Двумерная ЯМР NOESY спектроскопия в конформационно жестких и подвижных гетероциклах среднего размера тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.07 ВАК РФ

На правах рукописи

ХАЙРУТДИНОВ Булат Имамутдинович

ДВУМЕРНАЯ ЯМР NOESY СПЕКТРОСКОПИЯ В КОНФОРМАЦИОННО ЖЕСТКИХ И ПОДВИЖНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛАХ СРЕДНЕГО РАЗМЕРА

Специальность 01.04.07-физика конденсированного состояния

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Казань - 2004

Работа выполнена на кафедре общей физики и в лаборатории «Исследования структуры органических соединений» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина»

Научный руководитель: Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Клочков Владимир Васильевич кандидат физико-математических наук Шайхутдинов Рустем Ахнафович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук, профессор

Скирда Владимир Дмитриевич

кандидат физико-математических наук Крушельницкий Алексей Германович

Ведущая организация: Казанский физико-технический институт

им. Е.К. Завойского, КНЦ РАН

Защита диссертации состоится « 10 » . июня 2004 г. в « 1430 » на заседании диссертационного Совета Д 212.081.15 при Казанском государственном университете им. В.И. Ульянова-Ленина по адресу: 420008, г.Казань, ул.Кремлевская, 18, КГУ

С диссертацией можно ознакомится в Научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета.

Автореферат разослан « 3 » мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, профессор

М.В. Еремин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Современные возможности спектроскопии ЯМР позволяют исследовать не только пространственное строение вещества, но и внутри- и межмолекулярные перегруппировки (позиционный или химический обмен). В ряду этих процессов неослабевающий интерес вызывает стереодинамика органических молекул, в частности изучение кон-формаций и конформационных превращений циклических молекул в растворах. Это обусловлено как научно-практической значимостью этих исследований, так и тем, что стереодинамические превращения выступают как элементарная стадия в других молекулярных превращениях (например, в тауто-мерных).

Среди прочих методик ЯМР, позволяющих решать подобные задачи, наиболее подходящими являются динамический ЯМР и двумерная спектроскопия ЯМР NOESY. При этом нужно отметить, что по сравнению с динамическим ЯМР двумерная спектроскопия NOESY недостаточно адаптирована к исследованию структуры относительно малых молекул, попадающих под условие быстрого движения - резонансная частота ядер). Поэтому, важным было выбрать наиболее удобный подход для получения количественной информации о межпротонных расстояниях для гетероциклических молекул, ошибка измерения, в котором была бы минимальна.

В настоящее время нет единой концепции влияния среды на геометрические параметры, характеризующие конформации гетероциклических соединений. Поэтому вопрос об изменении пространственной структуры гете-роциклов, определяемой методом двумерной спектроскопии ЯМР NOESY, при смене среды также весьма интересен.

Исследования медленных (в шкале ЯМР) химических обменных процессов в органических соединениях методом двумерной спектроскопии ЯМР иногда бывают затруднены из-за наличия ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО) между магнитными ядрами, участвующих в обменном процессе. Это происходит в тех случаях, когда величины интегральных интенсивностей кросс-пиков в двумерных спектрах NOESY одновременно определяют обменные эффекты и ЯЭО. Проблема важна, поскольку в этом случае пренебрежение тем или иным вкладом в суммарную интегральную интенсивность кросс-пиков двумерных спектров ЯМР NOESY приведет к принципиально неверной интерпретации результатов эксперимента. Впервые эта проблема была поднята в работе Р. Эрнста (Wagner G. at al. JACS, 1985,107, p. 6440), в которой авторы пишут о невозможности разделения этих вкладов обычными методами. Как показывает анализ более поздних работ на эту тему (см., к примеру, Bento E.S. at al., Magn. Reson. Chem. 2000. V. 38. p. 331), данная задача так и не была решена.

Перечисленные выше обстоятельства мулировать цели и задачи данного

I БИБЛИОТЕКА j

Целью настоящей работы являлось изучение пространственной структуры и стереодинамических свойств шести-, семи-, восьмичленных гетеро-циклов (З- и О- содержащих) методами динамической ЯМР 'Н и 13С и двумерной ЯМР 'Н спектроскопии в растворах; отработка и реализация ЯМР КОБЗУ подхода для количественного определения межпротонных расстояний в конформационно жестких циклах и выявление эффектов среды на эти геометрические параметры, а также решение задачи разделения вкладов химического обмена и ЯЭО в кросс-пики в двумерном спектре ЯМР КОБЗУ.

Объекты исследования. В качестве объектов исследования были выбраны вновь синтезированные гетероциклические молекулы среднего размера, содержащие шесть, семь или восемь внутрициклических атомов, а также молекулярная система: димер тетратолилмочевины каликс[4]арена тетрапен-тилового эфира с включенной в качестве «гостя» молекулой бензола- d6 в растворе бензола - d6.

Научная новизна диссертационной работы состоит в том, что методом спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и ее двумерных модификаций COSY и NOESY с вариацией температуры исследован ряд вновь синтезированных шести-, семи- и восьмичленных серу- и кислородсодержащих гетероциклов; получены спектральные характеристики и установлены структуры компонентов кон-формационного обмена; определены термодинамические параметры кон-формационных равновесий. Методом спектроскопии ЯМР NOESY проведены измерения межпротонных расстояний в конформационно жестких системах в зависимости от растворителя; определены основные факторы, влияющие на точность измерений этих параметров. Получено выражение, связывающее скорость кросс-релаксации, константу скорости обмена и интегральные интенсивности кросс- и диагональных пиков в двумерной ЯМР спектроскопии NOESY, для системы двух спинов; предложен подход, позволяющий разделить вклады в интегральные интенсивности кросс-пиков в спектре NOESY обусловленные химическим обменом и кросс-релаксацией по ди-поль-дипольному механизму.

Научная и практическая значимость работы. Исследованные в работе гетероциклические соединения, могут представлять потенциальный интерес для синтеза разнообразных, в том числе оптически активных соединений. Установленные конформации и количественные данные о термодинамических параметрах конформационного равновесия (ДНо, ДБо, АОо) исследуемых соединений в различных растворителях могут быть использованы в качестве справочных данных. Полученное выражение, связывающее константы скоростей процессов кросс-релаксации, химического обмена и отношение интенсивности кросс-пика к интенсивности диагонального пика в спектрах КОБЗУ, совместно с подходом, позволяющим разделять вклады эффектов

химического обмена и кросс-релаксации, дает возможность адекватно описывать протекающие обменные процессы.

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах.

Обоснованность и достоверность полученных результатов обеспечивалась комплексным характером выполненных экспериментальных исследований. Анализ конформаций вновь синтезированных изучаемых соединений проводился с использованием спектроскопии ЯМР 'Н и 13С; привлекались данные теоретических расчетов. Для расшифровки сложных протонных спектров использовались двумерные методы COSY и NOESY. При определении межпротонных расстояний использовались данные, полученные из серии двумерных экспериментов. Экспериментальные данные обрабатывались при помощи стандартных методов и подходов. Для проверки предложенного нами подхода, разделения вкладов процессов химического обмена и ЯЭО, результаты сравнивались с данными, полученными независимо, другими известными методами. Результаты исследований неоднократно представлялись на отечественных и международных научных конференциях, где они анализировались на предмет достоверности.

Диссертационная работа выполнена на кафедре общей физики и в научно-исследовательской лаборатории «Изучения Строения Органических Соединений» Казанского государственного университета в соответствии с планами грантов - Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 99-03-32234 а, № 03-03-33112а, MAC 01-03-06072) и поддержана международной программой CRDF (2001 г, 2002г, 2003г).

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на V, VI, VIII, IX Всероссийских конференциях «Структура и динамика молекулярных систем», (Йошкар-Ола, 1998, 1999, 2001, 2002); XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999); Молодежной научной школе «Магнитный резонанс в низкоразмерных и неупорядочных системах» (Казань, 1999); Молодежной научной школе «Новые аспекты применения магнитного резонанса» (Казань, 2000); III Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2000); I Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2000); Международной конференции по новым технологиям и приложениям физико-химических методов для изучения окружающей среды, включающей секций молодых ученых Научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 2001); VI Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2002); Молодежной научной школе «Актуальные проблемы магнитного резонанса и его приложе-

ний» (Казань, 2002); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003).

Публикации. По материалам работы опубликовано 4 статьи в центральной печати, 7 в сборниках статей и 9 тезисов докладов.

Личный вклад автора. Автору принадлежат экспериментальные результаты исследования методами ЯМР конформационного строения и динамики ряда семи- и восьмичленных гетероциклов, методические аспекты проведения исследований, основные идеи интерпретации полученных результатов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и авторского списка литературы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, включая 52 рисунка, 27 таблиц и библиографию из 118 наименований (из них 20 авторской литературы).

СОДЕРЖАНЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы и рассмотрены задачи исследования, кратко изложены структура и содержание работы.

В первой главе изложены общие положения теории ЯМР в системах с химическим (позиционным) обменом. Подробно рассмотрен наиболее универсальный и удобный для реализации на компьютере подход, основанный на рассмотрении эволюции матрицы плотности в пространстве Лиувиля.

Изложено описание двумерной методики NOESY, которая позволяет изучать системы с медленным химическим обменом и наблюдать ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО). Импульсная последовательность NOESY представляет собой последовательность трех 90° импульсов (рис. 1). Время задержки d1 необходимо для восстановления системы в равновесное состояние. Времена ^ и ^ используются для двумерного преобразования Фурье. За время Тт, называемое временем смешивания, происходит перенос намагниченности за счет процессов химического обмена или релаксации по диполь-дипольному механизму (ЯЭО). Преимуществом этого метода по сравнению с одномерными селективными методами является то, что в одном двумерном эксперименте можно сразу проследить за всеми состояниями переноса намагниченности, и, таким образом, определять схему обмена (в случае обменивающихся форм) или установливать пространствен-

Рис. 1. Стандартная импульсная последовательность эксперимента КОЕ8У

ную структуру исследуемого объекта путем определения по интенсивностям кросс-пиков ЯЭО расстояний между отдельными протонами.

Рассмотрено явление ядерного эффекта Оверхаузера и механизмы релаксации, на основании которых проанализированы кросс-релаксационные эффекты в системе с большим числом спинов в двумерном спектре NOESY. Из общего случая выделен частный случай кросс-релаксации в двухспиновой АВ системе и для него приведено уравнение эволюции пиков от времени смешивания в двумерном спектре NOESY. Далее рассмотрена двухспиновая система с кросс-релаксацией и медленным химическим обменом. Также приведены зависимости интенсивностей пиков от времени смешивания.

Описаны возможные конформационные структуры в ряду шести-, семи- и восьмичленных гетероциклических систем.

Изложена методика выполнения экспериментов на ЯМР спектрометре Unity-300 «Varían». Температурные измерения проводились с использованием стандартного температурного блока VTC4, входящего в состав спектрометра. Описаны условия записи спектров, рассмотрены методы обработки экспериментальных данных и оценка погрешностей измерений. Для расчета кросс-релаксационной матрицы использовались программы Matcad 2001 и MATLAB 6.1.

Вторая глава посвящена методам определения межпротонных расстояний из двумерных спектров NOESY в малых молекулах с малыми временами корреляций, для которых выполняется условие «предельного сужения

линий». На примере соединения (I) (см. рис. 2.), которое является жестким в шкале ЯМР, определены межпротонные расстояния (соответствующие расстояния приведены на схеме) четырьмя способами, описание которых следует ниже. Для определения расстояния между отдельными протонами используется то обстоятельство, что константа скорости кросс-релаксации R,j ,для двух протонов i и j связанна с расстоянием между этими протонами и временем корреляции выражением вида Константы скорости кросс-релаксации для различных пар протонов измеряется экспериментально из спектров NOESY (см. рис. 3.). Время корреляции для всех протонов в пределах одной молекулы считается постоянным. Таким образом, если известно расстояние между одной парой протонов (называемое калибровочным - гс), можно рассчитать неизвестное расстояние r,j между

протонами i и j. rtJ =rc[Rc/R^ .

Рис. 2. Структурная схема соединения (I)

Рис. 3. Спектр NOESY соединения (I) в ацетоне^б

при комнатной тт=0.8с

температуре раствора,

dl=5c,

««(О»

Можно выделить несколько подходов к определению межпротонных расстояний в конформационно жестких молекулах: ^ использование стандартной импульсной КОЕ8У последовательности без подавления спин-спинового взаимодействия; и) нормирование кросс-пиков на диагональные пики; И) нормирование кросс-пиков на диагональные пики и режим быстрой записи спектров; гу) анализ полной релаксационной матрицы.

Первый способ заключается в использовании зависимости интегральной интенсивности кросс-пика от времени смешивания функцией вида:

\

- КиТт +

N '

где Мд — полная равновесная намагниченность Жпротонов, Л/ - число протонов в состоянии /, т„ - время смешивания (см. рис. 1.). Анализируя экспериментальную зависимость интегральных интенсивностей кросс-пиков от времени смешивания и, аппроксимируя ее квадратичной функцией, можно найти скорость нарастания кросс-пика v, которая пропорциональна константе скорости кросс-релаксации

Идея второго способа состоит в нахождении отношения интегральной интенсивности кросс-пика к интенсивности диагонального пика:

-е ) 1,.(тт) а,Хтт) (1 + е ' )

Этот способ позволяет значительно улучшить экспериментальную точность получаемых результатов за счет уменьшения влияния неоднородности магнитного поля и компенсации релаксационных эффектов. Интересно отметить, что, как показывает теоретический анализ, это отношение не зависит от времен спин-решеточной релаксации для случая, когда времена Т1, для взаимодействующих протонов, одинаковы. Обычно, значения рекомендуется выбирать равными 5Т1, что при типичных значениях спин-решеточной релаксации 2-4с приводит к длительности записи одного спектра КОЕ8У по-

рядка 15 часов. При нормировке сигналов, эффект исключения влияния Т1 на константу скорости кросс-релаксации, позволяет существенно сократить задержку между серями импульсов. Для проверки этого, была записана серия спектров КОЕ8У с одинаковыми временами смешивания, но с разными временами задержки й. Результат приведен на рис. 4. Видно, что для реальной системы, когда времена релаксации протонов различаются, условие независимости отношения кросс-пика к диагональному пику от Т1 не выполняется при временах (11<Т1. Но при значениях задержки ф^Т^тах.) ошибка в измерении константы скорости кросс-релаксации будет укладываться в интервал экспериментальной точности измерения интенсивностей пиков.

1 л » " 120-1

[100%] 110-

100-

90-

80-

70-

60-

50-

а—о—о

-■- ЦН'Х'.УСН".)

-□-кн'^н^уцн5,) —1(Н5 '*,Н1"7>У1(н" -0-[(Н"1,Н">У1(Н',<)

6

(] [сек]

10 12

Рис. 4. Зависимости I, Д, извлеченные из ИОЕвУ спектров при различных задержках между импульсами <1|. Отношение ^Д, при максимальном с!| приравнено 100%. Значения остальных ^Д,(с1|) приведены относительно 1)Лм((1|=<11тах). Времена спин-решеточной релаксации равнялись:

Т|(Н «)=2,1с,

Т|(Нс)=2,0с,

Т,(Н3>1,5с

На возможности сокращения задержки основан третий способ измерения расстояний между протонами. Ожидается, что если записывать КОЕ8У спектр с задержкой между сериями я/2 импульсов равной времени Т1(тах), то ошибка в определении констант скоростей кросс-релаксаций не превысит 15%. Для получения количественных результатов были записаны 1ЧОЕ8У спектры в ацетонитриле-с!3, для которых выполнялось условие (с!|+1:т)=1,5с. Это условие необходимо для установления одинаковой начальной равновесной намагниченности ядер при переходе от одного двумерного эксперимента к другому при изменении тт в условиях, когда система не успевает полностью отрелаксировать.

Четвертый способ, рассмотренный в работе, по определению межпротонных расстояний заключался в полном обсчете двумерного спектра по алгоритму анализа полной релаксационной матрицы. Вообще говоря, можно по двум спектрам КОЕ8У, решая матричное уравнение, рассчитать кросс-релаксационную матрицу. Обсчет всего лишь двух спектров приведет к потере в точности экспериментальных данных, но позволит сократить приборное время.

Результаты использования всех четырех способов приведены в Таблице 1, откуда видно, что наилучшие результаты получены для случая и), когда производится нормировка кросс-пиков на диагональные. В этом случае удается избавиться от влияния неоднородности магнитного поля и его дрейфа со временем, в результате чего существенно уменьшаются погрешности измерений, и, что наиболее важно, удается частично компенсировать эффекты «насыщения» при задержке между сериями импульсов меньшими чем 5Т1. Если необходимо произвести оценку межпротонных расстояний с экономией приборного времени, то в этом случае подойдет способ ш). Выбор задержки

Таблица 1 Экспериментальные результаты измерения межпротонных расстояний полученные различными методами для соединения (I) и теоретически рассчитанные по программе МОРАС.

Примечание: 1)- стандартная импульсная КОЕ8У последовательность без подавления спин-спинового взаимодействия; И) - нормирование кросс-пиков на диагональные пики; ш) - запись спектров КОЕ8У с короткими временами задержки; 1у) - Расчет полной релаксационной матрицы; результаты для 1), И) и 1у) получены в ацетоне-ё6; ш) - в ацетонитри-л е - ё 3

между сериями импульсов равной 1.2 Т1 приведет к существенному сокращению времени записи спектра и к относительной ошибке порядка 10%. В случае, когда диагональные сигналы не разрешаются, и нет возможности провести корректное разделение интегральных интенсивностей, можно проводить оценку расстояний между протонами по способу 1). В этом случае для улучшения точности измерений необходимо все измерения производить за одну серию и выполнять условие выбора задержки между сериями импульсов равное 5Т1. Это наиболее требовательный к приборному времени метод. Метод 1у) самый нетребовательный к приборному времени метод.

Таблица 2 Экспериментальные значения межпротонных расстояний (в ангстремах) полученные при нормировании кросс-пика на диагональй пик

Получены экспериментальные значения расстояний между протонами для соединения (I) в различных растворителях по методу и). Результаты приведены в Таблице 2. Как следует из данных Таблицы 2 влияние растворителя на геометрию молекулы незначительно и не выходит за пределы точности измерений.

В третьей главе описаны температурные зависимости спектров ЯМР 'Н и 13С соединений, выбранных в качестве объектов исследования:

Па Я=РЬ 116 Я=1-Ви

Ша Я=Н Шб Я=РЬ Шв Я=П-Ви

Из рассмотрения спектров ЯМР 'Н и 13С при низких температурах установлено, что соединения (На) (см. рис. 5.) и (11б) в растворе находятся в конформа-ционном равновесии

кресло ванна с экваториальными расположениями сульфо-нильной группы и заместителей РИ и 1-Би.

Для соединения (Ша) анализа спектров ЯМР 'Н и 13С оказалось недостаточно, и минорную форму кон-формационного равновесия удалось опреде-

лить только с помощью низкотемпературных спектров КОЕ8У. На рис. 6. приведен спектр КОЕ8У при температуре 210 К в хлороформе-ё. При этой температуре конформационный химический обмен «выморожен» в шкале ЯМР и кросс-пики за счет конформационного обменного процесса не наблюдаются. Наблюдаются кросс-пики, образованные за

Рис. 5. Спектры ЯМР 'Н соединения (На):

а) растворитель хлороформ-с! Т 213 К;

б) растворитель хлороформ^ Т 334К;

в) растворитель хлороформ-<1+сероуглерод (1:2) Т 31ЗК

I I I I 1 I I I I I I I I I I I I II I I I I I I I I I I I I ( I I I ■ I 1 ."Р I I I I I I I I I I I I I ррт

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0

ррт

Рис. 6. Спектр КОЕ8У соединения (Ша) в СБС13 при температуре раствора 213 К

счет ЯЭО, которые указывают на пространственную близость взаимодействующих ядер. Этот спектр NOESY позволил однозначно приписать экваториальные протоны Н1 и Н5 по наличию кросс-пиков за счет ЯЭО с ароматическими протонами. В связи с тем, что не наблюдаются кросс-пики между Н3а и Н'а (и соответственно между Н3а и Н ) как для минорной, так и для доминирующей формам, можно утверждать, что и доминирующая, и минорная формы принадлежат конформациям ванна (места с ожидаемыми кросс-пиками для кресло конформации выделены кружками), так как в противном случае, для конформации кресло, нужно ожидать интенсивные кросс-пики между этими рассматриваемыми протонами. На основании полученных результатов определили, что минорная форма соединения (111а) принадлежит конформации ванна с аксиальной S=O группой.

Таблица 3 Термодинамические параметры конформационного равновесия соединения (Па)и(Ша)

Растворитель ДНо [кДж/моль] ASo [Дж/(моль-град)] AG„JM [кДж/моль]

сероуглерод 2.510.7 11+3 -0.8Ю.1

хлороформ-d 1.8Ю.2 1011 -1.2Ю.1

116 хлористый ме-тилен-с^ 3.7±0.7 11+3 0.4+0.1

ацетон-ёб 6.510.6 1613 1.8Ю.2

толуол-ds 9.6Ю.7 2112 3.3510.3

Шб хлороформ-d 1.8Ю.4 1812 2.9710.3

ДМСО-dj 10.012.4 23+8 3.1710.3

ацетон итрил-dj 5.03Ю.5

Таблица 4 Расчетные и экспериментальные значения межпротонных расстояний в конформации кресло соединения (11а) (А)

Межпротонные расстояния Метод сероуглерод* хлороформ-d (2:1) ГА1 хлористый- метилен-с12 [А1 ацетон-сл [А]

РМЗ [А] AMI [А]

а 2.28 2.38 2.25 2.05 2.2

b 2.46 2.35 2.45 - 2.4

с 2.30 2.29 2.11 2.13 1.9

d 2.32 2.31 2.01 2.08 2.1

е 1.76 1.81 1.76 1.76 1.76

Соединения (III6) и (IIIb) оказались конформационно жесткими в шкале ЯМР, и в растворе реализуются в единственной конформации ванна с экваториальным положением SO-группы и с экваториальным положением заместителя у атома углерода С3. Определение пространственных структур изученных соединений осуществлялось на основе анализа известных спек-тро-структурных особенностей этого класса соединений, а также с привлечением квантовохимических полуэмпирических расчетов по программе МОРАС 7 (метод AM1 и РМЗ). В Таблице 3 приведены термодинамические параметры конформационного равновесия соединения (На) и (Ша). Для конформации кресло соединения (На) (см. рис. 7.) в условиях медленного обмена (213 К) определены с помощью спектров ЯМР NOESY (рис. 8.) межпротонные расстояния в различных растворителях. Результаты приведены в Таблице 4.

Рис. 8. Спектр МОЕ8У соединения (11в) в смеси сероуглерода и хлороформа-ё3 (объемное отношение 2:1), время смешивания Тт=0.3 с, Т=21ЗК; серым залиты кросс-пики образованные за счет конформационного обмена, остальные кросс-пики образованы за счет ЯЭО

В четвертой главе дается изложение подхода позволяющего разделить вклады от химического обмена и ядерного эффекта Оверхаузера в одни и те же кросс-пики в спектрах NOESY. Имеется в виду случай, когда для одних и тех же протонов одновременно реализуются два процесса: происходит перенос намагниченности из одного положения в другое, за счет химического обмена, и для этих же протонов наблюдается ЯЭО. В таком случае, эти два процесса будут давать вклады в одни и те же кросс-пики. Идея метода заключается в том, что в случае, когда времена релаксации спинов А и В одинаковы (Т1А=Т1В), и для них выполняется условие взаимного обмена, т.е. прямая и обратная константы химического обмена одинаковы (kAB=kBA), тогда константы скорости кросс-релаксации и химического обмена будут связанны с интегральными интенсивностями диагонального пика, кросс-пика и времени смешивания выражением вида:

Здесь RM - константа скорости кросс-релаксации, kAB - константа скорости химического обмена; т„ - время смешивания; F - отношение интегральной интенгивнпгти кросс-пика к интенсивности диагонального пика / (г )

= —sly с другой стороны, можно показать, что константа скорости

Ли О J

кросс-релаксации и константа скорости химического обмена связанны с температурой выражениями вида:

R k -Хк.Т f AG')

т- ту W ~~ехТ7FJ'

где а -радиус сферы, которую занимает молекула; kB - константа Больцмана; Г - абсолютная температура; R - универсальная газовая постоянная; Еа -энергия активации; ^-трансмиссионный коэффициент; Й - постоянная Планка; AG* - свободная энергия активации процесса химического обмена. Как следует из выражений этих выражений зависимости

от 1/Т линейны (что справедливо и для зависимостей InR^g И 1пклв от 7/7). Тангенсы углов наклонов этих зависимостей имеют противоположный знак. Следовательно, если в ЯМР NOESY экспериментах интегральная интенсивность определяется лишь ЯЭО, то меняя температуру мы должны получить линейную зависимость ln(RAB) от 1/Т. В случае, когда обменный процесс и внутримолекулярная кросс-релаксация могут иметь вклад в одни и те же кросс-пики в NOESY спектрах, зависимость ln[RM - kAJ от 1/Т будет сложной и представляет собой суперпозицию двух зависимостей.

Предложенный подход применен к трем модельным системам. На примере димера каликс[4]арена (IV) (см. рис. 9.) с включенной в качестве «гостя» молекулой бензола-ё6 в растворе бензола-ё6 показана возможность разделения константы скорости обмена и константы скорости кросс-релаксации

для системы двух спинов, в отсутствии скалярного спин-спинового взаимодействия между ними, в спектрах МОЕ8У (рис. 6).

Интересующие нас ароматические протоны каликсаренового скелета а и А в спектрах ЯМР будут проявляться в виде двух синглетов с разными химическими сдвигами (в бензоле-сЦ а - 8.25 м.д., А - 6.40 м.д.) по причине анизотропии создаваемой С=О группой. С другой стороны, в этой

молекулярной системе происходит вращение вокруг РИ-МИС(О)- связи, которое лимитируется процессом ассоциация-диссоциация димера. Таким образом, интенсивность кросс-пиков в спектре МОЕ8У (обозначены 2 на рис.10.) между ароматическими протоном а и протоном А соседней арильной группы может определяться как кросс-релаксацией, существующей для этой магнитной системы, так и медленным химическим обменом между этими протонами в результате изменения направления С=О группы в случае Рис' 10'.С1тектР ^Ушедшшш (ТОЬиреш р— осуществления вращения вания 0.2 с; в верху - проекция одномерного ЯМР спек- 1 \гаг?пГ

тра 1Н соединения (IV) с отнесением сигналов к соответ- вокруг РИ - ^ИС(О)- свя-ствующим протонам зи.

5.1 5.1 1Л,»10'

Рис. 11. Зависимость 1п [Клв - кАВ] ОТ 1/Т, полученная при анализе изменений интегральных интенсивностей кросс-пиков между а и А протонами для системы (IV) в растворе бензола-

Рис. 12. Зависимость 1п клв от 1/Т для процесса вращения вокруг РЬ - КИС(О)- связи в системе (IV); стрелкой отмечено значение константы скорости процесса ассоциация-диссоциация димерной структуры, определенной для системы (IV) при 273 К

Зависимость 1п [ЯАВ - КАВ] от 1/Т, полученная при анализе изменений интегральных интенсивностей кросс-пиков (2) между а и А протонами при изменении температуры раствора от 298 К до 343 К, представлена на рис. 11. Эта зависимость может быть описана суммой двух линейных зависимостей, имеющих разные величины и знаки тангенсов углов наклонов. Качественное согласие в величинах углов наклонов этих зависимостей для КИ протонов ^ а = 5.55), интенсивность кросс-пиков (на рис. 10. обозначены 1) которых определяется лишь кросс-релаксацией, и протонов каликсаренового фрагмента ^ а = 5.20) в области температур 298 - 318 К свидетельствует о том, что в этом температурном диапазоне изменение интенсивностей кросс-пиков в основном определяются механизмом кросс-релаксации. С учетом этой зависимости, был проведен расчет констант скоростей вращения вокруг РЬ -КИС(О)- связи в области температур 323 - 343 К по изменению интенсивностей кросс-пиков (2) между а и А протонами. Зависимость 1п кАВ от 1/Т для этого процесса представлена на рис. 8; на этой же зависимости представлено значение константы скорости процесса ассоциация-диссоциация димерной структуры, определенной при 273 К. Из рисунка можно видеть согласие между величинами скоростей этих двух процессов, корреляция между которыми очевидна. Энергия активации вращения вокруг РЬ - КИС(О)- связи, оцененная по зависимости 1п кв от 1/Тдля этого процесса, равна 88.0 кДж/моль и находится в согласии с энергиями активации для процессов вращения вокруг РЬ - КЯ- связей в подобных системах.

Следующие две молекулярные системы (V) и (VI) демонстрируют возможность применения предложенного подхода разделения химического об-

мена и ЯЭО в системе спинов связанных слабым спин-спиновым взаимодействием.

Н3С

"72

Модельное соединении (V) в растворе находится в кресло в кресло равновесии. Таким образом, аксиальные и экваториальные пары протонов одновременно будут связаны ЯЭО и процессами обмена (за счет инверсии

цикла). Отметим, что протоны во втором положении оказываются связанными слабым спин-пиновым взаимодействием. Внутримолекулярная динамика этого соединения была хорошо изучена различными методами ранее, в том числе и методом анализа формы линии. На рис. 13. сравниваются экспериментальные результаты измерения температур -ной зависимости константы скорости кресло-кресло инверсии, полученные различными методиками. Зависимости 1 и 2 получены для протонов СН3 групп ранее: 1 - получена из анализа формы линии; 2 - получена с помощью анализа спектров МОБ8У, из условия, что нет вклада ЯЭО (для этих протонов можно полностью исключить вклад кросс-релаксации, т. к. при оптимальном времени смешивания отношение будет меньше -0.0012). Зависимость 3 получена с использованием предложенного подхода для метиленовых протонов во втором положении, связанных слабым спин-спиновым взаимодействием. Величина энтальпии активации кресло-кресло конформационного перехода определенная из этого зависимости

согласуется в пределах экспериментальной ошибки с найденной ранее из зависимостей 1 и 2 (ДН''к-к=50.5 ± 0,7 КДж/моль).

_ . Рис. 13. Зависимость скорости химического обмена (кресло-кресло инверсия) и скорости кросс-релаксации от обратной температуры для соединения (V); 1 - получены для СНз протонов анализом полной формы линии; 2 - получены для СНз протонов из КОБ8У спектров методом анализа полной релаксационной матрицы; 3 - получены предлагаемым методом для метиленовых протонов

Модельное соединение (VI) в растворе существует в двух конформаци-ях кресло и ванна (рис. 14.). Для ванны формы, при повышении температуры, наблюдается инверсия цикла (рис. 15.). Для протонов, обозначенных на рис. 14. как На и Не, в ванне форме будут выполнятся условие взаимного обмена, а с другой стороны, между ними будет наблюдаться ЯЭО.

конформация ванна конформация кресло

Рис. 14. Конформации соединения (VI)

Таким образом, ванна конформация (VI) может быть использована в качестве модели для проверки применимости предложенного подхода. На рис. 16. демонстрируется низкотемпературный спектр NOESY записанный в ацетоне^6.

Из анализа зависимости интегральных интенсивностей кросс-пиков для метиленовых протонов в обеих конформациях в растворах толуола-^ и ацетона^ при изменении температуры раствора от 205 К до 298.5 К были получены значения [Ялв - клв]для этих двухспиновых систем (рис. 17.).

Рис. 15. Спектры ЯМР Н метиленовых про- Рис. 16. Двумерный спектр NOESY со-тонов соединения (VI) в растворе толуола-^ единения (VI) в растворе ацетона-ё6; при различных температурах: 1 - 274 К; 2 - Т=205 К 290 К; 3-323 К;4-348.5 К

Очевидно, что в области температур 250 К и ниже изменение интенсивностей кросс-пиков для метиленовых протонов в конформации ванна в обоих растворителях полностью определяется механизмом кросс-релаксации. В Таблице 5 приведены результаты измерений межпротонных расстояний по методу 1) описанному в главе 2. В качестве калибровочной пары использовались метиленовые протоны, расстояние между которыми принималось равным

1.79 А.

Таблица 5. Измеренные методом 1) и рассчетные расстояния для соединения (VI) между протоном нафталинового фрагмента и экваториальным протоном метиленовой группы (на рис. 10. обозначены стрелками)

В растворе толуола-^ в области температур 250 К - 274 К (261.5 К - 282 К в растворе ацетона-ё6) был проведен расчет констант скоростей ванна-ванна инверсии соединения (VI) по изменению интенсивностей кросс-пиков между На и Не протонами. Зависимости констант скоростей обмена от температуры для этого процесса представлены на рис. 18. Эти зависимости определены как методом» анализа формы линии, так и использованием предложенного нами подхода, в растворах толуола-ё8 (1- константы скоростей определены методом анализа формы линии; 2- определены с использованием предложенного подхода) и ацетона-ё6 (3- константы скоростей определены методом анализа формы линии; 4- определены с использованием предложенного подхода). Из рис. 18. можно видеть хорошее согласие между величинами скоростей этого процесса, определенных независимыми методами.

40 4-5 5.0 3,0 3.5

1/Т.Ю5 УГМО'СК1)

Рис. 17. Зависимости 1п [Клв - клв ] ОТ 1/Т РИС. 18. Зависимости 1п клг от 1/Т для ван-полученные при анализе изменений интен- на-ванна обменного процесса в соедине-сивностей кросс-пиков для протонов На и Не нии (VI) в конформации ванна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ На основе данных экспериментального (спектроскопия ЯМР 'Н и 13С, двумерная спектроскопия и динамический ЯМР) в интервале 163-413 К и теоретического (расчеты по программе МОРАС 7.0 в рамках полуэмпирических методов РМЗ и АМ1) исследования структуры и конформационной подвижности частично закрепленных стереонежестких семи- и восьмичленных серу содержащих циклов, включающего интерпретацию спектров ЯМР, определение компонентов химического обмена в растворах и соответствующих термодинамических параметров, а также расчет конформаций, можно сформулировать следующие основные результаты:

1. Установлено, что 2-фенил-1,3-дитио-5,6-бензциклогептен-1-оксид и 2-трет-бутил-1,3-дитио-5,6-бензциклогептен-1-оксид в растворе находятся в

конформационном равновесии кресло: ванна с экваториальными расположениями сульфонильной группы и заместителей РИ и 1-Би. 1,3-Дитио-3,5-дигидро-1Н-циклоокта[с1е]нафталин-2-оксид в растворе находится в конфор-мационном равновесии ванна^О-е < > ванна^О-а. Для З-фенил-1,3-дитио-3,5-дигидро-1Н-циклоокта[ёе]нафталина-2-оксида и З-трет-бутил-1,3-дитио-3,5-дигидро-1Н-циклоокта[ёе]-нафталина-2-оксида в растворе реализуется единственная конформация ванна с экваториальным положением SO-группы и с экваториальным положением заместителя у атома углерода С3.

2. На основе анализа данных о межпротонных расстояниях для коформа-ционно жесткого 2-Ме-1,9,10,11,12,12-гексахлор-4,6-диоксатрицикло-[9.2.1.02,8]-додека-10-ена выявлены преимущества и недостатки известных приемов определения количественной структурной информации. Показано, что метод нормирования кросс-пика на соответствующий ему диагональный пик позволяет существенно сократить релаксационную задержку между сериями импульсов при незначительной потере в точности измерений.

3. Определены с помощью спектров ЯМР NOESY межпротонные расстояния для конформационно жесткого 2-Ме-1,9,10,11,12,12-гексахлор-4,6-диоксатрицикло-[9.2.1.02,8]-додека-10-ена в различных растворителях. Влияние растворителя на эти параметры в пределах точности измерений не установлено. Определены межпротонные расстояния для преобладающих кон-формеров 2-финил-1,3-дитио-5,6-бензциклогептен-1-оксида и трисульфида 4Н,8Н-нафто[1,8-еЩ,2,3-тритиоцина в условиях медленного конформацион-ного обмена (низкие температуры растворов).

4. Получено выражение, связывающее скорость кросс-релаксации, константу скорости обмена и интегральные интенсивности кросс- и диагональных пиков в двумерной спектроскопии ЯМР NOESY для системы двух спинов, не связанных спин-спиновым взаимодействием. Предложен подход разделения вкладов процессов кросс-релаксации и химического обмена, основанный на анализе температурных изменений интегральных интенсивностей кросс-пиков между магнитными ядрами. Корректность данного подхода до-

казана на примере изучения обменных процессов, протекающих в молекулярной системе: димер тетратолилмочевины каликс[4]арен тетрапентилового эфира - молекула «гостя» С,р6 в растворе С6D6и при анализе внутримолекулярной динамики для 5,5-диметил-1,3-диоксана и трисульфида 4H,8H-нафто[1,8-еf]1,2,3-тригиоцина в растворе.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Klochkov V.V. The separation of cross-relaxation and exchange in two-site spin systems with weak spin-spin couplings I V.V. Klochkov, R.A. Shaikhutdinov, B.I. Khairutdinov, E.N. Klimovitskii, M. Findeisen, S. Berger II Appl. Magn. Reson. — 2003. — V. 24. — № 1. — P. 97-103.

2. Klochkov V.V. The separation of cross-relaxation and exchange in two-site spin systems without resolved couplings I V.V. Klochkov, F.Kh. Karatayeva, R.A. Shaikhutdinov, B.I. Khairutdinov, M.-A Molins, M. Pons II Appl. Magn. Reson. — 2002. — V. 22. — №4. — P. 431-438.

3. Клочков В.В. Определение структурной геометрии 2-фенил-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептен-1-оксида по данным двумерной спектроскопии ЯЭО (2D NOESY) I В.В. Клочков, Б.И. Xайрутдинов, P.A. Шайхутдинов, M. Финдаи-сен, С. Бергер II Ж. Общ. Xимии. — 2001.— Т. 71, — Вып. 8. — С. 1339-1341.

4. Кикило n.A. Стереохимия семичленных гетероциклов. XLI. Стереосе-лективный синтез 2^-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептен^-оксидов I n.A. Кикило, Б.И. Xайрутдинов, P.A. Шайхутдинов, В.В. Клочков, E.H. Климовицкий и др. II Ж. Общ. Xимии. — 2000. — Т. 71, — В. 6. — С. 1022-1026.

5. Xайрутдинов Б.И. ЯMP исследование процессов конформационного обмена и ядерного эфекта Оверхаузера в слабосвязанной двухспиновой системе метиленовых протонов в 5,5-диметил-1,3-диоксане I Б.И. Xайрутдинов, ТА Гадиев, P.A Шайхутдинов, В.В. Клочков II Mолод. научн. школа. A^y-альные проблемы магнитного резонанса и его приложений: Сб. ст. — Казань, 2002. — С.136-140.

6. Xайрутдинов Б.И. Изучение возможности сокращения времени задержки в методе NOESY I Б.И. Xайрутдинов, ТА. Гадиев, P.A Шайхутдинов, В.В. Клочков II Структура и динамика молекулярных систем: Сб. ст. — Уфа-Kазань-Mосква-Йошкар-Ола, 2002. — ВыпЖ. — Т. 2. — С.213-216.

7. Клочков В.В. Pазделение эффектов кросс-релаксации и химического обмена в системах с двухпозиционным обменом без и при наличии слабого спин-спинового взаимодействия. I В.В. Клочков, P.A. Шайхутдинов, Б.И. Xайрутдинов, С. Бергер II Структура и динамика молекулярных систем: Сб. ст. — Йошкар-Ола: Изд-во Mарийск. гос. технич. ун-та, 2001. — Вып. VIII. — Т.2. —С.3-6.

8. Клочков В.В. Использование 2-D ЯMP спектроскопии (NOESY модификация) в структурных исследованиях органических молекул I В.В. Клочков, P.A. Шайхутдинов, Б.И. Xайрутдинов M. Понс II Aктуал. Пробл. магнит. Pезон. и его прилож. Труды Mолод. научной школы «Ловые

аспекты применения магнитного резонанса». — Казань: Изд-во «Хэтер» 2000. — С. 54-56.

9. Клочков В.В. Определение конформационной геометрии 2-фенил-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептен-1-оксида в различных растворителях / В.В. Клочков, Б.И. Хайрутдинов, Р.А Шайхутдинов //Материалы III Всероссийской конференции "Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях". — Казань: Изд-во «Хэтер», 2000. — С. 929-934.

10. Хайрутдинов Б.И. Исследование методом ЯМР влияния растворителя на конформационное равновесие ассиметричных семи- и восьмичленных ге-тероциклов при введении в цикл анизотропной S=O группы / Б.И. Хайрутдинов, РА. Шайхутдинов, В.В. Клочков // Актуальные проблемы магнитного резонанса и его приложений. Труды Молодежной научной школы «Магнитный резонанс в низкоразмерных и неупорядочных системах». — Казань: Изд-во «Хэтер», 1999. — С. 57-60.

11. Хайрутдинов Б.И. Исследование влияния растворителей на конформационное равновесие соединения 1,3- дитиа-3,5-дигидро- 1Н- циклоокта [de] нафталин-1- оксида методом ЯМР 'Н и 13С / Б.И. Хайрутдинов, Р.А. Шайхутдинов, А.К. Буин, В.В. Клочков // Структура и динамика молекулярных систем: Сб. ст. — Й-Ола, Казань, Москва, 1998. — Вып.У. — Ч. 1. — С. 2428.

12. Хайрутдинов Б.И. Изучение процессов конформационного обмена и ядерного эффекта Оверхаузера в 5,5-диметил-1,3-диоксане / Б.И. Хайрутдинов, Т.А. Гадиев, РА Шайхутдинов, В.В. Клочков // VI Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология): Тез. докл. — Ростов-на-Дону, 2002. — С. 116-117.

13. Хайрутдинов Б. Л. Изучение возможности сокращения времени задержки в методе NOESY / Б.И. Хайрутдинов, ТА Гадиев, Р.А. Шайхутдинов, В.В. Клочков // IX Всеросс. конф. "Структура и динамика молекулярных систем": Тез. докл. — Й-Ола, 2002 г. — С. 178.

14. Клочков В.В. Разделение эффектов кросс-релаксации и химического обмена в системах с двухпозиционным обменом без и при наличии слабого спин-спинового взаимодействия / В.В. Клочков, РА. Шайхутдинов, Б.И. Хайрутдинов, С. Бергер // VIII Всеросс. конф. «Структура и динамика молекулярных систем»: Тез. Докл. — Йошкар-Ола: Изд-во Марийск. гос. технич. ун-та, 2001. — С. 100.

15. KIochkov У.У. The separation of the effects of cross-relaxation and chemical exchange in 2D NOESY NMR spectroscopy for two-site systems with resolved spin-spin couplings / У.У. KIochkov, RA. Shaikhutdinov, B.I. Hairutdinov, S. Berger // Международная конференция по новым технологиям и приложениям физико-химических методов для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых Научно-образовательных центров России: Тез. Докл. — Ростов-на-Дону, 2001г. — С. 13.

16. Хайрутдинов Б.И. Влияние растворителя на геометрию молекулы. / Б.И. Хайрутдинов, ТА Гадиев, РА. Шайхутдинов, В.В. Клочков // УШ Все-

№114 49

росс. конф. «Структура и динамика молекулярных систем»: Тез. докл. — Йошкар-Ола: Изд-во Марийск. гос. технич. ун-та, 2001. — С. 102.

17. Хайрутдинов Б.И. Определение межпротонных расстояний конформе-ров 2-замещенных-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептен-1-оксидов в различных растворителях. / Б.И. Хайрутдинов, Р.А. Шайхутдинов, В.В. Клочков // I Науч. конф. Мол. ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века": Тез. докл. — Казань: Изд. «Хэтер», 2000. — С. 51-52.

18. Клочков В.В. Определение структурной геометрии 2-фенил-1,3-дитиа-5,6-бензциклогептен-1-оксида по данным двумерной спектроскопии ЯЭО (2D NOESY) / В.В. Клочков, Б.И. Хайрутдинов, Р.А. Шайхутдинов, М. Финдаисен, С. Бергер // Ш-я Всеросс. конф. "Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях": Тез. докл. —Казань: Изд-во «Хэтер», 2000. — С. 71.

19. Кикило П.А. Стереохимия окисления конформационно неоднородных 3-г-2,4-дитио-3,5-дигидро-1н-циклоокта[йе]нафталинов" / П.А. Кикило, Ю.Г. Штырлин, Б.И. Хайрутдинов, Р.А. Шайхутдинов, Е.Н. Климовицкий // XX Всеросс. конф. по химии и технологии органич. соед. Серы: Тез. докл., — Казань, 1999г. — С. 172.

20. Хайрутдинов Б.И. Исследование конформационного состава семи и восьмичленных моноокисей дитиоацеталей методом ЯМР 1Н и 13С. / Б.И. Хайрутдинов, Р.А. Шайхутдинов, В.В. Клочков, П.А. Кикило // VI-я Всеросс. конф. «Структура и динамика молекулярных систем»: Тез. докл. Йошкар-Ола: Изд-во Марийск. гос. технич. ун-та, 1999. — С. 102.

Отпечатано в ООО «Печатный двор». Казань,ул. Журналистов, 1/16. Тел.72-74-59, 41-76-41, 41-76-51.

Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 07.05.04. Усл. печ. л. 7,5. Заказ № К-1615. Формат 60x841/16. Тираж 120 экз. Бумага офсетная. Печать - ризография •

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Метод ЯМР в исследованиях жестких и конформационно подвижных молекулярных систем.

1.1. Динамическая ЯМР спектроскопия.

1.2. Описание NOESY эксперимента.

1.2.1. Общие принципы двумерной спектроскопии ЯМР и применение ее к изучению процессов химического обмена.

1.2.2. Релаксация в двухспиновой системе и уравнения Соломона.

1.2.3. Механизмы релаксации.

1.2.4. Кросс-релаксация в системе с большим числом спинов в двумерном NOESY спектре.

1.2.5. Кросс-релаксация в двухспиновой АВ системе.

1.2.6. Двухспиновая система с кросс-релаксацией и медленным химическим обменом.

1.3. Основные типы конформаций и конформационных переходов в циклах среднего размера.

1.4. Экспериментальная техника и обработка результатов.

Глава 2. Двумерная NOESY ЯМР спектроскопия в конформационно жестких молекулах.

2.1. ЯМР1!! и 2М NOESY спектры «гексахлор-додекаена».

2.2. Стандартная импульсная NOESY последовательность без подавления спин-спинового взаимодействия.

2.3. Нормирование интегральных интенсивностей кросс-пиков на диагональные пики в 2М NOESY спектрах.

2.4. 2М ЯМР NOESY спектроскопия с короткими временами задержки.

2.5. Анализ полной релаксационной матрицы.

2.6. Сравнительный анализ различных подходов для определения межпротонных расстояний.

Глава 3. Динамический ЯМР и двумерная ЯМР спектроскопия (NOESY и COSY модификация) в гетероциклах среднего размера.

3.1. Семи- и восьмичленные S- содержащие гетероциклы.

3.2. ЯМР и ,3С спектры производных семичленных гетероциклов.

3.3. Анализ конформационной структуры производных семичленных гетероциклов.

3.4. 2М ЯМР NOESY спектроскопия «бензциклогептена».

3.5. ЯМР 'Н и 13С спектры производных S-окисей восьмичленных дитиаацеталей.

3.6. Анализ конформационной структуры кислородосодержащих восьмичленных дитиаацеталей.

Глава 4. Системы с химическим (конформационным) обменом.

4.1. Разделение вкладов в интенсивности кросс-пиков процессов химического обмена и ЯЭО.

4.2. Разделение химического обмена и ЯЭО в системе спинов не связанных спин-спиновым взаимодействием.

4.3. Разделение химического обмена и ЯЭО в системе спинов связанных слабым спин-спиновым взаимодействием.

4.3.1. 2М NOESY спектроскопия 5,5 -диметил-1,3 -диоксана.

4.3.2. Исследование обменных и NOESY эффектов в «трисульфиде».

ВЫВОДЫ.

Спектроскопия Ядерного Магнитного Резонанса (ЯМР) с каждым годом расширяет свои возможности по изучению структуры и свойств различных соединений. Современные возможности спектроскопии ЯМР позволяют исследовать не только пространственное строение вещества, но и внутри- и межмолекулярные перегруппировки (позиционный или химический обмен). В ряду этих процессов неослабевающий интерес вызывает стереодинамика органических молекул, в частности изучение конформаций и конформационных превращений циклических молекул в растворах. Это обусловлено как научно-практической значимостью этих исследований, так и тем, что стереодинамические превращения выступают как элементарная стадия в других молекулярных превращениях (например, в таутомерных).

Среди прочих методик ЯМР, позволяющих решать подобные задачи, наиболее подходящими являются динамический ЯМР и двумерная спектроскопия ЯМР NOESY. При этом нужно отметить, что по сравнению с динамическим ЯМР двумерная спектроскопия NOESY недостаточно адаптирована к исследованию структуры относительно малых молекул, попадающих под условие быстрого движения (со0тс «1; тс — время корреляции, со0 - резонансная частота ядер). Поэтому, важным было выбрать наиболее удобный подход для получения количественной информации о межпротонных расстояниях для гетероциклических молекул, ошибка измерения в котором была бы минимальна.

В настоящее время нет единой концепции влияния среды на геометрические параметры, характеризующие конформации гетероциклических соединений. Поэтому вопрос об изменении пространственной структуры гетероциклов, определяемой методом двумерной NOESY спектроскопии ЯМР, при смене среды также весьма интересен.

Исследования медленных (в шкале ЯМР) химических обменных процессов в органических соединениях методом двумерной спектроскопии

ЯМР иногда бывают затруднены из-за наличия ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО) между магнитными ядрами, участвующих в обменном процессе. Это происходит в тех случаях, когда величины интегральных интенсивностей кросс-пиков в двумерных спектрах ЯМР (NOESY) одновременно определяют обменные эффекты и ЯЭО. Проблема важна, поскольку в этом случае пренебрежение тем или иным вкладом в суммарную интегральную интенсивность кросс-пиков двумерных спектров ЯМР NOESY приведет к принципиально неверной интерпретации результатов эксперимента. Впервые эта проблема была поднята в работе Р. Эрнста (Wagner G. at al. JACS, 1985, 107, p. 6440), в которой авторы пишут о невозможности разделения этих вкладов обычными методами. Как показывает анализ более поздних работ на эту тему (см., к примеру, Bento E.S. at al., Magn. Reson. Chem. 2000. V. 38. p. 331), данная задача так и не была решена.

Перечисленные выше обстоятельства в совокупности позволили сформулировать цели и задачи данного исследования.

Целью настоящей работы являлось изучение пространственной структуры и стереодинамических свойств шести-, семи-, восьмичленных 1 1 ^ гетероциклов (S- и О- содержащих) методами динамической ЯМР 'Н и С и двумерной ЯМР !Н спектроскопии в растворах; отработка и реализация ЯМР NOESY подхода для количественного определения межпротонных расстояний в конформационно жестких циклах и зависимость этих параметров от среды, а также решение задачи разделения вкладов химического обмена и ЯЭО в кросс-пики в двумерном NOESY ЯМР спектре.

Объекты исследования. В качестве объектов исследования были выбраны вновь синтезированные гетероциклические молекулы среднего размера, содержащие шесть, семь или восемь внутрициклических атомов, а также молекулярная система: димер тетратолилмочевины калике [4] арена тетрапентилового эфира с включенной в качестве «гостя» молекулой бензола-de в растворе бензола - d6. Исследованные в работе гетероциклические соединения, могут представлять потенциальный интерес для синтеза разнообразных, в том числе оптически активных соединений.

Научная новизна диссертационной работы состоит в том, что методом спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и ее двумерных модификаций COSY и NOESY с вариацией температуры исследован ряд вновь синтезированных шести-, семи- и восьмичленных серу- и кислородсодержащих гетероциклов; получены спектральные характеристики и установлены структуры компонентов конформационного обмена; определены термодинамические параметры конформационных равновесий. Методом спектроскопии ЯМР NOESY проведены измерения межпротонных расстояний в конформационно жестких системах в зависимости от растворителя; определены основные факторы, влияющие на точность измерений. Получено выражение, связывающее скорость кросс-релаксации, константу скорости обмена и интегральные интенсивности кросс- и диагональных пиков в двумерной ЯМР спектроскопии NOESY, для системы двух спинов; предложен подход, позволяющий разделить вклады в интегральные интенсивности кросс-пиков в спектре NOESY обусловленные химическим обменом и кросс-релаксацией по диполь-дипольному механизму.

Основные результаты докладывались и обсуждались на V, VI, VIII, IX Всероссийских конференциях «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, 1998, 1999, 2001, 2002); XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999); Молодежной научной школе «Магнитный резонанс в низкоразмерных и неупорядочных системах» (Казань, 1999); Молодежной научной школе «Новые аспекты применения магнитного резонанса» (Казань, 2000); III Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2000); I Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2000); Международной конференции по новым технологиям и приложениям физико-химических методов для изучения окружающей среды, включающей секции молодых ученых Научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 2001); VI Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2002); Молодежной научной школе «Актуальные проблемы магнитного резонанса и его приложений» (Казань,

2002); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань,

2003).

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. В первой главе изложены общие положения теории динамической спектроскопии ЯМР. Описаны возможные конформационные структуры в ряду шести-, семи- и восьмичленных гетероциклических систем. Рассмотрена двухспиновая система и механизмы релаксации и образования ядерного эффекта Оверхаузера, приведены общие положения теории двумерной спектроскопии NOESY для жестких систем и систем с химическим обменом. Описана техника проведения экспериментов, условия записи спектров, рассмотрены методы обработки экспериментальных данных и оценка погрешностей измерений. Вторая глава посвящена методам определения межпротонных расстояний в растворе для конформационно жестких молекул на основе двумерной спектроскопии ЯМР NOESY. Приведены экспериментальные результаты, полученные различными методами, дается сравнительный анализ их возможностей, формулируются оптимальные условия измерений. В третьей главе описаны спектры ЯМР 1Н, l3C, COSY и NOESY производных 1,3-дитио-5,6-бензциклогептенов и 1,3-дитио-3,5-дигидро-1Н-циклоокта[ёе]нафталинов и на основании анализа параметров ЯМР установлен конформационный состав, найдены термодинамические параметры конформационного равновесия. В четвертой главе представлен вывод соотношения, связывающего константы скоростей кросс-релаксации и химического обмена с интенсивностями кросс- и диагональных пиков в NOESY спектрах. Изложен подход, позволяющий разделить вклады, образованные за

ВЫВОДЫ

1 1 о

На основе данных экспериментального (спектроскопия ЯМР Ни С, двумерная спектроскопия и динамический ЯМР) в интервале 163-413 К и теоретического (расчеты по программе МОР АС 7.0 в рамках полуэмпирических методов РМЗ и AMI) исследования структуры и конформационной подвижности частично закрепленных стереонежестких семи- и восьмичленных серу содержащих циклов, включающего интерпретацию спектров ЯМР, определение компонентов химического обмена в растворах и соответствующих термодинамических параметров, а также расчет основных конформаций, можно сформулировать следующие основные результаты:

1. Установлено, что 2-фенил-1,3-дитио-5,6-бензциклогептен-1-оксид и 2-трет-бутил-1,3-дитио-5,6-бензциклогептен-1-оксид в растворе находятся в конформационном равновесии кресло <=± ванна с экваториальными расположениями сульфонильной группы и заместителей Ph и tBu. 1,3-Дитио-3,5-дигидро-1Н-циклоокта[с1е]нафталин-2-оксид в растворе находится в конформационном равновесии ванна-SO-e < > ванна-БО-а. Для 3-фенил-1,3-дитио-3,5-дигидро-1Н-циклоокта[ёе]нафталина-2-оксида и 3-трет-бутил-1,3-дитио-3,5-дигидро-1Н-циклоокта[ёе]-нафталина-2-оксида в растворе реализуется единственная конформация ванна с экваториальным положением SO-группы и с экваториальным положением заместителя у атома углерода С3.

2. На основе анализа данных о межпротонных расстояниях для коформационно жесткого 2-Ме-1,9,10,11,12,12-гексахлор-4,6-диоксатрицикло-[9.2.1.02'8]-додека-10-ена выявлены преимущества и недостатки известных приемов определения количественной структурной информации. Показано, что метод нормирования кросс-пика на соответствующий ему диагональный пик позволяет существенно сократить релаксационную задержку между сериями импульсов при незначительной потере в точности измерений.

3. Определены с помощью спектров ЯМР NOESY межпротонные расстояния для конформационно жесткого 2-Ме-1,9,1 ОД 1,12,121 Я гексахлор-4,6-диоксатрицикло-[9.2.1.0' ]-додека-10-ена в различных растворителях. Влияние растворителя на эти параметры в пределах точности измерений не установлено. Определены межпротонные расстояния для преобладающих конформеров 2-финил-1,3-дитио-5,6-бензциклогептен-1-оксида и трисульфида 4Н,8Н-нафто[ 1,8-ef] 1,2,3 -тритиоцина в условии медленного конформационного обмена (низкие температуры растворов).

4. Получено выражение, связывающее скорость кросс-релаксации, константу скорости обмена и интегральные интенсивности кросс- и диагональных пиков в двумерной спектроскопии ЯМР NOESY для системы двух спинов, не связанных спин-спиновым взаимодействием. Предложен подход разделения вкладов процессов кросс-релаксации и химического обмена, основанный на анализе температурных изменений интегральных интенсивностей кросс-пиков между магнитными ядрами. Корректность данного подхода доказана на примере изучения обменных процессов, протекающих в молекулярной системе: димер тетратолилмочевины каликс[4]арен тетрапентилового эфира - молекула «гостя» Сб^б в растворе C6D6 и при анализе внутримолекулярной динамики для 5,5-диметил-1,3-диоксана и трисульфида 4Н,8Н-нафто[1,8-ef] 1,2,3-тритиоцина в растворе.

1. Основы химической кинетики / С. Бенсон. — М: Мир, 1964. — 603 с.

2. Gutowsky H.S. Nuclear magnetic resonance in liquids / H.S Gutowsky, D.W. McCall, C.P. Slicter // J. Chem. Phys. — 1953. — V.21. — P. 279-292.

3. McConnell H.M. Reaction rates by nuclear magnetic resonance / H.M. McConnell

4. J. Chem. Phys. — 1958. — V. 28. — № 3. — P. 430-431.

5. Anderson R.W. A mathematical model for the narrowing of spectral lines by exchange or motion / R.W. Anderson // J. Phys. Soc. Japan. — 1954. — V. 9. — №3. — P. 316-339.

6. Kubo R.J. A general theory of magnetic resonance absorption / R.J. Kubo, Kazuhisa T. // J. Phys. Soc. Japan. — 1954. — V. 9. — № 6. — P. 888.

7. Reeves L.W., Shaw K.N. Nuclear magnetic resonance studies of multi-site 0 chemical exchange. 1. Matrix formulation of the Bloch equation / L.W. Reeves,

8. K.N. Shaw // Can. J. Chem. — 1970. — V. 48. — № 23. — P. 3641-3653.

9. Johnson C.S.Jr. Chemical rate processes and magnetic resonance / C.S.Jr. Johnson

10. In : Adv. In Magnetic Resonance / Ed. Waugh J.S. — N.Y., London: Acad. Press. — 1965. — v. 1. — Pp. 33-102.

11. Sandstrom J. Dynamic NMR spectroscopy / J. Sandstrom. — London: Acad. Press.,1982. —226 p.

12. Аганов А.В. Новые аспекты приложения ЯМР к исследованию процессовшхимического обмена / А.В. Аганов, В.В. Клочков, Ю.Ю. Самитов // Успехи химии. —1985. —Т. 54,—Вып. 10. —С. 1585-1612.

13. Аганов А.В. Спектроскопия ЯМР и молекулярная динамика органических производных элементов V и VI групп: Дис. доктора хим. наук: 02.00.04. -Защищена 17.10.86.; утв. 10.03.87. Казань, 1986. - 416 с.

14. Kaplan J. Exchange broadening in nuclear magnetic resonance / J. Kaplan // J. Chem. Phys. — 1958. — V. 28. — № 2. — P. 278-282.

15. Kaplan J. Generalised Bloch-type equations for chemical exchange / J. Kaplan // J. Chem. Phys. — 1958. — V.29. —№ 3. — P. 462.

16. Alexander S. Exchange of interacting nuclear spins in nuclear magnetic resonance. I. Intramolecular exchange / S. Alexander // J. Chem. Phys. — 1962. — V. 37. №5.—P. 967-971.

17. Binsch G. A unitied theory of exchange effects on nuclear magnetic resonance line shapes / G. Binsch // J. Amer. Chem. Soc. — 1969. — V. 91. — № 6. — P. 1304-1309.

18. Kleier D.A. General theory of exchange broadened NMR line shapes. II. Exploitation of invariance properties / D.A. Kleier, G. Binsch // J. Magn. Reson. — 1970. — V. 3, № 2. — P. 146-160.

19. Kaplan J.I. NMR chemical exchange systems / J.I. Kaplan, G. Fraenkel — N.Y., London: Acad. Press., — 1980.

20. Binsch G. The study of intramolecular rate processes by Dynamic Nuclear Magnetic Resonance // In: Topics in stereochemistry / Eds. Eliel E.L., Allinger N.L., — N.Y.: Interscience. — 1968. — V. 3, — P. 97-193.

21. Szymanski S. Lineshape function for absorption mode DNMR spectrum / S. Szymanski, A. Gyff-Keller // J. Magn. Reson. — 1974. — V. 16. — № 1. — P. 182-184.

22. Binsch G. Band-Shape analyses // In.: Dynamic Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy / Eds. Jackman L.M., Cotton F.A. — N.Y., San Francisko, London: Acad. Press. — 1975. — p. 45-83.

23. Aue W.P Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance / W.P. Aue, E. Barttoldi, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. — 1976. — V. 64. — № 5. — P. 2229-2246.

24. Jeener J. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy / J. Jeener, B.H. Meier, P. Bachman, R.R. Ernst // J. Chem. Phys.1979. —V.71, —№ 11. —P. 4546-4553.

25. Meier B.H. Elucidation of chemical exchange networks by two-dimensional NMR spectroscopy: the heptamethylbenzenonium ion / B.H. Meier, Ernst R.R. // J. Am. Chem. Soc. — 1979. — V. 101. — № 21. — P. 6441-6442.

26. Kessler H. Two-dimensional NMR spectroscopy: background and overview experiments / H. Kessler, M. Gehrke, C. Grisenger // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 1988. — V. 27, — № 4. — P. 490-536.

27. Makura S. Elucidation of cross relaxation in liquids by two-demensional N.M.R. spectroscopy / S. Makura, R.R. Ernst // Mol. Phys. — 1980. — V. 41. — № 1. — P. 95-117.

28. Bodenhausen G. Double fourier transformation in high-resolution NMR / G. Bodenhausen, R. Freeman, R. Niedermever, D.L. Turner // J. Magn. Reson. — 1977. —V. 26. —№ 1. —P. 133-164.

29. Turner D.L. Basic two-dimensional NMR / D.L. Turner // Progress in NMR spectroscopy. — 1985. — V. 17. — P. 281-358.

30. Morris G.A. Modern NMR techniques for structure elucidation / G.A. Morris // Magn. Reson. Chem. — 1986. — V. 24. — P. 371-403.

31. Bax A. A simple description of two-dimensional NMR spectroscopy / A. Bax // Bull. Magn. Reson. — 1985. — V. 7. — № 4. — P. 167-183.

32. Ernst R.R. Nuclear magnetic resonance fourier transform spectroscopy (Nobel lecture) / R.R. Ernst // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 1992. — V. 31. — № 7.1. P. 805-930.

33. Бакс Э. Двумерный ядерный магнитный резонанс в жидкостях / Э. Бакс. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1989. — 160 с.

34. Эрнст Р. ЯМР в одном и двух измерениях / Р. Эрнст, Дж. Боденхаузен, А. Вокаун — М.: Мир, 1990. — 709 с.

35. Willem R. 2D NMR applied to dynamic stereochemical problem / R. Willem // Prog. NMR spec. — 1988. — V. 20. — P. 1-94.

36. Turner D.L. Sensitivity of two-dimensional NMR experiments for studying chemical exchange / D.L. Turner // J. Magn. Reson. — 1985. — V. 61, — № 1.1. P. 28-51.

37. Bodenhausen G., Ernst R.R. Two-dimensional exchange difference spectroscopy. Application to indirect observation of quadrupolar relaxation/ G. Bodenhausen, R.R. Ernst // Mol. Phys. — 1982. — V. 47. — № 2. — P. 319-328.

38. Cutwell J.D. Two-dimensional NMR investigation of amide proton exchange in H20 solution / J.D. Cutwell // J. Amer. chem. Soc. — 1982. — V. 104. — № 1.1. P. 362-363.

39. Redfield A.G. Dynamic range in fourier transform proton magnetic resonance / A.G. Redfield, S.D. Kunz, E.R. Ralph // J. Magn. Reson. — 1975. — V. 19. — № 1. —P. 114-117.

40. Huang Y. Carbon-13 exchange maps of chemical exchange networks / Y. Huang, S. Macura, R.R. Ernst // J. Amer. Chem. Soc. — 1981. — V. 103. — № 18. — P. 5327-5333.

41. Morris G.A. Enhancement of nuclear magnetic resonance signals by polarisation transfer / G.A. Morris, R. Freeman // J. Amer. Chem. Soc. — 1979. — V. 101. — №3. —P. 760-762.

42. Morris G.A. Sensitivity enhancement in 15N NMR: polarisation transfer using the INEPT pulse sequence / G.A. Morris // J. Amer. Chem. Soc. — 1980. — V. 102. —№ 1. —P. 428-429.

43. Keeler J. Comparision and evaluation of methods for two-dimensional NMR spectra with absorption-mode lineshapes / J. Keeler, D. Neuhaus // J. Magn. Reson. — 1985. — V. 63. — № 3. — P.454-472.

44. Bothner-By A.A. Structure determination of tetrasacchoride: transient nuclear overhauser effect in rotating frame / A.A. Bothner-By, R.L. Stephes, J. Lee et al. // J. Amer. Chem. Soc. — 1984. — V. 106. — № 3. — P. 811-813.

45. Bax A. Practical effects of two-dimensional transverse NOE spectroscopy / A. Bax, D.G. Davis // J. Magn. Reson. — 1985. — V. 63. — № 1. — P. 207-213.

46. Wagner G. Exchange of two-spin order in nuclear magnetic resonance: separation of exchange and cross-relaxation processes / G. Wagner, G. Bodenhausen, N. Muller et al. // J. Amer. Chem. Soc. — 1985. — V. 107. —№ 3. — P.6440-6446.

47. Ernst R.R. Two-dimensional chemical exchange and cross-relaxation spectroscopy of coupled nuclear spins / R.R. Ernst, S. Macura, Y. Huang, D. Suter // J. Magn. Reson. — 1981. —V 43. — P. 259-281.

48. Macura S. Separation and suppression of coherent transfer effects in two-dimensional NOE and chemical exchange spectroscopy / S. Macura, K. Wuthrich, R.R. Ernst // J. Magn. Reson. — 1982. — V. 46, — № 2. — P. 269-282.

49. Ranee M. A systematic approach to the suppression of J cross peaks in 2D NOE spectroscopy / M. Ranee, G. Bodenhausen, G. Wagner et al. // J. Magn. Reson. — 1985. — V. 62. — № 3. — P. 497-510.

50. Bodenhausen G. Longitudional two-spin order in 2D exchange spectroscjpy (NOESY) / G. Bodenhausen, G. Wagner, M. Ranee et al. // J. Magn. Reson. — 1984. —V. 59. — № 3. — P. 542-550.

51. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / Э. Дероум. — М.: Мир, 1992. —401 с.

52. Solomon I. Relaxation processes in a system of two spins / I. Solomon // Phys. Rev. — 1955. — V.55. — № 9. — P. 559-365.

53. Bloembergen N. Relaxation Effects in Nuclear Magnetic Resonance Absorption / N. Bloembergen, E. M. Purcell, R. V. Pound // Phys. Rev. — 1948. — V. 73. — P. 679-712.

54. Абрагам А. Ядерный магнетизм / А. Абрагам. — M.: Изд. ин. лит., 1963. — 552 с.

55. Сликтер Ч. Основы магнетизма / — М.: Мир. 1981. — 448 с.

56. Минкин В.И. Теория строения молекул / В.И. Минкин, Б.Я. Симкин, P.M. Миняев — Ростов-на-Дону: Изд-во Феникс, 1997. — 558 с.

57. Jackman L.M. Dynamic Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy / L.M. Jackman, F.A. Cotton. — N.Y., San Francisco, London: Acad. Press, 1975. — 660 p.

58. Boelens R. Iterative procedure for structure from proton-proton NOEs using a full relaxation matrix approach. Application to a DNA octamer / R .Boelens, T.M.G. Koning, G.A. van der Marel, R.Kaptein at al. // J. Magn. Reson. —1989. — V. 82. —P. 290-308.

59. Andersen N.H. Quantitative small molecule NOESY. A practical guide for derivation of cross-relaxation rates and internuclear distances / Niels H. Andersen, Hugh L. Eaton; Xiaonian Lai // Magn. Reson. In Chem. — 1989. — V 27, — P. 515-528.

60. Macura S. Full-matrix analysis of the error propagation in two-dimensional chemical-exchange and cross-relaxation spectroscopy / S. Macura // J. Magn. Reson. —1995. —V. 112. —P. 152-159.

61. Сергеев H.M. Исследование замещённых циклогексанов с помощью спектроскопии 13С / Н.М. Сергеев, О.А. Субботин // Усп. Хим. — 1978.— Т. 47, — Вып. 3. — С. 477-507.

62. Самитов Ю.Ю. Применение спектроскопии ЯМР для изучения пространственной структуры гидрированных гетероциклов /Ю.Ю. Самитов //ХГС. 1980. —№11.

63. Ионин Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, А.И. Кольцов. — Л.: Химия, Л/О, 1983. — 269 с.

64. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР / Н.М. Сергеев — М.: Изд-во МГУ, 1981.279 с.

65. Эмсли Дж. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения / Дж. Эмсли, Дж. Финей, А. Сатклиф : в 2-х т. — М.: Мир, 1968. — Т. 1. — 630 с.

66. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / X. Гюнтер. — М.: Мир, 1984.-478 с.

67. Самитов Ю.Ю. Атлас спектров ЯМР пространственных изомеров / Ю.Ю. Самитов Т. 1. — Казань, Изд-во КГУ, 1978. — 205 с.

68. Леви Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков органиков / Г. Леви, Г. Нельсон. — М.: Мир, 1975. — 295 с.1'X

69. Breitmaier Е. С NMR spectroscopy. Methods and application in organic chemistry / E. Breitmaier, W. Woelter. — Weinheim, N.Y.: Verlag Chemie, 1978.322 p.

70. Wehrli E.W. Interpretation of 13C NMR spectra / E.W. Wehrli, T. Wirthlin. — London, N.Y., Rhein: Heyden, 1976. — 310 p.

71. Климовицкий Е.Н Конформационный состав 1,3-дитиа-5,6-бензциклогептен-S-оксида по данным динамической спектроскопии ЯМР 13С и *Н / Е.Н Климовицкий, Шайхутдинов Р.А, Клочков В.В, P.M. Аминова и др. // ЖОХ. — 1998. —Т. 68. —Вып. 11. —С. 1864-1866.

72. ЛатыповШ.К. Исследование влияния среды на параметры конформационных превращений ряда средних гетероциклов методом динамического ЯМР: Дис. канд. физ.-мат. наук: 01.04.14 / Каз. гос. ун-т. — К., 1990. —186 с.

73. Клочков В.В. Динамический ЯМР карбо- и гетеро-циклов среднего размера: Дис. д-ра. хим. наук: 02.00.03, 02.00.04 / Каз. гос. ун-т. — К., 1991. — 406 с.

74. Климовицкий Е.Н. Синтез и конформации восьмичленных дитиаацеталей с нафталиновым фрагментом / Е.Н. Климовицкий, К.А. Ильясов, Ш.К. Латыпов, В.В. Клочков и др. // ЖОХ. — 1987. — Т. 57. — Вып. 10. — С. 2207-2213.

75. Шайхутдинов Р.А. Стереодинамические свойства гетероциклов среднего размера в растворах по данным одно- и двумерной спектроскопии ЯМР: Дис. канд. физ.-мат. наук: 01.04.14 / Каз. гос. ун-т. — К., 1998. — 129 с.

76. Lambert J.B. Carbon-13 chemical shifts of pentamethylene heterocycles / J.B. Lambert, D.A. Netzel, H-n. Sun, K.L. Lilianstrom // J. Am. Chem. Soc. — 1976. —V. 98. —№ 13. —P. 3778-3783.1.5 *

77. Barbarella G. С NMR of organosulfur compounds. I. The effects of sulfur substituents on the ,3C chemical shifts of alkyl chains and of S-heterocycles / G.

78. Barbarella, P. Dembeck, A. Garbesi, A. Fava // Org. Magn. Res. — 1976. — V. 8. — №2. —P. 108-114.

79. St-Amour R. The conformational propeties of seven-membered heterocycles: 1,3-dioxacyclohept-5-ene and its 2-substituted derivatives / R. St-Amour, M. St-Jacques // Can. J. Chem. — 1981. — V. 59. — P. 2283-2289.

80. States D.J. A Two-Dimensional Nuclear Overhauser Experiment with Pure Absorption Phase in Four Quadrants / D.J. States, R.A. Habernkorn, D.J. Ruben // J. Magn. Reson. — 1982. — Vol. 46. — N2. — P. 286-292.

81. Olejniczak E.T. Quantitative Measurement Using Pure-Phase Two-Dimensional Exchange Spectroscopy / E.T. Olejniczak, J.C. Hoch, C.M. Dobson, and F.M. Poulsen // J. Magn. Reson. — 1985. — Vol. 64. — N2. — P. 199-206.

82. Самитов Ю.Ю. Стереоспецифичность констант ядерного спин-спинового взаимодействия и конформационный анализ / Ю.Ю. Самитов. — Казань.-Изд-во Казанского университета, 1990. — 152 с.

83. Латыпов Ш.К. Влияние растворителя на термодинамические параметры конформационных превращений: псевдоэффекты среды / Ш.К. Латыпов, В.В. Клочков // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1990. — №1. — С. 41-46.

84. Клочков В.В., Латыпов Ш.К., Юлдашева Л.К., Аганов А.В., Ильясов А.В., Арбузов Б.А. // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1987. — № 3. — С. 545-548.

85. Van der Ven, Frank J.M. Multidimensional NMR in liquids: basic principles and experimental methods. — N-Y; Toronto: Wiley-VCH, 1995. — 399 p.

86. Atkins P.W. Physical Chemistry / P.W. Atkins. — Oxford; Melbourne; Tokyo: Oxford University Press, 1990. —995 p.

87. Jakman L.M. Dynamic Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy / Eds.: L.M. Jakman, F.A. Cotton part I. — N.Y.: Acad. Press., 1975. — 660 p.

88. Wagner G. Elucidation of chemical exchange networks by two-dimensional NMR spectroscopy: the heptamethylbenzenonium ion / G. Wagner, G. Bodenhausen,

89. N. Muller, R. Ernst, K. Wuthrich // J. Am. Chem. Soc. — 1985. — V. 107. — №23. —P. 6440-6446.

90. Shimizu K.D. Synthesis and Assembly of Self-Complementary Calix4.Arenes / K.D. Shimizu, J Rebek Jr // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol. 92. — P. 12403-12407

91. Mogck O. Hydrogen bonded homo- and heterodimers of tetra urea derivatives of calix4.arenes / O. Mogck, V. Bohmer, W. Vogt // Tetrahedron. — 1996. — Vol. 52. —P. 8489-8496.

92. Mogck O. NMR Studies of the Reversible Dimerization and Guest Exchange Processes of Tetra Urea Calix4.arenes Using a Derivative with Lower Symmetry / O. Mogck, M. Pons, V. Bohmer, W. Vogt // J.Am. Chem.Soc. — 1997. — V. 119. — № 24. — P. 5706-5712.

93. Bohmer V., Mogck O., Pons M., Paulus E.F. Reversible dimerization of tetraures derived from calix4.arens. In: NMR in Supramolecular Chemistry / Ed. by Pons M. Dordrecht; — Boston, London: Kluwer Acad. Publishers, 1999. — 337 p.

94. Klochkov V.V., Molins M.A., Vysotsky M.O., Bohmer V., Pons M. / Abstr. of reports an workshop «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures». Kazan, Russia. 2000, September 22-24, — P. 15.

95. Jackman L.M. Dynamic Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy / Eds. L.M. Jackman, F.A. Cotton. —N.Y., San Francisco, London: Acad. Press, 1975. — 660 p.

96. Oki M. Application of dynamic NMR spectroscopy to organic chemistry / M. Oki.

97. N.Y.: VCH Publishers, Inc. 1985. — 423 p.

98. Орвил-Томас В.Дж. Внутреннее вращение молекул / В.Дж. Орвил-Томас //1. М: Мир, 1977. —510с.

99. Казань, Йошкар -Ола: Изд-во Марийск. гос. технич. ун-та, 1999. 102.