Дескрипторы водородной связи и количественные модели "структура – свойство" органических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

005052609

ГРИГОРЬЕВ Вениамин Юрьевич

ДЕСКРИПТОРЫ ВОДОРОДНОЙ связи и КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ МОДЕЛИ «СТРУКТУРА-СВОЙСТВО» ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

О 4 ОКТ 2012

Черноголовка - 2012

005052609

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте физиологически активных веществ РАН

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Раевский Олег Алексеевич

Официальные оппоненты: Касаикина Ольга Тарасовна, доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН, г. Москва, зав. лабораторией жидкофазного окисления

Дьячков Павел Николаевич, доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии РАН, г. Москва, ведущий научный сотрудник лаборатории квантовой химии

Поройков Владимир Васильевич, доктор биологических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, г. Москва, зав. отделом биоинформатики

Ведущая организация: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, г. Москва

Защита состоится <2f/» СЦ täuj. 2012 г. в 10:00 на заседании диссертационного совета Д 002.082.02 при Институте проблем химической физики РАН по адресу: 142432, Московская обл., г. Черноголовка, проспект академика Семенова, д. 1, корпус общего назначения ИПХФ РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИПХФ РАН.

Автореферат разослан

dLcmi.

■jjJ:

■2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Джабиев Т.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Явление «водородной связи» известно уже более девяноста лет и интерес исследователей к нему никогда не пропадал ввиду многообразия проявлений Н-связи и той важности, которую она играет в природе. Водородная связь изучается с использованием различных физико-химических методов, среди которых термодинамические методы занимают одно из первых мест. Исследование термодинамики водородной связи между молекулами протонодонора и протоноакцептора позволяет ответить на вопросы, касающиеся ее прочности (энтальпия), количества образующихся молекул Н-комплексов (энергия Гиббса или константа равновесия) и дает информацию о структурных изменениях (энтропия).

К настоящему времени в мире синтезировано около 20 миллионов химических соединений, большинство из которых относится к органическим веществам способным к образованию Н-связи. В сферу интересов человека вовлечено около 60 тысяч органических соединений, которые широко применяются в быту, медицине, на производстве и в сельском хозяйстве. Для многих из используемых соединений отсутствуют экспериментальные данные о некоторых их свойствах, например, об их биологической активности. Среди различных видов активности особое место занимает острая токсичность соединений in vivo, знание количественных характеристик которой необходимо для оценки опасности веществ по отношению к здоровью человека и к состоянию окружающей среды. Для определения величин LC50 и LD50 необходимы большие материальные и временные затраты, кроме того, это связано с использованием большого количества живых организмов.

Оценка количественных характеристик острой токсичности может осуществляться с использованием экспериментальных методов и математических моделей. При создании статистических моделей токсичности хорошие результаты были получены на основе междисциплинарного подхода «количественная связь структура - активность» (<35АК.)/«количсственная связь структура - свойство» (QSPR) При этом актуальными, требующими

разрешения, являются вопросы, связанные с количественным учетом влияния водородной связи и разработкой соответствующих дескрипторов (факторов Н-связи).

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института физиологически активных веществ РАН «Компьютерный молекулярный дизайн, включая количественную связь структура-свойство (активность) и молекулярное моделирование взаимодействия лиганд-мишень для структурной генерации соединений с заданными свойствами» (№ госрегистрации 0120.0 504023) при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований: проект № 97-03-33068-а «Молекулярное моделирование связи структура-активность с учетом трехмерности структур и их способности к образованию водородных связей» и Международного научно-технического центра: проект № 888 «Компьютерное предсказание химической экотоксичности» и проект Кч Ъ111 «Развитие и применение КССА моделей токсичности химических соединений по отношению к грызунам».

Цель и задачи работы. Основная цель - создание основ физико-химического подхода для оценки протонодонорной и протоноакцепторной способности соединений и разработка количественных моделей острой токсичности in vivo органических соединений с использованием факторов водородной связи и других молекулярных дескрипторов.

Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) разработать методы и дескрипторы для количественной оценки протонодонорной и протоноакцепторной способности органических соединений;

2) создать базу данных по термодинамическим характеристикам образования Н-комплексов и базу данных по факторам Н-связи;

3) разработать модель липофильности органических соединений;

4) создать и протестировать локальные и глобальные модели острой токсичности органических соединений;

5) разработать фрактальный дескриптор и модифицированную линейную динамическую модель для установления количественной связи между структурой и свойствами химических соединений;

6) сконструировать алгоритмы С^АК/С^РК моделирования и реализовать их в виде компьютерных программ.

Научная новизна. Разработан подход для расчета дескрипторов (факторов) водородной связи органических соединений, заключающийся в использовании аддитивно-мультипликативной модели и термодинамических характеристик Н-комплексов.

Предложена модель липофилыюсти органических соединений, основанная на линейной комбинации двух молекулярных дескрипторов: поляризуемости и протоноакцепторного фактора водородной связи.

Разработаны локальные модели неполярного и полярного наркоза, основанные на молекулярной поляризуемости и факторах Н-связи.

Созданы и применены алгоритмы для классификации химических соединений по типу токсического действия, отличающиеся от известных алгоритмов тем, что они используют локальные регрессионные модели наркоза.

Предложены глобальные модели острой токсичности, основанные на молекулярном сходстве, физико-химических дескрипторах и перекрывающихся кластерах.

Разработана рекуррентная модель для описания токсичности органических соединений, отличающаяся от известных моделей отсутствием дескрипторов.

Разработана модель ретардантной активности солей четвертичного аммония на основе факторов водородной связи и других физико-химических дескрипторов.

Впервые предложен и разработан фрактальный 30 дескриптор молекулярной структуры, представляющий из себя фрактальную размерность гистограмм межатомных расстояний.

Впервые разработан и применен подход для установления количественной связи между структурой и свойством (активностью), выраженными в виде двумерных кривых.

Практическая значимость работы. Значительная часть диссертационной работы была выполнена в рамках участия в разработке в ИФАВ РАН двух баз данных по Н-комплексообразованию органических соединений. При этом база данных по термодинамическим характеристикам образования Н-комплексов, насчитывающая свыше 13000 записей, нашла использование в качестве источника информации при проведении теоретических и практических исследований в области физической органической химии. База данных по протонодонорным и протоноакцепторным факторам Н-связи, содержащая свыше 50000 записей, а также компьютерная программа HYBOT, созданная на ее основе, служит для количественной оценки способности органических соединений к образованию водородной связи и нашла применение при проведении физико-химических расчетов. Разработанные в диссертации модели острой токсичности могут использоваться для количественной оценки токсического эффекта новых неисследованных органических соединений. Созданные компьютерные программы являются инструментом для проведения QSAR/QSPR исследований.

Личный вклад автора. Общее направление работы, включая постановку задач исследования, было определено совместно с научным консультантом. Все результаты диссертации получены лично автором или в соавторстве при его непосредственном участии. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора состоял в непосредственном участии во всех этапах работы начиная от постановки задачи и завершая обсуждением результатов. Синтез, очистку и идентификацию новых физиологически активных соединений выполнили сотрудники ИФАВ РАН: Иванов А.Н., Соколов В.Б., Чепакова JI.A., Брель В.К., Додонов М.В., Прошин А.Н., Чистяков В.Г. Биологические испытания на ретардантную активность провел Кокурин A.B. (ВНИИСБ РАСХН). Вклад

автора в программный комплекс HYBOT заключался в создании базы факторов и термодинамической базы данных (совместно с Раевской O.E., ИФАВ РАН).

Автор выражает глубокую признательность своему научному консультанту доктору химических наук, профессору Раевскому O.A.

Апробация работы. Результаты исследования и основные положения работы были представлены на следующих конференциях, симпозиумах и конгрессах: 11 Международная конференция по химии фосфора (Таллинн, 1989); IX Всесоюзная конференция «Химическая информатика» (Черноголовка, 1992); 12 Международный симпозиум по медицинской химии (Базель, Швейцария, 1992); 9 Европейский симпозиум по количественным соотношениям структура-активность (Страсбург, Франция, 1992); IV Российский конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 1997); VI Российский конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 1999); 4 Международный симпозиум по компьютерным методам в токсикологии и фармакологии (Москва, 2007); XVII Российский конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2010); 18 Европейский симпозиум по количественным соотношениям структура-активность (Родес, Греция, 2010); XVIII Российский конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2011), XIX Российский конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, включая 1 учебное пособие, 24 статьи в российских и международных журналах, получено 2 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 328 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 33 рисунка. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы из 433 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цель и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

Глава 1. Современное состояние в области QSAR моделирования острой токсичности in vivo органических соединений. (Обзор литературы). Из

анализа литературы следует, что во многих публикациях отмечается важная роль водородной связи при проявлении токсических эффектов. Однако, при этом способность соединений к образованию Н-связи выражается на полуколичественном уровне в виде числа доноров и акцепторов, без учета молекулярного окружения. По-видимому, качество моделей токсичности может быть значительно улучшено при применении адекватных количественных характеристик протонодонорной и протоноакцепторной способности органических соединений.

Наиболее часто используемым дескриптором для конструирования моделей острой токсичности органических соединений, относящихся по типу токсического действия к наркозу, является коэффициент распределения вещества в системе н-октанол-вода (K<,w). Однако, применение этого дескриптора приводит к появлению вопросов, связанных с объяснением различий между типами наркоза, главным образом, между неполярным и полярным наркозом. Одним из путей для решения этой проблемы может служить замена K<,w другими дескрипторами.

Число глобальных моделей токсичности, играющих важную роль при быстрой предварительной оценке токсичности большого числа разнообразных органических соединений, мало по сравнению с большим числом локальных моделей. Главным образом, это относится к изучению токсичности соединений по отношению к мышам и крысам.

Также можно сделать вывод о недостаточном числе исследований в области развития методологии QSAR. В первую очередь, это относится к разработке новых дескрипторов и способов установления связи между структурой и свойствами (активностью).

Глава 2. Экспериментальная часть. Описаны физико-химические и биологические данные; расчет, преобразование и отбор дескрипторов; меры сходства химических соединений; статистические методы исследования и

валидация моделей; методика проведения спектральных и калориметрических измерений.

Глава 3. Количественные характеристики протонодонорной и протоноакцепторной способности органических соединений Эптальпийные и свободноэпергетические факторы водородной связи монофункциональных соединений

Для расчета факторов (дескрипторов) водородной связи органических соединений были использованы литературные данные, содержащие сведения о Н-комплексах и удовлетворяющие следующим условиям: 1) Н-комплекс состава 1:1, с одним водородным мостиком; 2) растворитель CCI»; 3) для каждой реакции имеются значения ДН (кДж/моль) и AG (кДж/моль); 4) ДН и AG рассчитаны на основе экспериментальных данных и соответствуют температуре 298 К. Общее число Н-комплексов, образованных с участием 163 Н-доноров (NH-, OH-, SH-, СН-доноры) и 195 Н-акцепторов (N-, O-, S-, п-акцепторы), составило 936. Расчет факторов был выполнен с использованием аддитивно-мультипликативной модели:

где ко, кь ко , к] - параметры; Еа - энтальпийный протоноакцепторный фактор; Еа - энтальпийный протонодонорный фактор; Са - свободноэнергетический протоноакцепторный фактор; Са - свободноэнергетический протонодонорный фактор. Для расчета Е и С факторов необходима фиксация этих величин для одного Н-донора и одного Н-акцептора. Эти соединения должны удовлетворять двум требованиям: 1) для них должно быть описано достаточно большое количество Н-комплексов и 2) они должны быть удобными при экспериментальном применении. В качестве стандартного Н-донора был выбран фенол (Еа=-2.50; Сл=-2.50), в качестве стандартного Н-акцептора -гексаметилфосфортриамид (ГМФТА) (Еа=2.50; Са=4.00). Величины факторов для стандартных соединений были выбраны таким образом, чтобы сделать шкалу с интервалом изменения факторов от 0.00 до (= -5.00) для Н-доноров и от

ДН = k,EaEd + ko AG = k( CaCd + ko

(1) (2)

0.00 до (£ 5.00) для Н-акцепторов. Алгоритм расчета ппотонодонорных факторов включал в себя следующие шаги: 1) найти протоноакцепторы, которые имеют реакции с фенолом; 2) найти протонодоноры, которые имеют реакции с этими Н-акцепторами; 3) сконструировать и решить систему уравнений для каждой пары реакций, образованной фенолом и данным Н-донором с тем же самым протоноакцептором. Протоноакцепторные факторы рассчитывались с использованием того же самого алгоритма, используя ГМФТА в качестве стандартного Н-акцептора.

В результате удалось рассчитать величины факторов для 347 соединений. При этом величины Е<1 варьировали от -0.34 (С6НС15) до -3.93 (СС13СООН), С(1 от -0.00 (С6НС15) до -4.78 (СС13СООН), Еа от 0.50 (С6Н6) до 5.21 ((С4Н,)2МН), Са от 0.43 (СС1зС>Г) до 4.99 (1,4-диазобицикло[2,2,2]октан). Путем варьирования были определены коэффициенты моделей (1) и (2) и получены уравнения: ДН(кДж/моль) = 4.96 ЕаЕа (3)

ДС(кДж/моль) = 2.43 СаС„ + 5.70 (4)

С учетом рассчитанных коэффициентов и используя полученные нами величины факторов для 163 протонодоноров и 195 протоноакцепторов, можно оценить значения энтальпии и свободной энергии Гиббса для 163x195^31785 реакций на основе уравнений (3) и (4). Для имеющихся в нашем распоряжении 936 экспериментальных и рассчитанных величин ДН и АО были получены следующие соотношения:

ДНрасч = -0.27(±0.45) + 1,00(±0.02) ДНЭКСП (5)

п=936; г=0.954; 8=2.70; Р=9553

ДОрасч = -0.07(±0.12) + 1,00(±0.01) ДОтксп (6)

п=936; г=0.984; 5=1.11; Б=28556

Статистические характеристики уравнений (5) и (6) свидетельствуют о том, что рассчитанные факторы дают возможность реальной оценки энтальпии и свободной энергии Гиббса Н-связи. При этом анализ остатков показал, что 842 из 936 рассчитанных величин Дв имеют менее чем 10% отклонение от экспериментальных величин.

В литературе, кроме данных по образованию Н-комплексов в CCI4, приводятся величины ДН и ДО в других неполярных растворителях. С этими данными была проведена работа аналогичная рассмотренной выше. Из анализа полученных результатов можно сделать вывод о том, что факторы соединений сохраняют приблизительно одинаковое значение в разных растворителях, при этом происходит только изменение коэффициентов в уравнениях (1) и (2). Эптальпийныс и свободноэнергетические факторы водородной связи полифункциональных соединений

Для проверки работоспособности аддитивно-мультипликативной модели и факторов в случае сложных органических соединений были проведены экспериментальные исследования с использованием ИК-спектроскопии и калориметрии. Они включали в себя установление стехиометрии, определение взаимодействующих атомов и групп, расчет величин ДН, AG для Н-комплексов и оценку величины факторов. В исследовании принимали участие 22 фосфоршшрованных и тиофосфорилированных оксима общей формулы: (R,)(R2)P(X)ONC(R3)(R4) (где Ri=\lc, МеО, ЕЮ, PrO, BuO; R2=MeO, ЕЮ, РЮ, i-PrO, BuO, AmO; R3=Mc, Et, Pr, CH2C1; R4-Mc, Et, Pr, Cl; X=0, S), которые можно рассматривать в качестве аналогов инсектицида «валексон» (EtO)2P(S)ONC(C6H5)CN и 10 дифторнитроацетанилидов общей формулы: (4-RsXS-R^QHjNHCtOjCFzNOj (где RS=H, СН3, ОСН3, F, Cl, N02; Rf,=H, СН3, CF3, F, N02), которые можно рассматривать в качестве аналогов гербицида «пропанид» 3,4-Cl2-C6H3NHC(0)C2H5.

При изучении ИК спектров растворов комплексов фосфоршшрованных оксимов с фенолом и NH-донорами наблюдается картина типичная при образовании водородной связи. На рис. 1 изображен ИК спектр системы фенол + соединение (Me)(Et0)P(0)0NC(Me)(Cl) (I) в гексане. Узкая полоса при 3624 см"1 соответствует валентным колебаниям гидроксильной группы мономерных молекул фенола, а широкая полоса в области 3315-3325 см"' соответствует валентным колебаниям гидроксильных групп фенола, связанного в комплекс с соединением (I). Наряду со сдвигом полосы v(OH) в область низких частот

наблюдается усиление интенсивности этой полосы. Так, молярный коэффициент экстинкции е полосы у(ОН) свободных от ассоциации молекул фенола составляет величину 202 л/(моль см), а связанных в комплекс - 387 л/(моль см), т.е. є возрастает в (387/202)=1.92 раза. Исходя из структурной формулы фосфорилированных оксимов можно заключить, что, очевидно, наиболее сильным Н-акцепторным центром в молекулах этих соединений является фосфорильный атом кислорода. Это подтверждает изученный ИК-спектр комплекса соединения (I) с фенолом в области валентных колебаний фосфорильной группы (рис. 1). Полоса при 1275 см"1 отвечает валентным колебаниям у(РО). При комплексообразовании происходит сдвиг этой полосы на 30-5-50 см"1 в область низких частот, что свидетельствует об участии фосфорильной группы в Н-связывании. На основе полученных данных были рассчитаны термодинамические характеристики образования Н-комплексов состава 1:1, которые менялись от -18.5 до -28.3 кДж/моль для ДН и от -6.05 до -16.3 кДж/моль для АО.

Ч) ,»■■

Рис. 1. ИК-спектры растворов соединений в гексане. а) ИК-спектры растворов фенола в области у(ОН). 1) 0.0219 моль/л РЮН; 2) 0.0110 моль/л РЮН + 0.0250 моль/л (Ме)(ЕЮ)Р(0)0ЫС(Ме)(С1) (I). 6) ИК-спектры растворов дифениламина в области у(Ш). 1) 0.0944 моль/л РЬ2Ш; 2) 0.0472 моль/л РЬ2Ш + 0.0250 моль/л (I). в) ИК-спектры растворов анилина в области у(МН). 1) 0.0769 моль/л РЫЧН2; 2) 0.0769 моль/л РЬ№12 + 0.0250 моль/л (I). г) ИК-спектры растворов уретана в области у(№1). 1) 0.0177 моль/л С2Н50С(0)ЫН2 (ус. XI); 2) 0.0018 моль/л С2Н50С(0)Ш2 (ус. Х5); 3) 0.0018 моль/л С2Н50С(0)ЫН2 + 0.0250 моль/л (I) (ус. Х5); д) ИК-спектры растворов соединения (I) в области у(РО). 1) 0.0054 моль/л (I); 2) 0.0054 моль/л (I) + 0.0107 моль/л РЬОН

При взаимодействии дифторнитроацетанилидов с ГМФТА образуются Н-комплексы состава 1:1, в которых группа N11 выступает в качестве Н-донора, а фосфорильный кислород - в качестве Н-акцептора. ДН меняется в пределах от -24.9 до -30.5 кДж/моль, а АО от -15.0 до -20.8 кДж/моль. С использованием полученных экспериментальных величин были рассчитаны факторы фосфорилированных оксимов и дифторнитроацетанилидов.

Следующим шагом стало изучение комплексообразования с участием этих соединений, в котором фосфорилированные оксимы выступали в качестве Н-акцепторов, а дифторнитроацетанилиды - в качестве Н-доноров (табл. 1). Таблица 1

Экспериментальные и рассчитанные термодинамические характеристики (ДН, ДО) Н-комплексов фосфорилированных оксимов с дифторнитроацетанилидами (бензол; 298 К; состав 1:1) и факторы Н-связи Ей, О)

Н-акцептор Н-донор -ДН, кДж/моль -ДО, кДж/моль

№ Еа С, № -Еа -Са Эксп. Расч.* Эксп. Расч.*

II 1.71 ±0.09 3.08±0.11 V 2.71±0.06 2.4Ш.07 18.9±1.0 20.2±1.5 10.5±0.6 10.4±1.0

11 1.71±0.09 3.08±0.11 V 2.71 ±0.06 2.41 ±0.07 18.9±1.0 20.2±1.5 10.5±0.6 10.4±1.0

II 1.7110.09 3.08Ю.11 VI 2.48±0.02 3.01±0.06 18.9±1.0 18.5±1.1 13.8±0.6 14.4±1.1

III 1.73±0.09 2.84±0.11 V 2.71±0.06 2.41±0.07 19.4±1.0 20.4±1.5 9.98±0.6 9.24±1.0

III 1.73±0.09 2.84±0.11 VI 2.48±0.02 3.01±0.06 18.9±1.0 18.7±1.1 13.5±0.6 12.4±1.1

IV 1.75±0.09 3.04±0.11 V 2.7Ш.06 2.41±0.07 19.8±1.0 20.6±1.5 11.0±0.6 Ю.3±1.0

IV 1.75±0.09 3.04±0.11 VI 2.48±0.02 3.01±0.06 19.6±1.0 18.9±1.1 15.3±0.6 14.2±1.1

Примечание: 'ДН = 4.35 Еа Ел; Дв = 5.70 + 2.17 Са Са; (Ме)(Ви0)Р(0)0ЫС(Ме)(С1) (II); (Ме)(Ви0)Р(0)0КС(Е1)(С1) (III); (Ме)(Ви0)Р(0)(ЖС(Рг)(С1) (IV); 4-СН3-С<5Н4ШС(0)СР2І\т02 (V); 4^02-С6Н4КНС(0)СР2Ы02 (VI).

При сравнении экспериментальных и рассчитанных на основе факторов Н-связи термодинамических величин можно установить, что в случае ДН минимальное отклонение (по абсолютной величине) составляет 0.2 кДж/моль, максимальное 1.3 кДж/моль и среднее 0.6 кДж/моль, а для Дй 0.1 кДж/моль, 1.1 кДж/моль и 0.8 кДж/моль соответственно. Таким образом, можно констатировать вполне удовлетворительное совпадение экспериментальных и рассчитанных термодинамических характеристик образования Н-комплексов. (МИРЯ модель липофильности органических соединений

Для количественного описания липофильности (К™, коэффициент распределения вещества в системе октанол-вода) было отобрано 71 простое

11

органическое соединение, содержащее по одной Н-акцепторной группе. В состав этих групп входили атомы О, N. Б, Б, С1, Вг, С. В качестве независимых переменных были использованы молекулярная поляризуемость (а) и свободноэнергетические Н-акцепторные факторы (Са). Интервал изменения этих величин составлял 3.25+21.44 А3 и 0.20+3.12 соответственно: Величины ^К™ менялись в пределах от -0.97 до 4.75. В результате была получена следующая модель:

1обК™ = 0.266(±0.006) а - 1,00(±0.05) Са (7)

п=71; 1^=0.982; 5=0.18; Р=3829; ч2=0.981

Статистические критерии уравнения (7) свидетельствуют о возможности количественной оценки значений на основе рассчитанных величин а и

С„. Внешняя валидация модели была проведена путем расчета аналогичной модели с использованием другого ряда из 98 соединений, содержащих протоноакцепторные атомы О, N. С1, Вг, I, С. Интервал изменения величин составлял -I.01-f5.15, 2.25-5-28.77 А3, 0.00+2.96 для к^К^, а, Са соответственно. Полученные параметры оказались близки к соответствующим параметрам модели (7):

к^К™ = 0.276(±0.008) а - 1.01 (±0.07) Са (8)

п=98; гЧ).961; 5=0.29; Р=1191; я2=0.959

Преобразование уравнения (7) к следующему виду: С/ = 0.266 а - ^К^ (9)

дает возможность рассчитать свободноэнергетические протоноакцепторные факторы (Са) соединений, основываясь на экспериментальных данных по их липофильности.

Имеется много опубликованных даш!ых по экспериментальным величинам ^К^ как простых, так и сложных нейтральных и ионизированных соединений. И это дает возможность на основе уравнения (9) оценить протоноакцепторную способность тех атомов и функциональных групп, которые не могли быть определены в рамках шкалы, основанной на термодинамических параметрах (табл. 2).

Таблица 2

Свободноэнергетические Н-акцепторные факторы, полученные на основе липофильности (Са*), свободной энергии (СО и их разность (ДСа) для органических соединений, содержащих функциональные группы с несколькими гетероатомами

№ Соединение Са' Са дса

1 м-Нитробензойная кислота 0.62 0.47 0.15

2 Бензойная кислота 1.03 0.76 0.27

3 Этилтрихлорацетат 1.21 1.11 0.10

4 Уксусная кислота 1.47 1.10 0.37

5 Метилацетат 1.60 1.40 0.20

6 Бутиролактон 2.71 2.05 0.66

7 М,М-Диметилацетамид 3.02 2.76 0.26

8 Мочевина 3.06 2.50 0.56

9 >і-Метилацетамид 3.15 2.70 0.45

10 2-Пиперидон 3.34 2.95 0.39

Представленные данные свидетельствуют о том, что в случае сложных органических соединений величина С„ превышает значение фактора для наиболее сильного Н-акцептора (Са) и, вероятно, соответствует сумме свободноэнергетических протоноакцепторных факторов в молекуле, в то время как их разность (ДСа) характеризует потенциальную возможность к образованию Н-связи слабых Н-акцепторных центров в молекуле. Это положение открывает широкие возможности для существенного увеличения числа соединений с количественно охарактеризованной протоноакцепторной способностью.

Компьютерный программный комплекс НУВОТ

НУВОТ состоит из трех главных компонентов. Во-первых, это база данных (БД) по термодинамике водородной связи, которая содержит экспериментальные величины энтальпии и свободной энергии Гиббса образования Н-комплексов в различных средах. В настоящее время эта БД насчитывает 13688 записей (т.е. сведений об одной паре реакций Н-донор/Н-акцептор). БД содержит ряд полей: свободная энергия Гиббса образования Н-комплекса; энтальпия образования Н-комплекса; метод определения свободной

энергии Гиббса; метод определения энтальпии; разница в химических сдвигах между свободными и связанными Н-донорными группами; разница между частотами колебаний свободных и связанных Н-донорных групп; тип водородного мостика в комплексе АН.. .В, где АН - протонодонорная группа, В - протоноакцепторный атом; температура, к которой относятся ЛН и AG; растворитель; стехиометрия Н-комплекса; число водородных мостиков в Н-комплексе; комментарии к ссылке и данным; авторы публикации; наименование источника данных; год публикации; том журнала; номер журнала; страницы публикации; молекулярная масса соединения; название химического соединения; номер CAS; название; бругго-формула соединения; химическая структура Н-донора; химическая структура Н-акцептора.

Другой составной частью HYBOT является факторная база данных, содержащая протонодонорные и протоноакцепторные факторы органических соединений, рассчитанных в рамках общей шкалы водородной связи. Эта БД содержит 4 библиотеки факторов: Ed (1025 факторов), Еа (2060 факторов), Cd (2835 факторов), Са (46372 фактора). БД содержит ряд полей: химическая структура соединения; название соединения; брутто-формула соединения; молекулярная масса соединения; номер CAS; величина фактора; активный центр.

Третьей составной частью HYBOT является программа, которая рассчитывает факторы и дескрипторы органических соединений на основе их химической структуры с использованием баз данных, содержащих термодинамические характеристики Н-комплексов и факторы Н-связи. Глава 4. QSAR модели острой токсичности органических соединений Классификационные и регрессионные модели неполярного наркоза

В работе были использованы данные по острой токсичности (LC50, ммоль/л, 96 час.) 118 органических соединений с типом токсического действия (MOA, Mode of action) неполярный наркоз по отношению к рыбам Poecilia reticulata (Pr), Pimephales promelas (Pp) и Oncorhynchus mykiss (От). В качестве независимых переменных при конструировании регрессионных моделей были

использованы экспериментальные величины logKoW и три физико-химических дескриптора: а, £Са, Химические соединения относились к трем

структурным областям: хлоралканы и хлорбензолы (слабые Н-акцепторы), эфиры и кетоны (средние Н-акцепторы) и соединения с ОН-группами. Интервал изменения величин составлял для log(l/LC5o): -2.96+3.15, logKow: -1.36+5.18, а: 3.25+23.43 Ä3, XCa: 0.18+5.77, XQ: -4.16+0.00. Для проведения классификации рассчитывались дескрипторы соединений с использованием программ HYBOT (32 дескриптора), DNESTR (48 дескрипторов) и SYBYL (9 дескрипторов). Фрагментные дескрипторы были рассчитаны с помощью программы MOLDIVS. Классификация выполнена на основе линейного дискриминантного анализа (LDA) с применением ряда из 4-х HYBOT дескрипторов а, Xq\ £Са, XCd (LDA 4D), ряда из 10-12 главных компонент, полученных из 89 дескрипторов (LDA_PC) и метода структурного сходства, (аналог метода к-ого ближайшего соседа) с использованием фрагментных дескрипторов и метрики в виде коэффициентов Танимото (SS).

По сравнению с другими используемыми подходами метод SS оказывается наиболее эффективным при дискриминации соединений с МОА неполярный наркоз и соединений с другими типами токсического действия (табл. 3). Действительно, общая степень правильного распознавания составляет 0.932 и 0.864 в обучающей выборке, 0.914 и 0.881 в тестовой выборке для данных по отношению к Рг и (Рг + Рр + От) соответственно.

Учитывая высокую степень межвидовой корреляции значений токсичности для трех рыб (1^=0.94+0.99), вполне возможно построение общей регрессионной модели токсичности:

log(l/LCs0) = -1.75(±0.05) + 0.89(±0.03) logK^ (10)

п=150; 1^=0.936; s=0.36; F=2171

Уравнение (10) не является новым с позиции описания неполярного наркоза на основе экспериментальных величин logK^. Однако, общая модель для трех видов рыб позволяет предсказывать величины острой токсичности для одного

из видов на основе экспериментальных величин токсичности для других видов, используя logKow. Таблица 3

Чувствительность (Sn), специфичность (Sp) и точность (Асс) при бинарной классификации химических соединений с МОА неполярный наркоз (класс 1) и другие МОА (класс 2) по отношению к рыбам P. reticulata (Pr), P. promelas (Рр) и О. mykiss (От) с использованием методов линейного дискриминантного анализа (LDA) и структурного сходства (SS)

„ „ Обучающая выборка Тестовая выборка

№ Объект Метод -----

_ п!/п2 Sn Sp Асс п|/п2 Sn Sp Асс

1 Pr LDA_4D 72/163 0.472 0.859 0.740 18/40 0.333 0.850 0.690

2 Pr LDA_PC 72/163 0.639 0.834 0.774 18/40 0.556 0.825 0.741

3 Pr SS_3 72/163 0.986 0.908 0.932 18/40 0.944 0.900 0.914

4 Pr+Pp+Om LDA 4D 95/244 0.263 0.877 0.705 23/61 0.261 0.934 0.750

5 Pr+Pp+Om LDA PC 95/244 0.505 0.857 0.758 23/61 0.348 0.934 0.774

6 Pr+Pp+Om SS_1 95/244 0.842 0.873 0.864 23/61 0.913 0.869 0.881 Примечание: nj — число соединений в первом классе, - число соединений во втором классе.

Подобная процедура возможна для конструирования общей QSAR модели на основе молекулярной поляризуемости и Н-акцепторных факторов: log(l/LCS0) = -1.96(±0.09) + 0.258(±0.006) а - 0.88(±0.03) £Ca (11)

п=150; 1^=0.943; s=0.34; F=1211

Статистические характеристики уравнения (11) несколько лучше, чем характеристики уравнения (10). Однако, главное преимущество уравнения (11) состоит в использовании не экспериментальных, а рассчитанных дескрипторов. Кроме того, уравнение (11) дает возможность количественной оценки вкладов с противоположными эффектами: молекулярной поляризуемости соединений, которая увеличивает токсичность, и Н-акцепторной способности, которая уменьшает ее. Включение в модель дополнительного дескриптора не улучшало статистические характеристики, а соответствующий коэффициент в модели незначимо отличался от нуля. Валидация уравнений (10) - (11) была выполнена с использованием тестового ряда:

log(l/LC5o),Kcn = -0.05(±0.06)+ 1.02(±0.05)log(l/LC5o)pac4 (12)

n=37; 1^=0.930; s=0.36; F=462

log(l/LC30)3xcn = 0.00(±0.05) + 0.99(±0.06) log(l/LC50)pac4 (13)

n=37; r2=0.942; s=0.33; F=564

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей описательной и предсказательной способности моделей неполярного наркоза в пределах области применимости, определяемой интервалами изменения соответствующих величин.

Классификационные и регрессионные модели полярного наркоза

Для исследования была использована выборка, содержащая данные по острой токсичности (LC50, ммоль/л, 96 час.) 134 соединений с MOA полярный наркоз по отношению к трем рыбам (Рг, Рр и От). Анализируемые соединения можно отнести к двум структурным областям: соединения без Н-донорной способности (нитробензолы) и соединения с Н-донорной способностью (амины, анилины, фенолы). Интервал изменения величин составлял для log(l/LC50): -1.54+3.58, logKow: -1.49+6.32, а: 5.80+30.26 А3, £Са: 0.48+4.18, £С„: -6.52+0.00.

Использование метода LDA_4D привело к получению удовлетворительной дискриминации между соединениями с MOA полярный наркоз и соединениями с другими MOA (табл. 4). Так, например, степень общего правильного распознавания в случае данных для Рг составила 0.855 и 0.860 в обучающей и тестовой выборках соответственно. Использование для дискриминации соединений метода SS на основе первого структурного соседа (SS_1) приводило к получению хороших результатов. Например, применение SS1 для обучающего ряда в тестовом ряду соединений по отношению к Рг обеспечивало общую степень правильного распознавания равную 0.894.

Высокий коэффициент корреляции межвидовой токсичности между рыбами P. reticulata и P. promelas (Г=0.91) свидетельствует о возможности создания общей регрессионной модели:

log(l/LC50) = -0.78(±0.06) + 0.72(±0.02) logK™ (14)

n=169; r^O.860; s=0.37; F=1022; q2=0.857

log(l/LC50) = -1.02(±0.14) + 0.192(±0.007) a - 0.68(±0.04) £Ca - 0.11(±0.02 ) £Cd (15) n=169; 1^=0.886; s=0.34; F=427; q2=0.879 Таблица 4

Чувствительность (Sn), специфичность (Sp) и точность (Acc) при бинарной классификации химических соединений с МОА полярный наркоз (класс 1) и другие МОА (класс 2) по отношению к рыбам P. reticulata (Pr) и P. promelas (Рр) с использованием методов линейного дискриминантного анализа (LDA) и структурного сходства (SS)

.. - _ ., Обучающая выборка Тестовая выборка

№ Объект Метод ----

__П]/П2 Sn Sp Асе п,/п2 Sn Sp Acc

1 Pr LDA 4D 96/138 0.792 0.899 0.855 23/34 0.826 0.882 0.860

2 Pr LDA_PC 96/138 0.833 0.899 0.872 23/34 0.870 0.882 0.877

3 Pr SS_1 96/138 0.896 0.913 0.906 23/34 0.957 0.941 0.947

5 Pr+Pp LDA 4D 106/280 0.623 0.925 0.842 26/70 0.654 0.871 0.812

6 Pr+Pp LDA_PC 106/280 0.594 0.921 0.832 26/70 0.538 0.857 0.771

7 Pr+Pp SS_1 106/280 0.868 0.904 0.894 26/70 0.923 0.914 0.917 Примечание: ni - число соединений в первом классе, п2 - число соединений во втором классе.

Необходимо отметить, что дескриптор logKoW не дает информации о

механизме действия, потому что он является композитным дескриптором, включающим в себя несколько физико-химических дескрипторов. С другой стороны, модели, использующие HYBOT дескрипторы для описания неполярного и полярного наркоза, позволяют заглянуть внутрь механизма неспецифической токсичности. Целесообразно сравнить соответствующие модели по отношению к P. reticulata + P. promelas для полярного наркоза (уравнение (15)) и неполярного наркоза (уравнение (16)). log(l/LC50) = -2.01(±0.09) + 0.256(±0.006) а - 0.84(±0.02) £Са (16)

п=156; 1^=0.946; s=0.32; F=1336; q2=0.943

«Чистый» эффект полярного наркоза (полярный наркоз - неполярный наркоз): Alog(l/LC50) = 0.99(±0.23) - 0.064(±0.013) а + 0.16(±0.06) £Са - 0.11 (±0.02) £Cd (17) Из представленного уравнения ясно, что рост поляризуемости молекул ведет к уменьшению разницы токсичностей, вычисленных по модели полярного и неполярного наркоза, в то время как рост числа Н-акцепторных и Н-донорных

18

центров в молекуле приводит к увеличению этой разницы. Полученный результат вместе с заметным вкладом протонодонорного фактора £С<| в полярный наркоз, свидетельствует о существовании различия между соединениями, относящимися по типу токсического действия к неполярному и полярному наркозу и обусловленному дополнительным межмолекулярным взаимодействием с клеточными мембранами. Модель АЛБТ

Исследование было проведено на основе ряда из 9618 разнообразных органических соединений, обладающих острой внутривенной токсичностью по отношению к мышам (LD50, ммоль/кг, 24 час.). Интервал изменения величины log(l/LD50) составлял -2.23+6.73. а и £Са менялись в пределах от 3.25 до 132 А3 и от 0.00 до 30.6 соответственно.

Алгоритм классификации с использованием анализа локальной базовой токсичности (АЛБТ) может быть описан в виде следующих шагов: расчет величин молекулярной поляризуемости а, суммы свободноэнергетических протоноакцепторных факторов £Са и коэффициентов Танимото Тс для исходной выборки молекул; деление исходной выборки на обучающую и тестовую; задание шага изменения величин Д£Са, Да и токсичности Alog(l/LD50); кластеризация молекул обучающей выборки с применением в качестве ведущей характеристики £Са (генерация интервалов с шагом Д£Са от 0 до max £0,); разбиение каждого молекулярного кластера на ячейки с использованием а (интервалы с шагом Да от 0 до max а); идентификация в каждой ячейке молекул с минимальной величиной log(l/LD5o); создание для каждого кластера ряда молекул с минимальными величинами токсичности; расчет линейных или параболических регрессионных зависимостей log(l/LD50) от а для созданного ряда молекул; расчет на основе полученных моделей величин острой токсичности для всех молекул кластера; классификация молекул кластера на две группы: (неполярный наркоз)/(все остальное) путем сравнения экспериментальных (log(l/LD5o)3Kcn) и рассчитанных (log(l/LD50)Pac4) значений токсичности с учетом «коридора» токсичности (интервалы

log(l/LD5o)Pac4 ± Alog(l/LD50) с шагом Alog(l/LD50) от 0 до max Alog(l/LD,0)); отнесение каждой молекулы обучающей выборки к соответствующему кластеру обучающей выборки на основе величины £Са; определение для каждой молекулы обучающей выборки ближайшего соседа с максимальной величиной Тс из соответствующего кластера; классификация молекул обучающей выборки на две группы: (неполярный наркоз)/(все остальное) на основе принадлежности ближайшего соседа к той или иной группе; расчет характеристик бинарной классификации молекул; сортировка характеристик бинарной классификации молекул; выбор лучшей модели; повторение шагов для молекул тестовой выборки.

В настоящей работе в качестве сравнительных методов классификации химических соединений использованы такие методы, как линейный дискриминантный анализ (LDA), к-ближайший сосед (KNN), структурное сходство (SS), опорные вектора (SVM), нейронная сеть (ANN). Классификационные методы требуют априорного знания о принадлежности соединений обучающей выборки к тому или иному классу. Так как для исследуемых 9618 органических соединений такая информация отсутствовала, то для их разделения на два класса (неполярный наркоз)/(все остальное) мы использовали метод аналогии, основываясь на данных по типам токсического действия органических соединений по отношению к водным организмам. Для этого были отобраны 42 классических инертных соединения с типом токсического действия неполярный наркоз, которые включали в себя спирты, кетоны, эфиры. Для них была сконструирована билинейная модель зависимости острой токсичности от расчетных величин коэффициента распределения вещества в системе н-октанол-вода (Р):

log(l/LDS0) = -1.54(±0.08) + 0.82(±0.05) logP -1.399(±0.118) log[0.001607 Р+ 1] (18) п = 42; г2 = 0.868; s = 0.24; F = 129; q2 = 0.852

Необходимо подчеркнуть, что в указанной выборке из 42 соединений представлены данные для мышей различного пола, возраста, условий содержания и эксперимента. Влияние этих факторов может давать различия в

значениях log(l/LD50) на уровне ±0.50. Поэтому к 42 соединениям с MOA неполярный наркоз мы добавили все соединения, которые имеют экспериментальные величины токсичности, попадающие в коридор (уравнение (18)) ±0.50. Вошедшие в базовый коридор 3568 соединений имеют значения logP в интервале -0.81 + 5.42. Оставшиеся 6050 соединений расположены вне базового коридора: 5833 - над ним, 217 - под ним.

В табл. 5 представлены результаты бинарной классификации 9618 органических соединений с использованием различных методов в пространстве из 16 HYBOT дескрипторов (LDA, KNN, SVM, ANN), фрагментных дескрипторов (SS), а и дескрипторов (АЛБТ). Следует отметить, что среди использованных методов самые худшие результаты показывает метод LDA, а самые лучшие - АЛБТ. Так, в случае LDA, величина Асс, составляет 0.666 (обучающая выборка) и 0.652 (тестовая выборка). При использовании АЛБТ Асс достигает 0.998 и 0.824 соответственно. Подходы, основанные на анализе ближайшего соседа (KNN_7 и SS_5), показывают промежуточные результаты. Таблица 5

Чувствительность (Sn), специфичность (Sp) и точность (Асс) при бинарной

классификации химических соединений с MOA неполярный наркоз (класс 1) и

другие MOA (класс 2) по отношению к мышам с использованием методов

линейного дискриминантного анализа (LDA), k-ближайшего соседа (KNN),

структурного сходства (SS), опорных векторов (SVM), нейронных сетей (ANN)

и анализа локальной базовой токсичности (АЛБТ)

Обучающая выборка Тестовая выборка

№ Метод —-;-1 " "

П[/П2 Sn Sp Асс п\1п2 Sn bp Асс

1 LDA 2811/4884 0.291 0.881 0.666 757/1166 0.284 0.890 0.652

2 KNN_7 2811/4884 0.605 0.807 0.733 757/1166 0.594 0.813 0.727

3 SS_5 2811/4884 0.587 0.798 0.721 757/1166 0.568 0.810 0.715

4 SVM 2811/4884 0.855 0.947 0.913 757/1166 0.567 0.852 0.739

5 ANN 2811/4884 0.406 0.853 0.690 757/1166 0.394 0.846 0.668

6 АЛБТ 1959/5715 0.992 1.000 0.998 509/1405 0.650 0.887 0.824 Примечание: ni - число соединений в первом классе, пг - число соединений во втором классе.

Модель AMT

AMT (арифметическая средняя токсичность) подход был использован для предсказания острой внутривенной токсичности (LD50, ммоль/кг, 24 час.) 10241 органического соединения по отношению к мышам. Полный интервал величин log(l/LD50) составлял 7.49 единиц (-3.144-4.35). Для описания структуры соединений были рассчитаны 32 HYBOT дескриптора и коэффициенты Танимото (Тс).

Алгоритм модели AMT может быть описан в виде четырех шагов. Шаг 1. Для каждой анализируемой молекулы определялась величина структурного сходства с остальными молекулами. Полученные величины Тс упорядочивались по убыванию. Путем задания минимального граничного значения Тс* формировались различного размера первичные кластеры ближайших структурных соседей. Шаг 2. Для всех молекул рассчитывался ряд дескрипторов. Шаг 3. С использованием каждого дескриптора в отдельности и первичного структурного кластера для каждой молекулы рассчитывался вторичный кластер. Для этого из молекул первичного кластера выбирались такие пары ближайших соседей, которые имели значение дескриптора больше и меньше, чем у анализируемой молекулы. Размер вторичного кластера регулировался путем задания числа молекулярных пар (NP). Шаг 4. Токсичность анализируемой молекулы рассчитывалась как арифметическое среднее токсичностей молекулярных пар. Наилучшие результаты были получены на основе HYBOT дескриптора £Са<1/а. Поэтому этот дескриптор был использован, чтобы получить результаты, описанные ниже.

Путем варьирования значений Тс* (0.00, 0.40, 0.50, 0.60, 0.70, 0.80) и NP (1, 2, 3, 4, 5) был проведен расчет величин log(l/LD50). Качество полученных моделей оценивалось путем сравнения экспериментальных и рассчитанных величин токсичности с использованием уравнения:

log(l/LD5o)3Kcn = а0 + а, log(l/LD50)PaC4 (19)

Интервал изменения параметров и статистических характеристик полученных уравнений был следующим: а0: -0.02-Ю. 15; а,: 0.77+1.10; п: 491+10228; г2:

22

0.456+0.783; s: 0.33+0.52; F: 1567+9672; q2: 0.456+0.773. При возрастании границы структурного сходства и числа пар, свободный член уравнения (19) приближается к 0, а угловой коэффициент приближается к 1. В то же самое время, коэффициент линейной корреляции возрастает, а стандартное отклонение убывает. Однако, этот процесс сопровождается уменьшением числа соединений, вовлеченных в расчет.

В принципе, почти для всех химических соединений изучаемого ряда могут быть рассчитаны величины токсичности на основе модели AMT с использованием Тс>0.00 и NP=2. Только 14 соединений из 10241 не имеют двух пар соседей с большим и меньшим значением выбранного дескриптора (XQd/cx). Параметры уравнения (19) в этом случае удовлетворительные и стандартное отклонение сравнимо с ожидаемыми экспериментальными ошибками измерения токсичности. Тем не менее, статистические характеристики этого уравнения, являясь средними величинами, не отражают специфических отклонений и ошибок оценивания из-за различных уровней структурного сходства. По этой причине мы разработали каскадный расчет токсичности, в котором AMT модели появляются последовательно.

На самом высоком уровне А (табл. 6) граница структурного сходства Тс>0.80 и число вовлеченных в расчет структурных пар NP=2. Этому уровню соответствует 491 соединение (4.79% от общего числа соединений). При этом токсичность этих соединений может быть оценена со стандартным отклонением s=0.33. Следующий уровень В включает в себя соединения с Тс>0.70 и NP=2, исключая соединения уровня А. Для таких 832 соединений (8.12% от общего числа соединений) стандартное отклонение равно 0.39. Подобным образом были получены модели для последующих уровней с исключением соединений предыдущего уровня.

Использование каскадной модели AMT (уровни А-Е) позволило оценить острую токсичность 7085 соединений (около 69% от анализируемого ряда данных) по отношению к мышам со стандартным отклонением, сравнимым с экспериментальной ошибкой определения токсичности. Для оставшихся 3142

соединений (уровень F) стандартное отклонение равно 0.64, что эквивалентно приблизительно одной трети интервала токсичности для 97% изученных соединений. Поэтому это лучше, чем предсказание токсичности таких соединений качественным образом (низкая, средняя или высокая токсичность). Таблица 6

Модель AMT: параметры и статистические характеристики уравнения log(l/LD50)3Kcn = а0 + a, log(l/LD50)Pac4 при различных уровнях структурного сходства (Тс) и числе структурных пар NP=2

Уровень Тс_а„_ai_п т2 s F q2

А >0.80 0.03(±0.02) 1.00(±0.03) 491 0.762 0.33 1567 0.756 В >0.70 0.04(±0.02) 0.96(±0.02) 832 0.673 0.39 1708 0.671 С >0.60 0.01(±0.02) 0.97(±0.02) 1291 0.673 0.38 2654 0.671 D >0.50 0.04(±0.01) 0.94(±0.02) 2010 0.581 0.44 2785 0.580 Е >0.40 0.10(±0.01) 0.82(±0.02) 2461 0.442 0.48 1947 0.440 F >0.00 0.1б(±0.01) 0.83(±0.02) 3142 0.337 0.64 1593 0.335

Для валидации модели исследуемый ряд из 10241 соединений был

разделен на обучающую (8193 соединения) и тестовую (2048 соединений)

выборки. В результате было установлено, что статистические критерии

полученных уравнений для обучающей и тестовой выборок близки к критериям

общей модели. В частности, величины s составили 0.26+0.35, 0.40, 0.37+0.40,

0.43+0.48, 0.46+0.52, 0.60+0.65 для уровней А, В, С, D Е, F соответственно. Модель ЛРМПК

Модель локальных регрессионных моделей в перекрывающихся кластерах (ЛРМПК) стала результатом дальнейшего развития концепции дискретно-непрерывных QSAR моделей. Для ее тестирования был использован тот же ряд из 10241 соединения, дескрипторы и мера структурного сходства, что и в модели AMT. Алгоритм ЛРМПК может быть представлен следующим образом.

1. Для рассматриваемого (i'-ro) соединения из выборки, содержащей п соединений, рассчитываются меры структурного сходства (Тс) с остальными п-1 соединениями. Полученные величины ранжируются по убыванию. Процедура повторяется для каждого соединения. В результате получается п отдельных

рядов соединений. 2. Фиксируется минимальный порог структурного сходства Тс", и в каждом из п рядов отбираются структурно-родственные соединения, имеющие Тс выше фиксированного уровня. Таким образом, формируются п перекрывающихся кластеров. 3. Для всех анализируемых соединений рассчитываются дескрипторы. 4. Для каждого кластера производится отбор дескрипторов на основе парных коэффициентов линейной корреляции и генерируются отдельные локальные регрессионные QSAR модели с использованием полного перебора всех возможных комбинаций из одного (М=1), двух (М=2) или трех (М=3) дескрипторов. Выбирается лучшее уравнение на основе критерия Фишера (F). В работе использовались линейные регрессионные модели при наличии в кластере (5 M + 1) и более структурных соседей. Это обеспечивает наличие минимум 5 соединений на один дескриптор в процессе перекрестного контроля с исключением по одному. 5. Полученные QSAR уравнения используются для расчета активности рассматриваемых соединений.

Из данных табл. 7 следует, что при задании в качестве граничного значения Тс>0.3 и с учетом необходимого минимального числа структурных соседей, было получено 7759 кластеров, для которых было сконструировано 6425 однопараметровых, 1176 двухпараметровых и 158 трехпараметровых регрессионных уравнений для расчета токсичности выбранных соединений. Для оставшихся 2482 соединений не было обнаружено достаточного числа структурных соседей, необходимого для оценки токсичности с помощью описанного метода. В полученном уравнении свободный член и угловой коэффициент оказались близкими к идеальным (0.01 ±0.01 и 0.99±0.01 соответственно), а стандартное отклонение (0.51) - на уровне ошибки экспериментального измерения этого свойства для мышей разного возраста, пола с учетом условий их содержания и методики измерений.

Таблица 7

Модель ЛРМПК: параметры, статистические характеристики уравнения ^(І/ІАоХхсп = а0 + аі 1с^(1/1ЛЭ5о)Р2сч при различных уровнях структурного сходства (Тс) и распределение числа моделей при использовании одного (М=1), двух (М=2) и трех (М=3) дескрипторов

№ Тс ао ai п г2 s F Ч2 М=1 М=2 М=3

1 >0.3 0.01(±0.01) 0.99(±0.01) 7759 0.434 0.51 5958 0.434 6425 1176 158

2 >0.4 0.06(±0.01) 0.91(±0.01) 5011 0.530 0.46 5646 0.529 4074 810 127

3 >0.5 0.06(±0.01) 0.90(±0.01) 3157 0.621 0.40 5170 0.620 2514 540 103

4 0.09(±0.01) 0.87(±0.02) 1748 0.621 0.40 2862 0.618 1457 260 31

5 >0.7 0.15(±0.02) 0.76(±0.02) 924 0.618 0.38 1490 0.613 814 99 11

6 >0.8 0.10(±0.03) 0.88(±0.03) 346 0.659 0.37 666 0.643 272 74 0

0.75 0.700 650.60г

0.550 500.450400.35 I i i i i i i i i i i i i и ои 0.3 0.4 0.5 06 0.7 0.8

Т

Рис. 2. Зависимость значений коэффициента корреляции (г2) и стандартного отклонения (s) моделей ЛРМПК от величины порога структурного сходства (Тс) при использовании HYBOT и DRAGON дескрипторов

Для сравнения были проведены расчеты токсичности на основе дескрипторов, полученных с помощью компьютерной программы DRAGON. Очевидно, что порог структурного сходства имеет существенное влияние на точность расчетов (рис. 2). Статистические критерии уравнений становятся лучше при большем значении данного порога. Но одновременно количество получаемых уравнений, а, следовательно, и число соединений с рассчитанным

значением токсичности уменьшается. Это явно демонстрирует эффективность использования концепции структурного сходства для оценки свойств/активности соединений. Также очевидно, что лучшие результаты расчетов получаются при использовании дескрипторов программы HYBOT.

Валидация модели ЛРМПК выполнена с использованием обучающей и тестовой выборок (см. модель АМТ). Близость статистических критериев уравнений, полученных на основе изученных рядов соединений, свидетельствует об устойчивости анализируемой модели.

Глава 5. Теоретические разработки в области исследования количественной связи «структура - активность» и «структура - свойство» Рекуррентная модель

На основе рекуррентных уравнений проведено исследование острой токсичности 85 органических соединений из 7 гомологических рядов по отношению к б организмам: бактерии Vibrio fisheri, инфузории Telrahymena piriformis, рыбам Poecilia reticulata и Pimephales promelas, мышам и крысам (внутривенно). Токсичность менялась в широких пределах: для водных организмов от log(l/LC50)=-2.96 до log(l/EC50)=3.69, для теплокровных организмов от log(l/LD50)=-2.17, до Iog( 1/LD50)= 1.09.

Зависимость токсичности от числа атомов углерода во всех исследованных гомологических рядах имеет прямолинейный характер или стремится к некоторому пределу. Поэтому для аппроксимации данных может быть использовано простое рекуррентное уравнение вида: Tn = А + ВТ„., (20)

где Тп - токсичность текущего п-го члена гомологического ряда, Tn_i -токсичность предшествующего члена гомологического ряда, А и В -параметры. Полученные уравнения характеризуются высокими статистическими показателями. Например, в большинстве случаев, ^>0.9. Часть представленных зависимостей имеет предельное значение токсичности (В<1), другая часть не имеет предела (В>1). При этом коэффициент А варьирует от 0.13 до 0.67.

Полезность математических моделей для описания токсичности можно связать с качеством экстраполяции данных. С этой целью мы сопоставили три модели: рекуррентную, линейную и параболическую. В двух последних моделях в качестве независимой переменной фигурировало число метиленовых групп в гомологическом ряду. Для сравнения были выбраны данные по токсичности с учетом количества молекул в ряду и с максимальным представлением всех использованных типов химических соединений и биологических объектов. В результате было отобрано 5 комбинаций гомологический ряд/биообъект, мыши. Устойчивость и предсказательная способность моделей была оценена с помощью кросс-валидации с отбрасыванием 3-х последних точек и расчетом стандартных отклонений е. При этом было установлено, что для линейной модели значение 8=0.36, для параболической модели 5=0.49 и для рекуррентной модели 8=0.33.

О.М 1И

105 1.10 1.19 1.20

> V. ПЫ*г1

• Т. ругГСолп'о

а Р. посиМа

? Р. рго<п«1а1

1И 1Л 1)

Рис. 3. Параметры рекуррентных уравнений на плоскости А-В с учетом типа гомологического ряда (а) и вида биологического объекта (б)

Рекуррентные модели могут быть выражены в виде точек на плоскости А-В с учетом типа гомологического ряда и вида биологического объекта. На рис. За отчетливо видны три кластера. В первый кластер входят спирты, кетоны и сложные эфиры. Во второй кластер - амины и фенолы. Третий кластер состоит из альдегидов и кислот. Таким образом, представленный метод графического

28

анализа позволяет различать гомологические ряды между собой, относя их к различным типам токсического действия.

Для анализа токсикологической близости биообъектов между собой мы использовали расстояние между точками (рис. 36). Обращает на себя внимание уникальность данных для бактерии V. fisheri ввиду отсутствия в ближайших окрестностях аналогичных моделей токсичности. Близость параметров рекуррентных уравнений, описывающих токсичность химических соединений по отношению к рыбам P. reticulata и P. promelas не вызывает удивления: все-таки это очень сходные организмы. Из наших данных также следует сходство моделей токсичности для водных организмов Т. pyriformis и P. reticulata, а также Т. pyriformis и P. promelas.

Ретардаптная активность солей четвертичного аммония

Для исследования антигиббереллиновой (ретардантной) активности был использован ряд из 12 хлоридов Ы^-диалкилпиперидиниев:

/—Ч /Rl

О;сг

r2

где R,=CH3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, СН2С6Н5; R2=CH3, С4Н9, С6Н5, СН2СН2ОСН3, СН2СН2ОС2Н5, СН2СН2ОСН2С6Н5. При этом антигиббереллиновая активность (IC50, моль/л) менялась в пределах от log(l/IC50)=2.98 до log(l/IC50)=5.95; интервалы изменения молекулярной поляризуемости (а, А3), максимального свободноэнергетического протоноакцепторного фактора (СаГГ11Х) и стерического параметра (-Es) составили 14.58+38.21, 0.00+1.49, 7.09+10.25 соответственно. В результате QSAR моделирования была получена следующая регрессионная модель:

log(l/IC50) = 14.93(±1.82) + 0.14(±0.04) а - 0.83(±0.19) С.™" +1.52(±0.30) Es (21)

п=12; 1^=0.895; s=0.38; q2=0.788

Из представленных данных ясно, что существенную роль в формировании антигиббереллиновой активности исследованных солей играют поляризуемость и протоноакцепторная способность молекул, а также

стерический параметр, причем наибольший вклад вносит именно он. Определяющее влияние стерического фактора связано, по-видимому, с тем, что четвертичный атом азота встроен в пиперидиновое кольцо. Это ограничивает конформационные возможности молекулы при ее взаимодействии с активным центром рецептора и предъявляет повышенные требования к молекулярным свойствам, которые привносят фрагменты Ri и R2. Фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний

Для описания геометрической структуры соединений были использованы гистограммы (дискретные функции распределения) межатомных расстояний, которые представлялись в виде плоских диаграмм, состоящих из набора закрашенных прямоугольников (баров). Ось абсцисс разбивалась с определенным шагом (разрешением) AR на интервалы, количество которых зависело от значений межатомных расстояний R, меняющихся от минимального значения Rmi„ до максимального значения Rmax- На оси ординат откладывалась частота f, т.е. количество межатомных расстояний, попадающих в заданный интервал, и варьирующая в виде целых чисел от 0 до fraax. Эта ось также разбивалась на интервалы с определенным шагом Af. Полученные гистограммы оцифровывались путем их представления в виде квадратных бинарных матриц, где значение 1 соответствовало закрашенным участкам гистограммы, а 0 - всему остальному.

Фрактальная размерность определялась «клеточным» методом с помощью компьютерной программы, путем покрытия оцифрованного изображения клетками переменной величины и подсчетом числа клеток, которые пересекают закрашенные области гистограмм. Локальная фрактальная размерность рассчитывалась по уравнению:

log N(L) = log С - D log L (22)

где: N(L) - минимальное число клеток со стороной L, необходимых для покрытия фрактала; D - «клеточная» фрактальная размерность (со знаком -); С - константа. Пример расчета представлен на рис. 4. Подобным образом были проведены расчеты для 73 органических молекул, относящихся к 6 различным

классам: алканы, спирты, эфиры, кетоны, амины, ароматические соединения. При этом число атомов Ыа меняется от 5 до 50, а максимальная длина межатомных расстояний 11тах варьирует в пределах от 1.82 А до 20.57 А. Минимальная величина фрактальной размерности Б составляет 1.00 (метан), а максимальная - 1.58 (1,2:5,6-дибснзантрацен).

1од I-

Рис. 4. Зависимость числа клеток (N1) от их рачмера (Ь) (уравнение (22)) для молекулы метанола

Анализ полученных данных свидетельствует о существовании тенденции между ростом числа атомов в молекуле и фрактальной размерностью. Однако, наблюдающиеся значительные отклонения от тренда, говорят о том, что число атомов не является единственным фактором. Например, четыре изомерных спирта с общей брутто-формулой С4Н10О: 1-бутанол(1), 2-метил-1-пропанол(Н), 2-бутанол(Ш) и 2-метил-2-пропанол(1У) имеют по 15 атомов, но различаются по фрактальной размерности: О при этом меняется от 1.20 до 1.38. Наблюдающееся явление может быть объяснено, если принять во внимание точечные группы симметрии молекул. Действительно, соединения (I) и (IV) относятся к группе С5 и имеют О-1.25 и 1.20 соответственно. Напротив, соединения (II) и (III) принадлежат к группе С1 и их фрактальные размерности равны 1.33 и 1.38 соответственно. Количественной мерой, отражающей количество атомов в молекуле и принадлежность молекул к той или иной точечной группе симметрии, в первом приближении, может являться число

31

баров в гистограммах межатомных расстояний Мь. С учетом этого для соединений с различными точечными группами симметрии были сконструированы следующие модели:

С2ч: Б = 0.97(±0.03) + 0.81 (±0.06) 1оё(ЫьЛ\1а) (23)

п=14; ^=0.935; б=0.04; Р=172; Ч2=0.889

С5: Б = 0.91 (±0.03) + 0.70(±0.06) 1оё(ЫьЛ^а) (24)

п=23; гЧ).851; в=0.04; Б=120; Ч2=0.810

С,: В = 0.91(±0.06) + 0.63(±0.08)1о8(Мь/Ма) (25)

п=18; ^=0.785; 8=0.03; Б=58.5; я2=0.682

Уравнения (23)-(25) свидетельствуют о существовании корреляционной связи между фрактальной размерностью и нормированным числом баров. Эта связь становится понятной, если проанализировать физический смысл величины N(/N3. По сути, она представляет собой число баров, которое приходится на один атом, т.е. характеризует плотность заполнения пространства гистограммы. Поэтому фрактальная размерность, являясь количественной мерой степени изрезанности или сложности пространственной структуры молекул (в пределе, крайняя изрезанность - это полностью заполненное пространство), оказывается в статистической связи с величиной N¡/N3.

Полезность нового предлагаемого дескриптора может быть продемонстрирована на примере установления количественных соотношений между фрактальной размерностью и плотностью для гомологического ряда алканов (пентан, гексан,...эйкозан, пентакозан, триаконтан), которые при нормальных условиях представляют собой жидкости или твердые тела: й/0 (г/см3) = -0.21 (±0.05) + 0.70(±0.03) В (26)

п=18; ^=0.965; 8=0.01; Р=442; ц2=0.956

Полученное регрессионное уравнение свидетельствует о существовании тесной корреляционной связи между соответствующими микро- и макромолекулярными характеристиками. В изученном ряду соединений возрастание сложности молекулярной структуры сопровождается увеличением плотности вещества.

Линейная динамическая модель

Для описания структуры химических соединений была использована функция радиального распределения в приближении жесткой модели молекулы (отсутствие внутримолекулярных колебаний):

2 5Т 2 (27)

Я- 'о

здесь Г(К) - функция радиального распределения, Л - межатомное расстояние, М(з) - функция молекулярного рассеяния, 5 - угловой параметр. В качестве моделируемого свойства выступала обратная функция давления насыщенного пара от температуры Т=Г(Р). Количественную связь между исследуемыми кривыми устанавливали на основе линейной динамической модели с одним входом, одним выходом и импульсной переходной функцией. Непосредственно для расчетов использовалось уравнение: У(0 = Н(0Х(0 (28)

здесь Х(1) и - преобразования Фурье для входной и выходной кривой соответственно, а Н(Г) - частотная характеристика. Частотную характеристику вычисляли путем усреднения по всем кривым на основе соотношения для взаимного спектра входного и выходного процессов:

8ху(0 = Н(0 ^(О (29)

здесь 5ху(1) - взаимная двусторонняя спектральная плотность, -

двусторонняя спектральная плотность входной кривой.

Качество исследуемой модели оценивали с помощью функции когерентности, изменяющейся в пределах от 0 до 1 и вычисляемой по формуле:

(30)

где 8уу(0 - двусторонняя спектральная плотность выходной кривой. В дальнейшем для сравнения различных моделей использовали среднее значение у2, полученное путем усреднения функции когерентности по всем частотам. Расчеты выполняли с использованием модифицированной компьютерной программы на основе быстрого преобразования Фурье. В качестве входных

и/или выходных процессов выступали ЯЯ) и обратная функция давления насыщенного пара от температуры Т=Я[Р). Оцифровку зависимостей проводили путем дискретизации независимых переменных с использованием 16, 32, 64, 128, 256 точек (уровни дискретизации т) и вычислением соответствующих значений функций.

Учитывая разный физический смысл входных и выходных кривых, для получения статистически значимых корреляционных зависимостей использовали модификацию линейной динамической модели. Для этого на вход системы подавали участки кривых различной длины. При использовании ^Я) в качестве входной кривой (модель «структура - активность») проводили варьирование ее длины путем разделения интервала Я (0 - 16 А) на 160 частей и парной комбинации полученных значений 11ми„ и 11макс. При этом длина выходной кривой Т=С[Р) оставалась неизменной и была максимальной (Рми„=10 мм Щ, РМакс=1500 мм Нё). Аналогичный подход использовали для входной кривой Т=А(Р) (модель «активность - структура»). В этом случае интервал Р (10 - 1500 мм Нщ) делили на 50 частей и комбинировали величины Рми„ и Рмакс-Длина кривой Щ1) была постоянной (Я„и„=0 А, 11Макс=16 А). Полученные модели сортировали по величине остаточного стандартного отклонения и отбирали те из них, которые имели минимальное значение. Для исследования был использован ряд из 10 н-алканов (пропан, бутан,...додекан).

В табл. 8 приведены характеристики лучших моделей типа «структура -активность», полученных путем перебора 12880 реализаций различной длины на каждом уровне дискретизации. Учитывая, что модель 1 имеет минимальную величину 8=5.0 и максимальное значение у2=0.988, она была выбрана в качестве финальной модели типа «структура-активность». С использованием этой модели были рассчитаны функции Т=ДР) для 10 исследуемых соединений: Трас, = -3.5(±1.7) + 1.01(±0.01) Т,кс„ (31)

п=160; 1^=0.997; 8=5.0; я2=0.996

Уравнение (31) свидетельствует о том, что модель 1 адекватно описывает кривую Т=А[Р).

Таблица 8

Порядковый номер модели (№), уровни дискретизации (т), минимальная (Я„„„) и максимальная (Я„ахс) величина межатомного расстояния, остаточное стандартное отклонение (в) и среднее значение функции когерентности (у2) для моделей «структура - активность»

№ т Л в у2

1 16 1.1 13.9 5.0 0.988

2 32 0.8 12.7 5.4 0.944

3 64 1.4 15.3 5.2 0.976

4 128 0.0 15.5 6.6 0.956

5 256 0.0 15.6 6.6 0.933

В рамках рассматриваемой динамической модели также может решаться «обратная» задача С^ЛЯ, т.е. предсказание структур с заданными свойствами. С этой целью мы сконструировали специальную модель «активность -структура», где в качестве входа используется зависимость Т=Г(Р) переменной длины, а в качестве выхода - полноразмерная Г(К). Учитывая, что точность описания функции радиального распределения по оси ординат (интенсивность) на уровне величины 0.06 представляется приемлемой, а максимальное разрешение по оси абсцисс (межатомное расстояние) достигается при ш=256 и составляет 0.06 А, в качестве рабочей модели «активность - структура» была использована модель 10 (табл. 9). Используя эту модель и схему кросс-валидации с выбором по одному, были рассчитаны величины Г(Я) для всех исследованных н-алканов. Ниже представлено соответствующее регрессионное уравнение:

ДЮрас, = -0.001 (±0.001) + 1,00(±0.01) ДГО-зксп (32)

п=2560; г2=0.971; в=0.061; Ч2=0.966

Параметры и коэффициенты регрессионного уравнения (32) свидетельствуют о высоком качестве модели 10, которая может быть применена для вычисления АЗ*) в исследованном ряду н-алканов.

Таблица 9

Порядковый номер модели (№), уровни дискретизации (ш), минимальная (Рми„) и максимальная (РмаКс) величина давления насыщенного пара, остаточное стандартное отклонение (в) и среднее значение функции когерентности (у2) для моделей «активность - структура»

№ ш Р„ия, мм ^ Ршкс, мм ^ Б Г

6 16 1470.2 1500.0 0.018 0.992

7 32 10.0 39.8 0.047 0.893

8 64 1470.2 1500.0 0.072 0.919

9 128 1470.2 1500.0 0.059 0.943

10 256 1470.2 1500.0 0.061 0.940

Таким образом, задача предсказания структур с заданными свойствами в рамках модифицированной линейной динамической модели может быть решена путем конструирования модели типа «активность - структура», расчета на ее основе функции радиального распределения для молекулы с заданными свойствами и сравнения с Г(Л) модельного соединения с известной трехмерной структурой.

ВЫВОДЫ

1. С использованием аддитивно-мультипликативного подхода и термодинамических характеристик Н-комплексов созданы энтальпийная и свободноэнергетическая шкалы водородной связи и рассчитаны дескрипторы, характеризующие способность соединений к образованию Н-связи (факторы водородной связи).

2. Разработана количественная модель для описания липофильности органических соединений, выраженной в виде коэффициента распределения в системе н-октанол - вода, на основе поляризуемости и свободноэнергетических протоноакцепторных факторов.

3. На базе стандартных и оригинальных подходов сконструированы и протестированы модели острой токсичности органических соединений по отношению к водным организмам и грызунам с применением факторов

36

водородной связи и других дескрипторов. Продемонстрирована их применимость для предсказания токсичности больших массивов органических соединений разнообразных химических классов.

4. Разработана рекуррентная модель токсичности в гомологических рядах соединений. Выявлено, что с помощью этой модели может быть установлен тип токсического действия ряда и токсикологическая близость биообъектов между собой.

5. С использованием физико-химических дескрипторов: молекулярной поляризуемости, свободноэнергетического протоноакцепторного фактора и стерического параметра разработаны модели антигиббереллиновой (ретардантной) активности солей четвертичного аммония.

6. Для описания структуры химических соединений создан и применен новый дескриптор: фрактальная размерность. Установлено, что предлагаемый дескриптор описывает сложность геометрической структуры молекул и может быть использован при исследовании связи «структура - свойство» и «структура - активность».

7. Разработан новый подход для установлена количественной связи между структурой и свойствами (активностью) химических соединений на основе модифицированной линейной динамической модели, который может быть использован в качестве рабочего инструмента при проведении QSAR/QSPR исследований.

8. На основе теоретических разработок получен ряд практических результатов: создана база данных по термодинамическим характеристикам комплексов с водородной связью; сформирована база данных, содержащая Н-донорные и Н-акцепторные факторы органических соединений; разработаны компьютерные программы, ориентированные на использование в QSAR/QSPR исследованиях.

Основные публикации по теме диссертации

1. Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П. Оценка электронодонорных и акцепторных функций ионизированных атомов и групп в биологически

активных веществах на основе термодинамических данных // Хим.-фармац. журн. 1984. Т. 18. № 5. С. 578-582.

2. Раевский O.A., Григорьев В.Ю. Сборник задач по курсу «Конструирование биологически активных веществ». М.: МХТИ, 1986. 80 с.

3. Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Иванов А.Н., Соколов В.Б., Мартынов И.В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. X. Электронодонорные функции О-метилхлорформимино-О-этилметилфосфоната // Журн. общ. химии. 1987. Т. 57. № 9. С. 2073-2078.

4. Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Раевский O.A., Иванов А.Н., Соколов В.Б., Чепакова JI.A., Брель В.К., Мартынов И.В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XII. Термодинамические параметры молекулярных комплексов некоторых фосфорилированных оксимов с фенолом и дифениламином // Журн. общ. химии. 1988. Т. 58. № 4. С. 761-766.

5. Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Мартынов И.В. Электроноакцепторные энтальпийные факторы фенолов // Докл. АН СССР. 1988. Т. 298. № 5. С. 1166-1169.

6. Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Мартынов И.В. Электроноакцепторные энтропийные факторы фенолов // Докл. АН СССР. 1988. Т. 299. № 6. С. 1433-1438.

7. Раевский O.A., Соловьев В.П., Григорьев В.Ю. Термодинамические характеристики водородной связи фенолов с органическими основаниями // Рукопись деп. ВИНИТИ 1988. № 1001-В88. 83 с.

8. Raevsky O.A., Solov'ev V.P., Solotnov A.F., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B. The Electron-Donor Function of the Phosphorylic Oxygen // Proceedings of the 11-th International Conference on Phosphorus Chemistry. Tallinn. 1989. P. 1-75.

9. Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П. Моделирование связи структура - активность. II. Оценка электронодонорных и акцепторных

функций активных центров в молекулах физиологически активных веществ // Хим.-фармац. журн. 1989. Т. 23. № ц.с. 1294-1300.

Ю.Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Додонов М.В., Брель В.К., Мартынов И.В., Раевский О.А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XIV. Электроноакцепторная способность группы N-H дифторнитроацетанилидов // Журн. общ. химии. 1989. Т. 59. №4. С. 846-851.

П.Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Раевский О.А., Иванов А.Н., Соколов В.Б., Мартынов И.В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XV. Использование мультипликативного правила факторов для оценки термодинамических характеристик водородной связи дифторнитроацетанилидов с фосфорилированными оксимами // Журн. общ. химии. 1990. Т. 60. № 3. С. 527-530.

12.Гафуров Р.Г., Чистяков В.Г., Кокурин А.В., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Раевский О.А., Муромцев Г.С., Мартынов И.В. Связь химической структуры и активности регуляторов роста растений. Сообщение 1. Влияние стерического параметра катиона на антигиббереллиновую активность хлоридов диалкилпиперидиниев // Агрохимия. 1991. № 12. С. 81-85.

13.Raevsky О.A., Grigor'ev V.Yu., Solov'ev V.P., Kireev D.B., Sapegin A.M., Zefirov N.S. Drug Design H-bonding Scale // In: QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds / Silipo C., A. Vittoria A., Eds. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1991. P. 135-138.

14. Григорьев В.Ю., Раевская O.E., Раевский О.А. База данных «Термодинамика водородной связи» // Тезисы IX Всесоюзной конференции «Химическая информатика». Черноголовка, МО. 1992. С. 33.

15.Raevsky О.А., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B., Lukoyanov N.V., Glinka R., Brzezinska E. QSAR Models of P - Adrenergic Activity of Some Substituted Phenethylamines // Proceedings of the 12-th International Symposium on Medicinal Chemistry. Basel. 1992. P. P-037A.

16.Raevsky О.A., Grigor'ev V.Yu., Mednikova E. QSAR H-Bonding Descriptors // Proceedings of the 9-th European Symposium on Structure-Activity Relationships: QSAR and Molecular Modelling. Strasbourg. 1992. P. 0-22.

17.Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B., Zefirov N.S. Correlation Analysis and H-bond Ability in Framework of QSAR // J. Chim. Phys. 1992. Vol. 89. P. 1747-1753.

18.Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B., Zefirov N.S. Complete Thermodynamic Description of H-Bonding in the Framework of Multiplicative Approach // Quant. Struct.-Act. Relat. 1992. Vol. 11. № 1. P. 49-63.

19.Raevsky O., Dolmatova L., Grigor'ev V., Lisyansky I., Bondarev S. Molecular Recognition Descriptors in QSAR // In: QSAR and Molecular Modelling: Concepts, Computional Tools and Biological Applications / Sanz F., Giraldo J., Eds. Barselona: Prous Science Publ., 1995. P. 241-245.

20.Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Трепалин C.B., Шапер К. Расчет гидрофобности на основе поляризуемости и водородной связи // Тезисы IV Российского конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1997. С. 288.

21.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В., Герасименко В.А., Раздольский А.Н., Шапер К. Оптимизация компьютерного конструирования лекарств на основе физико-химических параметров // Тезисы VI Российского конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1999. С. 463.

22.Раевский О.А., Григорьев В.Ю. Количественное описание липофилыюсти органических соединений на основе поляризуемости и акцепторной способности к образованию водородной связи // Хим.-фармац. журн. 1999. Т. 33. № 5. С. 46-49.

23.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ HYBOT (Hydrogen Bond Thermodynamics) № 990090 от 26 февраля 1999 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

24.Григорьев В.Ю. Расчет вклада водородной связи в энтальпию испарения и нормальную точку кипения органических соединений // Рукопись деп. ВИНИТИ 04.06.99. № 1820-В99. 22 с.

25.Григорьев В.Ю. Комплексный метод оценки протонодонорной способности фенолов // Рукопись деп. ВИНИТИ 19.07.2000. № 2012-В00. 13 с.

26.Раевский О.А., Скворцов B.C., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ Программный комплекс HYBOT (HYdrogen BOnd Thermodynamics) in UNIX № 2002610496 от 4 апреля 2002 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

27.Гафуров Р.Г., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Чистяков В.Г., Мартынов И.В., Зефиров Н.С. Роль молекулярных параметров солей четвертичного аммония в формировании их антигиббереллиновой (ретардантной) активности // Биоорг. химия. 2004. Т. 30. № 6. С. 656-662.

28.Гафуров Р.Г., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Чистяков В.Г., Мартынов И.В., Зефиров Н.С. Роль молекулярных параметров солей четвертичного аммония в формировании их антигиббереллиновой (ретардантной) активности // Докл. РАН. 2004. Т. 394. № 5. С. 710-714.

29.Raevsky О.А., Grigor'ev V.Yu., Raevskaja O.E., Schaper К.-J. Physicochemical Properties/Descriptors Governing the Solubility and Partitioning of Chemicals in Water-Solvent-Gas systems. Part.l. Partitioning between Octanol and Air // SAR QSAR Environ. Res. 2006. Vol. 17. № 3. P. 285-297.

30.Grigor'ev V.Yu., Weber E.E., Raevsky O.A. Classification SAR Models of Chemicals Toxicity to Guppy, Fathead Minnow and Rainbow Trout on the Basis of Structure Similarity // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources. Moscow. 2007. P. 99.

31 .Tikhonova O.V., Skvortsov V.S., Grigor'ev V.Yu., Raevsky O.A. 3D-QSAR Models of Irreversible and Reversible Inhibitors of Acetylcholinesterase // Fourth

International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources. Moscow. 2007. P. 162.

32.Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Weber E.E., Dearden J.C. Classification and Quantification of the Toxicity of Chemicals to Guppy, Fathead Minnow and Rainbow Trout. Part 1. Nonpolar Narcosis Mode of Action // QSAR Comb. Sci. 2008. Vol. 27. № 11-12. P. 1274 - 1281.

33.Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Dearden J.C., Weber E.E. Classification and Quantification of the Toxicity of Chemicals to Guppy, Fathead Minnow, and Rainbow Trout. Part 2. Polar Narcosis Mode of Action // QSAR Comb. Sci. 2009. Vol. 28. №2. P. 163-174.

34.Раевский О. А., Григорьев В.Ю., Тихонова O.B. Развитие моделей взаимосвязи структуры и токсического действия химических соединений по отношению к Guppy // Хим.-фармац. журн. 2009. Т. 43. № 3. С. 100-104.

35.Raevsky О.А., Grigor'ev V.Yu., Modina E.A., Raevskaya O.E., Liplavsky Ja.V. Classification- and Regression-Based QSAR of Chemical Toxicity on the Basis of Structural and Physicochemical Similarity // Workshop on "Satisfying REACH Requirements in Predictive Toxicology". Rome. 2009. P. 12-13.

36.Григорьев В.Ю., Раевский O.A. Рекуррентная модель острой токсичности гомологического ряда нормальных спиртов // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2010. С. 600.

37.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Модина Е.А. Компьютерные модели взаимосвязи структуры органических соединений и их острой токсичности // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2010. С. 708-709.

38.Raevsky О.А., Grigor'ev V.Yu., Modina E.A., Worth A.P. Classification- and Regression-Based QSAR of Acute Chemical Rodent Toxicity // Proceedings of the 18-th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships. Rhodes. 2010. P. 77-78.

39.Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Modina E.A., Worth A.P. Prediction of Acute Toxicity to Mice by the Arithmetic Mean Toxicity (AMT) Modelling Approach // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 3-4. P. 265-275.

40.Raevsky O.A., Grigor'ev V.Y., Liplavskaya E.A., Worth A.P. Prediction of Acute Rodent Toxicity on the Basis of Chemical Structure and Physicochemical Similarity // Мої. Inf. 2011. Vol. 30. № 2-3. P. 267-275.

41.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний - новый 3D дескриптор молекулярной структуры // Журн. общ. химии. 2011. Т. 81. № 3. С. 353-359.

42.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Рекуррентная модель острой токсичности в гомологических рядах органических соединений // Хим.-фармац. журн. 2011. Т. 45. №4. С. 124-129.

43.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Гистограмма межатомных расстояний -новый 3D дескриптор молекулярной структуры // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2011. С. 552.

44.Липлавская Е.А., Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Предсказание острой токсичности органических соединений по отношению к грызунам на основе структурного и физико-химического сходства // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2011. С. 612.

45.Raevsky О.А., Grigoriev V.Yu., Liplavskaya E.A., Worth A.P. Calculations of Acute Intravenous Toxicity in Mice Based on Local Regression Models in Superoverlapping Clusters (LRMSC) // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2011. Vol. 5. № 4. P. 346-356.

46. Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Исследование количественной связи между функцией радиального распределения и кривой давления насыщенного пара в ряду н-алканов на основе модифицированной линейной динамической модели // Журн. физ. химии. 2012. Т. 86. № 3. С. 417-422.

Сдано в печать 05.07.12. Подписано в печать 06.07.12. Формат 60x90 1/16 Объем 2,75 п. л. Заказ 99. Тираж 100

Отпечатано в типографии ИПХФ РАН 142432, Московская обл., г. Черноголовка, пр-т ак. Семенова, 5 Тел.: 8(49652)2-19-38

Условные обозначения и сокращения

Введение

Глава 1. Современное состояние в области QSAR моделирования острой токсичности in vivo органических соединений. (Обзор литературы)

1.1. Общая схема QSAR моделирования

1.2. Биологические объекты. Токсичность. Источники данных

1.3. Дескрипторы

1.4. Кластеризация молекул. Предобработка данных

1.5. Отбор дескрипторов

1.6. Статистические методы моделирования

1.7. Валидация моделей

1.8. Модели токсичности

1.9. Экспертные системы

Выводы по главе

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1. Физико-химические данные

2.2. Биологические данные

2.3. Расчет, преобразование и отбор дескрипторов

2.4. Меры сходства химических соединений

2.5. Статистические методы исследования

2.6. Валидация моделей QSAR

2.7. Методика проведения спектральных и калориметрических измерений

2.8. Планирование эксперимента и оценка термодинамических параметров водородной связи по данным экспериментальных измерений

2.9. Исходные вещества, реактивы и их квалификация

Глава 3. Количественные характеристики протонодонорной и протоноакцепторной способности органических соединений

3.1. Энтальпийные и свободноэнергетические факторы водородной связи монофункциональных соединений

3.2. Энталыгайные и свободноэнергетические факторы водородной связи полифункциональных соединений

3.2.1. Термодинамические и спектроскопические характеристики Н-комплексов фенола с фосфорилированными и тиофосфорилированными оксимами и факторы Н-связи

3.2.2. Термодинамические и спектроскопические характеристики Н-комплексов дифторнитроацетанилидов с ГМФТА и факторы Н-связи

3.2.3. Экспериментальные и рассчитанные на основе факторов Н-связи термодинамические характеристики Н-комплексов дифторнитроацетанилидов с фосфорилированными оксимами

3.3. QSPR модель липофильности органических соединений

3.4. Компьютерный программный комплекс HYBOT

Выводы по главе

Глава 4. QSAR модели острой токсичности органических соединений

4.1. Классификационные и регрессионные модели неполярного наркоза

4.2. Классификационные и регрессионные модели полярного наркоза

4.3. Модель АЛБТ

4.4. Модель AMT

4.5. Модель ЛРМПК

Выводы по главе

Глава 5. Теоретические разработки в области исследования количественной связи «структура - активность» и «структура - свойство»

5.1. Рекуррентная модель

5.2. Фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний

5.3. Линейная динамическая модель

5.4. Ретардантная активность солей четвертичного аммония

Выводы по главе

Явление «водородной связи» известно уже более девяноста лет и интерес исследователей к нему никогда не пропадал ввиду многообразия проявлений Н-связи и той важности, которую она играет в природе [1]. Водородная связь изучается с использованием различных физико-химических методов, среди которых термодинамические методы занимают одно из первых мест. Исследование термодинамики водородной связи между молекулами протонодонора и протоноакцептора позволяет ответить на вопросы, касающиеся ее прочности (энтальпия), количества образующихся молекул Н-комплексов (энергия Гиббса или константа равновесия) и дает информацию о структурных изменениях (энтропия). Трудно переоценить значение, которое имеют белки и нуклеиновые кислоты в живой природе. Их вторичная структура определяется межмолекулярными взаимодействиями, среди которых водородные связи занимают ведущее положение. Это связано с определенной степенью направленности водородных связей, их энергией, которая выше энергии ван-дер-ваальсовых взаимодействий, но ниже энергии ковалентных связей, а также с быстрой кинетикой реакций.

К настоящему времени в мире синтезировано около 20 миллионов химических соединений, большинство из которых относится к органическим веществам способным к образованию Н-связи. В сферу интересов человека вовлечено около 60 тысяч органических соединений, которые широко применяются в быту, медицине, на производстве и в сельском хозяйстве. Этот список ежегодно увеличивается примерно на 1000 наименований [2]. Для многих из используемых соединений отсутствуют экспериментальные данные о некоторых их свойствах, например, об их биологической активности. Среди различных видов активности особое место занимает острая токсичность соединений in vivo, знание количественных характеристик которой необходимо для оценки опасности веществ по отношению к здоровью человека и к состоянию окружающей среды. Для получения величин LC50 и LD50 необходимы большие материальные и временные затраты, кроме того, это связано с использованием большого количества живых организмов. По данным Евросоюза [3], общее количество животных, использованных для экспериментальных и других научных целей в 2008 году в 27 членах ЕС, составило свыше 12 миллионов.

Полученные экспериментальные данные могут служить базой для разработки и дальнейшего использования математических моделей токсичности, созданных на основе междисциплинарного подхода «количественная связь структура - активность» (С)8А11)/«количественная связь структура - свойство» (С)8Р11). Необходимым этапом при конструировании таких моделей является их валидация, т.е. оценка описательной и предсказательной способности, а также определение области применимости. Созданная модель может быть использована для предсказания токсичности новых соединений. Несмотря на большое количество опубликованных С^АЯ моделей острой токсичности органических соединений, ряд вопросов остаются актуальными, среди которых можно отметить: разработка адекватных дескрипторов водородной связи; конструирование локальных и глобальных моделей токсичности; создание моделей токсичности без использования дескрипторов; развитие методологии (^БАЛ/С^РК, включая разработку новых дескрипторов и подходов для установления связи структура-активность (свойство).

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института физиологически активных веществ РАН «Компьютерный молекулярный дизайн, включая количественную связь структура-свойство (активность) и молекулярное моделирование взаимодействия лиганд-мишень для структурной генерации соединений с заданными свойствами» (№ госрегистрации 0120.0 504023) при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований: проект № 97-03-33068-а «Молекулярное моделирование связи структура-активность с учетом трехмерности структур и их способности к образованию водородных связей» и Международного научнотехнического центра: проект № 888 «Компьютерное предсказание химической экотоксичности» и проект № 3777 «Развитие и применение КССА моделей токсичности химических соединений по отношению к грызунам».

Цель исследования

Создание основ физико-химического подхода для оценки протонодонорной и протоноакцепторной способности соединений и разработка количественных моделей острой токсичности in vivo органических соединений с использованием факторов водородной связи и других молекулярных дескрипторов.

Задачи исследования

1. Разработка модели для количественной оценки протонодонорной и протоноакцепторной способности органических соединений.

2. Создание базы данных по термодинамическим характеристикам образования Н-комплексов и базы данных по протонодонорным и протоноакцепторным факторам Н-связи.

3. Разработка модели липофильности органических соединений.

4. Конструирование и валидация моделей острой токсичности-органических соединений.

5. Разработка фрактального дескриптора и подхода для установления количественной связи между двумерными кривыми, используемыми для описания структуры и свойств (активности) химических соединений.

6. Конструирование моделей ретардантной активности солей четвертичного аммония.

7. Создание алгоритмов QSAR/QSPR моделирования и реализация их в виде компьютерных программ.

Научная новизна

Разработан подход для расчета дескрипторов (факторов) водородной связи органических соединений, заключающийся в использовании аддитивномультипликативной модели и термодинамических характеристик Н-комплексов.

Создана модель липофильности органических соединений, основанная на линейной комбинации двух молекулярных дескрипторов: поляризуемости и протоноакцепторного фактора водородной связи.

Сконструированы локальные модели неполярного и полярного наркоза, основанные на молекулярной поляризуемости и факторах Н-связи.

Созданы и применены алгоритмы для классификации химических соединений по типу токсического действия, отличающиеся от известных алгоритмов тем, что они используют локальные регрессионные модели наркоза.

Разработана рекуррентная модель для описания токсичности органических соединений, отличающаяся от известных моделей отсутствием дескрипторов.

Сконструированы глобальные модели острой токсичности, основанные на молекулярном сходстве и физико-химических дескрипторах, включая дескрипторы водородной связи.

Разработана модель ретардантной активности солей четвертичного аммония на основе факторов водородной связи и других физико-химических дескрипторов.

Впервые предложен и применен фрактальный ЗО дескриптор молекулярной структуры, представляющий из себя фрактальную размерность гистограмм межатомных расстояний.

Впервые предложен и применен подход для установления количественной связи между структурой и свойством (активностью), выраженными в виде двумерных кривых.

Научно-практическая значимость

1. База данных по термодинамическим характеристикам образования Н-комплексов, насчитывающая свыше 13000 записей, может быть использована в качестве источника информации при проведении теоретических и практических исследований, связанных с водородной связью.

2. База данных по протонодонорным и протоноакцепторным факторам Н-связи, содержащая свыше 50000 записей, и компьютерная программа НУВОТ, созданная на ее основе, могут служить для количественной оценки способности органических соединений к образованию водородной связи.

3. На основе сконструированных С^АЯ моделей может проводиться оценка острой токсичности органических соединений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Подход для расчета факторов Н-связи с применением аддитивно-мультипликативных уравнений, энтальпий и свободных энергий Гиббса образования Н-комплексов позволяет количественно оценить протонодонорную и протоноакцепторную способность органических соединений.

2. С^РЯ модель липофильности, использующая в качестве зависимой переменной коэффициент распределения вещества в системе н-октанол -вода, а в качестве независимых переменных - молекулярную поляризуемость и протоноакцепторные факторы, дает возможность значительно расширить круг органических соединений, для которых могут быть рассчитаны факторы Н-связи.

3. Модели неполярного и полярного наркоза на базе молекулярной поляризуемости и факторов водородной связи, позволяющие оценить величины токсичности и вклады неспецифических и специфических взаимодействий.

4. Алгоритмы классификации на основе локальных регрессионных моделей наркоза, предоставляющие возможность провести классификацию соединений на две группы: неспецифической и специфической токсичности без использования априорной информации о типе токсического действия каждого соединения.

5. Рекуррентная модель острой токсичности гомологических рядов органических соединений позволяет проводить корректную интерполяцию и экстраполяцию значений токсичности, а также оценивать токсикологическую близость живых организмов или химических соединений.

6. Глобальные модели острой токсичности, основанные на молекулярном сходстве, и физико-химических дескрипторах, дают возможность оценивать токсичность органических соединений с точностью, соответствующей точности токсикологических данных.

7. Фрактальный дескриптор гистограмм межатомных расстояний количественно оценивает сложность молекулярных структур в их геометрическом аспекте.

8. Линейная динамическая модель связи структуры и свойства (активности), выраженных в виде двумерных кривых, позволяет не только рассчитать свойства (активности) по структуре, но также получить информацию о трехмерной структуре соединений с заданными свойствами.

Личный вклад автора

Общее направление работы, включая постановку задач исследования, было определено совместно с научным консультантом. Все результаты диссертации получены лично автором или в соавторстве при его непосредственном участии. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора состоял в непосредственном участии во всех этапах работы начиная от постановки задачи и завершая обсуждением результатов. Синтез, очистку и идентификацию новых физиологически активных соединений выполнили сотрудники ИФАВ РАН: Иванов А.Н., Соколов В.Б., Чепакова Л.А., Брель В.К., Додонов М.В., Прошин А.Н., Чистяков В.Г. Биологические испытания на ретардантную активность провел Кокурин A.B. (ВНИИСБ РАСХН). Вклад автора в программный комплекс HYBOT заключался в создании базы факторов и термодинамической базы данных (совместно с Раевской O.E., ИФАВ РАН).

Автор выражает глубокую признательность своему научному консультанту доктору химических наук, профессору Раевскому O.A.

Апробация работы

Результаты исследования и основные положения работы были представлены на 11-ой Международной конференции по химии фосфора (Таллинн, 1989); на IX Всесоюзной конференции «Химическая информатика» (Черноголовка, 1992); на 12-ом Международном симпозиуме по медицинской химии (Базель, Швейцария, 1992); на 9-ом Европейском симпозиуме по количественным соотношениям структура-активность (Страсбург, Франция, 1992); на IV Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997); на VI Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999); на 4-ом Международном симпозиуме по компьютерным методам в токсикологии и фармакологии (Москва, 2007); на XVII Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); на 18-ом Европейском симпозиуме по количественным соотношениям структура-активность (Родес, Греция, 2010); на XVIII Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на XIX Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, включая 1 учебное пособие, 24 статьи в российских и международных журналах, получено 2 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, связанной с описанием данных и методов исследования, 3-х глав, посвященных результатам исследования и их обсуждению, заключения, а также списка литературы из 433 наименований. Работа изложена на 328 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 33 рисунка.

Выводы по главе

Показано, что в качестве модели для описания острой токсичности в гомологических рядах органических соединений может быть использовано простое рекуррентное уравнение. При этом было выявлено, что рекуррентная модель токсичности обладает лучшей способностью к экстраполяции данных по сравнению с линейной и параболической моделями. При анализе коэффициентов рекуррентных уравнений с учетом типов химических соединений, удается выявить неспецифический или специфический характер токсического действия гомологического ряда. Аналогичный анализ с использованием биологических объектов позволяет оценить их токсикологическую близость между собой с помощью расстояния между ними.

Предложенный ЗБ дескриптор молекулярной структуры: фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний, может служить мерой сложности структуры в ее геометрическом аспекте. Выявлено, что новый дескриптор зависит, главным образом, от трех факторов: числа атомов в молекуле, числа баров в гистограмме и точечной группы симметрии. Установлено, что фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний обладает весьма специфическим характером.

Разработанная модифицированная линейная динамическая модель, устанавливающая связь между двумерными кривыми, описывающими зависимость давления насыщенного пара от температуры и функциями радиального распределения ряда н-алканов, имеет хорошие статистические характеристики. Установлено, что эта модель может быть использована в качестве рабочего инструмента при проведении (^БАК/С^РК исследований не только для получения корреляционных зависимостей между структурой и активностью, но также для извлечения информации о трехмерной структуре молекул с заданными свойствами.

Установлено, что в случае производных холина и ЫД^ДчИриэтилхолина, имеющих линейную структуру, наибольшее влияние на антигиббереллиновую активность оказывают поляризуемость, протоноакцепторный фактор и через них - липофильность соединений. Антигиббереллиновую активность пространственно более затрудненных солей И^-диалкилпиперидиниев определяет, главным образом, стерический параметр, меньший вклад вносят поляризуемость и протоноакцепторный фактор.

Заключение

С использованием аддитивно-мультипликативного подхода и термодинамических характеристик Н-комплексов созданы энтальпийная и свободноэнергетическая шкалы водородной связи и рассчитаны дескрипторы, характеризующие способность соединений к образованию Н-связи (факторы водородной связи).

Разработана количественная модель для описания липофильности органических соединений, выраженной в виде коэффициента распределения в системе н-октанол - вода, на основе поляризуемости и протоноакцепторных факторов.

На основе стандартных и оригинальных подходов сконструированы и протестированы модели острой токсичности органических соединений по отношению к водным организмам и грызунам с применением факторов водородной связи и других дескрипторов.

Для описания структуры химических соединений создан и применен новый дескриптор: фрактальная размерность. Установлено, что предлагаемый дескриптор соответствует основным требованиям, предъявляемым к новым дескрипторам и может быть использован при исследовании связи «структура -свойство» и «структура - активность».

Разработан новый подход для установления количественной связи между структурой и свойствами (активностью) химических соединений, выраженных в виде двумерных кривых: линейная динамическая модель, которая может быть использована в качестве рабочего инструмента при проведении С28А11/<38Р11 исследований не только для предсказания активности по заданной структуре, но также для извлечения информации о трехмерной структуре молекул с заданными свойствами.

С использованием физико-химических дескрипторов: поляризуемости, протоноакцепторного фактора и стерического параметра разработаны модели антигиббереллиновой (ретардантной) активности солей четвертичного аммония.

На основе теоретических разработок получен ряд практических результатов: создана база данных по термодинамическим характеристикам комплексов с водородной связью; сформирована база данных, содержащая протонодонорные и протоноакцепторные факторы Н-связи органических соединений; разработаны компьютерные программы, ориентированные на использование в С^АК/С^РЯ исследованиях.

1. Межмолекулярные взаимодействия: от двухатомных молекул до биополимеров / Под ред. Б. Пюльмана. М.: Мир, 1981. 592 с.

2. Куценко С.А. Основы токсикологии. Сп(б).: Фолиант, 2004. 720 с.

3. URL: http://ec.europa.eu/environment/chemicals/labanimals/reportsen.htm.

4. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Walker J.D., Aptula A.O. Quantitative Structure-Activity Relationships (QSARs) in Toxicology: a Historical Perspective // J. Mol. Struct. (Theochem). 2003. Vol. 622. № 1-2. P. 1-22.

5. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Netzeva T.I. The Present Status of QSAR in Toxicology // J. Mol. Struct. (Theochem). 2003. Vol. 622. № 1-2. P. 23-38.

6. Lessigiarska I., Worth A.P., Netzeva T.I. Comparative Review of (Q)SARs for Acute Toxicity // EUR 21559 EN. European Commission. Joint Research Centre. Ispra. Italy. 2005. 144 p.

7. Netzeva T.I., Pavan M., Worth A.P. Review of (Quantitative) Structure -Activity Relationships for Acute Aquatic Toxicity // QSAR Comb. Sei. 2008. Vol. 27. № l.P. 77-90.

8. Devillers J., Devillers H. Prediction of Acute Mammalian Toxicity from QSARs and Interspecies Correlations // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20. № 5-6. P. 467-500.

9. Tsakovska I., Lessigiarska I., Netzeva Т., Worth A. Review of (Q)SARs for Mammalian Toxicity // EUR 22486 EN. European Commission. Joint Research Centre. Ispra. Italy. 2006. 60 p.

10. Tsakovska I., Lessigiarska I., Netzeva T., Worth A. A Mini Review of Mammalian Toxicity (Q)SAR Models // QSAR Comb. Sci. 2008. Vol. 27. № 1. P. 41-48.

11. Dearden J.C. In Silico Prediction of Drug Toxicity // J. Comput. Aided Mol. Des. 2003. Vol. 17. № 2-4. P. 119-127.

12. Perkins R., Fang H., Tong W., Welsh W.J. Quantitative Structure-Activity Relationship Methods: Perspectives on Drug Discovery and Toxicology // Environ. Toxicol. Chem. 2003. Vol. 22. № 8. P. 1666-1679.

13. Kaiser K.L.E. The Use of Neural Networks in QSARs for Acute Aquatic Toxicological Endpoints // J. Mol. Struct. (Theochem). 2003. Vol. 622. № 1-2. P. 85-95.

14. Kaiser K.L.E. Neural Networks for Effect Prediction in Environmental and Health Issues Using Large Datasets // QSAR Comb. Sci. 2003. Vol. 22. № 2. P. 185-190.

15. Escher B.I., Hermens J.L.M. Modes of Action in Ecotoxicology: Their Role in Body Burdens, Species Sensitivity, QSARs, and Mixture Effects // Environ. Sci. Technol. 2002. Vol. 36. № 20. P. 4201-4217.

16. Selassie C.D., Garg R., Kapur S., Kurup A., Verma R.P., Mekapati S.B., Hansch C. Comparative QSAR and the Radical Toxicity of Various Functional Groups // Chem. Rev. 2002. Vol. 102. № 7. P. 2585-2605.

17. Katritzky A.R., Tatham D.B., Maran U. Theoretical Descriptors for the Correlation of Aquatic Toxicity of Environmental Pollutants by Quantitative Structure-Toxicity Relationships // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. № 5. P. 1162-1176.

18. Cronin M.T.D., Netzeva T.I., Dearden J.C., Edwards R., Worgan A.D.P. Assessment and Modeling of the Toxicity of Organic Chemicals to Chlorella vulgaris: Development of a Novel Database // Chem. Res. Toxicol. 2004. Vol. 17. №4. P. 545-554.

19. Ren S., Schultz T.W. Identifying the Mechanism of Aquatic Toxicity of Selected Compounds by Hydrophobicity and Electrophilicity Descriptors // Toxicol. Lett. 2002. Vol. 129. № 1-2. P. 151-160.

20. Ivanciuc O. Support Vector Machine Identification of the Aquatic Toxicity Mechanism of Organic Compounds // Internet Electron. J. Mol. Des. 2002. Vol. 1. № 3. P. 157-172.

21. Enoch S.J., Hewitt M., Cronin M.T.D., Azam S., Madden J.C. Classification of Chemicals According to Mechanism of Aquatic Toxicity: An Evaluation of the Implementation of the Verhaar Scheme in Toxtree // Chemosphere. 2008. Vol. 73. № 3. P. 243-248.

22. Seward J.R., Hamblen E.L., Schultz T.W. Regression Comparisons of Tetrahymena pyriformis and Poecilia Reticulata Toxicity // Chemosphere. 2002. Vol. 47. № l.P. 93-101.

23. González M.P., Díaz H.G., Cabrera M.A., Ruiz R.M. A Novel Approach to Predict a Toxicological Property of Aromatic Compounds in the Tetrahymena pyriformis // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. № 4. P. 735-744.

24. Schultz T.W. Netzeva T.I., Cronin M.T.D. Selection of Data Sets for QSARs: Analyses of Tetrahymena Toxicity from Aromatic Compounds // SAR QSAR Environ. Res. 2003. Vol. 14. № 1. P. 59-81.

25. Schultz T.W., Netzeva T.I., Roberts D.W., Cronin M.T.D. Structure-Toxicity Relationships for the Effects to Tetrahymena pyriformis of Aliphatic, Carbonyl

26. Containing, a,(3 -Unsaturated Chemicals // Chem. Res. Toxicol. 2005. Vol. 18. №2. P. 330-341.

27. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Netzeva T.I., Aptula A.O. Structure-Toxicity Relationships for Aliphatic Chemicals Evaluated with Tetrahymena pyriformis // Chem. Res. Toxicol. 2002. Vol. 15. № 12. P. 1602-1609.

28. Koleva Y.K., Madden J.C., Cronin M.T.D. Formation of Categories from Structure-Activity Relationships To Allow Read-Across for Risk Assessment: Toxicity of a,P -Unsaturated Carbonyl Compounds // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21. № 12. P. 2300-2312.

29. Schultz T.W., Seward J.R. Dimyristoyl Phosphatidylcholine/Water Partitioning-Dependent Modeling of Narcotic Toxicity to Tetrahymena pyriformis // Quant. Struct.-Act. Relat. 2000. Vol. 19. № 4. P. 339-344.

30. Schultz T.W., Hewitt M., Netzeva T.I., Cronin M.T.D. Assessing Applicability Domains of Toxicological QSARs: Definition, Confidence in Predicted Values, and the Role of Mechanisms of Action // QSAR Comb. Sci. 2007. Vol. 26. № 2. P. 238-254.

31. Cronin M.T.D., Manga N., Seward J.R., Sinks G.D., Schultz T.W. Parametrization of Electrophilicity for the Prediction of the Toxicity of Aromatic Compounds // Chem. Res. Toxicol. 2001. Vol. 14. № 11. p. 1498-1505.

32. Kiralj R., Ferreira M.M.C. Basic Validation Procedures for Regression Models in QSAR and QSPR Studies: Theory and Application // J. Braz. Chem. Soc. 2009. Vol. 20. № 4. P. 770-787.

33. Yao X.J., Panaye A., Doucet J.P., Zhang R.S., Chen H.F., Liu M.C., Hu Z.D., Fan B.T. Comparative Study of QSAR/QSPR Correlations Using Support

34. Vector Machines, Radial Basis Function Neural Networks, and Multiple Linear Regression // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44. № 4. P. 1257-1266.

35. Aptula A.O., Netzeva T.I., Valkova I.V., Cronin M.T.D., Schultz T.W., Kuhne R., Schuurmann G. Multivariate Discrimination between Modes of Toxic Action of Phenols // Quant. Struct.-Act. Relat. 2002. Vol. 21. № 1. P. 12-22.

36. Zhao Y.H., Zhang X.J., Wen Y., Sun F.T., Guo Z., Qin W.C., Qin H.W., Xu J.L., Sheng L.X., Abraham M.H. Toxicity of Organic Chemicals to Tetrahymena pyriformis: Effect of Polarity and Ionization on Toxicity // Chemosphere. 2010. Vol. 79. № l.P. 72-77.

37. Burden F.R., Winkler D.A. A Quantitative Structure-Activity Relationships Model for the Acute Toxicity of Substituted Benzenes to Tetrahymena pyriformis Using Bayesian-Regularized Neural Networks // Chem. Res. Toxicol. 2000. Vol. 13. № 6. P. 436-440.

38. Burden F.R. Quantitative Structure-Activity Relationship Studies Using Gaussian Processes // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. № 3. P. 830835.

39. Netzeva T.I., Schultz T.W., Aptula A.O., Cronin M.T.D. Partial Least Squares Modelling of the Acute Toxicity of Aliphatic Compounds to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ. Res. 2003. Vol. 14. № 4. P. 265-283.

40. Estrada E., Uriarte E. Quantitative Structure-Toxicity Relationships Using TopsMode. 1. Nitrobenzene Toxicity to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ. Res. 2001. Vol. 12. № 3. P. 309-324.

41. Xue Y., Li H., Ung C.Y., Yap C.W., Chen Y.Z. Classification of a Diverse Set of Tetrahymena pyriformis Toxicity Chemical Compounds from Molecular Descriptors by Statistical Learning Methods // Chem. Res. Toxicol. 2006. Vol. 19. №8. P. 1030-1039.

42. Kahn I., Sild S., Maran U. Modeling the Toxicity of Chemicals to Tetrahymena pyriformis Using Heuristic Multilinear Regression and Heuristic Back

43. Propagation Neural Networks // J. Chem. Inf. Model. 2007. Vol. 47. № 6. P. 2271-2279.

44. Duchowicz P.R., Mercader A.G., Fernández F.M., Castro E.A. Prediction of Aqueous Toxicity for Heterogeneous Phenol Derivatives by QSAR // Chemometr. Intell. Lab. Syst. 2008. Vol. 90. № 2. P. 97-107.

45. Toropov A.A., Schultz T.W. Prediction of Aquatic Toxicity: Use of Optimization of Correlation Weights of Local Graph Invariants // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. № 2. P. 560-567.

46. Roy D.R., Parthasarathi R., Subramanian V., Chattaraj P.K. An Electrophilicity Based Analysis of Toxicity of Aromatic Compounds Towards Tetrahymena pyriformis // QSAR Comb. Sci. 2006. Vol. 25. № 2. P. 114-122.

47. Mohajeri A., Dinpajooh M.H. Structure-Toxicity Relationship for Aliphatic Compounds Using Quantum Topological Descriptors // J. Mol. Struct. (Theochem). 2008. Vol. 855. № 1-3. P. 1-5.

48. Kar S., Harding A.P., Roy K., Popelier P.L.A. QSAR with Quantum Topological Molecular Similarity Indices: Toxicity of Aromatic Aldehydes to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 1-2. P. 149-168.

49. Katritzky A.R., Oliferenko P., Oliferenko A., Lomaka A., Karelson M. Nitrobenzene Toxicity: QSAR Correlations and Mechanistic Interpretations // J. Phys. Org. Chem. 2003. Vol. 16. № 10. P. 811-817.

50. Spycher S., Pellegrini E., Gasteiger J. Use of Structure Descriptors To Discriminate between Modes of Toxic Action of Phenols // J. Chem. Inf. Model. 2005. Vol. 45. № 1. P. 200-208.

51. Tetko I.V., Sushko I., Pandey A.K., Zhu H., Tropsha A., Papa E., Oberg T., Todeschini R., Fourches D., Varnek A. Critical Assessment of QSAR Models of

52. Environmental Toxicity against Tetrahymena pyriformis: Focusing on Applicability Domain and Overfitting by Variable Selection // J. Chem. Inf. Model. 2008. Vol. 48. № 9. P. 1733-1746.

53. Kahn I., Maran U., Benfenati E., Netzeva T.I., Schultz T.W., Cronin M.T.D. Comparative Quantitative Structure-Activity-Activity Relationships for Toxicity to Tetrahymena pyriformis and Pimephales promelas // ATLA. 2007. Vol. 35. № l.P. 15-24.

54. Dimitrov S.D., Mekenyan O.G., Schultz T.W. Interspecies Modeling of Narcotics Toxicity to Aquatic Animals // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 2000. Vol. 65. № 3. P. 399-406.

55. Dimitrov S., Koleva Y., Schultz T.W., Walker J.D., Mekenyan O. Interspecies Quantitative Structure-Activity Relationship Model for Aldehydes: Aquatic Toxicity // Environ. Toxicol. Chem. 2004. Vol. 23. № 2. P. 463-470.

56. Ivanciuc O. Support Vector Machines Prediction of the Mechanism of Toxic Action from Hydrophobicity and Experimental Toxicity Against Pimephales promelas and Tetrahymena pyriformis // Internet Electron. J. Mol. Des. 2004. Vol. 3.№ 12. P. 802-821.

57. Netzeva T.I., Schultz T.W. QSARs for the Aquatic Toxicity of Aromatic Aldehydes from Tetrahymena Data // Chemosphere. 2005. Vol. 61. № 11. P. 1632-1643.

58. Roy D.R., Parthasarathi R., Maiti B., Subramanian V., Chattaraj P.K. Electrophilicity as a Possible Descriptor for Toxicity Prediction // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. № 10. P. 3405-3412.

59. Toropov A.A., Benfenati E. QSAR Modelling of Aldehyde Toxicity Against a Protozoan, Tetrahymena pyriformis by Optimization of Correlation Weights of

60. Nearest Neighboring Codes // J. Мої. Struct. (Theochem). 2004. Vol. 679. № 3. P. 225-228.

61. DeWeese A.D., Schultz T.W. Structure-Activity Relationships for Aquatic Toxicity to Tetrahymena: Halogen-Substituted Aliphatic Esters // Environ. Toxicol. 2001. Vol. 16. № 1. P. 54-60.

62. Li X., Zhang T., Min X., Liu P. Toxicity of Aromatic Compounds to Tetrahymena Estimated by Microcalorimetry and QSAR // Aquat. Toxicol. 2010. Vol. 98. № 4. P. 322-327.

63. Dimitrov S.D., Mekenyan O.G., Sinks G.D., Schultz T.W. Global Modeling of Narcotic Chemicals: Ciliate and Fish Toxicity // J. Мої. Struct. (Theochem). 2003. Vol. 622. № 1-2. P. 63-70.

64. Schultz T.W., Yarbrough J.W., Pilkington T.B. Aquatic Toxicity and Abiotic Thiol Reactivity of Aliphatic Isothiocyanates: Effects of Alkyl-Size and -Shape // Environ. Toxicol. Phar. 2007. Vol. 23. № 1. P. 10-17.

65. Aptula A.O., Roberts D.W., Cronin M.T.D., Schultz T.W. Chemistry-Toxicity Relationships for the Effects of Di- and Trihydroxybenzenes to Tetrahymena pyriformis // Chem. Res. Toxicol. 2005. Vol. 18. № 5. P. 844-854.

66. Ren S. Prediction of the Mechanisms of Toxic Action of Phenols: Baseline-Category Logit Models // Aquat. Toxicol. 2003. Vol. 65. № 1. P. 111-115.

67. Castillo-Garit J.A., Marrero-Ponce Y., Escobar J., Torrens F., Rotondo R. A Novel Approach to Predict Aquatic Toxicity from Molecular Structure // Chemosphere. 2008. Vol. 73. № 3. P. 415-427.

68. Ren S., Kim H. Comparative Assessment of Multiresponse Regression Methods for Predicting the Mechanisms of Toxic Action of Phenols // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. № 6. P. 2106-2110.

69. Ren S. Phenol Mechanism of Toxic Action Classification and Prediction: a Decision Tree Approach // Toxicol. Lett. 2003. Vol. 144. № 3. P. 313-323.

70. Agrawal V.K., Khadikar P.V. QSAR Prediction of Toxicity of Nitrobenzenes // Bioorg. Med. Chem. 2001. Vol. 9. № 11. P. 3035-3040.

71. Ren S. Ecotoxicity Prediction Using Mechanism- and Non-Mechanism-Based QSARs: a Preliminary Study // Chemosphere. 2003. Vol. 53. № 9. P. 1053-1065.

72. Devillers J. Linear Versus Nonlinear QSAR Modeling of the Toxicity of Phenol Derivatives to Tetrahymena pyriformis // SAR QSAR Environ. Res. 2004. Vol. 15. №4. P. 237-249.

73. Schuurmann G., Aptula A.O., Kuhne R., Ebert R.U. Stepwise Discrimination between Four Modes of Toxic Action of Phenols in the Tetrahymena pyriformis Assay // Chem. Res. Toxicol. 2003. Vol. 16. № 8. P. 974-987.

74. Enoch S.J., Cronin M.T.D., Schultz T.W., Madden J.C. An Evaluation of Global QSAR Models for the Prediction of the Toxicity of Phenols to Tetrahymena pyriformis // Chemosphere. 2008. Vol. 71. № 7. P. 1225-1232.

75. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom (ETA) Indices. 12. QSAR for the Toxicity of Diverse Aromatic Compounds to Tetrahymena pyriformis Using Chemometric Tools // Chemosphere. 2009. Vol. 77. № 7. P. 999-1009.

76. Roy K., Das R.N. QSTR with Extended Topochemical Atom (ETA) Indices. 14. QSAR Modeling of Toxicity of Aromatic Aldehydes to Tetrahymena pyriformis // J. Hazard. Mater. 2010. Vol. 183. № 1-3. P. 913-922.

77. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom Indices. 3. Toxicity of Nitrobenzenes to Tetrahymena pyriformis // QSAR Comb. Sci. 2004. Vol. 23. №2-3. P. 99-108.

78. Zhang X.J., Qin H.W., Su L.M, Qin W.C., Zou M.Y., Sheng L.X., Zhao Y.H., Abraham M.H. Interspecies Correlations of Toxicity to Eight Aquatic Organisms: Theoretical Considerations // Sci. Total Environ. 2010. Vol. 408. № 20. P. 4549-4555.

79. Basak S.C., Grunwald G.D., Gute B.D., Balasubramanian K., Opitz D. Use of Statistical and Neural Net Approaches in Predicting Toxicity of Chemicals // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. Vol. 40. № 4. P. 885-890.

80. Kaiser K.L.E., Niculescu S.P. Using Probabilistic Neural Networks to Model the Toxicity of Chemicals to the Fathead minnow (Pimephales promelas): A Study Based on 865 Compounds // Chemosphere. 1999. Vol. 38. № 14. P. 3237-3245.

81. Lozano S., Lescot E., Halm M.P., Lepailleur A., Bureau R., Rault S. Prediction of Acute Toxicity in Fish by Using QSAR Methods and Chemical Modes of Action // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2010. Vol. 25. № 2. P. 195-203.

82. Klopman G., Saiakhov R., Rosenkranz H.S. Multiple Computer-Automated Structure Evaluation Study of Aquatic Toxicity II. Fathead minnow // Environ. Toxicol. Chem. 2000. Vol. 19. № 2. P. 441-447.

83. Di Marzio W., Galassi S., Todeschini R., Consolaro F. Traditional versus WHIM Molecular Descriptors in QSAR Approaches Applied to Fish Toxicity Studies // Chemosphere. 2001. Vol. 44. № 3. P. 401-406.

84. Kramer N.I., Hermens J.L.M., Schirmer K. The Influence of Modes of Action and Physicochemical Properties of Chemicals on the Correlation Between in Vitro and Acute Fish Toxicity Data // Toxicology in Vitro. 2009. Vol. 23. № 7. P. 1372-1379.

85. Yan X.F., Xiao H.M., Gong X.D., Ju X.H. A Comparison of Semiempirical and First Principle Methods for Establishing Toxicological QSARs of Nitroaromatics // J. Mol. Struct. (Theochem). 2006. Vol. 764. № 1-3. P. 141-148.

86. Huuskonen J. QSAR Modeling with the Electrotopological State Indices: Predicting the Toxicity of Organic Chemicals // Chemosphere. 2003. Vol. 50. № 7. P. 949-953.

87. Michielan L., Pireddu L., Floris M., Moro S. Support Vector Machine (SVM) as Alternative Tool to Assign Acute Aquatic Toxicity Warning Labels to Chemicals // Mol. Inf. 2010. Vol. 29. № 1-2. P. 51-64.

88. Lozano S., Halm-Lemeille M.P., Lepailleur A., Rault S., Bureau R. Consensus QSAR Related to Global or MOA Models: Application to Acute Toxicity for Fish//Mol. Inf. 2010. Vol. 29. № 11. P. 803-813.

89. Basak S.C., Gute B.D., Lucic B., Nikolic S., Trinajstic N. A Comparative QSAR Study of Benzamidines Complement-Inhibitory Activity and Benzene Derivatives Acute Toxicity // Comput. Chem. 2000. Vol. 24. № 2. P. 181-191.

90. Oberg T. A QSAR for Baseline Toxicity: Validation, Domain of Application, and Prediction // Chem. Res. Toxicol. 2004. Vol. 17. № 12. P. 1630-1637.

91. Colombo A., Benfenati E., Karelson M., Maran U. The Proposal of Architecture for Chemical Splitting to Optimize QSAR Models for Aquatic Toxicity // Chemosphere. 2008. Vol. 72. № 5. P. 772-780.

92. Yuan H., Wang Y.Y., Cheng Y.Y. Mode of Action-Based Local QSAR Modeling for the Prediction of Acute Toxicity in the Fathead minnow // J. Mol. Graph. Model. 2007. Vol. 26. № 1. p. 327-335.

93. Yuan H., Wang Y., Cheng Y. Local and Global Quantitative Structure-Activity Relationship Modeling and Prediction for the Baseline Toxicity // J. Chem. Inf. Model. 2007. Vol. 47. № 1. P. 159-169.

94. Papa E., Villa F., Gramatica P. Statistically Validated QSARs, Based on Theoretical Descriptors, for Modeling Aquatic Toxicity of Organic Chemicals in Pimephales promelas (Fathead Minnow) // J. Chem. Inf. Model. 2005. Vol. 45. №5. P. 1256-1266.

95. Tan N.X., Li P., Rao H.B., Li Z.R., Li X.Y. Prediction of the Acute Toxicity of Chemical Compounds to the Fathead minnow by Machine Learning Approaches // Chemometr. Intell. Lab. Syst. 2010. Vol. 100. № 1. P. 66-73.

96. Pintore M., Piclin N., Benfenati E., Gini G., Chretien J.R. Predicting Toxicity Against the Fathead minnow by Adaptive Fuzzy Partition // QSAR Comb. Sci. 2003. Vol. 22. № 2. P. 210-219.

97. Smiesko M., Benfenati E. Predictive Models for Aquatic Toxicity of Aldehydes Designed for Various Model Chemistries // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44. №3. P. 976-984.

98. Lodhi H., Muggleton S., Sternberg M.J.E. Multi-class Mode of Action Classification of Toxic Compounds Using Logic Based Kernel Methods // Mol. Inf. 2010. Vol. 29. № 8-9. P. 655-664.

99. Niculescu S.P., Atkinson A., Hammond G., Lewis M. Using Fragment Chemistry Data Mining and Probabilistic Neural Networks in Screening Chemicals for Acute Toxicity to the Fathead minnow // SAR QSAR Environ. Res. 2004. Vol. 15. № 4. P. 293-309.

100. Toropov A.A., Toropova A.P. QSAR Modeling of Toxicity on Optimization of Correlation Weights of Morgan Extended Connectivity // J. Mol. Struct. (Theochem). 2002. Vol. 578. № 1-3. P. 129-134.

101. Mazzatorta P., Benfenati E., Neagu C.D., Gini G. Tuning Neural and Fuzzy-Neural Networks for Toxicity Modeling // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. №2. P. 513-518.

102. Moore D.R.J., Breton R.L., Macdonald D.B. A Comparison of Model Performance for Six Quantitative Structure-Activity Relationship Packages That Predict Acute Toxicity to Fish // Environ. Toxicol. Chem. 2003. Vol. 22. № 8. P. 1799-1809.

103. Dyer S.D., Versteeg D.J., Belanger S.E., Chaney J.G., Mayer F.L. Interspecies Correlation Estimates Predict Protective Environmental Concentrations // Environ. Sci. Technol. 2006. Vol. 40. № 9. P. 3102-3111.

104. Freidig A.P., Hermens J.L.M. Narcosis and Chemical Reactivity QSARs for Acute Fish Toxicity // Quant. Struct.-Act. Relat. 2000. Vol. 19. № 6. P. 547-553.

105. Faucon J.C., Bureau R., Faisant J., Briens F., Rault S. Prediction of the Fish Acute Toxicity from Heterogeneous Data Coming from Notification Files // Chemosphere. 1999. Vol. 38. № 14. P. 3261-3276.

106. Khadikar P.V., Mather K.C., Singh S., Phadnis A., Shrivastava A., Mandaloi M. Study on Quantitative Structure-Toxicity Relationships of Benzene Derivatives Acting by Narcosis // Bioorg. Med. Chem. 2002. Vol. 10. № 6. P. 1761-1766.

107. Klopman G., Saiakhov R., Rosenkranz H.S., Hermens J.L.M. Multiple Computer-Automated Structure Evaluation Program Study of Aquatic Toxicity 1: Guppy // Environ. Toxicol. Chem. 1999. Vol. 18. № 11. P. 2497-2505.

108. Rose K., Hall L.H. E-State Modeling of Fish Toxicity Independent of 3D Structure Information // SAR QSAR Environ. Res. 2003. Vol. 14. № 2. P. 113129.

109. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom Indices. 2. Fish Toxicity of Substituted Benzenes // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44. №2. P. 559-567.

110. Zvinavashe E., van den Berg H., Soffers A.E.M.F., Vervoort J., Freidig A., Murk A.J., Rietjens I.M.C.M. QSAR Models for Predicting in Vivo Aquatic Toxicity of Chlorinated Alkanes to Fish // Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21. №3. P. 739-745.

111. Knauer K., Lampert C., Gonzalez-Valero J. Comparison of in Vitro and in Vivo Acute Fish Toxicity in Relation to Toxicant Mode of Action // Chemosphere. 2007. Vol. 68. № 8. P. 1435-1441.

112. Mazzatorta P., Smiesko M., Piparo E.L., Benfenati E. QSAR Model for Predicting Pesticide Aquatic Toxicity // J. Chem. Inf. Model. 2005. Vol. 45. № 6. P. 1767-1774.

113. Bermudez-Saldana J.M., Escuder-Gilabert L., Medina-Hernandez M.J., Villanueva-Camanas R.M., Sagrado S. Chromatographic Evaluation of the Toxicity in Fish of Pesticides // J. Chromatogr. B. 2005. Vol. 814. № 1. P. 115125.

114. Tao S., Xi X., Fuliu Xu, Dawson R. A QSAR Model for Predicting Toxicity (LC50) to Rainbow trout // Water Res. 2002. Vol. 36. № 11. P. 2926-2930.

115. Toropov A.A., Benfenati E. Correlation Weighting of Valence Shells in QSAR Analysis of Toxicity // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. № 11. P. 3923-3928.

116. Bermudez-Saldana J.M., Cronin M.T.D. Quantitative Structure-Activity Relationships for the Toxicity of Organophosphorus and Carbamate Pesticides to the Rainbow trout Onchorhyncus mykiss // Pest. Manag. Sci. 2006. Vol. 62. № 9. P. 819-831.

117. Devogelaere D., Van Bael P., Rijckaert M. A Soft Computing Approach for Toxicity Prediction // Lecture Notes in Computer Science. 2000. Vol. 1952. P. 437-446.

118. Delistraty D. Acute Toxicity to Rats and Trout with a Focus on Inhalation and Aquatic Exposures // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2000. Vol. 46. № 2. P. 225-233.

119. Casalegno M., Sello G., Benfenati E. Top-Priority Fragment QSAR Approach in Predicting Pesticide Aquatic Toxicity // Chem. Res. Toxicol. 2006. Vol. 19. № 11. P. 1533-1539.

120. Zhao C.Y., Zhang H.X., Zhang X.Y., Liu M.C., Hu Z.D., Fan B.T. Application of Support Vector Machine (SVM) for Prediction Toxic Activity of Different Data Sets // Toxicol. 2006. Vol. 217. № 2-3. P. 105-119.

121. Xu S., Li L., Tan Y., Feng J., Wei Z., Wang L. Prediction and QSAR Analysis of Toxicity to Photobacterium phosphoreum for a Group of Heterocyclic Nitrogen Compounds // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 2000. Vol. 64. № 3. P. 316-322.

122. Lin Z., Yu H., Wei D., Wang G., Feng J., Wang L. Prediction of Mixture Toxicity with its Total Hydrophobicity // Chemosphere. 2002. Vol. 46. № 2. P. 305-310.

123. Lin Z., Zhong P., Yin K., Wang L., Yu H. Quantification of Joint Effect for Hydrogen Bond and Development of QSARs for Predicting Mixture Toxicity // Chemosphere. 2003. Vol. 52. № 7. P. 1199-1208.

124. Liu X., Wu C., Han S., Wang L., Zhang Z. The Acute Toxicity of a-Branched Phenylsulfonyl Acetates in Photobacterium phosphoreum Test // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2001. Vol. 49. № 3. P. 240-244.

125. Lin Z., Yin K., Shi P., Wang L., Yu H. Development of QSARs for Predicting the Joint Effects between Cyanogenic Toxicants and Aldehydes // Chem. Res. Toxicol. 2003. Vol. 16. № 10. P. 1365-1371.

126. Liu X., Yang Z., Wang L. Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Study for Phenylsulfonyl Carboxylates Using CoMFA and CoMSIA // Chemosphere. 2003. Vol. 53. № 8. P. 945-952.

127. Wei D.B., Zhai L.H., Hu H.-Y. Qsar-Based Toxicity Classification and Prediction for Single and Mixed Aromatic Compounds // SAR QSAR Environ. Res. 2004. Vol. 15. № 3. P. 207-216.

128. Chen Q., Kou Y.W., Wang Q., Chen H., Yuan J. A Molecular Fragments Variable Connectivity Index for Studying the Toxicity (Vibrio fischeri pT50) of Substituted-Benzenes // J. Environ. Sci. Health Part A. 2009. Vol. 44. № 3. P. 288-294.

129. Agrawal V.K., Khadikar P.V. QSAR Study on Narcotic Mechanism of Action and Toxicity: a Molecular Connectivity Approach to Vibrio fischeri Toxicity Testing // Bioorg. Med. Chem. 2002. Vol. 10. № 11. P. 3517-3522.

130. Cronin M.T.D., Bowers G.S., Sinks G.D., Schultz T.W. Structure-Toxicity Relationships for Aliphatic Compounds Encompassing a Variety of Mechanisms of Toxic Action to Vibrio fischeri // SAR QSAR Environ. Res. 2000. Vol. 11. № 3. P. 301-312.

131. Lu G.H., Yuan X., Wang C. Quantitative Structure-Toxicity Relationships for Substituted Aromatic Compounds to Vibrio fischeri // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 2003. Vol. 70. № 4. p. 832-838.

132. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom Indices. Part 5: Modeling of the Acute Toxicity of Phenylsulfonyl Carboxylates to Vibrio fischeri Using Genetic Function Approximation // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. №4. P. 1185-1194.

133. Liu X., Yang Z., Wang L. COMFA of the Acute Toxicity of Phenylsulfonyl Carboxylates to Vibrio fischeri // SAR QSAR Environ. Res. 2003. Vol. 14. № 3. P. 183-190.

134. Cronin M.T.D., Zhao Y.H., Yu R.L. pH-Dependence and QSAR Analysis of the Toxicity of Phenols and Anilines to Daphnia magna // Environ. Toxicol. 2000. Vol. 15. №2. P. 140-148.

135. Liu X., Wang B., Huang Z., Han S., Wang L. Acute Toxicity and Quantitative Structure-Activity Relationships of a-Branched Phenylsulfonyl Acetates to Daphnia magna // Chemosphere. 2003. Vol. 50. № 3. P. 403-408.

136. Tao S., Xi X., Xu F., Li B., Cao J., Dawson R. A Fragment Constant QSAR Model for Evaluating the EC5o Values of Organic Chemicals to Daphnia magna // Environ. Pollut. 2002. Vol. 116. № 1. P. 57-64.

137. Dai J., Jin L., Yao S., Wang L. Prediction of Partition Coefficient and Toxicity for Benzaldehyde Compounds by their Capacity Factors and Various Molecular Descriptors // Chemosphere. 2001. Vol. 42. № 8. P. 899-907.

138. Faucon J.C., Bureau R., Faisant J., Briens F., Rault S. Prediction of the Daphnia Acute Toxicity from Heterogeneous Data // Chemosphere. 2001. Vol. 44. № 3. P. 407-422.

139. Kar S., Roy K. QSAR Modeling of Toxicity of Diverse Organic Chemicals to Daphnia magna Using 2D and 3D Descriptors // J. Hazard. Mater. 2010. Vol. 177. № 1-3. P. 344-351.

140. Toropov A.A., Benfenati E. QSAR Models for Daphnia Toxicity of Pesticides Based on Combinations of Topological Parameters of Molecular Structures // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. № 8. P. 2779-2788.

141. Papa E., Battaini F., Gramatica P. Ranking of Aquatic Toxicity of Esters Modelled by QSAR // Chemosphere. 2005. Vol. 58. № 5. P. 559-570.

142. Kar S., Roy K. First Report on Interspecies Quantitative Correlation of Ecotoxicity of Pharmaceuticals // Chemosphere. 2010. Vol. 81. № 6. P. 738-747.

143. De Roode D., Hoekzema C., De Vries-Buitenweg S., Van de Waart B., Van der Hoeven J. QSARs in Ecotoxicological Risk Assessment // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2006. Vol. 45. № 1. P. 24-35.

144. Sanderson H., Thomsen M. Comparative Analysis of Pharmaceuticals versus Industrial Chemicals Acute Aquatic Toxicity Classification According to the United Nations Classification System for Chemicals // Toxicol. Lett. 2009. Vol. 187. №2. P. 84-93.

145. Cui S., Wang X., Liu S., Wang L. Predicting Toxicity of Benzene Derivatives by Molecular Hologram Derived Quantitative Structure-Activity Relationships (QSARS) // SAR QSAR Environ. Res. 2003. Vol. 14. № 3. P. 223-231.

146. Netzeva T.I., Dearden J.C., Edwards R., Worgan A.D.P., Cronin M.T.D. QSAR Analysis of the Toxicity of Aromatic Compounds to Chlorella Vulgaris in a Novel Short-Term Assay // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44. № l.P. 258-265.

147. Shi W., Zhang X., Shen Q. Quantitative Structure-Activity Relationships Studies of CCR5 Inhibitors and Toxicity of Aromatic Compounds Using Gene Expression Programming // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45. № l.P. 49-54.

148. Shen Q., Shi W.M., Kong W. Modified Tabu Search Approach for Variable Selection in Quantitative Structure-Activity Relationship Studies of Toxicity of Aromatic Compounds // Artif. Intell. Med. 2010. Vol. 49. № 1. P. 61-66.

149. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom (ETA) Indices. 9. Comparative QSAR for the Toxicity of Diverse Functional Organic Compounds to Chlorella vulgaris Using Chemometric Tools // Chemosphere. 2007. Vol. 70. № l.P. 1-12.

150. Xia B., Liu K., Gong Z., Zheng B., Zhang X., Fan B. Rapid Toxicity Prediction of Organic Chemicals to Chlorella vulgaris Using Quantitative Structure-Activity Relationships Methods // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2009. Vol. 72. № 3. P. 787-794.

151. Guida X., Jianhua H., Xiaomin L. Synthesis and QSAR Studies of Novel 1-substituted-2-aminobenzimidazoles Derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2006. Vol. 41. №9. P. 1080-1083.

152. Randic M., Basak S.C. On Use of the Variable Connectivity Index x in QSAR: Toxicity of Aliphatic Ethers // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. № 3. P. 614-618.

153. Li Z., Sun Y., Yan X., Meng F. Study on QSTR of Benzoic Acid Compounds with MCI // Int. J. Мої. Sci. 2010. Vol. 11. № 4. P. 1228-1235.

154. Papa E., Luini M., Gramatica P. Quantitative Structure-Activity Relationship Modelling of Oral Acute Toxicity and Cytotoxic Activity of Fragrance Materials in Rodents // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20. № 7-8. P. 767-779.

155. Guilian W., Naibin B. Structure-Activity Relationships for Rat and Mouse LD50 of Miscellaneous Alcohols // Chemosphere. 1998. Vol. 36. № 7. P. 1475-1483.

156. Hau K.M., Connell D.W., Richardson B.J. Mechanism of Acute Inhalation Toxicity of Alkanes and Aliphatic Alcohols // Environ. Toxicol. Phar. 1999. Vol. 7. № 3. P. 159-167.

157. Koleva Y.K., Cronin M.T.D., Madden J.C., Schwobel J.A.H. Modelling Acute Oral Mammalian Toxicity. 1. Definition of a Quantifiable Baseline Effect // Toxicology in Vitro. 2011. Vol. 25. № 7. P. 1281-1293.

158. Veith G.D., Petkova E.P., Wallace K.B. A Baseline Inhalation Toxicity Model for Narcosis in Mammals // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20. № 5-6. P. 567-578.

159. Sazonovas A., Japertas P., Didziapetris R. Estimation of Reliability of Predictions and Model Applicability Domain Evaluation in the Analysis of Acute Toxicity (LD50) // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 1-2. P. 127-148.

160. Zhu H., Ye L., Richard A., Golbraikh A., Wright F.A., Rusyn I., Tropsha A. A Novel Two-Step Hierarchical Quantitative Structure-Activity Relationship

161. Modeling Work Flow for Predicting Acute Toxicity of Chemicals in Rodents // Environ. Health Perspect. 2009. Vol. 117. № 8. P. 1257-1264.

162. Jean P.A., Gallavan R.H., Kolesar G.B., Siddiqui W.H., Oxley J.A., Meeks R.G. Chlorosilane Acute Inhalation Toxicity and Development of an LC50 Prediction Model // Inhal. Toxicol. 2006. Vol. 18. № 8. P. 515-522.

163. Rasulev B., Kusic H., Leszczynska D., Leszczynski J., Koprivanac N. QSAR Modeling of Acute Toxicity on Mammals Caused by Aromatic Compounds: the Case Study Using Oral LD50 for Rats // J. Environ. Monit. 2010. Vol. 12. № 5. P. 1037-1044.

164. Juranic I.O., Drakulic B.J., Petrovic S.D., Mijin D.Z., Stankovic M.V. A QSAR Study of Acute Toxicity of N-Substituted Fluoroacetamides to Rats // Chemosphere. 2006. Vol. 62. № 4. p. 641-649.

165. Toropov A.A., Rasulev B.F., Leszczynski J. QSAR Modeling of Acute Toxicity for Nitrobenzene Derivatives Towards Rats: Comparative Analysis by MLRA and Optimal Descriptors // QSAR Comb. Sci. 2007. Vol. 26. № 5. P. 686-693.

166. Zhu H., Martin T.M., Ye L., Sedykh A., Young D.M., Tropsha A. Quantitative Structure-Activity Relationship Modeling of Rat Acute Toxicity by Oral Exposure // Chem. Res. Toxicol. 2009. Vol. 22. № 12. P. 1913-1921.

167. Devillers J. Prediction of Mammalian Toxicity of Organophosphorous Pesticides from QSTR Modeling // SAR QSAR Environ. Res. 2004. Vol. 15. № 5-6. P. 501-510.

168. Muskal S.M., Jha S.K., Kishore M.P., Tyagi P. A Simple and Readily Integratable Approach to Toxicity Prediction // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. №5. P. 1673-1678.

169. Toropov A.A., Rasulev B.F., Leszczynski J. QSAR Modeling of Acute Toxicity by Balance of Correlations // Bioorg. Med. Chem. 2008. Vol. 16. № 11. P. 59996008.

170. Tremolada P., Finizio A., Villa S., Gaggi C., Vighi M. Quantitative InterSpecific Chemical Activity Relationships of Pesticides in the Aquatic Environment // Aquat. Toxicol. 2004. Vol. 67. № 1. P. 87-103.

171. Turabekova M.A., Rasulev B.F., Dzhakhangirov F.N., Salikhov S.I. Aconitum and Delphinium Alkaloids "Drug-likeness" Descriptors Related to Toxic Mode of Action // Environ. Toxicol. Phar. 2008. Vol. 25. № 3. P. 310-320.

172. Yan D., Jiang X., Xu S., Wang L., Bian Y., Yu G. Quantitative Structure-Toxicity Relationship Study of Lethal Concentration to Tadpole (Bufo vulgaris formosus) for Organophosphorous Pesticides // Chemosphere. 2008. Vol. 71. № 10. P. 1809-1815.

173. Yan D., Jiang X., Yu G., Zhao Z., Bian Y., Wang F. Quantitative Structure-Toxicity Relationships of Organophosphorous Pesticides to Fish (Cyprinus carpio) // Chemosphere. 2006. Vol. 63. № 5. P. 744-750.

174. Padmanabhan J., Parthasarathi R., Subramanian V., Chattaraj P.K. Group Philicity and Electrophilicity as Possible Descriptors for Modeling Ecotoxicity Applied to Chlorophenols // Chem. Res. Toxicol. 2006. Vol. 19. № 3. P. 356364.

175. Zhao Y.H., Ji G.D., Cronin M.T.D., Dearden J.C. QSAR Study of the Toxicity of Benzoic Acids to Vibrio fischeri, Daphnia magna and Carp // Sci. Total Environ. 1998. Vol. 216. № 3. P. 205-215.

176. Dom N., Knapen D., Benoot D., Nobels I., Blust R. Aquatic Multi-Species Acute Toxicity of (Chlorinated) Anilines: Experimental versus Predicted Data // Chemosphere. 2010. Vol. 81. № 2. P. 177-186.

177. Lin K.H., Jaw C.G., Yen J.H., Wang Y.S. Molecular Connectivity Indices for Predicting Bioactivities of Substituted Nitrobenzene and Aniline Compounds // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2009. Vol. 72. № 7. P. 1942-1949.

178. Bowen K.R., Flanagan K.B., Acree Jr W.E., Abraham M.H. Correlating Toxicities of Organic Compounds to Select Protozoa Using the Abraham Model // Sci. Total Environ. 2006. Vol. 369. № 1-3. P. 109-118.

179. Reuschenbach P., Silvani M., Dammann M., Warnecke D., Knacker T. ECOSAR Model Performance with a Large Test Set of Industrial Chemicals // Chemosphere. 2008. Vol. 71. № 10. P. 1986-1995.

180. Ashauer R., Hintermeister A., Potthoff E., Escher B.I. Acute Toxicity of Organic Chemicals to Gammarus Pulex Correlates with Sensitivity of Daphnia Magna Across Most Modes of Action // Aquat. Toxicol. 2011. Vol. 103. № 1-2. P. 3845.

181. Devillers J. A General QSAR Model for Predicting the Acute Toxicity of Pesticides to Lepomis Macrochirus // SAR QSAR Environ. Res. 2001. Vol. 11. №5. P. 397-417.

182. Furuhama A., Toida T., Nishikawa N., Aoki Y., Yoshioka Y., Shiraishi H. Development of an Ecotoxicity QSAR Model for the KAshinhou Tool for Ecotoxicity (KATE) System, March 2009 Version // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 5-6. P. 403-413.

183. Hoover K.R., Acree Jr. W.E., Abraham M.H. Chemical Toxicity Correlations for Several Fish Species Based on the Abraham Solvation Parameter Model // Chem. Res. Toxicol. 2005. Vol. 18. № 9. P. 1497-1505.

184. Lessigiarska I., Worth A.P., Sokull-Kluttgen B., Jeram S., Dearden J.C., Netzeva T.I., Cronin M.T.D. QSAR Investigation of a Large Data Set for Fish, Algae and

185. Daphnia Toxicity // SAR QSAR Environ. Res. 2004. Vol. 15. № 5-6. P. 413431.

186. Huang C.P., Wang Y.J., Chen C.Y. Toxicity and Quantitative Structure-Activity Relationships of Nitriles Based on Pseudokirchneriella Subcapitata // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2007. Vol. 67. № 3. P. 439-446.

187. Huang H., Wang X., Ou W., Zhao J., Shao Y., Wang L. Acute Toxicity of Benzene Derivatives to the Tadpoles (Rana Japonica) and QSAR Analyses // Chemosphere. 2003. Vol. 53. № 8. P. 963-970.

188. Wang X., Dong Y., Wang L., Han S. Acute Toxicity of Substituted Phenols to Rana Japonica Tadpoles and Mechanism-Based Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) Study // Chemosphere. 2001. Vol. 44. № 3. P. 447-455.

189. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom (ETA) Indices. VI. Acute Toxicity of Benzene Derivatives to Tadpoles (Rana japonica) // J. Mol. Model. 2006. Vol. 12. № 3. P. 306-316.

190. Roy K., Sanyal I. QSTR with Extended Topochemical Atom Indices. 7. QSAR of Substituted Benzenes to Saccharomyces cerevisiae // QSAR Comb. Sci. 2006. Vol. 25. №4. P. 359-371.

191. Wang X., Yin C., Wang L. Structure-Activity Relationships and Response-Surface Analysis of Nitroaromatics Toxicity to the Yeast (Saccharomyces Cerevisiae) // Chemosphere. 2002. Vol. 46. № 7. P. 1045-1051.

192. Lu G.H., Yuan X., Zhao Y.H. QSAR Study on the Toxicity of Substituted Benzenes to the Algae (Scenedesmus Obliquus) // Chemosphere. 2001. Vol. 44. № 3. P. 437-440.

193. Lu G.H., Wang C., Guo X.L. Prediction of Toxicity of Phenols and Anilines to Algae by Quantitative Structure-Activity Relationship // Biomed. Environ. Sci. 2008. Vol. 21. №3. P. 193-196.

194. Wang C., Lu G., Tang Z., Guo X. Quantitative Structure-Activity Relationships for Joint Toxicity of Substituted Phenols and Anilines to Scenedesmus Obliquus //J. Environ. Sci. 2008. Vol. 20. № l.P. 115-119.

195. Zhao Y.H., Qin W.C., Su L.M., Yuan X., Lu G.H., Abrahan H.M. Toxicity of Substituted Benzenes and Algae (Scenedesmus Obliquus) with Solvation Equation // Chinese Sci. Bull. 2009. Vol. 54. № 10. P. 1690-1696.

196. Sacan M.T., Ozkul M., Erdem S.S. Chemosphere. 2007. Vol. 68. № 4. P. 695702.

197. Schmitt H., Altenburger R., Jastorff B., Schuurmann G. Quantitative Structure-Activity Analysis of the Algae Toxicity of Nitroaromatic Compounds // Chem. Res. Toxicol. 2000. Vol. 13. № 6. P. 441-450.

198. Gramatica P., Vighi M., Consolaro F., Todeschini R., Finizio A., Faust M. QSAR Approach for the Selection of Congeneric Compounds with a Similar Toxicological Mode of Action // Chemosphere. 2001. Vol. 42. № 8. P. 873-883.

199. Ren S., Frymier P.D. Estimating the Toxicities of Organic Chemicals to Bioluminescent Bacteria and Activated Sludge // Water Res. 2002. Vol. 36. № 17. P. 4406-4414.

200. Ren S., Frymier P.D. Modeling the Toxicity of Polar and Nonpolar Narcotic Compounds to Luminescent Bacterium Shkl // Environ. Toxicol. Chem. 2002. Vol. 21. № 12. P. 2649-2653.

201. Hemmateenejad B., Mehdipour A.R., Miri R., Shamsipur M. Comparative QSAR Studies on Toxicity of Phenol Derivatives Using Quantum Topological Molecular Similarity Indices // Chem. Biol. Drug Des. 2010. Vol. 75. № 5. P. 521-531.

202. Lu G.H., Wang C., Li Y.M. QSARS for Acute Toxicity of Halogenated Benzenes to Bacteria in Natural Waters // Biomed. Environ. Sci. 2006. Vol. 19. № 6. P. 457-460.

203. Bowen K.R., Flanagan K.B., Acree Jr. W.E., Abraham M.H., Rafols C. Correlation of the Toxicity of Organic Compounds to Tadpoles Using the Abraham Model // Sci. Total Environ. 2006 Vol. 371. № 1-3. P. 99-109.

204. Xu J.B., Jing T.S., Pauli W., Berger S. Quantitative Structure-Activity Relationships for the Toxicity of Nitrobenzenes to Tetrahymena Thermophilia // J. Environ. Sei. Health, Part A. 2002. Vol. 37. № 4. P. 563-571.

205. Furusjo E., Svenson A., Rahmberg M., Andersson M. The Importance of Outlier Detection and Training Set Selection for Reliable Environmental QSAR Predictions // Chemosphere. 2006. Vol. 63. № 1. P. 99-108.

206. Toropov A.A., Benfenati E. SMILES as an Alternative to the Graph in QSAR Modelling of Bee Toxicity // Comput. Biol. Chem. 2007. Vol. 31. № 1. P. 57-60.

207. Boyd E.M., Killham K. Meharg A.A. Toxicity of Mono-, Di- and Tri-Chlorophenols to Lux Marked Terrestrial Bacteria, Burkholderia Species Rase c2 and Pseudomonas Fluorescens // Chemosphere. 2001. Vol. 43. № 2. P. 157166.

208. Wang X., Yu J., Wang Y., Wang L. Mechanism-Based Quantitative Structure-Activity Relationships for the Inhibition of Substituted Phenols on Germination Rate of Cucumis Sativus // Chemosphere. 2002. Vol. 46. № 2. P. 241-250.

209. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom (ETA) Indices 8. QSAR for the Inhibition of Substituted Phenols on Germination Rate of Cucumis Sativus Using Chemometric Tools // QSAR Comb. Sei. 2006. Vol. 25. № 10. P. 846-859.

210. Lee H.J., Villaume J., Cullen D.C., Kim B.C., Gu M.B. Monitoring and Classification of PAH Toxicity Using an Immobilized Bioluminescent Bacteria // Biosens. Bioelectron. 2003. Vol. 18. № 5-6. P. 571-577.

211. Devillers J., Pham-Delegue M.H., Decourtye A., Budzinski H., Cluzeau S., Maurin G. Structure-Toxicity Modeling of Pesticides to Honey Bees // SAR QSAR Environ. Res. 2002. Vol. 13. № 7-8. P. 641-648.

212. Grodnitzky J.A., Coats J.R. QSAR Evaluation of Monoterpenoids' Insecticidal Activity 11 J. Agric. Food Chem. 2002. Vol. 50. № 16. P. 4576-4580.

213. Lessigiarska I., Worth A.P., Netzeva T.I., Dearden J.C., Cronin M.T.D. Quantitative Structure-Activity-Activity and Quantitative Structure-Activity Investigations of Human and Rodent Toxicity // Chemosphere. 2006. Vol. 65. № 10. P. 1878-1887.

214. Bundy J.G., Morriss A.W.J., Durham D.G., Campbell C.D., Paton G.I. Development of QSARs to Investigate the Bacterial Toxicity and Biotransformation Potential of Aromatic Heterocylic Compounds // Chemosphere. 2001. Vol. 42. № 8. P. 885-892.

215. Piclin N., Pintore M., Wechman C., Roncaglioni A., Benfenati E., Chretien J.R. Ecotoxicity Prediction by Adaptive Fuzzy Partitioning: Comparing Descriptors Computed on 2D and 3D Structures // SAR QSAR Environ. Res. 2006. Vol. 17. №2. P. 225-251.

216. Lessigiarska I., Cronin M.T.D., Worth A.P., Dearden J.C., Netzeva T.I. QSARs for Toxicity to the Bacterium Sinorhizobium Meliloti // SAR QSAR Environ. Res. 2004. Vol. 15. № 3. P. 169-190.

217. Tichy M., Borek-Dohalsky V., Matousova D., Rucki M., Feltl L., Roth Z. Prediction of Acute Toxicity of Chemicals in Mixtures: Worms Tubifex tubifex and Gas/Liquid Distribution // SAR QSAR Environ. Res. 2002. Vol. 13. № 2. P. 261-269.

218. Tichy M., Rucki M., Hanzlikova I., Roth Z. Acute Toxicity Estimation by Calculation Tubifex Assay and Quantitative Structure-Activity Relationships // Environ. Toxicol. Chem. 2008. Vol. 27. № 11. P. 2281-2286.

219. Tichy M., Pokorna A., Hanzlikova I., Nerudova J., Tumova J., Uzlova R. Primary Rat Hepatocytes in Chemical Testing and QSAR Predictive Applicability // Toxicol. In Vitro. 2010. Vol. 24. № 1. P. 240-244.

220. Cai B., Xie L., Yang D., Arcangeli J.P. Toxicity Evaluation and Prediction of Toxic Chemicals on Activated Sludge System // J. Hazard. Mater. 2010. Vol. 177. № 1-3. P. 414-419.

221. Lee S., Park K., Ahn H.S., Kim D. Importance of Structural Information in Predicting Human Acute Toxicity from in Vitro Cytotoxicity Data // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010. Vol. 246. № 1-2. P. 38-48.

222. Roy K., Ghosh G. QSTR with Extended Topochemical Atom Indices. 10. Modeling of Toxicity of Organic Chemicals to Humans Using Different Chemometric Tools // Chem. Biol. Drug Des. 2008. Vol. 72. № 5. P. 383-394.

223. Hansch C., Kurup A. QSAR of Chemical Polarizability and Nerve Toxicity. 2 // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. № 5. P. 1647-1651.

224. Ellison C.M., Cronin M.T.D., Madden J.C., Schultz T.W. Definition of the Structural Domain of the Baseline Non-polar Narcosis Model for Tetrahymena pyriformis II SAR and QSAR in Environ. Res. 2008. Vol. 19. № 7. P. 751-783.

225. De Wolf W;, Lieder P.H., Walker J.D. Application of QSARs: Correlation of Acute Toxicity in the Rat Following Oral or Inhalation Exposure // QSAR Comb. Sci. 2004. Vol. 23. № 7. P. 521-525.

226. Freidig A.P., Dekkers S., Verwei M., Zvinavashe E., Bessems J.G.M., van de Sandt J.J.M. Development of a QSAR for Worst Case Estimates of Acute Toxicity of Chemically Reactive Compounds // Toxicol. Lett. 2007. Vol. 170. № 3. P. 214-222.

227. URL: http://esis.jrc.ec.europa.eu/.

228. URL: http://webnet.oecd.org/HPV/UI/Default.aspx.

229. URL: http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/toxnetfs.html.

230. URL: http://apps.kemi.se/nclass/.

231. URL: http://apps.kemi.se/riskline/.

232. URL: http://accelrys.com/products/databases/bioactivity/toxicity.html.

233. URL: http://www.vet.utk.edu/TETRATOX/index.php.

234. URL: http://openmopac.net/.

235. URL: http://accelrys.com/products/informatics/desktop-sofitware.html.

236. URL: http://www.semichem.com/.

237. URL: http://www.tripos.com/.

238. URL: http://www.oasis-lmc.org/.

239. URL: http://www.gaussian.com/.

240. URL: http://accelrys.com/.

241. URL: http://www.biobyte.com/.

242. URL: http://www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm.

243. Argese E., Bettiol C., Fasolo M., Zambon A., Agnoli F. Substituted Aniline Interaction with Submitochondrial Particles and Quantitative Structure-Activity Relationships // Biochim. Biophys. Acta. 2002. Vol. 1558. № 2. P. 151-160.

244. Struck S., Schmidt U., Gruening B., Jaeger I.S., Hossbach J., Preissner R. Toxicity vs Potency: Elucidation of Toxicity Properties Discriminating Between Toxins, Drugs, and Natural Compounds // Genome Inform. 2008. Vol. 20. P. 231-242.

245. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. Vol. 46. № 1-3. P. 3-26.

246. Niu B., Jin Y., Lu W., Li G. Predicting Toxic Action Mechanisms of Phenols Using AdaBoost Learner // Chemometr. Intell. Lab. Syst. 2009. Vol. 96. № 1. P. 43-48.

247. Ren S. Predicting Three Narcosis Mechanisms of Aquatic Toxicity // Toxicol. Lett. 2002. Vol. 133. № 1-2. P. 127-139.

248. Ren S. Classifying Class I and Class II Compounds By Hydrophobicity and Hydrogen Bonding Descriptors // Environ. Toxicol. 2002. Vol. 17. № 5. P. 415423.

249. Spycher S., Nendza M., Gasteiger G. Comparison of Different Classification Methods Applied to a Mode of Toxic Action Data Set // QSAR Comb. Sci. 2004. Vol. 23. № 9. P. 779-791.

250. Xu L., Wang X., Zhao W. Bridging the Gap Between Molecular Descriptors and Mechanism: Cases Studies by Molecular Dynamics Simulations // J. Mol. Graph. Model. 2009. Vol. 27. № 7. P. 829-835.

251. Toropov A.A., Benfenati E. QSAR Modelling of Aldehyde Toxicity by Means of Optimisation of Correlation Weights of Nearest Neighbouring Codes // J. Mol. Struct. (Theochem). 2004. Vol. 676. № 1-3. P. 165-169.

252. Khadikar P.V., Karmarkar S., Singh S., Shrivastava A. Use of the PI Index in Predicting Toxicity of Nitrobenzene Derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2002. Vol. 10. № 10. P. 3163-3170.

253. Verhaar H.J.M., Van Leeuwen C.J., Hermens J.L.M. Classifying Environmental Pollutants // Chemosphere. 1992. Vol. 25. № 4. P. 471-491.

254. Bradbury S.P. Predicting Modes of Toxic Action from Chemical Structure: An Overview // SAR QSAR Environ. Res. 1994. Vol. 2. № 1-2. P. 89-104.

255. Broderius S., Kahl M. Acute Toxicity of Organic Chemical Mixtures to the Fathead Minnow // Aquat. Toxicol. 1985. Vol. 6. № 4. P. 307-322.

256. Schultz T.W., Holcombe G.W., Phipps G.L. Relationships of Quantitative Structure-Activity of Selected Phenols in the Pimephales promelas and Tetrahymena pyriformis Test Systems // Ecotoxicol. Environ. Saf. 1986. Vol. 12. №2. P. 146-153.

257. Jaworska J.S., Schultz T.W. Quantitative Relationships of Structure-Activity and Volume Fraction for Selected Nonpolar and Polar Narcotic Chemicals // SAR QSAR Environ. Res. 1993. Vol. 1. № 1. P. 3-19.

258. Basak S.C., Grunwald G.D., Host G.E., Niemi G.J., Bradbury S.P. A Comparative Study of Molecular Similarity, Statistical, and Neural Methods for Predicting Toxic Modes of Action // Environ. Toxicol. Chem. 1998. Vol. 17. № 6. P. 1056-1064.

259. McKim J.M., Bradbury S.P., Niemi G.J. Fish Acute Toxicity Syndromes and Their Use in the QSAR Approach to Hazard Assessment // Environ. Health Perspect. 1987. Vol. 71. P. 171-186.

260. Nendza M., Muller M. Discriminating Toxicant Classes by Mode of Action: 2. Physico-Chemical Descriptors // Quant. Struct.-Act. Relat. 2000. Vol. 19. № 6. P. 581-598.

261. Nendza M., Wenzel A. Discriminating Toxicant Classes by Mode of Action 1. (Eco)toxicity Profiles // Environ. Sci. Pollut. Res. 2006. Vol. 13. № 3. P. 192203.

262. Sanderson H., Thomsen M. Ecotoxicological Quantitative Structure-Activity Relationships for Pharmaceuticals // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 2007. Vol. 79. №3. P. 331-335.

263. Raimondo S., Mineau P., Barron M.G. Estimation of Chemical Toxicity to Wildlife Species Using Interspecies Correlation Models // Environ. Sci. Technol. 2007. Vol. 41. № 16. P. 5888-5894.

264. Raimondo S., Jackson C.R., Barron M.G. Influence of Taxonomic Relatedness and Chemical Mode of Action in Acute Interspecies Estimation Models for Aquatic Species // Environ. Sci. Technol. 2010. Vol. 44. № 19. P. 7711-7716.

265. Rubach M.N., Baird D.J., Van den Brink P.J. A New Method for Ranking Mode-Specific Sensitivity of Freshwater Arthropods to Insecticides and Its Relationship to Biological Traits // Environ. Toxicol. Chem. 2010. Vol. 29. № 2. P. 476-487.

266. Ramos E.U., Vaes W.H.J., Verhaar H.J.M., Hermens J.L.M. Quantitative Structure-Activity Relationships for the Aquatic Toxicity of Polar and Nonpolar

267. Narcotic Pollutants // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. Vol. 38. № 5. P. 845852.

268. Ramos E.U., Vaes W.H.J., Mayer P., Hermens J.L.M. Algal Growth Inhibition of Chlorella pyrenoidosa by Polar Narcotic Pollutants: Toxic Cell Concentrations and QSAR Modeling // Aquat. Toxicol. 1999. Vol. 46. № 1. P. 1-10.

269. Roy P.P., Paul S., Mitra I., Roy K. On Two Novel Parameters for Validation of Predictive QSAR Models // Molecules. 2009. Vol. 14. № 5. P. 1660-1701.

270. Tropsha A. Best Practices for QSAR Model Development, Validation, and Exploitation // Mol. Inf. 2010. Vol. 29. № 6-7. P. 476-488.

271. Gramatica P. Principles of QSAR Models Validation: Internal and External // QSAR Comb. Sci. 2007. Vol. 26. № 5. P. 694-701.

272. URL: http://www.oecd.org/dataoecd/33/37/37849783.pdf/.

273. Kônemann H. Quantitative Structure-Activity Relationships in Fish Toxicity Studies Part 1: Relationship for 50 Industrial Pollutants // Toxicol. 1981. Vol. 19. №3. P. 209-221.

274. Veith G.D., Call D.J., Brooke L.T. Structure Toxicity Relationships for the Fathead Minnow, Pimephales promelas: Narcotic Industrial Chemicals // Can. J. Fish. Aquat. Sci. 1983. Vol. 40. № 6. P. 743-748.

275. Roberts D.W., Costello J.F. Mechanisms of Action for General and Polar Narcosis: A Difference in Dimension // QSAR Comb. Sci. 2003. Vol. 22. № 2. P. 226-233.

276. Vaes W.H.J., Ramos E.U., Verhaar H.J.M., Hermens J.L.M. Acute Toxicity of Nonpolar Versus Polar Narcosis: Is There a Difference? // Environ. Toxicol. Chem. 1998. Vol. 17. № 7. P. 1380-1384.

277. Mekenyan O.G., Veith G.D. Relationships Between Descriptors for Hydrophobicity and Soft Electrophilicity in Predicting Toxicity // SAR QSAR Environ. Res. 1993. Vol. 1. № 4. P. 335-344.

278. Cronin M.T.D., Schultz T.W. Structure-Toxicity Relationships for Phenols to Tetrahymena pyriformis // Chemosphere. 1996. Vol. 32. № 8. P. 1453-1468.

279. Sanderson H., Johnson D.J., Wilson C.J., Brain R.A., Solomon K.R. Probabilistic Hazard Assessment of Environmentally Occurring Pharmaceuticals Toxicity to Fish, Daphnids and Algae by ECOSAR Screening // Toxicol. Lett. 2003. Vol. 144. № 3. P. 383-395.

280. Sanderson H., Johnson D.J., Reitsma T., Brain R.A., Wilson C.J., Solomon K.R. Ranking and Prioritization of Environmental Risks of Pharmaceuticals in Surface Waters // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2004. Vol. 39. № 2. P. 158-183.

281. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction // Мої. Inf. 2011. Vol. 30. № 2-3.P. 241-250.

282. URL: http://accelrys.com/.301. URL: http://www.epa.gov/.

283. URL: http://www.multicase.com/.303. URL: http://www.epa.gov/.

284. URL: http://www.oasis-lmc.org/.

285. URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/.

286. URL: http://kate.nies.go.jp/.

287. Hansch С., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR: Hydrophobic, Electronic and Steric Constants. Washington: ACS, 1995. 368 p.

288. Свойства органических соединений. Справочник / Под ред. А.А. Потехина. Л.: Химия, 1984. 520 с.

289. Рид Р., Праусниц Дж., Шервуд Т. Свойства газов и жидкостей. Л.: Химия, 1982. 592 с.

290. Cronin M.T.D., Schultz T.W. Validation of Vibrio fisheri Acute Toxicity Data: Mechanism of Action-based QSARs for Non-polar Narcotics and Polar Narcotic Phenols // The Science of the Total Environment. 1997. Vol. 204. № 1. P. 75-88.

291. Zhu H., Tropsha A., Fourches D., Varnek A., Papa E., Gramatica P., Oberg O., Dao P., Cherkasov A., Tetko I. Combinatorial QSAR Modeling of Chemical Toxicants Tested against Tetrahymena pyriformis II J. Chem. Inf. Model. 2008. Vol. 48. № 4. P. 766-784.

292. URL: http://cfpub.epa.gov/ecotox/.

293. URL: http://accelrys.com/products/databases/bioactivity/rtecs.html.

294. Муромцев Г.С., Кокурин A.B. Методы определения регуляторов роста растений (методические рекомендации). М.: ВАСХНИЛ, 1984. 21 с.

295. URL: http://www.talete.mi.it/.

296. Raevsky О., Sapegin A., Zefirov N. QSAR Discriminant-Regression Model // In: QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds / Silipo C., Vittoria A., Eds. Amsterdam: Elsevier, 1991. P. 189-192.

297. Livingstone D.J. Data Analysis for Chemists: Applications to QSAR and Chemical Product Design. Oxford: Oxford University Press, 1995. P. 48-64.

298. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкнн Jl.Д. Прикладная статистика. Основы моделирования и первичная обработка данных. М.: Финансы и статистика, 1983. С. 153-155.

299. URL: http://www.knowitall.com/.

300. URL: http://www.hyper.com/.

301. Новиков В.П., Раевский О.А. Представление молекулярной структуры в виде спектра межатомных расстояний для изучения связи структура -биологическая активность // Хим.-фарм. журн. 1982. Т. 16. № 5. С. 574-581.

302. Murtagh F., Heck A. Multivariate Data Analysis, Astrophysics and Space Science Library. Dordrecht: D. Reidel Publ. Co., 1987. 210 p.327. URL: http://www.spss.ru/.

303. URL:http://software. intel.com/en-us/articles/visual-numerics-imsl-fortran-library/.

304. URL: http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/.

305. Форсайт Дж., Малькольм М., Моулер К. Машинные методы математических вычислений. М.: Мир, 1980. 280 с.

306. Gardner M.J., Altman D.J. Calculating Confidence Intervals for Proportions and Their Differences // In: Statistics with Confidence / Gardner M.J., Altman D.G., Eds. London: BMJ Publishing Group, 1989. P. 28-33.

307. Matthews B.W. Comparison of the Predicted and Observed Secondary Structure of T4 Phage Lysozyme // Biochim. Biophys. Acta. 1975. Vol. 405. № 2. P. 442451.

308. Себер Дж. Линейный регрессионный анализ. М.: Мир, 1980. 456 с.

309. Wold S., Eriksson L. Validation Tools // In: Chemometric Methods in Molecular Design / van de Waterbeemd H., Ed. Weinheim: VCH, 1995. P. 309-318.

310. URL: http://ambit.sourceforge.net/.

311. Tropsha A., Gramatica P., Gombar V.K. The Importance of Being Earnest: Validation is the Absolute Essential for Successful Application and Interpretation of QSPR Models // QSAR Comb. Sci. 2003. Vol. 22. № 1. P. 6977.

312. Deranleau D.A. Theory of the Measurement of Weak Molecular Complexes. 1. General Considerations // J. Am. Chem. Soc. 1969. Vol. 91. № 15. P. 40444049.

313. Химмельблау Д.М. Прикладное нелинейное программирование. М.: Мир, 1975. С. 448.

314. Хартли Ф., Бергес К., Олкок Р. Равновесия в растворах. М.: Мир, 1983. 360 с.

315. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. 541 с.

316. Соколов В.Б., Иванов А.Н., Епишина Т.А., Мартынов И.В. Взаимодействие О-алкилметилфосфонитов с 1,1-дихлорнитрозопропаном // Журн. общ. химии. 1987. Т. 57. № 4. С. 952-953.

317. Полинг Л., Полинг П. Химия. М.: Мир, 1978. 683 с.

318. Hadzi D. // In: Spectroscopy of Biological Molecules / Sandorfy C., Teofanidis C, Eds. New York: Reidel. Publ. Co, 1984. P. 61-85.

319. Naray-Szabo G, Surjan P. // In: Theoretical Chemistry of Biological Systems / Naray-Szabo G, Ed. Amsterdam: Elsevier, 1986. P. 1-100.

320. Hayward R.C. Abiotic receptors // Chem. Soc. Rev. 1983. Vol. 12. № 3. P. 285308.

321. Guidry R.M, Drago R.S. An Extension of the E and С equation to Evaluate Constant Contributions to a Series of Observed "Enthalpies of Adduct Formation" // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 3. P. 759-763.

322. Drago R.S, Parr L.B, Chamberlain C.S. Solvent Effects and Their Relationship to the E and С equation // J. Am. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. № 10. P. 32033209.

323. Kroeger M.K, Drago R.S. Quantitative Prediction and Analysis of Enthalpies for the Interaction of Gas-phase Ion-ion, Gas-phase Ion-molecule, and Molecule-molecule Lewis Acid-base Systems // J. Am. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. № 12. P. 3250-3262.

324. Иогансен A.B. Зависимость между энергией водородной связи и интенсивностью инфракрасного поглощения // Докл. АН СССР. 1965. Т. 164. №3. С. 610-613.

325. Иогансен А.В., Куркчи Г.А., Левина О.В. Газо-хроматографическое исследование галогенводородов // Журн. физ. химии. 1969. Т. 43. № 11. С. 2915-2920.

326. Иогансен А.В. Правило произведения кислотно-основных функций молекул при их ассоциации водородными связями в растворах в CCU // Теор. экспер. химия. 1971. Т. 7. № з. С. 302-311.

327. Иогансен А.В. Оценка влияния среды на свойства водородных связей по правилу произведения кислотно-основных функций молекул // Теор. экспер. химия. 1971. Т. 7. № 3. С. 312-317.

328. Терентьев В.А. Термодинамика водородной связи. Саратов: Изд.-во Сарат. ун-та, 1973. 258 с.

329. Раевский О.А., Новиков В.П. Унификация характеристик донорно-акцепторного взаимодействия в рамках проблемы связи структуры с активностью // Хим.-фарм. журн. 1982. Т. 16. № 5. С. 583-586.

330. Раевский О.А., Авидон В.В., Новиков В.П. Использование унифицированной шкалы донорно-акцепторных взаимодействий для анализа сходства структур биологически активных соединений // Хим.-фарм. журн. 1982. Т. 16. № 8. С. 968-971.

331. Bordzilovskii V.Ya., Platonov А.Р. Thermochemistry of Methyl N-Phenylcarbamate Solutions Containing Aliphatic Alcohols // Russ. J. Gen. Chem. 1996. Vol. 66. № 10. P. 1573-1576.

332. Maria P.C., Gal J.F., Franceschi J.D., Fargin E. Chemometrics of Solvent Basicity: Multivariate Analysis of the Basicity Scales Relevant to Nonprotogenic Solvents // J. Amer. Chem. Soc. 1987. Vol. 109. № 2. P. 483-492.

333. Раевский O.A., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П. Моделирование связи структура активность. II. Оценка электронодонорных и акцепторных функций активных центров в молекулах физиологически активных веществ // Хим.-фарм. журн. 1989. Т. 23. № 11. С. 1294-1300.

334. Abraham М.Н., Duce P.P., Prior D.V., Barratt D.G., Morris J.J., Taylor P.J. Hydrogen Bonding. Part 9. Solute Proton Donor and Proton Acceptor Scales for Use in Drug Design // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1989. № 10. P. 1355-1375.

335. Abraham M.H., Grellier P.L., Prior D.V., Morris J.J., Taylor P.J. Hydrogen Bonding. Part 10. A Scale of Solute Hydrogen-Bond Basicity Using log К Values for Complexation in Tetrachloromethane // J. Chem. Soc. Perkin Trans.2. 1990. №4. P. 521-529.

336. Мельников H.H., Новожилов K.B., Белан C.P., Пылова Т.Н. Справочник по пестицидам. М.: Химия, 1985. 351 с.

337. Раевский О.А., Гилязов М.М., Левин Я.А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений.

338. Электронодонорная функция фосфорильного кислорода в некоторых фосфорорганических соединениях // Журн. общ. химии. 1983. Т. 53. № 3. С. 563-567.

339. Раевский О.А., Гилязов М.М., Левин Я.А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. Расчет электронодонорной функции фосфорильного кислорода // Журн. общ. химии. 1983. Т. 53. № 8. С. 1724-1728.

340. Раевский О.А., Гилязов М.М., Левин Я.А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений.

341. Фосфинаты, фосфонаты и фосфаты // Журн. общ. химии. 1983. Т. 53. № 8. С. 1720-1724.

342. Jarva М. Hydrogen Bonding of Phenols with Some Proton Acceptors // Acta Univ. Oul. 1978. Vol. 64A. № 5. P. 1-37.

343. Ruostesuo P., Salminen U. Spectroscopic Studies on the Complex Formation of Triphenylphosphine Sulfide and Triphenylphosphine Selenide with Various Hydroxyl Proton Donors // Spectrochim. Acta. 1983. Vol. 39A. № 7. P. 583586.

344. Bellamy L.J. The Infrared Spectra of Complex Molecules. Vol. 1. London: Chapman and Hall, 1975. 433 p.

345. Bekarek V., Jirkovsky J., Pragerova K., Socha J. Solvent Effect on Valence Vibration of NH Bond of Acetanilides and Phenylcarbamates // Collect. Czech. Chem. Communs. 1976. Vol. 41. № 2. P. 430-432.

346. Stewart W.E., Siddall Т.Н. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Amides // Chem. Rev. 1970. Vol. 70. № 5. P. 517-551.

347. Lipophilicity in Drug Action and Toxicology / Pliska V., Testa В., Waterbeemd H, Eds. Weinheim: VCH, 1996. 438 p.

348. Rekker R.F. The Hydrophobic Fragmental Constant: Its Derivation and Application with a Means of Characterizing Membrane Systems. Amsterdam: Elsevier, 1977. 390 p.

349. Rekker R.F., Mannhold R. Calculation of Drug Lipophilicity. Weinheim: VCH, 1992. 112 p.

350. Klopman G., Li J.-Y., Wang S., Dimayuga M. Computer Automated log P Calculations Based on an Extended Group Contribution Approach // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. Vol. 34. № 4. P. 752-781.

351. Suzuki T., Kudo Y. Automatic log P Estimation Based on Combined Additive Modeling Methods // J. Comp. Aided Mol. Design. 1990. Vol. 4. № 2. P. 155198.

352. Niemi G.J., Basak S.C., Grunwald G., Veith G.D. Prediction of Octanol/Water Partition Coefficient (/jf0w) with Algorithmically Derived Variables // Environ. Toxicol. Chem. 1992. Vol. 11. № 7. P. 893-900.

353. Moriguchi I., Hirono S., Liu Q., Nakagome I., Matsushita Y. Simple Method of Calculating Octanol/Water Partition Coefficient // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol. 40. № l.P. 127-130.

354. Leahy D.E. Intrinsic Molecular Volume as a Measure of the Cavity Term in Linear Solvation Energy Relationships: Octanol-Water Partition Coefficients and Aqueous Solubilities // J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 75. № 7. P. 629-636.

355. Waterbeemd H., Mannhold R. Programs and Methods for Calculation of log P-values // Quant. Struct.-Act. Relat. 1996. Vol. 15. № 5. P. 410-412.

356. Waterbeemd H., Testa B. The Parametrization of Lipophilicity and Other Structural Properties in Drug Design // Adv. Drug Res. 1987. Vol. 16. P. 85-225.

357. Tayar N.E., Testa B. Polar Intermolecular Interactions Encoded in Partition Coefficients // In: Trends in QSAR and Molecular Modelling 92 / Wermuth C.G., Ed. Leiden: ESCOM, 1993. P. 101-108.

358. Seyler P. Interconversion of Lipophilicities from Hydrocarbon/Water Systems into the Octanol/Water System // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1974. Vol. 9. P. 473-479.

359. Moriguchi I., Kanada Y., Komatsu K. Van der Waals Volume and the Related Parameters for Hydrophobicity in Structure-Activity Studies // Chem. Pharm Bull. 1976. Vol. 24. № 8. P. 1799-1806.

360. Trepalin S.V., Yarkov A.V., Dolmatova L.M., Zefirov N.S., Finch S.A.E. WinDat: An NMR Database Compilation Tool, User Interface, and Spectrum Libraries for Personal Computers // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. Vol. 35. № 3.P. 405-411.

361. Hau K.M., Connell D.W., Richardson B.J. Mechanism of Acute Inhalation Toxicity of Alkanes and Aliphatic Alcohols // Environ. Toxicol. Pharmacol. 1999. Vol. 7. № 3. P. 159-167.

362. Альберт А. Избирательная токсичность, Т. 1. M.: Медицина, 1989. С. 58-60.

363. Зенкевич И.Г. Единый закон вариаций любых свойств органических соединений в гомологических рядах // Успехи современного естествознания. 2006. № 7. С. 42-46.

364. Vaal М., Van der Wal J.T., Hermens J., Hoekstra J. Pattern Analysis of the Variation in the Sensitivity of Aquatic Species to Toxicants // Chemosphere. 1997. Vol. 35. № 6. P. 1291-1309.

365. Lipnick R.L. Outliers: Their Origin and Use in the Classification of Molecular Mechanisms of Toxicity // Sci. Total Environ. 1991. Vol. 109/110. P. 131-153.

366. Maggiora G.M. On Outliers and Activity Cliffs Why QSAR Often Disappoints // J. Chem. Inf. Model. 2006. Vol. 46. № 4. P. 1535.

367. Dunn W.J., Wold S. SIMCA Pattern Recognition and Classification // In: Chemometric Methods in Molecular Design / van de Waterbeemd H., Ed. Weinheim: VCH, 1995. P. 179-193.

368. Guha R., Dutta D., Jurs P.С., Chen Т. Local Lazy Regression: Making Use of the Neighborhood to Improve QSAR Predictions // J. Chem. Inf. Model. 2006. Vol. 46. №4. P. 1836-1847.

369. Gunturi S.B., Archana K., Khandelwal A., Narayanan R. Prediction of hERG Potassium Channel Blockade Using kNN-QSAR and Local Lazy Regression Methods // QSAR Comb. Sci. 2008. Vol. 27. № 11-12. P. 1305-1317.

370. Raevsky O.A. Molecular Lipophilicity Calculations of Chemically Heterogeneous Chemicals and Drugs on the Basis of Structural Similarity and Physicochemical Parameters // SAR QSAR Environ. Res. 2001. Vol. 12. № 4. P. 367-381.

371. Мандельброт Б. Фрактальная геометрия природы. М.: Институт компьютерных исследований, 2002. 656 с.

372. Федер Е. Фракталы. М.: Мир, 1991. 254 с.

373. Risovic D., Mahovic Poljacek S., Gojo M. On Correlation Between Fractal Dimension and Profilometric Parameters in Characterization of Surface Topographies // Appl. Surf. Sci. 2009. Vol. 255. № 7. P. 4283-4288.

374. Eftekhari A. Inspecting Plastic Deformation of Pd by Means of Fractal Geometry // Phys. B: Condens. Matter. 2007. Vol. 387. № 1-2. P. 92-97.

375. Ghanbari Kh., Mousavi M.F., Shamsipur M., Rahmanifar M.S., Heli H. Change in Morphology of Polyaniline/Graphite Composite: A Fractal Dimension Approach// Synth. Met. 2006. Vol. 156. № 14-15. P. 911-916.

376. Konas P., Buchar J., Severa L. Study of Correlation Between the Fractal Dimension of Wood Anatomy Structure and Impact Energy // Eur. J. Mech. ASolid. 2009. Vol. 28. № 3. P. 545-550.

377. Lee C.-Y. Mass Fractal Dimension of the Ribosome and Implication of its Dynamic Characteristics // Phys. Rev. E. 2006. Vol. 73. № 4. P. 042901.

378. Mihranyan A., Stramme M. Solubility of Fractal Nanoparticles // Surf. Sci. 2007. Vol. 601. № 2. P. 315-319.

379. Кроновер P.M. Фракталы и хаос в динамических системах. Основы теории. М.: Постмаркет, 2000. С. 137.

380. Блатов В.А., Шевченко А.П., Пересыпкина Е.В. Полуэмпирические расчетные методы квантовой химии: Учебное пособие. Самара: Универс-групп, 2005. 32 с.

381. URL: http://www.moleculardescriptors.eu/.

382. Nantasenamat C., Isarankura-Na-Ayudhya C., Naenna Т., Prachayasittikul V. A Practical Overview of Quantitative Structure-Activity Relationship // EXCLI Journal. 2009. Vol. 8. P. 74-88.

383. Liu P, Long W. Current Mathematical Methods Used in QSAR/QSPR Studies // Int. J. Mol. Sci. 2009. Vol. 10. № 5. P. 1978-1998.

384. Razdol'skii A.N., Trepalin S.V, Raevskii O.A. QSAR Modeling Based on Interatomic Interaction Spectra // Pharm. Chem. J. 2000. Vol. 34. № 12. C. 654657.

385. Vracko M., Gasteiger J. A QSAR Study on a Set of 105 Flavonoid Derivatives Using Descriptors Derived From 3D Structures // Internet Electron. J. Mol. Des. 2002. Vol. 1. № 10. P. 527-544.

386. Gonzalez M.P, Teran C, Teijeira M, Helguera A.M. QSAR Studies Using Radial Distribution Function for Predicting A1 Adenosine Receptors Agonists // Bull. Math. Biol. 2007. Vol. 69. № 1. P. 347-359.

387. Бендат Дж, Пирсол А. Прикладной анализ случайных данных. М.: Мир, 1989. 540 с.

388. Preuss R. Very Fast Computation of the Radix-2 Discrete Fourier Transform // IEEE Trans. Acoust. Speech Signal Process. 1982. Vol. 30. № 4. P. 595-607.

389. Miyao T, Arakawa M, Funatsu K. Exhaustive Structure Generation for Inverse-QSPR/QSAR // Mol. Inf. 2010. Vol. 29. № 1-2. P. 111-125.

390. Баскин И.И, Гордеева E.B, Девдариани P.O., Зефиров H.C, Палюлин В.А, Станкевич М.И. Методология решения обратной задачи в проблеме связи «структура-свойство» для случая топологических индексов // Докл. АН СССР. 1989. Т. 307. № 3. С. 613-616.

391. Mel'nikov А.А, Palyulin V.A, Radchenko E.V, Zefirov N.S. Generation of Chemical Structures on the Basis of QSAR Models of Molecular Field Topology Analysis // Dokl. Chem. 2007. Vol. 415. № 2. P. 196-199.

392. Brown N., McKay В., Gasteiger J. The De Novo Design of Median Molecules within a Property Range of Interest // J. Comput. Aided Mol. Des. 2004. Vol. 18. № 12. P. 761-771.

393. Weis D.C., Faulon J.-L., LeBorne R.C., Visco D.P. The Signature Molecular Descriptor. 5. The Design of Hydrofluoroether Foam Blowing Agents Using Inverse-QSAR// Ind. Eng. Chem. Res. 2005. Vol. 44. № 23. P. 8883-8891.

394. Никкел Л.Дж. Регуляторы роста растений. Применение в сельском хозяйстве. М.: Колос, 1984. 192 с.

395. Галкин В.И., Саяхов Р.Д., Черкасов Р.А. Моделирование пространственных эффектов в анализе реакционной способности органических производных непереходных элементов // Металлоорг. химия. 1990. Т.З. С. 986-993.