Автоматизированные системы для поддержания жизненно важных функций организма и расчет параметров биогибридных систем тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.01 ВАК РФ

Международная неправительственная организация «Форум ученых и специалистов»

Агентство биоинформатики и экологии человека

На правах рукописи

УДК 519.95, 577.3

ШАРИКОВ Александр Николаевич

АВТОМАТИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА И РАСЧЕТ ПАРАМЕТРОВ БИОГИБРИДНЫХ СИСТЕМ

01.04.01 — техника физического эксперимента, физика приборов, автоматизация физических исследований

03.00.02 — биофизика

Диссертация в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Москва — 1993

Р; [огня и искусствен-

Научный консультант: академик РАМН В. И. Шумаков

Официальн ы е оппонент ы: доктор технических наук В. Н. Новосельцев;

доктор физико-математических наук С. А. Регирер; доктор технических наук А. Я. Олейников.

Ведущая организация: Институт машиноведения РАН.

З.ащита диссертации состоится « . 'У. » февраля 1993 г. в . (0. часов на заседании специализированного совета Д 170.01.01 при Агентстве биоинформатики и экологии человека Международной неправительственной организации «Форум ученых и специалистов» по адресу: 117807 г. Москва, проспект 60-летия Октября, 7/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Агентства биоинформатики и экологии- человека (адрес: 117807, г. Москва, ГСП-7, проспект 60-летия Октября, 7/1).

ных с

ГО

Диссертация разослана

Ученый секретарь специализированного совета доктор физико-математических на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Создание новых искусственных орпмоь, биогкорнлных органов а автоматизированных скстен для поддсрашиы яязнеико вагных функций оргвнизаа является одной из оскоьных задач ыедицины. йнологнн, физики, Оиоыедицмнской информатики.

Работа проводилась до тог по теие 0.Ц.00.07.0& целкой госпрограмш "Создать н ввести а эксплуатации аьтошпи-.ич'оь.ишув сястену научных исследований "Искусственные органы" ъ ншиио" к по ?ено аг.оз.05.01 АМн СССР "Разработка программируемых дозатороь я алгоритмов введения лекарственных вваоста*, иоиер госрегистциа ог.ав.оо59хза, а после 1390г. по теме 'РазркЛоть автоиатизарозанкые инфузионныз сисмкы для годдералнил ионсино вахных функций организма (искусственная подаелудочнпя аелсча. система стабилизации артериального, давления кроми". коаер госрвгнстрашш 01.9.1001)«».

Цель раооты - созд&нно автоыатизаровакных систем н мзтадоь для регуляции артериального давления крови пра пки-цтензии, для регуляции урмня глсхози проз«. пра с&харноа ¿навет*, для оценка параыетроз легких з операция:, а тпмв методой оценка 8ф$зйТивнос?а некоторых оногноридных органов.'

Достпхскне поставленной цела предполагает ргв»нио следующих задач»

- создание автоматизированной систеьш с оемтноа сьлна дла регуляция среднего артериального даьленид ноьа путеч упрааляеиез о* кокпьотара анфузаа иатрогдвцериши

- созд&иио автематазнрованкоа скетеш я «тика ада оценг.з пйрачетрзз легквх зо времд операшгё»

созагжзо коиллвкса аппаратных и мтодач?с*и* еролт <пзрдкорпйр".лып;3 дозатор ансудккп, аатоздтпззромккал снстгоа т Оаээ Баостэторя} для рвгудвцла ур-ав.чл гдваози *рооз у оъльпт сахарккл дваОэтом*

- £®ора?зчэекэз оопсанзо прзцгссоэ э Огогаарядкых орглнав • капсулах з яультак'п&шриаз езезаизд. вото^о югу? одммт Фунхцзз асзусстзекноз похавлдоедез золэза а агвусстмвез

Научная новизна.

Впервые в пире создана автоматизированная снстема с обратной связь» для регуляции артериального давленая, кспользувдая - неиннаэнкну» иетоднку измерения артериального дтешш

• нитроглицерин в качестве препарата, регулирующего АД.

Спервиэ дано теоретическое опнеанао фариакодинашнш нитроглицерина с учегоа вргерновекозноЕ разтпш концентраций тринитрата глицерина, показана ведущая роль дглштрата гдпцзрвна при Енутриеенной инфузак. в качество гипотеза дано. опншгае развития толерантности к нитроглицерину с учетом дяиакакн теозов.е организме. :

Впервые описаны на катемагической иодели два интересных явления, которые наблюдались в'каких эксперзиектах на фоне гипзринсулннового кдэипа I) уменьшение Е ст&Ошшэйция иягероала врвыекв кегду шг'егоишш пря псеторкшс ш'еадш глюкозы, з) появление плато в некоторых случаях на кривой уровня гликемии и бистрый уход с него пра фиксярсваянса скорости кифузна глакозы.

Разработана АС на базе Бзостатора для лешшя а оценки состояния болькш сахарны» диабетов I типа.

Бпервыо в стране разработан и внодрон в серпЯнсэ производство Бпрпцевой паракорпоральный , дозауор Екеуяшш "Электроника УВй-01".

Впервые опксаш некоторые способы расиста парагга?роа баогйбридных органов.

На завщту выносятся»

» аетоиатЕэированнаа сястеаа с обратной связь» для рагуляшш САД я ыетодвческое обеспечение систем, вгелзчал штстнческае модели сердочно-сосудвстоО свстеки при воздеестшп: на нее вазоактавных препаратов! » автоматизированная свстеаа к методика оценке нара^зтроц .аеггшх во вреил операияй.

• коигискс аппаратных с встодгческнх средств <пара.«орпоральнн2 дозатор инсулина. евтоиатвзиросаккзя спстеиа ка безе Баостстора. еа?еиатвческая кодедь) &ля регуляцгя г.:вкозы крови»

• кзтойзка расчета параметров некоторых СЕогсОрвдаых органов?

Практическая значимость.

Показана возможность практического применения разработанной АС для регуляции артериального давления крови.

АС на базе Биостатора проверена в работе с больными сахарным диабетом в обычном эндокринологическом отделении, а также в отделении гемодиализа, где Биостатор вместе с АС использовался во время гемодиализа у больных сахарным диабетом.

Разработанная АС "Легкие" мозет использоваться при различных операциях, где требуется мониторинг параметров легких.

Внедрен в серийное производство дозатор инсулина "Электроника УВИ-ох". в 1991Г начато внедрение в серийное производство дозатора "ВИЗА-э10м, который можно будет использовать как для текущих нужд анестезиолога и реаниматолога, так и совместно с разработанной нами АС для регуляции САД.

Внедрение результатов работы.

1. Результаты работы использовались в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ России. Центральном военном госпитале У«0 МБ России, отделении эндокринологии 52 горбольницы г. Ыосквы, эндокринологическом - отделении ин-та гражданской авиации, на ПО "Коралл" г. Гомель,, на заводе "Кристалл" г. Хелезкогорск.

2, Внедрен в серийное производство дозатор инсулина "Электроника УВИ-01". Клинические испытания дозатора "Электроника УВИ-ог* проходили в Центральном институте усовершенствования врачей, Ин-те эндокринологии и химии гормонов, г Медицинском институте.

з.. Все программное обеспечение АС "Легкие", а также программных систем "Массообмен" и "Медстат" сдано в Фонд алгоритмов и программ МЗ России (приравнивается к внедрение по стране) и было использовано некоторыми институтами.

Результаты работы используются в курсе лекций по биомединформатике и инженерии, которые автор читает студентам кафедры физпкй живых систеа факультета физико-химической биологии Московского физнко-техкнческого института

Апробация работы,

АС для регуляции артериального давления экспонировалась на международных выставках\

"Медшша-эо", на сгенде фирмы Anirai titee (Франция); "Больница-91я,на стенде советско-австрийско-шведского CITGeosoft"; "Комтек-91", на".стенде фирмы хвм (США);

"ЕвроМед-92н на Лейпцигской ярмарке в рамках мероприятия , , ; "Инновация Восток-Запад".

Результаты работы докладывались на двух семинарах школы Международного Центра по биокибернетике и биоинженерии (Варшава, апрель и октябрь i99i)i Втором польско-советском симпозиуме "Искусственные внутренние органы", Варшава. 1986, на Десятом Межд. конгрессе "Med.infomi.Eng.-эх*, Вена, 1991, на межд.симпозиуме по использованию препарата "Перлинганкт" (водный -раствор нитроглицерина) фирмы "Шварц" (ФРГ), Москва, 1991, междун.конф. по проблемам биомеханики,, Рига, 1986, в материалах школы-семинара соц. стран "Вычислительная аэрогидродинамика", Самарканд, .1985, на Второй всесоюзной научно-практической конференции "Применение вычислительной техники" в медицине", Москва , 199о, Всес. конф, "Бионика и биомедкибернетика-ss", Москва, 1985, Всес. конф. "Реализация мат. методов с исп. ЭВМ в клин, и эксп. медицине" , Москва, 1*вб, на з всес. конф. по пробл. биомеханики. Рига. 19вз, на Всес конф. "Применение мат. методов обработки мед. биол.данных й ЭВМ в медицине", Москва. 1984, на Всес. семи. "Транплантологические методы лечения сахарного диабета", Рига. 1988, на Ыехд. симп. ^Оптимизация очистки крови", Росток (ГДР). 1987, на научных конференциях Московского физико-технического института в 1982-es гг. и конференциях НИИ трансплантологии и искусственных органов в 1982-1986 гг, совместном заседании кафедры' физики живых систем МФТИ и сотрудников НМИТиИО в 1993 г.

Публикации.

По результатам опубликовано 45 печатных работ в отечественных к зарубежных научных журналах и сборниках.

//

ГЛАВА 1. АВТОМАТИЗИРОВАННАЯ СИСТЕМА С ОБРАТНОЙ СВЯЗЬЮ ДЛЯ

РЕГУЛЯЦИИ. АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ УПРАВЛЯЕМО» ОТ КОМПЬЮТЕРА ИНФУЗШ НИТРОГЛИЦЕРИНА

Введение. лекарственных препаратов с помощью автоматизированных систем стало в последнее время формироваться в отдельное направление медицины. Автором совместно с его учениками к. ф. -м. н. К. О. Демченко и к. ф. -м. н. А. X. Сарафасланяном создана автоматизированная система с обратной связью для регуляции АД путем управляемой от компьютера инфузин нитроглицерина. Медицинские аспекты проблемы разрабатывались нами совместно с сотрудниками отделения реанимации и интенсивной терапии Центрального военного госпиталя УМО МБ России (рук. к.м.к. А. Ю. Лапин). . В настоящее время система используется при лечении больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

За рубехом для автоматизированных систем с обратной связью используются "быстрые" вазодилятагорьг типа нитропруссида натрия, время отклика на которые составляет несколько секунд. Нитропруссид натрия является, однако, весьма токсичным препаратом. В отличие от него нитроглицерин нетоксичен и имеет дополнительно целый ряд достоинств, которые обуславливают его широкое применение на практике. Однако, нитроглицерин является "медленным" вазодилятатором. так как основной максимум воздействия на сердечно-сосудистую систему при однократном приеме проявляется через ю-15 мин. Это затрудняет использование этого препарата, например, в условиях операции, когда надо быстро регулировать АД. Но в отделениях реанимации и интенсивной терапии нитроглицерин является ведущим препаратом при лечении стенокардия и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Отличительной особенностью описанной здесь автоматизированной системы является как раз ее способность работать с медленными вазодилятаторами типа нитроглицерина. При этом нами достигается еще дополнительная цель - работа с сердечно-сосудистой системой в квазистациокарном состоянии. При действии медленного дилятатора быстрые переходные реакторные .реакции организма, которые длятся з-5 мин. успеьягт заве гг;п ¡..ся к

система приходит к кваэастационарному состоянию. Таким образом мы исследуем лишь медленные изменения АЛ и нэ претендуем на описание сложной динамики АД при переходных процессах, когда игра рефлексов сильно осложняет общую картину. Описание автоматизированной системы.

Блок схема системы показана на рис.i. Она состоит из неинвазивного монитора артериального давления 'sirocuat-eee' фирмы Sienena (ФРГ), компьютера IBM PC/AT, дозаторов 'Infusomat' ИЛИ 'secura' фирмы 'Braun'(ФРГ). Все эти устройства были соединены'в единую автоматизированную систему, так чтобы она обеспечивала управление инфузией нитроглицерина по принципу обратной связи. По измеренному среднему АД система рассчитывает адекватную скорость инфузии и управляет по каналу связи дозатором нитроглицерина.

Для автоматизированной системы нами разработано программное обеспечение, которое осуществляет обработку поступающей информации с монитора давления, реализует адаптивный регулятор (рис.г), рассчитывает необходимую скорость инфузии нитроглицерина с учетом кинетики самого препарата и его метаболитов, а также управляет дозатором нитроглицерина. Созданный пакет программ обеспечивает также удобное представление данных на экране дисплея в виде таблиц, графиков, трендов и предоставляет возможность медицинскому персоналу вводить любую дополнительную информацию о состоянии больного, .выполнении различных манипуляций и назначений врача.

Математические модели . положенные в основу АС описаны в работах [8,15]. В [15] показана необходимость адаптивного алгоритма управления инфузией нитроглицерина и описана его структура. Теоретическое описание статического воздействия вазодилятаторов на сердечно-сосудистую систему дано в работе [1<] и в кратком изложении в т. Материал и методы исследования.

Исследование проводилось по следующему плану:

1. Изучение данных ручного управления инфузией, имеющихся в отделении реанимации;

2. Исследование поведения АД у добровольцах в течение г-з часов на системе конитор давления-ЭВМ прн сублингвальном (под язык) приеме i-з таблеток нитроглицерина по о.5 мг. Проведено и экспериментов, типичный результат представлен на рис.7. где даны такае рассчитанные по нашим моделям кривые концентраций

у

ÉP

Рис. I Структура автоматизированной системы для perynnuwi/ артериального даалпнмп крози.

Рис.2. Адаптивный алгоритм. U - »«совом ко»»*иии»нт| 2 оператор соаига! N - еааамм&я («паена« крияая сниаеммя АД| dN - производили от N, усрвянвниа* по тр»н последним точкам! Filter - 6НЧ| Hodel - колвпь больного или Рввлнмим больной. Пэр ад «ильтром - мвпимвйнмй ограничит*ль,

Jt

СО

Лртяриальмое давление (им рт.ст.)

®ëSggg§I§g§

Коицентроция (усл.ед.)

Доалеиие (мм рт.ет.)

л у* - чэ oSs»S I f> о *> ri

с • в Ï «-о _ ы j Зо » з ' »J ь а с р С Sna S Hate s i i е i -»э t> -t

¡Ii

Bi

hi • «

■»3

.s

о

»I сэ

о n

Si

S Q2 s ?t

I s* -

i bí n -f X • •i gn t> во

- »0

л

n

« ¿

№ I 5 a 3 On S

do " в

2l X »

g t*f

Si gn 8 ' » 2 Д i n tin

IJl?

с raf S a

в 5« X ■»

4 zn » о

5 '*« g

Инфузия нитроглицерина (мл/ч)

тринитрата, динитрата и мононитрата глицерина. Эти данные показали, что эффект снижения АД наблюдается и после исчезновения нитроглицерина (тринитрата глицерина) и связан с его метаболитами, в основном с дикитратом глицерина,

3. Проведены эксперименты (п«ю) по периодическому прерыванию на зо мин инфузии у пациентов, которым введение нитроглицерина проводилась перед этим длительное время. Эти эксперименты показали значительное падение чувствительности к нитроглицерину (эффект толерантности) и были неинформатмвны.

4. Разработана упрощенная модель связи АД и скорости инфузии нитроглицерина и по результатам ручного управления инфузией найдены диапазоны изменения констант модели (15). Модель использовалась в дальнейшем для численных экспериментов и исследования разработанных алгоритмов инфузии. в которых была показана устойчивость адаптивного алгоритма (рис,2) во всем диапазоне коэффициентов модели и при различных уровнях шума. Была показана эффективность алгоритма для регуляции АД.

5. Наконец, после апробации алгоритмов в численных экспериментах и исследования клинических данных в режиме ручного управления, была начата клиническая апробация алгоритмов в системе с обратной связью. Остановимся на этих экспериментах подробнее. Инфузия нитроглицерина в системе с обратной связью осуществлена у 40 пациентов с нестабильной стенокардией в возрасте от 37 до 7з лег. Для в/в введения 1 мл 1» раствора нитроглицерина растворяли в 50 мл физраствора. Инфузии раствора начинали со скоростью 5 мл/час с последующим увеличение« ила уменьшением темпа введения до снижения артериального давления на 15-зО* от исходного значения. С точки зрения регуляции среднего АД крови ставилась задача снижения давления в поддержание на этом новом уровне. При снижения среднего АД в алгоритме предусматривалось ограничение на скорость спуска, так чтобы система снижала давление за зо-со мин. Введение препарата осуществляли в течение з часов. Регистрировали пульс, систолическое, диастолнческое, среднее АД.

Результаты работы системы с обратной связью.

Анализ клинических данных показал, что снижение а стабилизация АД на новом уровне достагалась в 75» случае , В остальных случаях, как правило, либо не наблюдалось вообще реакции

на введение нитроглицерина, либо предельная скорость инфуэип,

$

установленная нами на уровне зо ал/час, оказывалась недостаточной для достижения заданного уровня.

На рис.з приведен типичный результат снижения и стабилизации АД на новом уровне.

На первой этапе разработки и апробации алгоритма был обнаружен интересный эффект волнообразного поведения АД в нескольких случаях, что связано с некоторыми особенностями алгоритма (рис.4). Этот экспериментальный материал оказался очень вагным для доказательства ведущей роли динитрата глицерина ; в управлении АЛ. поскольку экстремумы на графике АД четко коррелируют с динамикой динитрата. Влияние самого нитроглицерина (тринитрата глицерина) оказывается в значительной степени скомпенсированным ауторегуляторныии механизмами организма. Анализ этих экспериментальных .данных привел к необходимости теоретического описания воздействия вазоактивных вецеств, о чем подробнее сказано ниже.

В заключении этого раздела надо сказать, что при длительном введении нитроглицерина чувствительность к нему мокет существенно изменяться [23]. Скорость инфузии в таких случаях требует постоянного подбора и внимания со стороны медицинского персонала. При подключении к больному нашей автоматизированной системы эту работу выполняет компьютер. Это вагное преимущество автоматизированного введения нитроглицерина по сравнению с бытующим сейчас ручным способом управления. Контроль за работой системы со стороны врача за системой остается, но количество рутинных операций для . медицинского персонала суцественно снижается.

Проблемы регуляции АЛ методами теории оптимального управления, а также создание адаптивных алгоритмов регуляции АД рассмотрены в наших статьях [а,15]. Отдельные вопросы (устойчивость -и пр. > подробнее рассмотрены в канд.диссертации Л. X. Сарафасланяна (1?92>, ученика автора.

Подсистема робастного анализа данных. Анализ наших экспериментальны* данных показал, что п Них содержатся выбросы, которые б большой степени связаны с методикой изнереккя АД. Нейнвазвшш кошгеор яз1гес»о«~всзв, который ны йсподьзовалн для измерения, обеспечивает погрешность 2«. Однако кз-за so.ro, что в момент кзкергшя болы;сй коже? кеняп содояексе рр с кашетой, здзгяжзд

отклонения показаний давления до ю-х5». Такие данные проявляются на кривой АД в виде отдельных виброссв. Адекватным методом для борьбы с выбросами является робастный анализ данных. В рамках АС для регуляции АД нави совместно с Демченко К. О. была разработана подсистема для робастного анализа. В подсистеме реализован один из самых модных па сегодняиний день робастннх методов vohai для нахождения коэффициентов регрессии. Обсуадение достоинств этого метода в навей работе сл.]-

Описание воздействие вазоактивных веществ на единичный сосуд

Дадим описание воздействия вазоактивных веществ (BAD) на АД в статическом приближении fiJ.i]. Наией задачей будет отыскание зависимости относительного изменения АД от концентрации ВАВ. Чтобы найти решение этой задачи, надо сначала рассмотреть равновесное состояние одного кровеносного сосуда при воздействии ВАВ. Для простоты анализа ограничимся здесь тонкостенным сосудом. Известно, что в равновесий давление р внутри сосуда развивает в стенке сосуда напряжение тр - г р, где г - радиус сосуда. Это напряжение уравновешивается суммой напряжений

тс + то « т(г,с) - г р, - где

тс- дополнительное напряжение мышечного компонента в отпет на концентрацию С вазоактивного веществам Т0- напряжение стенки, вызванное фоновой активностью гладко-мышечных клеток стенки и эластической компонентой материала стенки; т(г, о - суммарная статическая характеристика, которая похожа на экспоненту, начинающуюся из точки г-г н т-о (рис. s ) ic - концентрация вазоактивных веществ, гн-радиус ненапряженного сосуда. Индексов "о" обозначены стационарные значения величин до введения ВАВ. т.е.

т(г°, о) - т„ - г° р° до инфузин

т(г, с)_ - г р° после инфузин когда p-con«t (см. рис.5»

т(г, с) - г р после инфузин в общем случае

Дифференцируя последнее выражение, разделив на т0- r°i'°. линеаризовав характеристику вблизи точки г°, р° введя касательный модуль Юнга е,получим

Е 4Г ЛГ 4Р

- '(О ♦ —-— ■ -Z *

V г

здесь знак перед г соответствует ва'о.зиллтатор'т.

Первый чле" в этой формуле определяется влэоаятириымя

веществами в иоает быть аппроксямзрор.ан ^иггп;-¡п^скки ур*вк?кхее

//

Pmg.î» Зависимость скорости кровоток» от венозного давления. Покааано смешение рабочей точки на к«рект»ристикв сердца -f. 0,1 - рабочие точки до и после всоявния звнояилятатояа. Наклонная лмния - линодоэдашля крь-лой ссвигв рабочей. точки сердца.

Рис.S Зависимость н&пгяхвния Т<г,0) © стенке сосуда от радиуса г. Т(г,с> - напряжение при кенцоит»» ацим веаодопятатор« "с". Показано сивтгике точки равновесия сверят при постоянном Р.

fl

Хилла или логарифмической зависимостью, которая в экспериментах

наблюдается для разных ВДВ. Мы использовали f(c) - aio<j(i+kc)

где a, ic - положительные константы, с - концентрация цГМФ в стенке

сосуда. Из предыдущей формулы следует, что изменения радиуса равно

дг йР

— 1 Г t— * ] <1)

г Р

где у = Т(/(Е~Т0Ь Для венозных сосудов коэффициент т болызе чем для артериального русла.

Допустим. что для сосудистого русла сохраняется зависимость обратно пропорционально четвертой степени радиуса "эффективного сосуда", которая имеет место для течения ньютоновской жидкости в одиночном сосуде по формуле Пуазейля. Тогда для сдвига гидродинамического сопротивления имеем т ьр°

~ - -4г с— *Р<с)) K¿}

Статическая реакция сердечно-сосудистой системы на воздействие вазодилятаторов. Зля описания статической реакции сердечно -сосудистой системы в целом воспользуемся представлением ее в виде трех элементов: сердца, артериального и венозного "эффективных" сосудов. Известно, что приближенно выполняются соотношения p«r а

о Я

и pv=RvQ, где Pa v - среднее артериальное и венозное давление« Ra v - гидродинамические сопротивления артериальной и венозной системыs Q - кровоток. Отсюда

дра ärq üq üp v ab v &q

a a v v

Индексом "о" обозначены стационарные значения величин до введения ВАВ. Для решения задачи нам надо найти относительные изменения сопротивления и кровотока как Функции от концентрации ВАВ. Введем понятие "эффективного" артериального и "эффективного" венозного сосудов, которые по определению будут приближенно имитировать поведение артериальной и венозной системы сосудов. Тогда для "эффективных" артериального и венозного сосудов из формулы (3) получим сдвиг периферического сопротивления

ÄRa ЛРа . йр

- - 4*в ( - ♦ га(сап ' —v - - 4rv í -v . rv«vi M)

а а % V

здесь индекс "v" относит величины к венозному рм^рв. лгу.

Найдем тепе;, относи тельный с дм», г к'.-оротог.;» Дд* «ого кала рассмотреть характеристику работы с«:-: м <>гдце Суд<?ы

/J

описывать как источник тока с рабочей характеристикой q ■ f(Pv,h). Здесь h - вектор параметров рабочей характеристики, включающий такие параметры сердца как коэйюциент сократимости и т.д. Следуя Гайтону, можно ввести рабочую точку сердца q » q°, pv - р° . которая определяется как точка пересечения рабочей характеристики Q s i (rv,h> и нагрузочной прямой pv ■ Q \ ила Ра - q Допустим рабочая точка сердца в организме до инфузии вазоактивного вещества определяется значениями: q*q°. pv=p°. После качала инфузии рабочая точка либо остается на исходно? характеристике, ,мбо смещается на другую рабочую характеристику из семейства Q ■ f(pv,h), которая определяет работу сердца при данном фоне ВАВ (рис.б). Полный , анализ сдвига рабочей точки весьма сложен. Для описания работы сердца в условиях инфузии ВАВ введем понятие кривой сдвига рабочей точки сердца (КСРТС) и определим ее как кривую, по которой сдвигается рабочая точка после введения ВАВ. В общем случае КСРГС ыоает иметь сложную форму я даяе излош. Для простоты анализа ограничимся гладким участком КСРТС п проведем его линеаризацию!

Q ■ А + В Pv

где а, в - константы. А - точка пересечения ординаты при pv*o ,

Q°- а

Вначале о » А * В р° рткуда находится коэффициент в --.

р2

После линеаризации КСРТС сдвиг кровотока равен 'q - с что мокно переписать в следующем виде

ДО Q°- A Apv №

— ---v „ v -У (5)

q° cj° р° р°

V V

Q°- А

где »-* = —5—. В порыв эта величина меняется or о до 1, а при

патологии сердца, когда q°<a параметр и становится отрицательным п «огет составлять несколько единиц. Дополнительные пояснения смысла параметра * в работе из]. Из упомянутых уравнений теперь и ото составить систему для определения сдвига кровотока:

йг„ an,, ло ЛР. АР щ № -V -» «.--, --Д. f-( С J 1 ? - -

„о го Оо йс -Vpo Оо

Решая систему уравнений, получим

ьо

Для нахойдения искомого сдвига артериального давления теперь достаточно подставить (4) и (6) в (з):

—А - - G Fa(ca, - Н FV(CV) (7)

4 4ra « »„ и

где

1+4га (Х+Дг^ (1+4т v-i>)

Это основная формула этого раздела. Она справедлива только для малых отклонений артериального давления от исходного уровня. Для логарифмической аппроксимации последняя формула переписывается более определенно в следующем виде

йРа

случай А; — - - G «л1од(1+кЛса) - H «¿ogtl+ky:^ (8)

или для малых концентраций! м>

случай В: —- - - G' Сд - H' cv (9)

Ра

где с - а ва ka j н' - н <*v kv Если артержизенозной разницы концентраций нет (са-су-с),то в оощем виде отклик содержит токе два логарифма. Но для малых концентраций

йРа

случай Сг —- - - (G'+ H') о (10) - ,ра

Другие интересные частные случаи описаны в работах (i,uj.

Когда воздействие ВАВ на артериальное и венозное русло различно либо из-за артериовенозной разницы концентраций ВАВ, либо .из-за ¡различия чувствительности обоих сосудистых отделов к ВАВ. моано ¡поставить задачу о выяснения относительной неличины вклада артериальных и венозных сосудов. Танин показателем служит отношение коэффициентов

G % С

- в случае А или - в случаях В или С.

Я «V Н*

которое дает относительный эффект артериального и венозного русла на артериальное давление.

При инфуэии некоторых вазодилятатороа таких как нитроглицерин иохет происходить в повышение АД иэ-эа включения дополнительного резерва сердца путей увеличения сокглткт''Л1»|оа способности миокарда. Такие ситуации наолмпюгся н.п практик» при сердечной недостать ¡ности. Пра порызения сокрлтвтелтоя

/Г

о

способности после 'введения нитроглицерина рабочая течка сердца существенно смещается влево к вверх на графике кровоток-венозное давление, поэтому коэффициент I- имеет отрицательное значение, что мозет поменять знак коэффициента я. Имев будет показано, что по абсолютной величине второй член формулы больпе первого, следовательно, при перемене знака коэффициента н давление долхко увеличиться. Физически зто означает, что за счет включения резерва миокарда происходит увеличение кровотока, причем в большей степени, чем падение периферического сопротивления вследствие дилятации.

Возмовна и другая причина повышения АЛ. х&а1сии1 et аь <1985) показали. что механизма ауторегуляции периферического сопротивления в ответ на начало инфузпп нитроглицерина к первоначальную днлятацив реагируют в дальнейшем с "перерегуляцией", что приводит к возрастании периферического сопротивления, что даге при неизменно?.! кровотоке вызывает повыаенйе АД.

Реакция механизмов ауторегуляции при воздействии вазодилятаторов на сердечно-сосудистую систему. Б организме вырабатывается некоторое количество кеЯрогукоральных веществ - вазоконстрикторов. которые поддерхиваат в норме тонус сосудов. В ответ на введение вазоднлятатора в организме вырабатывается дополнительное количество собственных вазоконстрактороБ, которое пытаются скомпенсировать внеинее воздействие. Поэтому влияние всех вазоакгивных вааесгв надо учитывать комплексно. Существует 4 механизма для поддержания АЛ на определенной уровне, соответствующей кпзнедеятельностн организма: это два пущ нервной регул/ист с участием барорецепторов в ш.;эрецепторов?иехэкизп гормональной регуляции уровня АД; механизм регуляцпк почка*® баланса води в сердечно-сосудистой системе. Последний механизм отличается высокой эффективностью, но включается через цосколько часов, суток для поддержания /Л. поэтому в настоящей разделе ке рассматривается. Первые два кеханвзма с участием нервной системы явяягпся бастрореагнрувапмя. Как показал е-яе Гайтон прз ступенчато» изменении давления оба кохьннзка б течеики нескольких кккут достигают насыщения в стремлении компенсировать уход АД от первоначального уровня. Б настоящей работе кас'интересует другая вргкеккая вкала: деемкв кинут, часы. Для шенх времен вероятно

мояно считать отклик ' невральных механизмов регуляции установнвпямся. Работа этих . механизмов регуляции сводится о коночном счете к выделения медиаторов, обладающих констрикторнммк свойства!.::!. Поскольку лействиэ этих медиаторов аналогично депствию но групп на цШ-5, на приводит к обратному (констрикторному) эффекту, ¡ложно' сделать попытку описать этот зф-фок? функцией гс(сс), аналогичной функции здесь индекс "й" обозначает

вазодилятатор; индекс ис" - вазоконстриктор. Полный эффект тогда нонет быть описан функцией

р - - гс(сс) (И)

В зависимости от способа воздействия на мышцу вазоконстрлкторы будут действовать либр параметрически, меняя константы чувствительности, либо влияя на образование цГМФ, либо зызизая сокращение через образование цАМФ. либо действуя на другу» группу кыиечкых клеток, способных вызвать вазоконстрикцив. Только в последних двух случаях приведенный в этом раздело анализ оправдан. Во всех других случаях нельзя учитывать влияние вазоконстрнкторов аддитивно.

Исследование иорвких кмпульсоз с Оарорецепторов показало, что их частота реагирует на уход АД от исходного уровня как пропорционально-дифференциальны?, регулятор. Для больших времен, которые нас интересуют, влияние дифференциальной компоненты регулятора не имеет значения. Поэтому мокно предположить, что нервная регуляция для больших времен проявляется как статический .пропорциональный, регулятор

С - ДР

с "

где ар - сдвиг АД. Знак минус указывает, что' при ентениа давления, т.е. когда ар<о. констрикторы выделяются. Формулу <п) теперь мокко переписать в следующем виде:

г *• + 5 ар

здесь е - положительный коэффициент при которой равен кул»

при др>о. Подставляя последнее вырзгенке в (7), получку

ЛР С . 11 .

с

где п -1 ♦ *я Ра «■ су р® является постоянной величиной.

Т.о.. для интересуют нас врекеи {■ чго{.к«й •

х5"0рзцепторио<1 лугол*г/ляш ал г::;1'л"7ся ПГО.-'ГО К н1ю?01<юу

ос.; 'х лс ь ' горо'5 по! по.?» ь? '

Модели распределения нитроглицерина в организме.

Чтобы воспользоваться результатами предыдущего раздела и оценить реакцию АЛ на внутривенную инфузию нитроглицерина, необходимо найти связь концентрации цГМФ в гладких мышцах стенок сосудов с концентрациями собственно нитроглицерина (тринятрата глицерина - стк) и его метаболитов: динитрата глицерина <gdn> и мононитрата глицерина (gmnj. Базоактивное действие gmn в экспериментах пока точно не доказано, поэтому здесь мы упростим анализ и будем рассматривать только эффекты gtn и gdn. :В стационарном случае концентрация цГМФ может быть представлена как сумма концентраций gtn, gdn взятых с разными весовыми множителями. В работе (в] описана простая модель распределения gtn. gdn, gmn в организме. Затем в [15) из нее был исключен gmn и модель сведена к системе двух уравнений. Запишем эту систему уравнений,добавив в нее выражение для "с"

Vj Т - - kjT и

v2 d - - k2d + kjt (13)

С « kjT + KjD

где т - концентрация gth; d - концентрация gdn; кгт, к2о -скорость производства вазоактивных ко групп в реакциях с участием gtn,gdn. v1#v2 - об'емы разведения gtn, gdn,- и - скорость инфузии нитроглицеринаt кинетические константы. Время полураспада gtn

in vivo равно 0.9-3.3 min; GDN 33-57 nin.

Модель для учета артериовенозной разницы "концентраций нитроглицерина. Для всех препаратов с коротким временем хизни как правило существует артериовенозкый градиент концентрации. Отношение артериальной концентрации gtn к венозной концентрации составляет 1.3-19 [Amstrong et al.,1980), т.е. в среднем целый порядок. В то se время для gdn и gmn существенной артериовенозной разницы концентраций нет. т.к. время полураспада этих метаболитов существенно больше среднего времени циркуляции крови и концентрации в артериальной и венозной системах выравниваются. Поэтому в выражения для "с" необходимо подставлять одну и ту ге величину для gdn к. разные концентрации артериального и венозного gtn, поскольку имеет несто существенный-градиент концентрации.

8 описанные выше системы уравнений фармакокинетиыг входит только обобщенная концентрация ста. Подстановка этой средней

П

концентрации gtn в выражение для "с" не дает удовлетворительной интерпретации экспериментальных данных с помощью модели. Для того ' чтобы корректно найти артериальную и венозную концентрацию gtn. необходимо сформулировать другую модель фармакокинетики. которая учитывала особенности распределения gtn в организме.

Рассмотрим сначала как происходит разведение gtn при внутривенной инфузии. В малую, например, локтевую вену непрерывно поступает раствор gtn через катетер, присоединенный к дозатору нитроглицерина. Из малой вены gtn поступает в полую вену, правое сердце, легкие, левое сердце, артериальную систему, ткани, венозную систему, после чего круг замыкается и начинается рециркуляция данной порции препарата. Эксперимент показывает незначительную разницу концентраций gtn в полой вене и артериальной системе. В то ае время кровь, .взятая из других малых вен имеет концентрацию gtn в среднем на порядок ниже концентрации в артериальной системе. Исходя из описания путей распространения gtn в ССС можно предположить, что существуют два сообщающихся через кровоток компартмента для gtn

г "артериальный" компартмент: малая вена. через которую производится инфузия, полая вена, правое сердце, легкие, левое сердце, артериальная система, частично ткани; 2 "венозный" компартмент: остальная часть тканей, вся венозная система, исключая полую вену, малую вену, через которую производится инфузия. вены по которым идет первая порция препарата от малой вены до полой вена. Поскольку время полураспада стм несколько преььшет ьремя циркуляции крови в данной двухкомпартмента.пной системе имоет место эффект рециркуляции. Модель с учетом наличия двух компартментов для gtn и эффекта рециркуляции:

ve Та- - klTa ♦ и ♦ о <TV- та)

Vv У - *1tv + Q <V V (14)

v i> - - k2d ♦ kjct^tj

здесь та, ту - концентрации стм в артериальном и венозном компартменте; Q - кровоток» Va,vv,v " об'емы р.-пь'М'чпч <;гн р артериальном и венозном компартменте. см в о; гани-w. ithm внимание еще раз на -о, что малая вена. юю;>'» яроам'одап*

инфузия препарата, входит б артериальный кои:: ¡; ru-.-нт, поэтому

/v

Рис »7 Экспериментальная и подельмеп (сглавемная> АД •г»9ело

•«ч.

псиона <■ момент времени 10 мим) таблетки нитроглицерина.

«о ео ео 100 1&о 140 Время (мин)

~5 Ъ Зо" _

Рыс.й Океп. {кесдратыЗ и мэдвпьиая кривая АД11Е. Ниже -срвамиавются величина« гклавоа а вФФвкт емгиегния АД ертерюальмвго ВТЫ <31 член вк.Т , Евмовяогга ЭТН <4) чпвм

кз«_т м ср0ам®го

« v

члвм

СЮ (2) чяем <С-Ж)к_0.

скорость инфузии и включена в первое уравнение. Для шкалы времен порядка десятка минут и часов удобно рассматривать стационарные по стн уравнения, поскольку для такой шкалы переходные процессы по ста успевают установиться. Таким образом, общее описание упрощается и содерзит стационарный выраяения для отм и одно, уравнение для век:

<!Ч + о»« оо

т „ - , т - - г v, о = - н- о + и

а + 2 0) + 2 О) а

Вычислим такие следующие величины

и и та * 0

у _ / т +т — -1 — « 1 —■

8 " 1^201 ° * *1 0 Отсюда следует, что отношение артериальной концентрации к венозной определяется величинами кровотока и клиренса. Так для о - 5 л/мин, з.б-54.з л/мин. мы имеем та/ту- 1.7-12. Напомним, что в эксперименте были получены величины данного отношения в пределах 1.3-19. Это дает косвенное подтверждение правильности и модели и заловенных в нее принципов.

Выражения для концентрация цГМФ для артериального к венозного участка сосудистой системы теперь выглядят следующий

образом са - к1 та + к2 0 ' су - к1 * к2 0 Используя эти выражения для сдвига АД. получим

йРа

— - - о «а1од[1-*на(к1та+к20)] - н «¿одп+к^к^к^»! (15) &

или для малых концентраций лр»

~ - - С' C'l'^+'k.jD) ' (1<>

Ра

Сначала нами были проведены идентификационные эксперименты, в которых константы kr к2 считаются искомыми и использовалось среднее значение gtn, т.е. модель без рециркуляции

—а . - iXxr * kad) (i7|

а

Найдено, что экспериментальные данные лучве фитируются выражением йра

—- - (к т ♦ к, d), (ii)

Ра

где константа к заведомо меньше кг С одной стороны .»тот [»з.мьтат говорит о неадекватности модели без рециркуляция. С другой стороны подтверждает следствие вз подели с рециркуляцией

if

—0 - - 0'(1с1Та+к20)-Н'(>«1Ту+к2П) (19)

а

и результаты работы 1иа1гит1 а! а1. (1985), где говорится о значительной компенсации сдвига сопротивления артериальной системы, и, следовательно, малости коэффициента с по сравнению с н\ в самом деле оценки отношения с/н' по нашим экспериментальным данным показывают, что о'/н'«-о.12 - о.зб (р<о.о5) по выборке из 17 пациентов при 3 часовой инфузии нитроглицерина. При малом отношении с/н' эффект артериального сгн становится сравним ;с эффектом венозного вты. несмотря на то, что венозная концентрация вты на порядок меньше артериальной концентрации ста. В го же время из-за малости венозной концентрации сти и маскирования эффекта артериальной концентрации бты вклад динитратных членов быстро нарастает, становится существенным и может оказать доминирующее действие по сравнению с тринитратными членами. На рис. з показана относительные вклады в полный эффект смещения АД тринитратных и динитратных членов. Видно, что триннтратный эффект мал, поэтому в описанном выше идентификационном эксперименте (17-18) получается кажущееся уменьшение тринитратной константы. Отсюда напрашивается важный вывод о возможно ведущей роли динитрата глицерина на смещение АД при внутривенной инфузии нитроглицерина.- Если не артериальный эффект полностью скомпенсирован, т.е. с'-о, то

ЛРа

— _ - НЧ*! ту + *2 С) (20)

ра

здесь первый член меньше чем ^т. что совпадает с результатом идентификационного эксперимента.

Модель для описания развития толерантности к нитроглицерину Известно, что толерантность к нитроглицерину связана со снижением в организме концентрации донаторов сульфгядрилыш групп (тиолов). которые следующим образом участвуют в реакциях. "Медленная" стадия - с участием тиолов ста распадается до соя, сон до они. смн до

глицерина я во всех реакциях образуется но2. "Быстрая" стадия - с

участием тиолов из но2 образуется активный оксид азота ыо, который влияет на производство цГНФ. Недель, учетквагаая динамику тиолов;

Vj, T - - kj TS + и

V2 D - - U2 DS + Kx TS

V, M - - k, MS + 1С, DS

. (21) V4 S - - k4 NS - kx TS - k2 DS - k3 MS + k5 <S0-S)

V- M * — k, NS + Js, TS + k, DS + к, из 5 4 12 3

с - N S

где т, d, и, s, к, - концентрации gtn, cdn, gmn, тиолов и no2, соответственно; зо-начальиая концентрация тиолов; vt-v5 осу емы

gtk, gdn, ghn, тиолов и но2; kx-k5 кинетические константы; с -величина, пропорциональная концентрации расслабляющего фактора <no или цГМФ). Последний член в четвертом уравнении описывает обратную реакцию восстановления донаторов сульфгидрильных групп в организме. Например, изначально в реакцию с нитратами вступает цистеин R-s (в уравнении обозначен как s). который после реакции превращается в цистин r-s-s-r. Можно выдвинуть гипотезу о том, что пул тиолов за время эксперимента остается постоянным и равным его начальному значению v4sQ. Тогда концентрация цистина равна (s0-s>. и последний член четвертого уравнения системы описывает обратную реакцию восстановления цистеина из цистина. Реакции с участием no и цГМФ можно считать быстрыми, поэтому последнее уравнение системы записано в стационарном виде. Пятое уравнение тоже можно рассматривать в стационарном состоянии по тем же соображениям и система упрощается до

vi т " " ki Ts + 0 v2 D - - kj DS + К TS

v3 М - - kj KS + k2 DS <23)

v4 s - - 2 (kjTS ♦ kaDS ♦ kjKs) ♦ k5 (30-s>

с - {kjT + kjO * к3к) 8

От предыдущих эта система уравнений отличается дополнительным (четвертым в системе) уравнением для донаторов сульфгидрильных групп, а также «ножителем s в последней выражении для концентрации "с". При длительной инфузии уменьшается s (в назем примере -цистеин) и, следовательно,"с- (дилятирукаий :>фф*кт> и раэвиьаетс* толерантность к нитроглицерину, крон? ;iToro ::;и умениз^ник в

JJ

увеличиваются характерные времена распада оты, вон и омы. что следует из первых трех уравнений. В частном случае (б-сопбс} система уравнений сводится к описанным выае уравнениям. Более подробный анализ ' последней модели содержится в канд. дисс. Демченко К. О. (юэг), ученика автора.

Подводя итог исследованиям По нитроглицерину надо сказать следующее. Анализ наших экспериментальных данных показывает, что временные соотношения (положения экстремумов на кривой давления и т.д.), связанные больше с кинетическими процессами, хорошо описываются представленной здесь моделью. Хуже описывается совпадение абсолютных величин сдвига давления с модельными. В этом нет ничего удивительного, поскольку артериальное давление поддерживается несколькими системами организма и учесть динамику их суммарного вклада в общую регуляцию практически невозможно. В то же время удовлетворительное описание положения экстремумов говорит в пользу статической гипотезы о воздействии нитроглицерина на давление. Повторим еще раз, что эта гипотеза предполагает, что переходные процессы при изменении скорости инфузии быстро затухают (за з-ю мин) и имеет место статическое соотношение между концентрацией нитратов и сдвигом артериального давления. Другими словами, давление в целом следует за Бзвешенной кривой нитратов, если интересоваться масштабами времен в десятки минут и часы. А механизмы ауторегуляции давления влияют главным образом на степень компенсации давления.

ГЛАВА 2. АС "ЛЕГКИЕ" ДЛЯ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ ВО ВРЕМЯ ОПЕРАЦИЙ

Для слежения за состоянием легких в режиме реального времени во время операций нами была создана АС "Легкие" (б,ю, 19,20,21,32,36,41) рис. 5. Экспериментальная часть работы проводилась совместно с к. м. н. С. Б.Трухыановыа во время операций по имплантации иск. сердца телятам в лаборатории ИС (рук. к. и. к. Н.К.Зимин). При иск. вентиляции легких к открытой грудной клетке измерялись з кривыеЧ пневмотахограмма (скорость потока воздуха), калнограмма (рсо2). ротовое давление. При закрытой грудной клетке и спонтанной вентиляции вместо последней кривой измеряется лкаеводное давление, которое отражает поведение плеврального давленая. Кроне трех измеряемых кривы?, в систему дискретно (без остановка ее работы) вводятся ланнне .ч-спресс-даагностпки по с;;ех?шиг: крови. Ска ска в редине реального ьремек н рассчитывает о:-::>;;о 40 параметров .легких.

й —

полигрвФ

р —* АЦП

и газо- -»

о

pCOg-* анализатор

Рис.9 Блок-схема АС "Легкие"

Рсо,

Q

Рис.10 Входные кгиаыэ! гмвагчэтамогрвпма (1), кдпиэгммм UI, РОГОЗ сю naanmvfü (3)»

ЛГ

Обработка данных происходит в режиме реального времени. Программы опроса АЦП формируют в оперативной памяти ЭВМ три массива по 600 точек.После программ опроса АЦП запускается программа выделения оптимального цикла. Для выделения наилучшего цикла на кривых рассчитывается средний дыхательный об'ем по всем циклам, уместившимся в массиве из 600 точек (частота опроса кривых составляет 40-50 Гц). Потом выбирается цикл, наименее отличающийся от среднего. Полученный цикл проверяют на кондиционность. После нахождения цикла на пневмотахсграмме находятся соответствующие ему циклы на других кривых и синхронизируются с первым циклом. Это особенно важно для капнограммы в силу значительной задержки этой кривой из-за инерционности газоанализатора.

После выделения трех циклов на трех кривых и нахождения некоторых характерных точек на цикле ряд параметров легких рассчитывается просто по формулам, по алгебраической модели газообмена и данным экспресс-диагностики. Затем производится быстрая идентификация параметров интегродифференциальной модели механики легких.

Не всегда есть возможность или аелание измерять все три кривые, поэтому предусмотрена также работа с двумя кривыми:

- если измеряется пневыотахограмма и ротовое давление при ИВЛ (открытая грудная клетка) или пневыотахограмма и пищеводное (плевральное) давление при спонтанной вентиляции без биохимии, то рассчитываются только параметры механики (Сля') и временные характеристики цикла дыхания

- если измеряется пневмотахограмма и капнограмма при ИВЛ или спонтанной вентиляции с данными биохимии, то рассчитываются параметры газообмена, все об'емы легких, потребление кислорода, выделение С02. МОК и т. д., а гакге временные характеристики цикла

- если измеряется только пневмотахограмма (без биохимии), то рассчитываются дыхательный об'ем й временные характеристики дыхательного цикла.

Вот некоторые параметры, которые рассчитываются в системе: время выдоха и вдоха, частота дыхания, коэффициент растяжимости легких, гидравлическое сопротивление дыхательных путей, вихревое сопротивление и геометрический фактор, инерционный параметр системы дыхания, Р02 н ?сог в альвеолах,дыхательный об'ем, физиологическое мертвое пространство,коэффициент Бора, потребление кяслорода в

минуту, выделение С02 в минуту, минутный об'ем кровообращения, минутный об'ем дыханияи т.д.

Модели легких Остановимся теперь на математических моделях, реализованных в системе "Легкие". Легкие как орган характеризуются . двумя группами параметров.' Первая группа параметров характеризует такие механические характеристики легких как их растяжимость, сопротивление дыхательных путей а т.д. Вторая группа параметров связана с газообменом. Деление параметров легких на две группы полезно, т. к. модель движения газовой смеси в целом и модель динамики компонент газовой смеси с учетом газообмена можно строить раздельно. Здесь мы остановимся подробнее на модели механики легких, а формулы для расчета газообмена приведены в работе (б).

Рассмотренная низе модель механики легких описывает связь потока газа в крупных воздухоносных путях с ротовым и плевральным давлением с учетом таких механических свойств легких, как растяжимость, сопротивление проводящих путей, вихревое сопротивление, сопротивление, связанное с расширяющейся геометрией бронхиального дерева, инерционный параметр системы дыхания.

Для формулировки уравнений модели нам понадобится оценка некоторых параметров легких. В работе [б) приводится оценка числа Рейнольдса в трахее ив - 1670. Большое число Рейнольдса говорит о том, что в крупных воздухоносных путях вязкие члены в уравнении движения можно не учитывать. Поправка на вязкие члены в малых воздухоносных путях будет сделана ниже.

Будем моделировать течение газа в крупных сосудах легких как течение в расширяющейся трубке с жесткими стенками [б,ю]. Из уравнения неразрывности следует ид-ц^- о, где о - об'емная-скорость газа, которая постоянна в любой сечении трубки а равна произведений линейной скорости "и» на сечение,- ^ - площади сечения трубка на входе п выходе. Далее выводится уравнение,

которое дает связь ?4езду «швлензеи на концах трубки и потоком газа „ • ■»

через нее р га * ¡> о~и/з а/з ^ ™ р - р1з1, (зз)

здесь р - плотность газа! € - длина трубка? р,.рх - давления газа на входе я выходе; точкой обозначена производная о по времени. Сашп простая способом списания ¡механических своПств альвеол лвдяе-тся предполояегше о совокупности всех альвеол как об упругой камере. Обозначим давление внутри канеры через р,, а плевральное гавление камеру ? х. оа»ен камера при через V, об'ем прз

через Vе, тогда гипотеза об упругой камере дает следующее выражение рт - рр1 - 1/св (V - V0),

здесь со - коэффициент растяжимости стенок альвеол. Предположим, что в момент времени то было V = V", тогда разность сО емов справа может быть записана через интеграл от потока газа, поступающего в

I I

камеру V - V" - £ о си:. Отсюда Рз^ - рр1 - 1/со | о

о о

На практике возникают два важных случая г. Искусственная вентиляция легких при открытой грудной клетке,

когда рр1 = 0( ро "О 2. Спонтанная вентиляция легких при закрытой грудной клетке, когда

рр1 отлично от 0, а ро = 0. Рассмотрим подробнее первый случай (Рр1 = 0). Домножим последнее уравнение на подставим в (23) и получим

Ро~ 1/С ^ О йь + Я" Б1дп(0) + ьо (24)

«

где с-с в /£5: Я" - р/З (1/3 -1/5 ) - - р/Э 2; Ь-Р1/Б

во 1 ' ОХО о о

коэффициенты растяжимости, сопротивления (обусловленного изменяющейся геометрией трубки), инерционности системы. Введение »1дп(о в учитывает изменение знака члена при изменении направления потока. Из общих соображений ясно, что хотя вязкие члены в уравнении движения малы в крупных воздухоносных сосудах, в малых бронхиолах они уже существенны, т. к. число Рейнольдса там мало. Для учета вязкого сопротивления в последнее уравнение надо добавить справа член, линейный по скорости с эмпирическим коэффициентом л. Сильная нерегулярность геометрии в области "¡чения порождает образование вихрей в потоке. Вихревое сопротивление можно описать квадратичным по скорости членом 1*"", который адитивно должен входить в общий коэффициент при квадратичном члене к» - л« ♦ й"«. В зависимости от абсолютной величины и"" сопротивление р.' может иметь разный знак, т.к. я"<0. С учетом сказанного окончательно модель имеет следующий вид

Р0(*) - 1/С | О й 0 Л' О2 в!дп«Э) + Ь О (25)

Таким образок, полученное из теоретических к эвристических соображений уравнение несколько отличается от предыдущего, хотя и имеет похожие члены.

Исследуем поведение модели б некоторых частных случаях.

Я

Последним членом в этом уравнении временно пренебрежем, т.е. не будем рассматривать инерционных свойств системы. Во время вдоха о быстро выходит на плато и может считаться постоянным

Ро = Q t/C + H Q + R' Q2,

т.о. во время вдоха давление линейно зависит от времени. Во время выдоха ро=0. Выбирая направление потока таким, чтобы q было положительным и начало выдоха за начало отсчета времени, обозначая через Qo=Q(0), получим rc in <q/qo ) + 2r'c(q - <3 ) - - t Последнее вырааекие не дает явной зависимости q от времени. Чтобы получить явную зависимость, допустим, что R'« к и введем малый параметр с - 2R'/R. Поток представляется в виде о - 0° * cq1, а решение дается выражение q - Qoexp(-t/rc) u+cqo [i - exp(-t /rc)]j. Отсюда видно, что когда с (вернее R') больше нуля, решение спадает медленнее, а когда r'<o, то быстрее, чем экспонента, даваемая нулевым приближением.

Идентификация параметров моделей. В каталог системы "Легкие" помимо обцей crr'l модели включены такае и Солее простые cr, crr' модели, которые получаются после отбрасывания соответствующих членов в уравнении crr'l модели. Система позволяет быстро (20 сею идентифицировать параметры модели по кривым

Q 11 рротовое ПРИ искусственной вентиляции (Рротовое=Р0.- Рр1-о).

Q а рпищевод "Р11 спонтанной вентиляции <РПиаевод-рр1; ро -°>-Идентификация проводится методом наименьших квадратов. Проводилась проверка гипотез о параметрах регрессии с помощью f и Т статистик: гипотезы об отличии параметров от нуля а гипотезы о равенстве параметров полученной оценке. Оценка доверительных интервалов параметров показывает, что параметры с, r имеют малые -доверительные интервалы, а параметры R\ l имеют относительно большую величину доверительных интервалов. Исследование Тяг критериев достоверности, однако, показывает, что несмотря на большие доверительные интервала, эта параметры являются значимыми. Тем не ¡«нее з системе оставлена свобода выбора любых аз трех моделей (ся.сшг',crr'L).

Заметим, что использование коделеЯ, выраженных гнтегродифференаяальнкия п дифференциальными уравнениями, н Зясерая ядеятифгкацкл параметров этах моделей в режиме реального прекека составляй? основное отличие «атекатаческого обеспечения АС "Логзгз" от суасстзуггах зарубегкых а отечественных мониторов

Л'/

Информация

Рис.11 Блок-схема аетоматиаировсмной системы на в«ве Еиостетояв. Нее ос - дополнительные! да а стог инсулина, ути* вал явный от ЭВМ.

и систем для оценки легочных параметров. Мониторинг параметров с,а должен во время операции показать момент начала развития отека легкого, что даст возмохность анестезиологу быстро принять решение и, возможно, предотвратить .летальный исход. В нашей работе Пб) сформулированы условия протекания различных стадий отека легких с математической и физическоя точки зрения.

В заключение указем, что в работах [б,ю] рассмотрена такяэ модель бронхиального дерева и показано, что в целом зависимости -потока от давления сохраняются и для сети воздухоносных сосудов. ГЛАВА 3. АВТОМАТИЗИРОВАННАЯ СИСТЕМА НА БАЗЕ БИОСТАТОРА ДЛЯ

РЕГУЛЯЦИИ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ КРОВИ. Нами с 1985 г проводилась работа [2] по автоматизации исследований на Биостаторе ("Майлз", США) - аппарате, выполняющим функцию искусственной бета-клетки. Биостатор непрерывно измеряет уровень глюкозы в крови (гликемии) пациента, по ней рассчитывает необходимую скорость инфузии инсулина или декстрозы, осуществляет непрерывную ннфузив инсулина зли декстрозы с расчетной скоростью. Т.о., Биостатор представляет собой систему с обратной связью по гликемии с фиксированным набором алгоритмов инфузии. Биостатор был соединен нами с компьютером звн рс через интерфейс иб гзгс и теперь информация о больных, исследуемых на "Биостаторе", сразу поступает на внешнюю ЭВМ для дополнительной обработки. На компьютере было реализовано несколько математических моделей системы регуляции сахара крови. Был разработан специальный дозатор инсулина, управляемый от ЭВМ. Создана исследовательская автоматизированная система Биостатор - ЭВМ - дозатор, в которой Биостатор выполняет функцию датчика глюкозы (и только), а' управление введением инсулина через дозатор может осуществлять ЭВМ по другая алгоритмам. Блок-схема АС на базе Биостатора показана на рнс. и. Для* первичной обработки информации получаемой с Биостатора совместно с П.Н.Лысенко была разработана программа, которая позволяет веста графический мониторинг текущей гликемии, скоростей инфузии инсулина я глюкозы, работать с базой данных "Ьксяеряиенталышх кривых, вводить дополнительную информацию.

Злспериментальн'Я работа выполнялась совместно с врачами д. а. н. Склянихом а Ю.Я.Сусловым.. Исследования проводились на больных сахарным диабетом с диабетической ретинопатией п > нефропатзей различных степеней, у которых практически отсутствовала собственная секреция лнсудяна. ,,

На автоматизированной системе было исследовано и пациентов, с которыми были проведены 26 биостаторных сеансов. Продоляительность сеансов 1,5 - и часов. Измерения концентрации глюкозы в плазме крови производилось с интеравалом. в i минуту. Проводились следующие тесты

i. Стандартный сеанс нормализации уровня гликемии с исходно высокого уровня по статическому алгоритму биостатора.

г. Аналогичное исследование во время сеанса гемодиализа у больных сахарным диабетом с осложнениями на почки. Во время гемодиализа у таких больных возможна гипогликемическая кома.

J. Гиперинсулиновый клэмп плюс повторные ин'екции глюкозы. Перед началом теста уровень гликемии была высоким. Устанавливали

ПОСТОЯННУЮ ВЫСОКУЮ СКОРОСТЬ ИНфуЗИИ ИНСуЛИНа (0.5 или i

ккЕд/кг/мин), которая приводит к концентрации инсулина в крови на порядок больше чем у здорового человека.Уровень гликемии начинал падать и когда достигал во иг* (в ряде экспериментов юо мг%), производилась в/в ин'екция в или ie г глюкозы. Это вызывало резкий скачек уровня гликемии. Достигнув максимума, уровень гликемии начинал снова падать и когда достигал во мг* (юо мг%) производили повторную ин'екцию глюкозы. Динамика уровня гликемии изображена на рис.16. В этих тестах мы наблюдали интересное явление уменьшения и стабилизации интервала времени между ин'екциями, что дало возможность разработать описанную ниже модель с учетом пула активированного инсулина.

4. Гиперинсулиновый клэмп плюс непрерывная инфузия глюкозы. Как в тесте з устанавливали высокую постоянную скорость инфузии инсулина, но , но когда уровень гликемии снижался с исходно высокого значения до нормы начиналась постоянная в/в инфузия ГЛЮКОЗЫ (использовались скорости инфузии 5, 10, 15 мг/кг/мин ). Здесь обнаружился другой интересный феномен. Когда постоянную скорость инфузии глюкозы устанавливали сразу "большой ступенькой", появлялось плато на кривой гликемии и наблюдался в конце плато быстрый уход с него на более низкий уровень. Когда же скорость вкфузни глюкозы устанавливали на уровне "большой ступеньки", но не сразу а постепенно ("маленькими ступеньками"), то плато не наблюдалось.

Самым интересным оказалось то, что модель созданная нами для об'яснения феномена, появляющегося в тестах 3. пролила свет и на явление, наблюдаемое в тестах Результаты исследований

ЗД,

представлены з работах [2,14,28,29,30], а некоторые вопросы подробнее освещены в канд.диссертации (1992) П.Н.Лысенко - ученика автора. Наша модель условно изображена на рис. 12 и представляет собой з-компартментальную систему, включающую в себя компартмент свободного инсулина крови (I), компартмент активированного инсулина (X) и компартмент глюкозы (в). Модель построена для случая отсутствия собственной секреции инсулина. Система уравнений модели выглядит следующим образом:

1 ♦

Vine

-k2 X ♦ (kj С ♦ k4) I

-(k. ♦ X) G + k, ♦ — 5 ö v

9

где i - текущая концентрация инсулина в плазме крови;

х - активированный инсулин;

g - текущая концентрация глюкозы в плазме крови»

uine' ug " скорости в/в ннфузии инсулина а глюкозы»

vins' vg " об'емы инсулинового а глюкозного компартмента;

кг - константа распада инсулина в крови;

к3 - константа распада активированного инсулина»

- константы влияния концентраций инсулина и глюкозы на увеличение инсулин-зависимой утилизации глюкозы к3 - константа скорости утилизации глюкозы к6 - константа, равная разности потока баланса печени и потока потребления глюкоза клеткаиа центральной нервной системы. Под балансон печени понимается разность потоков выброса а захвата глюкозы печенью. Величина потоков выброса и захвата получается после экстраполяции выражения для печеночного баланса при гликемии равной нулю (14). Первое уравнение системы описывает кинетику распада инсулина в крови п поступление его извне, а второе а третье уравнения описывают кинетику активированного инсулина и глюкозы согласно современным представлениях разработанным разными авторами

(Евгдвап R.M. 1979.1982,1984; Coballi С.,1933; DeFronzo R.A. 1979,

1982; Новосельцев 8.Н., Сркина £:Л.# 1937). Эти представления

с ■

SJ

С, ««У Гликемия

\в*-0 /

//

Акт. инсулин 1, тки

Рис.13

1« ТЕСТ Ц

I, mkU

Рис.IS Рис.16

-TSCT¿

Spetsa , 'лш

дополнены здесь предполагаемой нами к подтвержденной иаыикп экспериментами зависимостью кинетики активированного инсулина от текущей концентрации глюкозы в плазмз.

В условиях эксперимента с пшериксудяновым клзкпои скорость инфузии инсулина высока и постоянна, что приводит к установлений в крови постоянной высокой концентрация инсулина. В этой случае первое уравнение модели стационарно, В работах [Х4,23] описано- преобразование уравнений модели, которое еще больше упрощает ее. Анализ показал, что скстеш'имеет особую точку на фазовой плоскости типа фокус. Это дало возможность об'яснить новый феномен появления плато в тестах 4.

Эффект появление плато поясняется на фазовой плоскости на

рис. 13. Видно, что после замедления (плато) около кзоклшш ¿=0 кривая попадает в зону фокуса и захватывается им. Гликемия при этом резко снижается до значения в стационарной точке. При ступенчатом возрастании инфузии глюкозы сака стационарная точка

передвигается пагаш вверх по изоклине х-о. Двикекие системы при этой происходит по отрезкам спиральной кривой и в целом крива?, почти монотонно возрастая приблиаается к стационарной точке как показало на рис.15.Гликемия при этой растет и эффект протяненного плато резкого снижения гликемии после него отсутствует.

Для дополнительного подтверждения нашей модели на автоматизированной системе проводилась идентификация ее параметров методом Маркварда по нашим экспериментальный данным для двух случаев! 1) У1ге-ссгшс, V »соми 2) у1П8"сопзЬ- Наконец, ь третьем случае з) У1пв«сопсй проводили для сравнения с напей

ИОДеЛЬЙ идентификацию МОДеЛй Я.Н.Вагдтаап (198 2)

Сравнение величин сукм квадратов ошибок для трех случаев 1)-з) показало, что введение в модель зависимости кинетики активированного инсулина от концентрация глюкозы приводит к большей близости иоделькей ц экспгрнмзнтальной кривой, что является подтвергдениек адекватности назва модели.

• Дальнейшие эксперимент»: долекм прояснить насколько плекткфааируекыв параметры вогкз вспольгоагл-ь для диагностических целее. Одкок» уае сейчас ясно, что тше иараиетра как который связак с велкчнпой глнкогенового пула и печена. с шхе чузмватькссть ц кпеулину к3 н оИаи глвкознога пространства ■•'к ¿о.даы пмеп- экаченк? для диагностик.

Бяостатор дазко применяется в клинике, но он не является анализирующей системой, а создан лишь для нормализации гликемии по фиксированным алгоритмам икфузии инсулина и глюкозы. Созданная исследовательская автоматизированная система на базе Биостатора с . псмсаью программ обработки и идентификации параметров моделей позволяет аффективно использовать данные с Биосгатора как источник дополнительной ценной пкфоризция о больной как на фоне обычной терапии на Еяостаторо. так п в условиях гаперинсулинового клэмпа. •

ГЛАВА ч ДОЗАТОРЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ КАК СИСТЕМЫ ДЛЯ

ПОДДЕРЖАНИЯ Ш!ЗНЕН!Ю ВАЖНЫХ ФУНКЦИИ ОРГАНИЗМА.

Носикне дозаторы инсулина выполняют функции искусственной подгелудочной аелезн, доставляя больному сахарным диабетом адекватное количество инсулина. С помощь» дозатора осуществляется круглосуточная непрерывная подкожная инфузия инсулина с фоновой ' базадьно'й скоростью п разовые дополнительные болюскые дози перед едоЗ. Дс-заторн обычно конструируются по принципу открытой системы без обратной связи, т. с. без встроенного датчика глюкозы. В процессе лечения адекватная доза инсулина подбирается по регулярный измерениям сахара крови.

В процессе работы над скстемакя, выполняющими функции поджелудочной аелезы автором вместо с сотрудниками был разработай п внедрен в езрпйиоэ производство первый носимый отечественны?} лозатор инсулина кприцевого типа "Электроника УРЛ1-01-Н" (а.с. £43]) • Особенности конструкции этого дозатора, алгоритм применена дозатора 'для нормализация уровня глшеешш у больных и примера использования дозатора б кляншее описаны з паией работе (4). йзнздразок утзерздены ялгкичеекке рекомендация по применена» дозаторов инсулина, вклочакцне пртаери использования нашего дозатора "Электронам УБН-01-Н" (Шумаков В.Я., Скпяник А.Л. ,1«в7). Кяшческие вдштання дозатора ансулика "Электроника УВИ-ОЫГ • показали. что его гспользование для непрерывной подкогной инфузип пнеулпна значительно расширяет вогио^нсстп кс-кпенсацип углеводного сбиеяа.

В К';! -раксЕлантологнп и пскусственннх органов под руководстве» автора било создано целое с«ые8с?во дозаторов, в тоа часлс прогр&кхзруешэ от ЭВМ з спецяальмп. программаторов. На одну » аз такпх зптерескых конструкции дазагарз с программируемое гравой гпфузяя ярепзрахоз получено а. с. 144). -

Для целей анестезиологии и реаниматологии создан и сейчас внедряется в серийное производство 4-х канальный дозатор "ВИЗА-зю", который имеет порт связи с ЭВМ, и его можно использовать для создания полностью отечественной системы для регуляции артериального давления, учитывая, что встроенные в компьютеры платы для измерения артериального давления неинвазивным методом уже существуют. На дозатор "ВИЗА-эю" получено положительное решение о выдаче патента [45].

ГЛАВА 5, МЕТОДЫ РАСЧЕТА ПРОЦЕССОВ В БИОГИБРИДНЫХ ОРГАНАХ

В последнее время предпринимаются активные усилия в разработке биогибридных органов, содержащих живые клетки и массообменные устройства, обеспечивающие доставку клеткам необходимых питательных веществ и кислорода и отведение продуктов метаболизма. Со всей очевидностью встает проблема повышения эффективности массообмешшх устройств и оптимизации их характеристик.

Нике приводятся. примеры расчета процессов фильтрации и диффузии в мультикапиллярнах биогибридных органах и капсулах, которые в зависимости от типа клеток могут выполнять функции искусственной поджелудочной железы (ИПЮ, искусственной печени ила других органов.

5.1 Фильтрация в мультикапиллярных системах

Впервые мультикапиллярная система в качестве аппарата заменяющего поджелудочную железу была предложена в работе а^ок (1975).Система состоит из пучка капиллярных волокон, (Помещенных в трубку значительно большего диаметра. Цо капиллярам течет -кровь, забираемая от пациента а возвращаемая ему обратно после прохождения устройства. В ме^кашшярное пространство .модуля помещают Сета-клетки. Клегкд снабжаются кислородом и питательными веществами через «е^брану капилляра, а вырабатываемый ими .инсулин возвращаются в кровь через ¡кацилляркую мамбрану. В принципе такая система подобна естественному органу, для которого разработаны подходы к задачаи фильтрации жидкости (С. А. ¡Р-егирер, 1975, й.Н.Моисеева. 1975, лррегьиъ «г а!.,1974).

Известно, что диффузнонюй транспорт инсулина в этой системе имеет характерное вреия (время появления инсулина на выходе устройства после ступенчатого повышения концентрации глюкозы в крови) более 5 часов, в то время как для естественной

3 есма f 4 ■» -» •» t ? зыхов Фильтрата ti пне у muía

2 зона Ботл-кяитки f

вмод -> КРСЗИ 1 EGMÜ а им од КРСЗИ

Рке.17 fteayns екегыгрмякоЛ потоп заочной sensata.

о

О О

О о о

Pi«c. ta Мут»Т1»хоггля««;»мап - кепмпягры на cessa ткет*.

О «»©^ечьчтыэ&ОТСП гton^ ^.п^ягенил »«Аслс^оал®

9 евягета г г «и: «irr дсстаточма то*?®м

о

□

о о

э

JS

поджелудочной железы оно составляет порядка получаса. Было показано, что мояно сократить время реакции системы, если увеличить конвективный транспорт инсулина вместе фильтрационным потоком жидкости, которая выходит из крови в межклеточное пространство и " возвращается в кровь на венозном конце система. Тогда необходимо увеличивать фильтрационный поток, создавая большой перепад давления на входе-выходе системы.

Здесь мы предлагаем другую конструкцию [И], которая должна обеспечить увеличение фильтрационного потока (рис.17). Особенности данной конструкций

1. Наличие зоны свободного течения жидкости (з зона на рис.17). Предполагается, что клетки посажены на мембрану "своего" капилляра, а между слоями клеток, сгруппированных около "своих" капилляров, имеется небольшая прослойка свободного течения жидкости. Зону з можно организовать введением дополнительных капилляров с закрытым входным отверстием.

г. Вырабатываемый бета-клетками инсулин забирается через отверстие в заднем торце модуля вместе с жидкостью, поступившей в меккапиллярное пространство из капилляров в результате фильтрации. Сразу после выхода из модуля жидкость с инсулином сразу поступает в кровь, вытекающую из венозного конца капилляра.

Смысл подобной организации потока заключается в ток. что гидравлическое сопротивление зоны 3 значительно меньше, чем зоны

2. Следовательно, давление в зоне 3 практически мало отличается от давления на выходе капилляра, что обеспечивает максимальный перепад давления в радиальном направлении, максимальный фильтрационный поток и минимальное время отклика системы. Задача для описания процесса фильтрации в такой системе ставится следующим образом (И].

В зоне 1 изменение давления вдоль капилляра подчиняется линейному

--2 В

закону Р(г) - рв - - ( рь - р„) - ра - - др

здесь г - аксиальная координата» ь - длина капилляра; ра, ру -давление на входе н выходе (артериальном к венозном конце) капилляра; др Ра - ру . •

В зоне г движение жидкости подчиняется закону Ларек. Уравнение для давления получается из закона Дареи и уравнения неразрывности к

и2»- - V , V и, - о в виде уравнения Лапласа п «с,

здесь "2 - полный вектор скорости фильтрувпейся жидкости, и -вязкость жидкости, р2 - давление в зоне 2. Граничные условия на мембране капилляра V = ? [ р(г)-Р2(г) + <г (* 2 - * ^ ] здесь V - скорость жидкости по нормали к мембране, с - коэффициент . проницаемости мембраны, <? - коэффициент отражения, яг, *2 " осмотические давления.

В зоне з решаются уравнения Навье-Стокса в приближении для малых чисел Рейнольдса, т.е. стоксовские уравнения. Приведенные-соотношения дополняются еще граничным» условиями, которые отражают непроницаемость стенок соответствующих цилиндров.

С помощью пакета программ, реализующего метод конечных элементов и написанного нами совместно с К.О.Демченко, решена задача течения жидкости в системе для некоторых параметров модуля [11]. Расчеты течения при различных толщинах слоя клеток показали слабую зависимость фильтрационного потока от толщины слоя клеток. Следовательно, при наличии зоны з толщина зоны г не является лимитирующим фактором для потока и ее можно выбрать максимально возможной с точки зрения снабжения клеток кислородом. Такие расчеты были" проведены по формуле Крога [З]. После приравнивания к нулю концентрации кислорода на внешней стенке ¡щеточного цилиндра было найдено, что толщина слоя клеток может быть 200-300 мкм при плотной упаковке клеток как в живой ткани. В работе [И] приводятся соображения для оценки и других параметров системы.

Покажем как оценить характерное время реакции системы.

Для простоты положим а» - 0. Полный фильтрационный поток через

ь

мембрану равен : • : V г « й йг • { » н ь ¿р

о

где и - радиус капилляра. С другой стороны тот же поток равен потоку выходящему через торцевое сечение модуля а - з и где и - линейная скорость потока на выходе 3 зоны; з - площадь сечения 3 зоны. Приравнивая последние два выражения, получим

и - к я К Ь АР/ 8

Время отклика спстекы аожно приближенно оценить как время

прохождения фильтрационным потоком расстояния равного длине модуля

•р « — ——

и с я к лр

Проннцаекост'Ь векбраны. которая обеспечит заданное время реакции

Б

£ „ - Чf

Т ж П ДР

Таким образом. численные расчеты к дополнитаяькыэ оцонке позволяют описать перенос инсулина в систеке к огшшззировать параметры конструкции.

s.2 Диффузия б иультикапиллярных системах

В работе (25) каш решена задача о диффузии кислорода кг системы параллельных капилляров, расположенных ка случайных расстояниях друг от друга (рис. ie>. Учитывается нелинейны! характер связывания кислорода с гемоглобином в крова. Основныь преимуществом разработанного метода является .возможность расчете диффузии в реальной системе, если в модель внести данные с реальном расположении капилляров на срезе ткани, например, пс результатам морфологических исследований миокарда или скелетны) мышц. Кетод можно с успехом применять и для расчета бпогибрпднш органов, т.е. сейчас, как правило, часть капилляров быстр« тромбируегся в мультикапиллярная система становится нерегулярной. В [5] даны некоторые результаты расчетов трехмерной задач! применительно к миокарду пли скелетным шшцам для различны) величин параметров. В частности, описан интересный эффек: диффузионного шунтирования кислорода из одного капилляра в друго! при наличия нерегулярности кровотока или начальных условий i системе.

Суть метода' заключается в следующем. Капилляры считаютс: квазиточечными, т.е. они заменяются точечными источникам! (линиями), ко ревекие рассматривается только в области ткани bhi конечных размеров капилляров. Стационарная диффузия кислород, описывается уравнением Лапласа с точечными источниками i постоянной скоростью поглощения а

п

D к Ä p(x,y,s) - А - £ q^«) i(x-x j) 4(у-у } i-1

где х,у - координаты с плоскости сечения, е - координат параллельная капилляра«, р - поле ро2 в ткани, d - коэффициен днффузви, к - константа Генри, « - функция Дирака, а - двумерны! оператор Лапласа, п - число капилляров в области радиуса к Ставились граничные условия, i рода ка стенках капилляров Например. p(c,t)-Pl(o на стенке первого капилляра. Здесь "а" р&двуе капилляра. Радиус области r выбирался так. чтоб удовлетворялось соотновенне

ki

Е 4^(2) = А я И2

Решение уравнения диффузии с граничным условием на стенке первого капилляра имеет следующий вид •

Л 2 , 2 " чЛг) (х-х,)2+<у-у,)2

р(х,у,г)»Р (г)--(х'+у'-а* ¡Г -х- 1п (- -]

40к , , 4пОк 2

1в1 а

где. Рг(г)- ро2 внутри первого капилляра, а - радиус капилляра. Это выражение дает поле кислорода в сечении, а координата г входит в него параметрически. Пока решение зависит от неизвестных потоков Чтобы найти эти величины надо .воспользоваться уравнениями транспорта кислорода в капиллярах [3,5,25]

а »¿и^ й/Лг (НР^ + » -

здесь 1-2,...,п

ф - степень связывания кислорода с гемоглобином крови -нелинейная э-образная функция от р. - С р С У-с '¿С ^))

Об'единая последние три уравнения в систему и решая ее, . получим трехмерное, поле р°2 в ткани и распределение кислорода во всех капилляров. В упомянутых работах поясняется как лучше решать эту систему уравнений на ЭВМ. Показано, что если п выбрано достаточно большим, то граничные условия не влияют. существенно на значения решения в средней части области радиусом г. Следовательно «онно выбрать всегда такой радиус большой области я, что в меньшей области радиусом г реиение будет с любой степенью точности сходиться к реаению в бесконечной капиллярно-тканевой области, которой соответствует решение при я стремящемся к бесконечности. Численные эксперименты показали, что достаточно* езять 2о-зо капилляров для достижения приемлемой точности.

Программа, реализующая решение з-х мерной задачи диффузии кислорода в цульгпкагаллярноЗ системе сдана в ФАЛ Минздрава в составе программной подсасгекы "Нассообщен" с<о].

5.з Диффузия з папсулах с клетками

ОдксЗПГз перспективных конструкций биогибридного органа является капсулы с клеткака: (гзпагоцнтн для печени, бета-клетка для ИВ п т.д.).' Лалупрсгстцгг'мол ;к."5рагт капсулы долана обладать -осуаточ^оз прокпцаскосгьй лля гглзктаолекулярных вепвсяз, о частиссгл. лдл кпсзспоца п ггвгогн. чтсгы клетхи могли пигак-ся

' №

через кровь человека. В то же время поры мембраны должны бнть заведомо меньше антител, чтобы предотвратить отторжение клеток. При оценке жизнедеятельности клеток в капсулах первым делом надо решить вопрос о снабжении их кислородоы п глюкозой.

Часто выбор формы капсулы определяется особенностями материала мембраны. В работе [37] нами измерена проницаемость биологической мембраны - амниона человека и показано, что этот материал может быть использован для капсул с бета-клетками. В этом случае капсулу можно получитьсклеивая или свивая два лоскутка амниона. В,других случаях капсулы будут иметь иную форму. Интерес представляет оптимальный выбор формы и размеров капсулы, а также проницаемости мембраны. Для решения подобных задач мы использовали пакет программ, реализующий метод конечных элементов и упоминавшийся в разделе 5.1

В общем случае поглощение субстрата в капсулах с клетками описывается законом Михаэлиса-Ментен. После нормировки концентрации на внешнюю концентрацию С0, а пространственных переменных на характерный размер системы ь, уравнение диффузии и граничные условия записываются следующим образом

лс - йа С/(Ь+с) - ас/еп. - аь (с - 1) , , где

'г 'г

ь-в/со, ва»А1г/осо-число Дамкеллера, эь - ь ь/о -число Шервуда.

д - оператор Лапласа; о - коэффициент диффузии; а,в - константы михаэлисовской кривой поглощения. Граничные условия для капсул с клетками в зависимости от проницаемости мембраны ь можно ставить либо 1, либо з рода, считая в обоих случаях концентрацию. на внешней поверхности мембраны постоянной. Следует сказать, что учитывать михазлисовсккй характер поглощения глюкозы или кислорода требуется только тогда, когда клетки оказываются в тяжелых условиях гипоксии иле малых концентраций глюкозы. Если же установлено, например, что гипоксических зон нет. то скорость поглощения кислорода иозно считать постоянной величиной. Для оценки укажеи, что эквивалент константы ь в пересчете на парциальное давление кислорода составляет всего р50»1 мм рт.стГ в ?о время как в венозной крови человека в норме ро2 - «они рт.ст., а минимальное р02 в тканн составляет порядка 20ик рт. ст.

В работе [5] дано решение задачи диффузии в капсуле с закругленными, концами, полностью еле частично заполненной клетками. Была рёиена задача о распределении кислорода в капсуле

при различных соотношениях длины капсулы к поперечному размеру L/á. Найдено, что при значении -отношения более 5 минимальная концентрация кислорода перестает сколько-нибудь зависеть от длины капсулы. При отношении равном з рассчитывали распределение кислорода в капсуле при различных числах Дамкеллера и Шервуда. Дано сравнение полей концентраций для капсул со срезанным и с закругленным концами. В [ii] описано решение задачи с мпхаэлисовской скоростью поглощения вещества. При числа Дамкеллера равном ю при концентрациях низе уровня ь решение имеет плавный изгиб и концентрация остается больше нуля. При постоянной ate скорости поглощения и подобных числах Дамкеллера должна уже появиться аноксическая зона.

По разным причинам может возникнуть неоднородное распределение клеток по об'ему капсулы. Поэтому решали задачи с неполным заполнением капсул. По полученным профилям концентрации кислорода в капсулах можно сделать вывод о том, что если клетки концентрируются в области меньшего об'ема, то практически всегда колено рассматривать вместо Оольвой капсулы другу» воображаемую капсулу, ограниченную об'емом клеток, не обращая внимания на то, что гранзчныэ условия ставятся на стенках большой капсулы.

vr

ЕИВОДЫ

1.Создана автоматизированная система с обратной связью для регуляции артериального давления крови путем управляемой от компьютера инфузии нитроглицерина. На основании численных экспериментов на модели и данных, полученных б клинических экспериментах, разработаны адаптивные алгоритмы, обеспечивающие в клинике стабилизацию АД у 75% пациентов. Остальные пациенты имеют слабую чувствительность к нитроглицерину.

2. Разработан подход к оценке воздействия вазодилятаторов на сердечно-сосудистую систему в статике. Анализ наших клинических данных с помощью развитого подхода показал, что при введении нитроглицерина основной вклад в падение АД вносит не сам нитроглицерин, а его метаболит - динитрат глицерина.- Построена модель кинетики нитроглицерина с учетом артериовенозной разницы концентраций тринитрата глицерина, а такее модель, описывающая развитие толерантности к нитроглицерину при длительной инфузии.

3. Создана автоматизированная система для оценки в режиме реального времени более 30 параметров легких во время операций. Разработана модель механики легких, использование которой на практике ыозет заблаговременно предупредить врача о развитии отека легких во время операции.

«. Создана автоматизированная система на базе Биостатора и внешней ЭВМ для тестирования и лечения больных сахарным диабетом I типа. Построена модель регуляции гликемии в организме для условий гипо-, иорно- и гипер- ннсулинеыии и гликемии. Модель об'ясняет новые эффекты, которые были обнаружены в наших экспериментах. Автоматизированная система дает врачу возможность об'ективно принимать реиения о выборе тактики лечения сахарного диабета.

з. разработана методика расчета процессов фильтрации и диффузии в биогибридных органах - капсулах разной форкы и цультикапиллярных ! системах. Рассчитаны для частных случаев профили концентрации вецеств в капсулах е нудьтнкапилляршгх системах. Предлоаеиа специальная организация фильтрационного потока в мультикапкллярной системе, обеспечввасаая быстры! конвективный транспорт инсулина б водуле искусственной поджелудочной аелезы.

Н6

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монографии, главы и статьи в монографиях.

х.Биомединфориатика и инженерия. МФТИ, 1992, 102 с. Соавтор Заико В. М.

г."Искусственная эндокринная поджелудочная железа." Глава в монографиях "Искусственные органы", (ред. В.И.Шумаков). Москва, Медицина. 1990, с.155-175 В. И.Шумаков, А. Л. Скляник

э.Массообмен веществ на уровне микроциркуляция. В кн. Современные проблемы биомеханики, ред. Малнейстер А.К. и др., Рига. 1983,

вып.1, С.137-159

Статьи в журналах и сборниках

носимый дозатор инсулина "Электроника УВИ oih" (конструкция и применение). Медтехника. 1990,п.5 с.43-45, А.Л.Скляник

з.Подсистема "Массообмен" автоматизированной системы для научных исследований (АСнИ) "Искусственные органы",

ВОПРОСЫ КИберНеТИКИ, 1988,п.132,С.114-134, К.О.Демченко,Н.н.Казарян, В.И. Заико

s.Подсистема "Легкие" АСнИ "Искусственные органы" Вопросы кибернетики, 19эв,п.из,с. 135-152.М.н.Казарян. В.И.Заико

7.Автоматизированная система для научных исследования "Искусственное сердце" - 2.Методаческое обеспечение. Вопросы кибернетика, 1933, п.85, аэвз, с.65-87 В. М. Заико, И. И. Старобин, Саакян D. 3.

е.Автоматизированная система для регуляции артериального давления и дозированного введения вазодилятаторов в интенсивной терапии. В сб. \"Применение выч. техника в медицине", И, 1990,с. 128-141, К. 0. Демченко, А. X. Сарафасланян, А. Ю. Лапин

s.Алгоритмы прогноза и классификации состояний организма при гемосорбцни и имплантации иск. сердца В сб. Материалы Второго польско-советского симпозиума "Искусственные внутренние органы", ред. налеч.и. Варшава, 1986, с.мз-115, А. П. Никифоров

ю.Оценка параметров легких по математической модели в режиме реального времени при имплантации искусственного сердца. В сб. Материалы Второго польско-советского симпозиума "Искусственные внутренние органы". ред. гшеч. U, Варшава, 1986, с.э7-юа, В. II Заико

il.Численное ноделирование фильтрации и диффузии в яск. поджелудочной железе и искусственной печени. В кн. Медицинская биомеханика, том 1, Рига. isse. 0.420-432, К.О.Демченко

12.Abolit tho importance of occount et aicrocirculation paraootera •

dispersion in Koâalling охудзп transport, Biorheolcgy, v.19,

n. 1/21 iss2,p.331-339, В.И. Заико

fjt

13.Mathematical model of cardiovascular systeir. responce to nitroglycerin infusion. In "Lecture notes of the Int. Center of Biocybernetics. v.4.3 Mechanics of blood circulation", (eds.

A.Morecki et al.), Warsaw, 1991.

14.Mathematical models and automatic data processing system containing Biostator. In "Lecture notes of the Int. Center of Biocybernetics, 3.3.Artificial pancreas and drugs delivery systems", (eds. V,I.Shumakov, M.Nalecs), Warsaw,19Э1, P.N.Lisenko

15.Automatic control system of the mean arterial pressure using by nitroglycerin infusion. In "Lecture notes of the Int. Center of Biocybernetics, 3.3.Artificial pancreas and drugs delivery systems", (eds. V.I.Shumakov, M.Nalecs), Warsaw,1991, K.O.Demchenko, A.H.Sarafaslanyan, A.J.Lapin

16.Условия протекания различных стадий отека легких. В сб. Вопросы трансплантологии и искусственных органов, ред. Шумаков

B. И., М, 1982,С. 123-125

17.Пакет программ по микроциркуляции В сб. Проблемы трансплантации и искусственных органов, ред.Шумаков В.И., М, 19вз, с.151-153, М.н.новоселова, В.М. Заико

18.Пакет программ по массообмену в искусственных и живых органах. В сб. Проблемы трансплантации и искусственных органов, ред.Шумаков В. И., М, 1983, с.155-157, Е. Ф. Гизатуллина, м.н.новоселова, В.М.Заико

19.система обработки кривых дыхания в режиме реального времени при имплантации искусственного сердца . В сб. Транплантация и искус. органы, ред.Шумаков В. И.. М, 1984 с. 128-129, М. н.Казарян, А. Б. Баранов

го.Автоматизированная система для оценки состояния легких при имплантации ИС и других операциях на сердце и легких В сб. Бионика и биомедкибернетика-85, 1985, М. н.Казарян, В.М.Заико

21.Расширение возможностей автоматизированной системы "Легкие" в экспериментах по имплантации ИС. В сб. Трансплантация и иск.органы, ред.Шумаков В.И., М, ншиИО, 1986, с.182-185

22.Два пакета программ для быстрого исследования математических моделей иск.органов. В сб. Трансплантация и иск.органы, ред. Шумаков В. И.. М, нИИТиЩ 1986. c.i74-i76, А. Е. Ролихин

аз.Инфузионная терапия перлинганитом больным с нестабильной стенокардией. В сб. Натер, межд. симп. "Применение препарата перлинганит (вод. раствор нитроглицерина) в кардиологич. практике" . М, 16.05.90, Лапин A. D.. Артемьева 0.А. .Смирнов И. U.. Кудрин А. А. Загребельный 0. н., Дощицин В. Л

г*.Влияние структуры капиллярной сети на распределение кислорода в ткана. В сб. Труды 7 конф. мол. уч. №ТИ, Н. 1982. Деп ВИНИТИ 12-07.82. с. 20-24. г.3690-82Деп . И.Н. Новоселова

25.Транспорт кислорода в мультикапиллярных системах. Деп.ВИНИТИ. В сб. Труды в конф. мол. уч. №11!. К. 1983, М.н.новоселова

п

26.Численное моделирование процессов з иск. органах. В сб. Труды XI конф.мол.уч. МФТИ, М, 1986, часть 1, Деп.ВИНИТИ 8.08.86,

П.5696-В86, с.23-28, К. О. ДвМЧвНКО

27.Расчет параметров иск. поджелудочной железы на математической модели. В сб. ХЛ конф, мол. уч. МФТИ, М., 1987, Деп. ВИНИТИ, А. А. Миронович

28.Моделирование динамики гликемии в условиях высокого уровня инсулина. В сб. Труды ХШ конф. мол. уч. МФТИ, Деп. ВИНИТИ, П.6742-В88 ОТ 26.08.88, с. 20-25, П. Н.ЛЫСвНКО, Ю. В. СуСЛОВ

29.Автоматизированная система управления гликемией. В сб. Труды ХШ конф. МОЛ. уч. МФТИ, ДеЛ.ВШШТИ, П.6742-В88 ОТ 26.08.88, с.116-122, А. X. Сарафасланян

30.Идентификация параметров модели регуляции гликемии. В сб. Труды XXXIV науч. конф. МФТИ. 1988. Деп. ВИШТИ, П.н.Лысенко

31."Математическая биофизика и хим.кинетика", Из-во МФТИ, м., 1986, зос, В. Б. Киреев

Тезисы докладов

32.Реализация программных подсистем "Легкие" и "Массообмен" в АСнИ - "Иск. органы" В сб. Тез. док. 2 Всес. конф. "Реализация мат. методов с исп. ЭВМ в клин, и эксп. медицине , И, и-13 дек.

1986, С.370-372, В. М. Заико

зз.Численное моделирование гидродинамики и газообмена в

оксигенаторе и искусственной печени. В сб. Тез.докл.

школы-семинара соц. стран "Вычислительная аэрогидродинамика". Самарканд, 1985, с. 26st-27i,B. М.Заико

34.Численное моделирование газообмена в оксигенаторе. В сб. Тез. докл. з Всес. конф. по пробл. биомеханики, Рига, 1983, TOMi, с.335-336, В.М.Заико. Е. Ф. Гизатуллина, Лебедева И. И.

35.Моделирование транпорта кислорода в ткани, пронизанной системой капилляров В сб. Тез. докл. з Всес. конф. по пробл. биомеханики, Рига. 1983, TOMi, е.315-317, Ц.н.Новоселова

36.Система обработки кривых дыхания в режиме реального времени при имплантации искусственного сердца технике /Тез.Всес конф./ В сб. Применение мат. методов обработки мед. биол. данных и ЭВМ в медицине. М, 1984,с.68-69, Ы. н.Казарян

37.Исследование амниона как материала для изготовления диффузионных камер при трансплантации островковых клеток поджелудочной железы. /Тезисы симпозиума. / В сб. "Транплантологические методы лечения сахарного диабета", ред. Балакирев Э. М. а др., Рига, 198в, с. 37-38, Т. В. Рясина

38.Mass exchange nodelling in artificial liver. Abstracts Int.Sinp.on "Optimisation of blood purification", • Rostck-Warnemude, GOR, (ed3.Klinkman et al.) 19 8 7, К. 0. ДеМЧвНКО,

В. Ii. Заико /д

39."DEDAL-SYSTEM"- automatic drug infusion sytsa of tha blood pressure control in intensive care unit, in "Tenth Intern. Congr. "Hed.Inforn.Eng.-91n Vien,19Sl, K.O.Daochanko,

A.H.Sarafaslanyan, A.J.Lapin

Алгоритмы и программы.сданные в Фонд Минздрава России

со.Подсистема "МассооОмен" Отраслевой фонд алгоритмов и программ Минздрава ,27.08.05 п.50850000617, М. н.Казарян, Е.Гизагуллина. В.М. Заико

41.Подсистема "Легкие"

Отраслевой фонд алгоритмов и программ Минздрава ,27.00.c5 п.50850000616, М.н.Казарян, В.М.Заико

42.Подсистема "иедстат"

Отраслевой фонд алгоритмов и программ Минздрава ,27.0e.85 п.50850000602, А.И.Никифоров, В. И. Заико

Авторские свидетельства

4J.Устройство управления дозатором лекарственных веществ А/с. 1494349 от. 8.02.89. А.А.Дмитриев, Г.И.Хомяков. Л.Б.Щербаков, В. Б. Дергач. В. Д. Колесник, В. Ф. Шеленок, н.В.Федосова

44.Устройство управления дозатором лекарственных веществ А/с.

1556665 ОТ 15.12.89. А. А. ДМИТрИвВ

43.Устройстро для введения лекарственных препаратов. Пол. решение от 8.06.92 по заявке 5004090/и/0б9580 (дата поступления заявки ю.оэ.91) Максимов В.И., Молчанов Г.Я.. Колесник В. Д., Кондратенко B.C., Слетов В. К.

Зс

СОДЕРЖАНИЕ

СЗщзя характерастпка работы.....................................&

Глава I /штойатззпроБаяная спстска с сбратноа свяэьа для

рзгудяцпп артериального давления с по«ощьэ упрааязег^

койпьвтера ннфузйп ¡ттрэгляцервна.......................а

1.1 Озясакз® айтсглтпзпропапноа сзстсга............'..,;'„,......а • -

1.а !!атораал г? катода г:сслгяовшня..............................«е.

1.3 Результата работы сясто©! с обратной спяэЬ».....<............о

1.4 Подспстена робаспгого ишаэа дшпшх...................».-..!«

1.5 Вэздэйствзе Еазо5ктвЕ;шх аепоств на едшичныа сосуд........и

Смтпчзская рзаг.цгт сердечпо-сосудясгоа систеыц иа

Еоздзаствзе мзодплятатсроэ.............................. .13

и? Рсохцпя кэхакяззоо ауторогуляцна пра воздействия

вазод2ля?аторов па сердвчно-сосудгстуо систему....19

1.э Кодата распределения кптроглацараяа в орг&шшз............13

?'олзль для учета артерзоэснозноа разницу кокцвнтрацдй

кз?ротцер:ша......................................

Подэль для епзсання развптая голгралтнеста к

нитроглицерину......................................

«ава а. /дяо«атп5прова:шая спстска "ЛЕШЕ" для оценка

состояния Лапах во время эаерацкА....................»4

л Кодолп легких................................................

Пдеатпфгисацял параметров годолвй...........................го

лапа 3. Азтонатаззрозацмал састска на Оазо Бносгатора для

рогуляшп! урэвпя гдвхо_зы аровз........................31

пат Лозатору лездреггзкных вецеств састены для

;:адде-р:шш газзешг сажая ОутаиЗ оргакнзиа...........

заэа з. Методы расчета процессов в блогпбриаш органах.......эз

л Шяьчртшя в мултпрэгалллркцг сгстекпх....................зв

12 Лзффузая в нультапйлллрнздг езс?е<ш......................<»а

• 3 Лиффузия в хасг/лах ; клеткакз...»......................»..«э

ШОДН....:....................................................

исок раЗот. опу'лгхоьачжх по текэ дзссертаипг...............«7

51 Г/