Асимметрический синтез фторзамещённых серинов каталитическими альдольными реакциями производных изоцианоуксуснои кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

-у ^НАЦЮНАЛЬНА АКАДЕМШ НАУК УКРА1НИ ШСТИТУТ 0РГАН1ЧН01 Х1МП

» # •V

На правах рукопису УДК 547.787.1+547.239.1+547.466.2

КАЧАРОВ Олек<пй Дмитрович

Асиметричний синтез фторозалп щених серишв каталггичними альдольними реакщями похщних ¡зощанооцтово!

кислоти

02.00.03 — оргашчна имя

/СояС

АВТОРЕФЕРАТ дисергацй на здобутгя наукового ступеня кандидата хншчних наук

К и I в -

1998

Дисертащею е рукопис.

Робота виконана у вцщш тонкого оргашчного синтезу 1нституту бюоргашчно! xiMÜ та нафтохшп HAH У кражи.

Науковий ксршник: доктор хмчних наук, професор

Кухар В ал ерш Павлович

(¡нститут бюоргашчно!' xrnii та нафгохши HAH Украши, м. Киш, директор)

Офщшш опоненти: доктор хЫчних наук, професор

Ягупольський lOpiii Львович (1нститут оргашчно!' ximi HAH Украши, м. Кшв)

доктор хЫчних наук, пров. н. сгавр. Вовк Андрш 1ванович

(Ьктитут бюоргатчно! xiMii та нафтсшмй HAH Украши, м. Кшв)

Провщна оргашзащя: Кшвський державний ушверситет

¿м. Тараса Шевченка, ншчний факультет

Захист дисертацй ввдбудеться .РЗ" Х^^Й1998 р. о годиш на засвданш спещал1зовано'1 вченоТ ради Д 26.217.01 при ¡нститут} оргашчно!' xiMii HAH Украши (253660, Кшв-94, вул. Мурманська, 5)Г

3 дисертащею можна ознайомитись в науковш б1блютещ 1нституту оргашчно! xiMÜ HAH Украши.

Автореферат розюланий ^^■¿'OYLSy 1998 р.

\

Вчений секретар спещашзовано'1 вчено? ради

доктор ишчних наук, професор Фещенко Н. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальность проблеми.

Амшокислоти мають широке застосування внасл1док 1х фундаментального бкгам1чного i ф^зюлопчного значения. Часттше всього IX використовують як xap'ioiii добавки, терапевтичш агента та складов! частини для побудови бшьш складннх ф1зюлопчно активних речовин. Через те, що вщповщну активтсть переважно мае одна енанпомерна форма, в останш десятирггая великого значения набув асиметричний синтез амшокислот.

Важливим типом амшокислот е фторовмк:ш амшокислоти. 3 бюлопчко1 точки зору визнана дощлыпсть введения атомов фтору в молекули природних сполук. Фторовм!сш амшокислоти застосовуються для синтезу нових бюлопчно активних речовин, а також мають важливе значения в конструювашп нових inri6iropiB ензим1в i вивчешп MexaHi3MiB Ix впливу. Таким чином, розробка нових i розвиток вже наявних методiu асиметричного синтезу фторовмюних амшокислот е актуальною проблемою оргашчно1 xiMi'f.

Зв'язок роботи з науковими програмами. планами, темами. Дисертащйна робота виконувалася в рамках планово!' теми НДР „Розвиток нових метод!в асиметричного синтезу фтор- та фосфорвмщуючих синтошв для отримання бюлопчно активних аналопв природних сполук" (1 кв. 1997— 4 кв. 2000 p.p., № держреестрацп 0193V027363).

Ступшь дослщженост! тематики. Дана робота е розвитком метод1в каталт!чного асиметричного синтезу амшокислот альдольними реакщями карбошльних сполук з похщними ^зощанооцтогюТ кислота, в тому числ1 мешшзощаноацетату та N, N-диметил1зощаноацетамщу, яы приводять до утворення 5,5-дизамнцених-5-метоксикарбошл-оксазолш1в-2 з застосуванням катал1затора— х1рального комплексу б1с(циклогексил-13оц1тпд)аурум(1)тетрафторбората з (7?)-Л'-метил-Л'-[2-(шперидино) етил]-1-[(5)-1',2-б1с(ди-фешлфосфшо)фероцешл]етиламшом або комплексу noxiflHoro металу з основою. 1Дi катал1затори були запропонован1 групою японських вчених гад кершицтвом проф. 1то. 1х було застосовано для стереоселективного синтезу оксазолппв— попередниив [}-зам1щених серишв,— виходячи з ал1фатичних та ароматичних альдегвдв.

Метою роботи було з'ясування основних стересшм1чних законом!рностей катал1тичних альдольних реакцш метшпзощаноацетату з прох1ральними фторовмюними кетонами в присутносп сол1 металу та основи, а також асиметричних Аи(1)/ферроцешл~фосфшкатали'ичних альдольних реакцш похщних ¡зощанооцтово! кислота з фторованими бензальдепдами та розробка методов стереоселективного синтезу нових (5-замйцених серишв, в тому чисш фторовшсних.

Наукова новизна роботи. Ictotho доповнеш уявлення про CTepeoxÍMiro альдольних реакцш похщних ¡зощанооцтовоУ кислоти. Вперше з високою д1астереоселектившстю здшснена реакщя глщинового синтону з фторованими кетонами, дослвджено сферу застосування i стереоколтролюю1« фактори альдольних реакцш з прох1ральними кетонами, що катал^зуються сшлю металу та основою.

На приклада альдольно! реакцн похщних 13оц]анооцтово1 кислоти з фторованими бензальдепдами продемонстровано рщисне в асиметричному синтез! явище — обертання стереох1м1чного результату в залежност1 вщ кшькост! атом1в фтору в моле кул i вихздного бензальдегвду.

Практична значнмсть роботи: синтезовано ряд нових оптично чистих амшокислот: син- i ашли-Р-пол1фторфеншсеришв, а також щастереомерно чистих (2R*, 3/?*)-3,3-дизамццених серишв та (2R*, 3/?*)-метил-Л/-формш-3,3-дизамщених серина™.

Апробашя роботи. Ochobhí результати роботи було представлено на конференцп INTAS 93-799 'Bioactive Fluoroorganic Compounds', Падуя, 1тал1я (14-15.09.1995) та XII науковш конференци з бюоргашчно! xímü та нафпшми, Кшв (26-27.02.1998).

ПублжашТ. За матер1алами роботи надруковано 3 статп та тези доповад.

Структура та обсяг роботи. Дисертащя складаеться 3Í вступу, огляду лггератури, 2-х роздшв* bhchobkíb та списку лггератури. Робота викладена на 105 сторшках машинописного тексту i мктить 5 таблиць, 53 схеми та малюнок. Список лпгератури нараховуе 95 джерел.

Конкретний особистий внесок дисертанта. Експериментальна частина роботи, узагальнення отриманих результат, анал1з

спектралъних дослщжень та встановлення будови синтезованих сполук зроблеш особисто дисертантом.

OCHOBHÍ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

I. Альдольш реакцп мепшзощаноацетату з прохфалышми кетонами, що катал1зуються сполукого перех1дного металу та основою

Реакци шшдних ¡зощанооцтовоГ кислот з прох1ральними жетонами вивчеш мало. Важлива перевага катал1зу сшлю герехвдного металу в пор'шнянш з методом, де викорктовуються :ильноосновш умови, полягае в тому, що координащя изощаногрупи i перех1дним металом суттево шдвигцуе С—Н кислотшстъ летиленово! групп ¡зощаноацетату. Це дозволяе пом'якшити умови эеакцн та проводите i'x 3Í злачно бшьшою кшьистью субстрата з мзними функцюнальними групами.

Схема 1.

" ~ Y

Сшь металу/основа

О 2

С1СН2СН,С1, 25°С

R1 Н,

_рСООМс

O^N

r!,; "сооме

) \ O^N

цис-4

транс-Ъ Cojií меташв:

CuCl, AgBF4, [Au(c-HexNC)2]BF4, [Rh(NBD)2]BF4, [Pd(MeCN)2]Cl2 Основи:

NEt3, /-Pr2NEt, NMe3, PyH, l,8-дiaмiнoнaфтaлiн Кетони. яга вволилися в реакшю: Ароматичш кетони

R С6Н5 C6F5 C6F5 С6Н5 С6Н5 С6Н5 С6Н5 C=C-Ph

Rl СНз CF3 СНз CF3 CC1F2 C2F5 «-C4F9 CF3

Ушфатичш кетони

R CH2CI СНз СНз «-C7H15 с-СбНц CH2C02Et С=С-и-СбН12

Rl CHCI2 CF3 «-C3F7 CF3 CF3 CF3 CF3

R СНз СНз СНз СНз СНз СНЗ СНз СНз

Rl СС13 СНС12 СН20Ме CH2F СН2С1 С2Н5 П-С3Н7 С-С6Н11

Нами були дослвджеш реакцп метил1зощаноацетату з ароматичними та ал1фатичними фторовмюними кетонами, в результат! яких були отримаш в1дпов1дш д1астереомерш оксазолши (схема 1). Незалежно вщ природа вихщного кетону 1 катализатора ВС1 реакди проходили необоротно 1 з високою Х1М1чною селектившстю; конверая вихадних сполук та виходи оксазол1шв були, за невеликим винятком, дуже висоы (табл. 1).

Д1астереомерний склад оксазол1шв визначався анал!зом спектр1в ЯМР реакцшних сумнлей.

Таблиця 1.

Результата каталггачноГ альдольно'г' реакцй' _метшпзощаноацетату з прох1ральними кетонами_

№ Кетон Каташзатор Час Вихщ, % Сшнвщношенпя

Я сш. металу основа мольн. % транс-3 цис-4

1 с6н5 СНз Си(1)/ЫЕ13 10 24 год. 80 53 47

2 С6Р5 СРз Аи(1)/№13 1 4 год. 95 92 8

3 С6Р5 СРэ Аё(1)/ХЕЬ 1 3.5 год. 92 94 6

4 С6Р5 СРз Аё(1)/ ¿-РггЖ 1 12 год. 96 83 17

5 С6Р5 СРз Аё(1)/ЫМе3 1 3.5 год. 97 98 2

6 с6р5 СРз Аё(1)/РуН 1 45 год. 99 64 36

7 ел СРз Ае(1)/1)АЫ 1 12 год. 94 77 23

8 ел СРз Си(1) 10 20 год. 78 73 27

9 С6Р5 СРз ИЕ!, 25 50 год. 60 95 5

10 ад СРз — — 96 год. 54 80 20

11 С6Р5 СРз Си(1)/МЕ13 10 10 хв. 93 91 9

12 С6Р5 СРз Си(1)^Е13 10 10 год. 91 91 9

13 С6Р5 СНз Ag(I)/NEtз 1 48 год. 85 41 59

14 С6Р5 СНз Си(1)/ЫЕ13 1 50 год. 83 37 63

15 С6н5 СРз Ая(1)ЛМЕ13 1 5 год. 92 86 14

16 С6Н5 СР3 Си(1)/НЕ13 10 7 год. 93 88 12

17 С6н5 СС1Р2 Аё(1)/ТЧЕ13 1 5 год. 96 93 7

18 С6Н5 ССШ2 Ш1(1)/№13 1 10 год. 98 92 8

19 С6н5 СС1Р2 Си(1)/НЕ13 10 10 хв. 92 >99 <1

20 С6н5 СС1Р2 ЫЕ13 200 1 год. 95 94 6

21 СбН5 № Си(1)ЛМЕ1, 10 10 хв. 94 >99 <1

22 С6н5 Си(1)/НЕ13 10 10 хв. 87 >99 <1

23 СР3 Ag(I)/NEtз 2 10 хв. 96 >99 <1

Визначення ввдносно!' конф!гурацн продуктов базувалося на реитгеноструктурному anarai деяких сполук, анал1з! cneicrpiB ЯМР та на nopiBHHHiti з л1тературними даними. Стересотм1чний результат реакцш був клнетично контрольованим, оскшжи залежних шд часу змш деастереоселективносп не було (табл. 1, пп. 11 та 12).

Для вивчення впливу сол1 металу та основи на стереох1мг1пий пщсумок реакцш, ми провели cepiro альдольних конденсацш, змшюючи як основи, так i сол1 метал1в. Haini дослщження виявили значний вплив природи основи на швидость i стереоселективтсть реакцп. В cepii реакцш, кaтaлiзoвaниx Ag(I)/тpиaлкiлaмiнoм, зменшення об'ему замкншав бшя атома азоту амша приводить до зростання швидкоеп та д1астереоселективносп реакци (табл. 1, пп. 3-5). Конденсацп, що катал1зуються 1 мольн. % комплексу Ag(I)/nipnfliiH або Ag(I)/l,8-дiaмiнoнaфтaлiн, прохоцять з нижчою швидюстсо i щастереоселектившстю (табл. 1, пп. 6, 7).

Використання металу та його природа виявилися також важливими для досягнення високоУ д1астереоселективность Так, в ycix конденсащях, катал1зованих т!льки триетиламшом (TEA), д!астереоселектившсть була значно нижчою, шж в реакщях, каташзова!шх сполукою металу та TEA (напр, пп. 19, 20, табл. 1). В багатьох випадках Bn6ip конкретно'!' сполуки металу для кондснсаци кожного кетону дозволяе тдвшцувати /даете реоселектившсть.

В1домо, що серед факторов, як1 впливають на д1астереоселектившсть альдольних реакцш, стеричш вимоги зам1сник1в ввдграють дуже важливу роль. Однак деяы стереох1М1чш результата, що виявлеш в ц!й po6oTi, були, значною Miporo, непередбачуваними.

Стереох]мгший пщсумок пшилыкл конденсацп ацетофенону i мепгазощаноацетату (сшввщношення транс/цис ~ 1/1) вказуе на те, що в данному раз1 немае значноТ стереодискримшацп пом!ж фешльною та метильною трупами. На противагу цьому, екзотерм1чна конденсацш октафторацетофенону з метил1зощано-ацетатом приводить до продукт!в ¡з значною перевагою транс-даастереомеру (стввдаошенння транс/цис 91/9).

Щоб дати вичерпне пояснения непередбачуваного стереоконтролю, було дослщжено д^астереоселектившсть реакщй метил1зощаноацетату з ацетофенонами, що мають тшьки пентафторфешлышй або трифторметильний фрагмент. Отримаш

результати сввдчать про те, що в цих реакщях трифторметильна група може ввдгравати роль стереоконтролюючого замгсника, хоч вона е групою менш об'емною, шж фешл. Замша трифторметильно! групи об'емншшми хлордифторметильною або перфторалыльними трупами приводить до утворення д1астереомерно чистих транс-оксазолшв.

1нший стереох1м1чний результат, який важко пояснити, виходячи з чисто стеричних причин,— пщвищеш значения /цастереоселективносп в реакщях ¡зощаноацетату з кетонами, що мктять пентафторфешльну трупу, в пор1внянш з конденсащями ацетофенону \ трифторацетофёнону. Притягування !\пж негативно зарядженим енолятним фрагментом 1 електронодефщитним пентафторфешльним клльдем може стабшзувати перехщний стан А (схема 2), даючи певну перевагу для утворення транс-оксазотпт.

Додатково до вшцевикладених даних, яи були отримаш для реакцш apилкeтoнiв, нами були дослвджеш альдольш реакгщ ал1фатичних кетошв— замйдених ацетошв \ трифторметилкетошв. Тут спостер!галися тп ж сам! тенденцп, що { в реакщях арилкетошв.

Таблиця 2.

Результати альдольноУ реакцц меташзощаноацетату з прох^ральними ал1фатичними кетонами_

№ Кетон Катал1затор, Час Вшод, % Стввщно-шення

Я Я1 аль метану/ основа мольн. % транс-3 цис-4

1 сн3 СНС12 Си(1)/НЕ13 10 0.5 год. 99 92 8

2 СН3 СС13 Си(1)/№13 10 0.5 год. 95 >99 <1

3 СН2С1 СНС12 Си(1)МЕ13 10 0.5 год. 89 71 29

4 СН3 СРЪ Си(1)/т3 10 0.5 год. 91 79 21

5 СН, п-Сг¥1 Си(1)/т3 10 0.5 год. 88 >99 <1

6 л-Нср1 СИз Си(1)/ЫЕ13 10 1 год. 91 76 24

7 п-Нер! СР3 Аё(1)/НЕ13 2 1 год. 93 90 10

8 с-Нех СРз Си(1)/ЫЕ13 10 5 год. 87 35 65

9 с-Нех СИз Ав(1)/ЫЕ13 5 10 год. 91 43 57

10 СН3 МЕМ Си(1)/НЕ13 10 20 год. 74 56 44

И СН3 СН2Р Cu(I)/NEtз 10 0.5 год. 93 71 29

12 СН3 СН2С1 Си(1)/ЫЕ13 10 0.5 год. 97 74 26

13 СН3 с2н5 Си(1)ЯШ3 10 24 год. 37 60 40

14 СН3 л-С3Н7 Си(1)/ЫЕ13 10 24 год. 31 62 38

15 СН3 с-Нех Си(1)тЕ13 10 24 год. 24 89 11

16 С=С-«-Нех СР3 Аё(1)/МЕ13 2 10 хв. 96 >99 <1

Так, в cepií реакщй moho-, ди- i трихлорзамщених ацетошв збшынення юлькос-п атонпв хлору в кожному замгашку вихщюго ацетону викликало збщьшеиня /цастереоселективносп альдольно'1 реакци (пп. 1, 2, 12, табл. 2).

Реакцн ал1фатичних трифторметилкетошв показали biicokí piüni д1астереоселекташост1 (пп. 4, 6, 7, табл. 2). Конденсащя mí ж меттшзощаноацетатом та метилгептафторпрощлкетоном, а також з кетонами з потрЬпшм зв'язком, проходила з виключно високими як доастереоселектившстю, так i xímíhhhm виходом (пп. 4, 5, табл. 2).

На шдмшу OÍ;; реакцш трифторметилвм)спих арил- i н-алкш-kctohíb, яи утворюють переважно ш/мнс-оксазолшл, конденсация циклогексилтрифгорметилкетону з метил ¡зощаноацетатом проходить з переважним утворенням цпс-оксазолшу, однак, з низькою /иастсреоселектишпстю (пп. 8, 9, табл. 2).

Дал1 нами були дослщжеш СиС1/ЫЕгз-катал1зоваш реакцп незампценнх прохаральних кетошв з метил ¡зощаноацетатом (пп. 13— 15, табл. 2). Було знайдено, що конденсацн метилетилкетону i н-пропишетилкетону з ме'пшзощаноацетатом проходять з низькою /^астереоселектившстю, тод1 як метилциклогексилкетон реагуе з утворенням транс-оксазолту з бшьш високою д1астерео-селективщстю.

Анал5з результат свщчить, що д!астереоселектившсть реакцш, що вивчаються, визначаеться, передуам, стеричними влпстивостями 3aM¡chhkíb вихщного кетону. 3 шшого боку, вплив каташзатора на сшввщношення д1астереомер]в, як правило, менший. Беручи до уваги ni загальш тенденцп, для дашго'1 реакцп можна запропонувати два перехвдй стани A i В (схема 2), що ввдр1зняються opienTauieio кетону.

Схема 2.

м

н А

н в

Стввщношення стеричних та електронних властивостей замюншив кетону визначае сшвввдношення швидкостей, з якими реакщя проходить через щ перех1дш стани. Вплив каташзатора на д1астерсоселектисн1сть дещо менший, оскшьки як метал, так 1 основа, в1дцалеш ввд замкниив кетону, але, все одно, можуть викликати деяку стереох1мншу диференщащю..

Гщрол1з синтезованих нами оксазолшв до вщповщних амшокислот проходить за м'яких кислотних умов. Використовуючи одно- або двостадшну процедуру пдрол1зу (Схема 3), було синтезовано ряд представниюв (2/?*,3/?*)-(3, Р-дизамдцених серишв 10 в даастереомерно чистому стань

Схема 3.

^СООМс транс

(2/г*,з/е*)- 9 (2я*,зд*)- ю

У водному метанол1 в присутност1 НС1 оксазол1ни щцхотзуються до вщповщних Л/-форми1замкцених метилових естер!в серишв 9. Подальший гщрол1з цих сполук до амшокислот було здшснено названиям 1'х метанольного розчину з НС1. Для отримання даастереомерно чистих сполук як /V-формшпох1дш, так \ амшокислоти шддавалися кристашзацн.

II. Золото(1)-каталтгпп асиметричш альдольш реакци похщних ооц1а»ооцтопо1 кислоти з фторовмкиими бензальдепдами

Попередне вивчення асиметричноТ альдольноУ реакци, що катал1зуеться комплексами золота(1) з фероценшфосфшами (схема 4), продемонструвало п ефектившсть для асиметричного синтезу р1зних р-замщених серпгпв та шших природних продукта. Поведшка фторбензальдегвдв в умовах золотокаталтгшоУ асиметричноТ альдольно'1 реакци вивчена не була. Таким чином, привабливкть асиметричного синтезу нових фторовмшних фешлсеришв ! спорщнених сполук спонукала нас розпочати це досшдження.

СМС1(2СОХ Лгг, СОХ

АгГч/НХ= ОМе(1а) або ЫМс, (1Ь) /-\

¥ -О N +

О [Аи(с-Нех1\[С)2]ВР4](12)

13а,Ь /мранс-(45,5Я )

14а-Ь; 18а-Ь

11а-Ь

Схема 4.

Агс СОХ

Г~л о^н

г(»с-(45,55 ) 15а-Ь; 19а-11

»и Мс

Ме •

РРЬ?

Агг = С6Н5 (а), 4-Р-С6Н4 (Ь), 3-Р-С6Н4 (с), ■ 2-Р-С6Н4 ((1), 2,6-РгС6Н3 (е), 2,4,6-РгСбН, (О, 2Д5,6-Р4-С6Н (g), С6Р5 (Ь)

X = СН2 (а), (Л)-(5)-13а,Ь 0 (Ь)

Агг, СОХ у-\ 1. НС1

Агг, СОХ

"гл

и^К 2. РЬСОС1/но ННС0РЬ транс-(45,5Я )МЕ'3 „«-(25 ) 14а-Ь; 18а-Ь 16а-Ь; 22а-Ь

АгуСОХ

: Г~\

Агр СОХ 1. НС1 \_/

ЫНСОРЬ

О^и 2. РЬСОС1/но

цис-(45,55 ) антк-(25 )

15а-11; 19а-Ь 19а-Ь; 21а-Ь

В реакци були введет бензальдепди з р1зною кшыастю атом ¡в фтору в ароматичному залишку. Сшввщношення енантюмер1в оксазолплв було визначено х1ральним ВЕРХ-анал13ом метил-2-(/\'-бензо1ламшо)-3-пдрокси-(3-фторфешл)прошона'пв з використанням колонок з х1ральною нерухомою фазою (СУМ1Х1РАЛ ОА-2ШО або 20001). Абсолютну конфпурацпо вс1х транс- —(45, 5Я) 1 цис-оксазолшв — (45, 55) встановлено за щентичшстю в порядку

елюювання бензошьних похщних в умовах хорального ВЕРХ-анашзу. Стереох1м1чне вщнесення оксазолтт, що утворюються в результат! реакцп, проводилось пор1внянням значень [а]э амшокислот, як\ було отримано при гщролЫ оксазолшв, з1 значениями, що приведет в лтератур!.

Як було показано ранине на прикла/ц реакцп бензальдепду з метшпзощаноацетатом, комплекс золота з фероцешлфосфшом 13а е кращим катал1затором для ще'1 конденсацп. При 20°С, п- и м-фторбензальдепди давали вщношдш трянс-оксазолши з високими виходами 1 д1астерео- та енантшселектившстю. Нижча стереоселектившсть спостер^галася в реакцп о-фторбензальдепда.

Таблиц» 3.

Результата асиметричноТ альдольноТ реакцп фторбензальдегадв з _ _ _метшпзощаноацетатом_

№ А^ в альдепда Умови Ви- Х1Д Сшвввд-пошсния % ее

жгшщ и °с час, год (%) пгранс-14/ цис-15 транс-14 цис-15

1 а С6Н5 13а 25 20-40 94 94/6 95 49

2 Ь 4-Р-СбЩ 13а 25 10 97 93/7 94 20

3 с З-Б-СбЩ 13а 23 10 96 91/9 93 23

4 Ь 4-Р-С6Н4 13а 0 100 96 91/6 96 19

5 с 3-Р-С6Н4 13а 0 100 97 94/6 95 20

6 с1 2-Р-С6Н4 13а 23 10 96 86/14 84 38

7 а 2-Р-С6Н4 13а 1 45 99 89/11 90 40

8 е 2,6-Р2-СбНз 13а 0 79 98 75/25 86 78

9 Г 2,4,6-Рз-СбН2 13а 0 100 96 67/33 73 82

10 й 2,4,5,6^4-С6Н 13а 0 71 90 47/53 48 89

11 1) С6Р5 13а 1 21 94 47/53 28 97

12 1) С6Р5 13а 23 1 91 67/33 23 67

13 а С6Н5 13Ь 25 20-40 93 95/5 95 12

14 Ь С6Р5 13Ь 0 100 96 37/63 36 86

15 2,4,5,6^4-СбН 13Ь 0 70 93 38/62 33 90

16 Ъ 4-Р-С6Н4 13Ь 0 70 92 94/6 94 25

Експерименти з moiio-, ди-, три-, тетра- i пенгафторо-замвденими бензальдепдами, яю було проведено за одних реакщиннх умов, виявили несподшаний иплин числа aroMÍB фтору в фешльному юльщ шгадного бензальдепду на crepeoxÍMÍ4Hnrt пщсумок альдольно'1 реакци (табл. 3, п. 8-11, проти 2-7). Так, збшьшення юлькосп aroMÍB фтору в арильному фрагмент! сЪторбензальдепд1в lle-h супроводжуеться пщвищенням вм1сту цис-оксазолпйв 15e-h та Vx еиант'юмернсИ чистоти 3 шшого боку, значения енантюмерного надлишку (ее) ввдповщних »гранс-оксазолнпв 14e-h зменшувалося.

Ми передбачили, що х1ральный фероцешлфосф1новий л1ганд 13Ь, що мктить морфолшовый залишок в кшцевому положенш бокового ланцюга, який, на вщмшу ву; лйанду 13а забезлечуе (49,55) абсолютну конф1гурацно в1дпов1дного ф/с-оксазолша в реакци метил1зощаноацетата з бензальдепдом (п. 13), може збшьшувати стереоселектившсть реакщй пол!фторбензальдепд1в з ¿зощаноацетатом. Дшсно, застосування цього морфолшозам]щеного л!ганда 13Ь в комплекс! 3Í сполукою золота(1) 12 для катал1за альдольно'1 реакцй альдегвдв llg та llh шдвшцило вщносний bmíct г<^с-оксазолшв 15g (62%) i 15h (63%) та Vx енантюмерну чистоту (90% i 86%, вщповщно) (п. 14, 15). Реакщя н-фторбензальдепда (lb) з ¡зощаноацетатом, катал1зована комплексом 12/13Ь, дала CTepeoxÍMÍ4Hiiñ результат, по;цбний до стереох1м1чного результату реакци бензальдепда (п. 13 та 16).

Поступова шверая CTepeoxÍMÍ4iioro результату альдольних реакцш, що спричиняеться збгтыненням юлькосп атом1в фтору, була 30bcím неочкуваною. Причиною цього явища може 6yiTi зб1лынення електрофшыюеп (електронодефщитносп) фешльного юльця в ряду вщ моно- до пентафторзамщеного бензальдепду llb-h.

За анапопею з роботами Тоны та Пастора, модель перехвдного стану стереовизначально'1 стадн золото(1)-каталп'ично1 асиметричноУ альдольно'1 реакци вщбивае наступш особливосп (схема 5, перехщний стан А):

а) катюн золота(1) координований до двох атом1в фосфору фероцешлфосфщового лйанду та вуглецю ¡зощашду;

б) енолятний anion ¡зощаноацетату утворено вщривом одного з активних протошв кшцевою д1алкшамшогрупою бокового ланцюга лйанду. Х1ральне оточення утвореного еноляту аикликае переважну електрофшьну атаку si-боком альдепду si-боку еноляту.

я' бк

ге бк

ОМс

Схема 5. В

ОМе

Цей вид взаемодц (перех1дний стан А) забезпечуе утворення транс-оксазошшв. Стереох1М1я продукта 14И, 15Ь вказуе на те, що переважна електрофипжа атака пентафторбензальдепду (НИ) вiдбyвaeтьcя по тому ж тс-боку еноляту, тoдi як реагуючий л-бж карбошлу ввдмшний вщ випадку реакцп бензальдепду (11а). Стерично менш вигщний перех1дний стан В, що веде до утворення г<ис-(45,55)-оксазолшу 15Ь, може бути стабшзований тс-р притяганням м1ж електронодефщитним пентафторфешльним кшьцем та негативно зарядженим енолят-ашоном. Припущення, що електронодефщитна природа пол1фторфешлыгаго юльця вщповщас за шдвищену г(ис-д1астере0селектив1псть в реакщях фторованих бeнзaльдeriдiв з ¡зощаноацетатом 1а, було шдтверджене шшими прикладами золото(1)-катал1зованих альдольних конденсащй 1а з бензальдегщами, що мають cильнi електроноакцепторш замкники. Так, наприклад, реакщя п-штробензальдепду з 1а, що каташзуеться 1 мольн. % 12/13Ь, дае ствввдношення т^анс-(4/?,55,)/цис-(45,55')-оксазолнпв 83/17 з бшьш низьким ее (86%) транс-1 зомера 1 цшком. високим ее (75%) £<«с-оксазолшу, що можна пор1вняти з вщповщними значениями для реакцц бензальдегщу з 1а (табл. 3, п. 13).

Керуючись цими висновками, ми припустили, що використання Д^-диметшпзощаноацетамщу (1Ь) замкть метил1зощаноацетату (1а), завдяки як електронним, так 1 стеричним факторам, може зробити ще бшьш переважним перехщний стан В (схема 5) таким чином, шдвищити т/;й/;с-д1астереоселектившсть альдольних реакцш пол1фторбензальдегдав.

Спочатку нами вивчена реакщя ¿зощаноацетамвду (1Ь) з пентафторбензальдепдом (11Ь) (табл. 5). У вщповщност1 з

очжуваннями, реакщя пентафторбензальдепду (11 К), проведена при 25°С в присутносп 1 мольн. % комплексу 12/13а, дала сумш транс1цис-оксазоп\\\т 18Ь 1 19Ь з бшыпою перевагою траис-Шл, хоч 1 з пом1рШ1м ее (Табл. 5, п. 2). Зниження температури реакци до 15°С 1 використання 2 мольн. % каталЬатора 12/13а дозволило помтю шдвшцити енантюселектившсть для утворення транс-оксазолшу 1811, хоч \ з трохи нижчою доастереоселектившстю (п. 3). Найвища д1астереоселектившсть спостершалася при 20°С. Зниження температури реакщ'1 призводило до /прянс-оксазолшу 18g з 84% даастереоселективност1 та 84% ее.

Агг

Схема 6.

Агь С(ЖМе2 Агг .СОЫМе, Н СМСН2ССЖМе2(1Ь) 'у-( ^-(

и -о N + П N

О [Аи(с-НехЫС)2]ВР41(12)

Иа-Ь 13а,Ь шранс-(45,5Я ) )

18а-Ь 19а-И

Таблиця 5.

Результата асиметрично! альдольно'1 реакцн фторбензальдепдав з /УД-димет1шзощаноацетамвдом.

№ гУп А^ п апьдавд Умови Згоад Ствввдю-шення % ее

1, °С час, год (%) транс-20 /цис-21 транс- гй цис-21

1 а С6Н5 25 25 74 94/6 94 -

2 И С6Р5 25 24 87 81 / 19 68 24

3 Ь С6Р5 15 48 82 77/23 80 20

4 £ 2,4,5,6-Р4-СбН 20 20 88 89 / И 77 28

5 £ 2,4,5,6-Р4-СбН 15 50 78 84/16 84 26

6 Г 2,4,6-Р3-СбН2 10 48 83 85 / 15 91 48

7 е 2,6-Р2-СбН3 20 25 84 77/23 93 64

8 а 2-Р-СбЩ 22 25 87 83/13 93 -

9 г 4,-Р-СбЩ 20 24 89 92/8 94

1*4

В альдольних реакфях трифтор- i дифторбензальдегвдв llf i Не з ¡зоц1аноацетам)дом 1Ь (п. 6 i 7, в^дповщно) бажаш транс-оксазолши 18f i 18е були отрнмаш з бшьш високими доастерео- i енанлоселективтстю (91% ее дгш 18f i 93% для 18е), шж вщповздш транс-оксазотни 14f i 14е (Табл. 5, п. 9, 8) в реакци альдегщв llf, е з ¡зощаноацетатом la. Hapeum, альдольш реакцп 1зощаноацетамщу 1Ь з монофторзамиценими бензальдепдами IIb, d привели до утворення транс-оксазолш1в 18b i 18d з о'пкувапо високою даастерео- i енантюселектившстю (п. 9 i 8, вздповщно). Але викориетання ¡зощаноацетамвду 1Ь для синтезу cuh-(2S)-$-монофторфешлсеришв 16 через оксазолши 18b, d не мае переваг перед використанням ¡зощаноацетату 1а, який забезпечуе кращий стереотпчшш вихщ оксазол1шв 14b, d.

Для отримання вщповщних фторовмкних амшокислот, оксазолши, oTpiMaHi як реакциями метил¡зоц1аноацетату, так i пощаноацетамщу, було шддано пдрол1зу нагр1ванням з 6N HCl. Таким чином було отримано фторовмкш ß-фешлсерини, причому як син-, так и ¿/;шш-Р-(пол1фгорфешл)серили можуть бути синтезоваш селективно з високою енантюмерною чистотою за допомогою золото(1)-катал1зованоУ асиметрично'У альдольно'У реакцп", використовуючи амщ 1Ь або естер 2а, вадповщно.

Схема 7.

Arf„ .СОХ Arf СОХ

"Г\ гл

mpanc-(4S,5R ) цкс-(45,55 )

14a-h; 18a-h I5a-h; 19a-h

Гщрол1з 6N HCl

Ar,

w

ho nh2 cuh-(2S )

.COOH

Arf

X

ho nh2 aumu-(2S ) 24

COOH

висновки

1. Фтороваш ароматичш i aлiфaтичнi кетони необоротно i високоселективно реагують з мепшзощаноацетатом в присутносп сол1 перехщного металу та основи, утворюючи вщповщш 5,5-дизамщеш-4-метоксикарбонш-1,3-оксазолши-2.

2. Кращим катал!затором конденсацп метилi зощ а ноацетату з кетонами е комплекс триалкшамшу 3i стерично невибагливими замгашками бшя атома азоту i coai мда або cpiблa.

3. Вивчено вплив замюниюв npoxipanbuoro кетону на стереох1м}чний результат альдольноТ реакцп' з метшпзо-щаноацетатом. Показано, що перфторалильна трупа кетону вццграе стереовизначальну роль в цих реакщях. Встановлено, що перфторфеншвмкш ацетофенони реагують з вищою д1астереоселектившстю, шж вщповщш фешльш аналога.

5. Стереох1м1чний результат золото(1)-катал1тично'1 асиметричноУ альдольноТ реакцп похщшх ¡зощанооцтовоУ кислота з фторованими бензальдепдами залежить вщ природи як бензальдегвду, так i похщного ¡зощанооцтовоТ кислоти i контролюеться числом атом1в фтору в фешльному кiльцi бензальдепду.

6. Здшснено синтез нових фторозамвдених aмiнoкиcлoт: д1астереомерно чистих (2R*,37? *)-(}, Р-дизамщених серишв i асиметричний синтез енантю- та даастереомерно чистих син- и анти-Р- пол1фторфе1н лсершпв.

Основш результата робота вшсладеш в таких публисащях:

1) Soloshonok V. A., Kacharov A. D., Hayashi Т. Gold(I)-Catalyzed Asymmetric Aldol Reactions of Isocyanoacetic Acid Derivatives with Fluoroaryl Aldehydes // Tetrahedron - 1996. - №52. -C. 245-254.

2) Soloshonok V.A., Kacharov A.D., Avilov D.V., Hayashi T. Transition Metal-Catalyzed Diastereoselective Aldol Reactions of Prochiral Ketones with Methyl Isocyanoacetate // Tetrahedron Letters -1996. - №37. - C. 7845-7848.

3) Soloshonok V.A., Kacharov A.D., Avilov D.V., Ishikawa K., Nagashima N., Hayashi T. Transition Metal/Base-Catalyzed Aldol Reaction of Methyl a-Isocyanoacetate with Prochiral Ketones, a Straightforward Approach to Stereochemical^ Defined p,P-Disubstituted-P-hydroxy-a-Amino Acids. Scope and Limitations // Journal of Organic Chemistry - 1996. - №62. - C. 3470-3479.

АНОТАЦН

Качаров О. Д. Асиметричний синтез фторозам1щеннх се р it II i и каталтпшимн альдолышми реакщями похщнмх ¡зощанооцтово!' кислот». - Рукопис.

Дисертащя на здобуття вченого ступеня кандидата xiMi'iHux наук за спещальшстю 02.00.03 — оргашчна х1м1я. 1нститут оргашчноУ xiMii Нацюнально!' Академй наук Укра'ши, Киш, 1998.

Дисертащю присвячено вивченню CTepeoxiMinmix шдсумюв i стереоконтролюючих фактор1в каталггичних альдольних реакцш цикл1зацп похщних 1зощанооцтово'1 кислоти з карбоншьними сполуками, описано методи асиметричного синтезу фторовмкних серишв pi3H0i будови.

Ключов! слова: метил ¡зощаноацетат, асиметрична катал1тична альдольна реакция. оксазол1ни. фторовм1сш серини.

Качаров А. Д. Асимметрический синтез фторзамещённых серинов каталитическими альдольными реакциями производных пзонпаноуксуснои кислоты. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 — органическая химия. Институт органической химии Национальной Академии наук Украины, Киев, 1998.

В диссертации обобщены стереохимические итоги и стереоконтролирующие факторы каталитических альдольных реакций циклизации производных изоцианоуксусной кислоты с карбонильными соединениями, описаны методы асимметрического синтеза фторсодержащих серинов различного строения.

Ключевые слова: Метилизоцианоацетат, асимметрическая каталитическая альдольная реакция, оксазолины, фторсодержащие серины.

Kacharov A. D. Asymmetric Synthesis Of Fluorinated Serines By Catalytic Aldol Reactions Of Isocyanoacetic Acid Derivatives. -

Manuscript.

Thesis for the receiving of the scientific degree of the candidate of chemical sciences on the speciality 02.00.03 - organic chemistry. -Institute of Organic Chemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 1998.

Dissertation includes investigations of stereochemical results and stereocontrolling factors in catalytic aldol cyclization reactions of isocyanoacetic acid derivatives. Methods of asymmetric synthesis of fluorine-containing serines of different structure are described.

Keywords: Methyl isocyanoacetate, asymmetric catalytic aldol reaction, oxazolines, fluorine-containing serines.

Пщписано до друку 8.07.98 р. Формат 60*90/16. Ум. друк. арк. 1,0. Обл.-вид. арк. 0,8. Тираж 100. Зам. 80

В/ддт пол:графмного оформления АО "ВНД11Х1МПРОЕКГ 517-17-36