида, в основании которой лежат три атома кислорода О2, О8 и О9. Необычной особенностью этой молекулы является аксиальное расположение связей Р'-С5 и Р1-С13. не согласующееся с правилом апикофильности. По-видимому, аксиальное расположение связи Р'-С3, являющейся обшей для трех малых циклов, наиболее выгодно!

Рис. 12. Геометрия фосфорана (25а).

Рис. 13. Геометрия фосфорана (256).

При длительном выдерживании фосфорана (256) в ацетоне без предохранения от влаги воздуха происходит его гидролиз до 5-гидрокси-2-оксо-2-фснил-4,4-бис(трифторметил)бензо[с/]-1,3,2-диксафосфе[1ина (26) (5|> 18.8 м.д). При этом происходит разрыв связи Р-С и отщепление бис(трифторметильного) заместителя:

CI

,CF3 H2P CF3 -(CF3)2C(OH)2

<F3

Ph

F3C CF3 256

26 HO Cp3

Взаимодействие 1,3.2-диоксафосфепинона (21a) с хлорапем приводит также к образованию продукта фосфатрановой природы - З-трихлорметил-10.10-бис-(три-фторметил )-1 -фенил-6.7-бензо-2.4.8.9-тетраокса-1 -фосфатри иикло[3.3.015,2]-децена (27а) (5|> 4.6 м.д.). Весьма неожиданным оказалось то. что хлорзамещенный в бен-зофрагменте бензофосфепинон (216) реагирует с хлоралем по двум направлениям. Первое направление, как и в случае фосфонита (21а). - образование спирофосфора-на «пропеллерного» типа - фосфатрицикло[3.3.0''5.2]децена (276) (8Р 6.0 м.д.). Второе Направление. которое является преимущественным, приводит к образованию бициклической спирановой структуры (28) (8Р 14.8 м.д.). в которой отсутствуют трифторметильные фуппы. Строение соединений (27, 28) подтверждено методами ЯМР 'Н. 31Р. '"'С., масс-спектрометрией высокого разрешения, а также методом рентгеноструктурного анализа (рис. 14. 15).

По всей вероятности, схема образования пропеллерных структур (27а. б) аналогична таковой в реакции с гексафторацетоном. Механизм образования спирановой структуры (28) не ясен и является предметом отдельного исследования. Можно только предположить, что происходит образование карбена [СС1дСН:] и каким-то образом вытесняется молекула гексафторацетона. Примечательно и то. что хотя молекулы имеют четыре хиральных центра, происходит образование одного диастереомера.

При длительном выдерживании фосфорана (27а) в СНС13 без предохранения от влаги воздуха происходит его гидролиз до 2-оксо-2-фенил-4.4-бис(трифторме-тил)-5-(?-(Г-гидрокси-2'-трихлорэтил)-бензо[а']-1,3.2-диоксафосфепина (29). В результате этого процесса происходит разрыв связи Р-С и раскрытие четырех- и пя-тичленных циклов.

Рис. 14. Геометрия фосфорана (27а). Рис. 15. Геометрия спирана (28).

В отличие от хлораля и гсксафторацетона, взаимодействие бензофосфспино-на (21а) с дибензоилом и фенантреихиноном приводит к образованию спирофос-форанов с семичленным циклом - 5-фосфаспиро[4.6]ундеценов-2 (30, 5|. -37.6 м.д) и (31. 5Р -31.9 м.д.). При этом эндоциклическая карбонильная группа фосфепинона (21а) не принимает участия в реакциях. При осторожном гидролизе соединения (31) можно получить несимметричный фосфат (32). в котором оба цикла раскрыты.

Соединения (30-32) выделены в кристаллическом виде и охарактеризованы спектральными методами.

Структура фосфорана (31) подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 16). Геометрия атома фосфора -тригональная бииирамида. в которой диок-сафосфоленовый и диоксафосфениновый циклы расположены в аксиально-экваториальной ориентации. Конформация ссми-членного гетероцикла - искаженная ванна, пятичленный цикл молекулы спирофосфо-рана является плоским.

Рис. 16. Геометрия фосфорана (31).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые показано, что реакции салициловых производных фосфористой кислоты, содержащих заместитель в бензофрагменте, с гексафторацетоном и хлоралем являются удобным методом синтеза новых семичленных Р-гетероциклов - 1,3,2- и 1.4.2-диоксафосфспинов, образование которых протекает с высокой степенью ре-гио- й стереоселективности. Установлено также, что введение донорного метального заместителя в ароматический фрагмент 2-алкоксибензо[(/]-1.3.2-диоксафосфо-рин-4-онов приводит к реализации в реакции с хлоралем двух конкурентнь1х направлений: образованию продуктов расширения исходного цикла - 1.4.2-диокса-фосфепннов. "И продуктов раскрытия цикла - дихлорвинил фосфатов. дальнейшее превращение которых может приводить к циклическим винилфосфатам с отщеплением алкильного заместителя. Выявлено, что гидролиз 1,3,2-диоксафосфегшнов позволяет получать труднодоступные фторированные гидроксикетоны.

2. Реакцией фосфорилирования триметилсилильных производных гидроксинико-тиновой и гидроксипиколиновой кислот алкилдихлорфосфитами впервые получены 1,3.2-диоксафосфорино['/.5-6]пиридин-8(5//)-оны и 1.3,2-диоксафосфорино[3.(5-й]пириди11-4(-/Я)-он. Найдено, что взаимодействие полученных фосфориноиириди-нов с гсксафторацетоном приводит к образованию новых Р-гетероциклов - 1,3,2-диоксафосфепинопиридинов. Выявлено, что 2-метокси-1,3,2-диоксафосфепино[-/,5-6]пйридин-8(£//)-он проявляет склонность к переносу алкильного заместителя от

. атома фосфора к атому азота с образованием после гидролиза ациклического производного пиридинона. Показано, что гидролиз 1,3.2-диоксафосфепинопиридинов приводит к образованию функционально замещенных гидроксикетонов. которые в дальнейшем могут быть использованы в синтез новых Р-гетероциклов. Обнаружено также, что в реакции 2-фенил-1.3,2-диоксафосфорино[4,5-6]пиридин-8(8Н)-она с этиловым эфиром бензоилмуравьиной кислоты происходит окисление исходного фосфорина в фосфонат.

-193. Установлено- что впервые полученные бензо[<^]-1.3.2-оксазафосфориноны реагирую: с тексафторацетоном. этиловыми эфирами бензоилмуравьиной и пировшю-градной кислот по пути расширения шсстичленного цикла до ссмичленного с образованием 1.3.2-оксазафосфепинов с высокой степенью региоселективности. Взаимодействие бензо[£/]-1,3,2-оксазафосфоринонов с бис(2.2.3.3-тетрафторпропило-вым) эфиром 4-хлорбензилиденмалоновой кислоты позволяет получать новые функционально замещенные гетероциклы - 1,2-азафосфепины.

4. Разработан метод синтеза нового класса производных трехвалентного фосфора -4.5-с)г(г!/фо-2-фенил-4-4-бис(грифторметил)бензо[(У]-1.3.2-диоксафосфепин-5-онов. которые содержат активированную карбонильную группу в у-положенип к атому фосфора (111). Выявлена необычная особенность таких систем - достаточная устойчивость, граничащая со склонностью к внутримолекулярным процессам циклизации. • ,

5. Обнаружено, что 4,5-д«гмфо-2-фенил-4,4-бис(трифтормегил)бензо[с/]-1.3.2-диоксафосфепин-5-оны, способны к реализации самых разнообразных превращений под действием реагентов с активированными кратными связями, в частности к образованию спирофосфоранов «пропеллерного» или фосфатранового типа в реакциях с тексафторацетоном и хлоралем. Выявлено, что реакция хлорзамещенного в бензофрагменте 1,3.2-диоксафосфепин-5-она с хлоралем протекает по двум направлениям: по пути образования спирофосфорана и по пути образования фосфепина, сочлененного с эпоксидным циклом в 5 положении. Методом рентгеноструктурно-го анализа установлена необычное расположение связей в фосфатрановых структурах. не согласующееся с правилом апикофильности. Гидролиз таких производных протекает с разрывом связи Р-С и образованием 5-гидроксифосфепинов.

6. Установлено, что взаимодействие 4,5-<Эигг(дро-2-фенил-4.4-бис(трифторметил)-6cn3o[f/J-l,3.2-дноксафосфепин-5-оиа с объемными молекулами фенантрснмшопа и дибензоила протекает без участия карбонильной группы первого с образованием спирофосфоранов с семичленным циклом - производных 5-фосфаспиро[4.6|унде-ценов-2.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Губайдуллин А.Т. Получение и пространственная структура 2-[1-(3-хлорфенил)-2,2.2-трифторэтокси]-2,5-диоксо-3-трихлорметил-6,7-бензо-1,4.2-диоксафосфепина / А.Т.Губайдуллин, Л.М.Бурнаева. В.Ф.Миронов. И.А.Литвинов, Ю.Ю.Которова (Ю.Ю.Борисова). Г.А.Ивкова. Е.И.Горюнов. И.В.Коновалова. Т.А.Мастрюкопа // Ж. общ. химии. - 2004. - Т. 74, № 12. - С. 1973-1980.

2. Миронов В.Ф. Особенности реакции 2-метокси-1,3.2-диоксафосфорино[-А.5-6]пиридин-4(4Н)-она с гексафгорацетоном / В.Ф.Миронов, Л.М.Бурнаева, И.А. Литвинов, Ю.Ю.Которова (Ю.Ю.Борисова), А.Б.Добрынин, Р.З.Мусин, И.В.Коновалова // Изв. Акад. Наук. Сер. хим., 2004. № 8. - С. 1640-1646.

3. Которова Ю.Ю.(Борисова Ю.Ю.) Получение и пространственная структура 2-алкокси-2.8-диоксо-9,9-бис(1рифторметил)-7(8)-хлорбензо[£/1-1.3.2-диоксафосфс-

пинов, Влияние фторсодержащих фрагментов на кристаллическую упаковку / Ю. Ю.Которова. Д.Т.Губайдуллин. В.Ф.Миронов, Л.М.Бурнаева. А.Б.Добрынин, P.3. Мусин. И.А.Литвинов. И.В.Коновалова Н Ж. общ. химии. - 2006. - Т. 76. № 3. - С. 459-469.

4. Которова Ю.Ю. (Борисова Ю.Ю.) Особенности взаимодействия циклических производных гидроксиникотиновой кислоты с гексафторацетоном / Ю.Ю.Кото-рова. В.Ф.Миронов. Л.М.Бурнаева, И.В.Коновалова // Карбонильные соединения в синтезе гетероцнкяов: сб. науч. тр. под ред. А.П.Кривенько. - Саратов: Научная книга. 2004,-С. 152.

5: Которова Ю.Ю. (Борисова Ю.Ю.) Циклические фосфорилированные производные салициловой и никотиновой кислот. Синтез и реакции / Ю.Ю.Которова. JI.M. Бурнаева. В.Ф.Миронов. И.В.Коновалова II Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. - М. : Изд-во РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2004. - Т. XVIII. № 4(44), -С, 112-116.

6., Бурнаева Л. М. Синтез фосфорсодержащих гетероциклов на основе салицилизо-цианитофосфита и (О.О-диалкил)арилфосфонатов / Л.М.Бурнаева, В.Ф.Миронов. И.В.Коновалова, Г.Л.Ивкова, Ю.Ю.Которова (Ю.Ю.Борисова) II Тезисы докладов III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов. 2001. - С. 87.

7. Которова Ю.Ю. (Борисова Ю.Ю.) 2-Алкокси-6-хлорбензо[е]-1,3.2-диоксафосфо-рин-4-он. Синтез и реакции с карбонильными соединениями / Ю.Ю.Которова, Л. М.Бурнаева, А.Б.Добрынин, В.Ф.Миронов, И.В.Коновалова // Тезисы докладов III Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ «Материалы и технологии XXI века». — Казань. 2003. -С. 49.

8. Которова Ю.Ю. (Борисова Ю.Ю.) Синтез новых фосфорсодержащих гетероциклов взаимодействием 2-К-6-хлорбензо[^]-1.3.2-диоксафосфорин-4-онов с хлоралсм и [•ексафторацетоном / Ю.Ю.Которова. Л.М.Бурнаева. Г.А.Ивкова. В.Ф.Миронов, И.В.Коновалова И Тезисы докладов XIII Российской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург, 2003.-С. 316.

9. Бурнаева J1.M. Замещенный азабензо-1.3.2-диоксафосфоринан. Получение и реакции с гексафторацетоном / Л.М.Бурнаева, В.Ф.Миронов, А.Т.Губайдуллин. Г.А. Ивкова. Ю.Ю.Которова (Ю.Ю.Борисова). И. А Литвинов, И.В.Коновалова // Тезисы .докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Казань, 2003.-С. 165.

10. Burnaeva 1..М. The new heterocycles containing phosphorus on the basis of salicylic .acid substituted derivatives / L.M.Burnaeva. V.F.Mironov. Yu.Yu.Kotorova (Yu.Yu. Bo-

risova), A.T.Gubaidullin, A.B.Dobrynin, l.A.Litvinov, I.V.Konovalova II Abstracts of the International Conference Dedicated to 50lhAnniversary of A.N.Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds (INEUS) «Modern trends in organoelement and polymer chemistry». - Moscow, 2004. - P. 42.

11. Которова Ю.Ю. (Борисова Ю.Ю.) Новые фосфорсодержащие гетероциклы на основе производных салициловой и никотиновой кислот. Синтез и реакции / Ю.Ю.

Которова. В.Ф.Миронов. Л.М.Бурнаева. И.В.Коновалова // Тезисы докладов VII Молодежной научная школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург: 2004. - С. 37.

12. Bumaeva L.M. The reaction of 2-R-K-a7aben7,ofe]-dio\aphosporinanCi with hexailuoroacetone / L.M.Burnaeva. V.F.Mironov. Yu.Yu.Kotorova (Yu.Yu.Borisova). l.A.Litvinov. A.B.Dobtynin, I.V.Konovalova, A.N.Pudovik // Abstracts of the 16'1' International Conference on Phosphorus Chemistry. - Birmingham (UK). 2004. - P. 116.

13. Которова Ю.Ю. (Борисова IO.IO.) Реакции пиридо[4.5-Ь]-фосфорипов с некоторыми карбонильными соединениями / Ю.Ю.Которова. В.Ф.Миронов. Л.М.Бурнаева. И.В.Коновалова // Тезисы докладов V Научной конференции молодых ученых, аспирантов и сту дентов научно-образовательного центра КГУ «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2005. - С. 56.

14. Которова Ю.Ю. (Борисова Ю.Ю.) Замещенные оксазафосфориноны. Синтез и реакции /' Ю.Ю.Которова, В.Ф.Миронов, Л.М.Бурнаева, И.В.Коновалова // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. -Казань, 2005.-С. 334.

15. Kotorova Yu.Yu. (Borisova Yu.Yu.). The pyrido[4.5-i>]phosphepines. Synthesis and some properties / Yu.Yu.Kotorova, V.F.Mironov, L.M.Burnaeva, I.V.Konovalova // Ab-stacts of the 4lh Fourth International Youth Conference on Organic Synthesis. - St. Pe-tersbyrg, 2005. - P. 167.

16. Kotorova Yu.Yu. (Borisova Yu.Yu.) The 1.3,2-dioxaphosphorino[4.5-f>] pyridine-4(4tf)-ones. Synthesis and some properties / Yu.Yu.Kotorova, V.F.Mironov, L.M. Bur-naeva, I.V.Konovalova // Abstracts of the First International Symposium «Advances in Science for Drug Discovery». - St.-Petersburg. 2005. - P. 36.

17. Borisova Yu.Yu. Nitrogen-containing heterocycles from phosphorylated derivatives of hydroxynicotinic acid / Yu.Yu.Borisova, V.F.Mironov. L.M.Burnaeva, N.K. Amerk-hanova. I.V.Konovalova // Abstracts of the III International Conference on «The Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-Containing Heterocycles». - Chemogolovka. 2006. -V. 2- P. 48.

18. Borisova Yu.Yu. Reactions 2-R-benzo[c/]-l,3,2-oxazaphosphorin-6-ones with compounds containing activated multiple bond / Yu.Yu.Borisova, V.F.Mironov. L.M. Bur-naeva, N.K.Amerkhanova, I.V.Konovalova // Abstracts of the III International Conference on «The Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-Containing Heterocycles». -Chemogolovka. 2006. - V. 2 - P. 50.

19. Борисова Ю.Ю. Синтез и реакции 2-фенил-4,4-бис(трифторметил)бснзо[б(|-1,3.2-диоксафосфепин-5-она с карбонильными соединениями, активированными электроноакцепторными заместителями / Ю.Ю.Борисова. В.Ф.Миронов. Л.М. Бур-наева, И.В.Коновалова. Д.Б.Криволапов. И.А.Литвинов // Тезисы докладов Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». — С.-Петербург. 2006. - С. 481.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Кизань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тал: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензии ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 17.08.2006 г. Усл. п.л 1,3/. Заказ М> К-5147. Тираж НО зю. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.