Эффективные дескрипторы количественных соотношений структура-свойство и структура-активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

РГ6 од

На правах рукописи

.ИСАЕВ Павел Павлович

ЭФФЕКТИВНЫЕ ДЕСКРИПТОРЫ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ СООТНОШЕНИЙ "СТРУКТУРА-СВОЙСТВО" И "СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ"

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Вороне* - 1994

Работа вшолнена на кафедре общей фнзшси Воронежского государственного педагогического ушаерситота.

Офицаалышв оппоненты.

доктор химических наук И.К. Маршаков (Воронеж, Университет)

доктор хншческих наук ЮД. Лебедев (Иваново, Ин-т химии неводоих

растворов РАН)

доктор нвдческих наук Г.Н.- Роганов '(Могилев,технологический ин-т)'

Ведущая организация: Саратовский ■ государотвешшй ушторситет

Защита состоится " " 'шона. 1994 г. в 15=4 чао. на заседании специализированного совета Д 063.48.05 по дашчешЕм наукам при Воронежском ордена Ленина государственном университете имени Ленинского комсомола по адресу:' 394693, Вороник, Университет-:, екая площадь, 1, ВГУ, хшичоитй'факультет, ауд.439. .

С диссертацией мощгс ознакомиться в' научной библиотеке ВГУ.

АвюрэСЕерат разослан #» с/СбоЗи___1994 г. '

Учения секретарь специализированного совета, кандидат химических наук,

1

О.Б. Яи?н«о.

ВВЕДЕНИЕ

Необходимость понимания и характеристики свойств химических соединений давно представлялась задачей первостепенной важности. В 1842 г, появились две пионерские работы немецкого химика Коппа, в которых была высказана идея о том, что физико-химические свой- -ства отдельных членов ряда родственных соединений могут быть пред-, сказаны по их положению в матрице, отражающей, в некоторой степени, молекулярную структуру. По осям матрицы представлены последовательные члены ряда и некоторые измеряемые параметры, например, температура кипения. Построив такие 'корреляции для многих рядов соединений, Копп положил начало множеству последующих работ по исследованию аддитивных свойств соединений

Попытки описать свойства соединений с помощью ' математических моделей впервые были предприняты около 120 лет назад. В конечном итоге этот подход привел к тому, что был осознан факт важности структуры соединений, как определяющий их свойства. В течение столетия предпринимались' попытки охарактеризовать соединения, в Частности, с помощью алгебраических символов (Гордон, Алексеев, 1900), математических матриц (Баландин, 1935), химических графов (Силь-вестр-Пойа, 1878, 1936)., химических связей и их окружения (Татев-ский, 1953, 1991), структурных фрагментов первого 'окружения атомов в молекуле (Бенсон, 1958, 1969), (Лебедев-Орлов, 1993), -функциональных блоков в молекуле (Кабо-Роганов, 1988, 1993), атом-' атомных взаимодействий по структуре молекулы (Берннтейн-Папулов, 1952, 1960, 1977) и т.д. Исследования,' таким образом объединились для того, что бы найти удобные представления химических структур с помощью математических инвариантов, в которые"заложен,с самого начала, ясный физический смысл, и которые, в последующем, будем- называть дескрипторами.. В настоящее время уже виден результат этих ' непрекращающихся попыток, состоящих в повсеместном использовании химических дескрипторов и поиске разнообразных структурных инв'ари-' антов для соотношений <структура-свойство-актиЕ1:ос'ть>.

Определение связи между структурными показателями, биологи-, ческой активностью и свойствами - важный аспект' фундаментальней науки, результаты которого на практике используются 'для рещенйя двух задач: классификации существующих химических соединений по видам полезных физико-химических свойств, физиологической й фарйа-

кологической активностей, и конструирования новых веществ с априорно заданными видами свойств и активности.

Система поиска эффективных дескрипторов, связывающая их в единое уравнение или систему уравнений, является структурно-инфор-ыационным анализом, который в настоящее время реализуется в виде трех методологических подходов: 1) на основе <априорных> известных фундаментальных закономерностей, связывающих структурные показатели с физико-химическими параметрами молекул, их биологическими или фармакологическими'свойствами; 2~) на основе сравнения структурных показателей тестируемых соединений с аналогичными показателями веществ с известными свойствами; 3) на основе эмпирических корреляционных зависимостей между определенными структурными показателями и величиной свойств или активности. Корреляции <структура-свойство -активность) являются объектом значительного теоретического интереса в химии. В широко используемых В настоящее время расчетных схемах, применяется в той или иной форме эмпирическая параметризация. Обнаружено, что константы регрессионных уравнений, основанные на структурных'дескрипторах соотносящимися с вкладами атомов, связей, фрагментов и т.п. дают во многих случаях превосходные корреляции с многочисленными молекулярными свойствами, включая также некоторые виды биологической активности. Но необходимо определить полные последовательности эффективных дескрипторов, которые позво-лилй бы сравнить молекулярные формы и сделать выводы относительно сходства между различными структурами и особенностями их физико-химических и физиологических свойств,, что объединяет все три методологических подхода и приводит к новому направлению в исследовании количествешг'х соотношений <структура-свойства> (КССС) и <структура-активность> (КССА). Разработка подходов в поиске эффективных дескрипторов для анализа и прогнозирования физико-химических и фармакологических свойств конкретного и весьма обширного класса химических соединений и составляет цель данной работы.

Со свойствами веществ имеют дело ученые и инженеры различных специальностей. Физические свойства чистого вещества непосредственно зависят от природы молекул, из которых оно состоит. С другой стороны обобщение физико-химических свойств веществ требует полного понимания структурной организации и поведения молекул,что в настоящее время не всегда возможно.Однако для исследователя остается возможность встать на путь нахождения и дальнейшего использование

эмпирических или полуэмпирических соотношений, при этом наиболее важный момент состоит в установлении границ их применения. Поэтому доминирующим теоретическим исследовательским аппаратом стали КССС и КССА, Для построения подобных соотношений необходима надежная база данных, создать которую возможно, опираясь на хорошие справочники по физико-химическим и физиологическим свойствам индивидуальных веществ или непосредственные измерения. Но такие базы не будут обладать требуемой полнотой для поисковых исследований.

Обычно, когда не удается найти ни одного необходимого экспериментального свойства, приходиться его рассчитывать или- предсказывать. Расчеты могут основываться на теории, на корреляции опытных данных, или на комбинации того и другого. Возможно построение теоретического соотношения, которое не является универсально справедливым, но- может тем не менее применяться во многих случаях. Однако должен существовать способ сценки предельных значений, за которыми простой расчет приводит к недопустимым ошибкам. ■

Создание системы поиска эффективных дескрипторов, основанной lia надежной физико-химической модели и удовлетворяющей вышеперечисленным требованиям и определяет актуальность выбранной темы;

Разработка фармацевтических лекарственных препаратов является одной из важнейших прикладных областей физической химии. Создание одного единственного лекарственного препарата может потребовать в целом 8-20 лет. Б настоящее время оказывается удачным одно из 1Û5 испытаний возможных новых лекарственных препаратов. Исключительно большое-число возможных структур, которые необходимо исследовать, иллюстрируется тем фактом, что одна структура и 2,0 заместителей, присоединенные к шести различным положениям, приводит к полному числу исследуемых структур, равному 206,а если в структуре имеются гетероатомы, то число структур для исследования становится астро- ' комическим. Поэтому предварительная задэча упорядочивания химических структур и их однозначного описания, решается с помощью мощно-, го формального аппарата математической теории перечисления химических графов. Необходима процедура, позволяющая миновать некоторое утомительные, стадии исследований и значительно сократить время разработки препаратов. Поэтому поиски эффективных дескрипторов приобретают все возрастающую по своей важности роль в химических и биокедшдинекиу исследованиях.

В связи с поставленными целью и актуальностью заявленной-темы ставились и решались следующие задачи: . •

- разработать систему поиска эффективных физико-химических дескрипторов, использующую теоретические по форме уравнения с эмпирическими корреляциями констант, значения которых не даются теорией, -'установить форму взаимосвязи дескрипторов'со структурой молекул. Так каре именно - структура определяет величину .доминирующий тин межмолекулярных сил и'определяет энергетический потенциал-молекулы;

- найти особенности структуры молекул соотнесенные с характеристиками атомов,, групп.атомов', типами связей и Т.п., и показать,, что значение интегрального-.свойства, определяется алгебраическим действием .■ Провести, численые расчеты и сравнительный анализ с экспериментальными данными. Проверить прогностические .возможности, ВЫ7 веденных уравнений КССС и КССА: • '

- методами .математического' моделирования найг^ .КССА для конкретно- •' го вида биологической.активности, используя найденные 'эффективные физико-химические'дескрипторы.и их'.взаимные Преобразования." ' .•

Научная новизна полученных в работе теоретических и эксперц-. ментальных результатов определяется "тем., что в-'ней'впервые"..-. .'

- создана физуко-химичегкая'модель'-системного поиска -, эффективных

- дескрипторов для КССС и КССА на основе представления энергии образования молекулы в вид?: суммы энергий попарных взаимодействий ' атомов и суммы энергий'взаимодействия соответствующих- двухатомных внутримолекулярных фрагментов со Е.сем ближайшим молекулярным окружением в газовой, иидкой -и твердой фазах; '

--: разработан >ононенолсгнческий метод, определения - энергетических характеристик и связанных с ними физико-химических свойств заме. щенны,: септических вечеств и их гетероапалогов во всех фазовых состояниях с химической точностью ;•

- найденн законом;*, Ч'^ти в.зависимее*., биологической активности ,1. -¿лоДуемых соединении от ;:х. фиэико-химических свойств (дсскрипг тор о») основе' моделирования ьида и ф^рмы энергии взаимодействия нр«парэ.тов друг с-другом и надмолекулярными 'структурами; .

- исследована 'роль эффпкт-ов сопряжения и сверхсопряжения для насыщениях заместителей в передаче взаимодействия по цепи молекулы и в формировании величины аффективных -дескрипторов;

- найдено, что вид и форма феноменологических уравнений идентичны при списании'свойств веиесчв во всех фазовых состояниях, а эф-

фекты неаддитивности в замещенных ненасыщенных соединений могут быть полностью описаны а райках базовой физической модели;

- разработана система алгоритмов и программ сервисного обеспечения поиска эффективных дескрипторов для КССС, КССЛ и параметров электронной структуры исследуемых молекул;

- установлено теоретическое распределение всех изомеров замещения бензола и его гетероаналогов по семействам;

- вычислены стандартные энтальпии образования в различных фазовых состояниях всех возможных метил-, метилэтил- и нитропроизводных бензола, метилзамещеиных пиридина и нолиазйнов.

На защиту выносятся следующие основные положения и выводы;

1. Оптимальная система поиска эвристических зависимостей КССС и КССА строиться на основе уравнений следующих из физико-химической модели представления энергии образования молекулы в виде суммы энергий всех возможных попарных взаимодействий атомов' в газе, ' и плюс суммы энергий соответствующих двухатомных внутримолекулярных фрагментов со всем ближайшим молекулярным окружением в жидкости или в твердом теле', что позволяет определить эффективные Дескрипторы для КССС и КССЛ как параметры-этих уравнении.

2.1 Феноменологические уравнения для расчета физико-химических свойств исследуемых молекул в жидкой или твердой фазе полностью, идентичны аналогичным соотношениям для прогнозирования свойств.соединений а состоянии идеального газа в-пределах одного родственного по. структуре конденсированного состояния класса репеств ' ■

3. На основе исходной физико-химической модели получены феноменологические уравнения, параметры которых являются эффективными дескрипторами КССС. Энтальпии образования во всех фазовых'состояниях 13 монофункциональных производных бензола могут быть вычислены по формуле содержащей пять параметров, 92 представителей ряда ХУ-зэмещенных бензола по формуле с 12, постоянными, 22' константы определяют 430 представителей ряда ХУ2-замеи;егашх бензола и т.д'.

(X, У, 2, . . . = -СН ,-МО , ... -любые одновалентные заместители)'. Аналогичные формулы для расчета энергии образования молекул ряда замещенных шестичленных гетеролтлол.

4. Математические модели процесса' анестезин, позволявшие определить эффективные дескрипторы КССА, которые формируются на основе физического анализа процесса вчапмоцпйетвия- молекул препарата с поверхностью Гнюмембраны.

5. Эвристические соотношения вида

. 1.я(МВС) = К^) (I = 1,2,3,4) (I)

где дескрипторы 0 = !МН }, {МН -I), [дН }, (V -/"т '} зависящие от

I (1 й V . ь ь

молекулярной рефракции, потенциала ионизации, энтальпии испарения, мольного объема, нормальной температуры кипения чистой жидкости препарата и определяют эффективность его анестезирующего действия, а рСОЭ-бипараметрическая линейная функция дескриптора. Систему поиска численных значений для КССА по дескрипторам исходной физико-химической модели с помощью разработанных алгоритмов и программ специализированных методов. _

Практическая ценность разработанной Методики состоит в том, что создана'обобщенная.теоретическая техника.-, которая может быть заложена в основание автоматизированной системы, предназначенной для определения физико-химических свойств веществ, и связанных с ними видов биологической активности.в больших массивах данных, которые в основном исключают работу на животных как тест-объектах: Информация,, полученная с помощью подобной системы, для многих задач является -предварительной;, она служит для отбора соединений, тестируемых-затем традиционными методами, тех 'отраслей науки, и практики, для которых она предназначена; В других случаях эта информация будет являться достаточной й конёчно.л.

Полученные соотношения могут Попользоваться в термохимических и биофизических расчетах. Найденные энтальпии образования и другие физико-химические-характеристики исследуемых веществ ' могут - 'быть взяты как предварительные в термохимическом и физиологическом эксперименте, особенно в том, где разделение изомерных смесей затруднено. Установленные закономгрности полезны "я разработке более совершенных расчетных схем. Разработанная методика будет способствовать прогнозированию термодинамических и фармакологических свойств веществ и организации направленного синтеза' соединений с заранее заданным .спектром физико-химических свойств.

Апробация работы. Основные материалы, содержащее:; в .диссертации докладывались и обсуждались н? XVIII Всесоюзном съезде но спектроскопии (Горький', 1977), зональной кпнференцкн по яьпш и химической технологии (Тобольск, 1977.), V межвузовской конференции "Современные проблемы неорганической -химии" (Ленинград,. 1978), XI Международном конгрессе по кристаллографии (Варшава, 1978), конф.е-

ренции по межмолекулярным взаимодействиям м конформациям молекул (Баку,1978), II Всесоюзном совещании по органической кристаллохимии (Звенигород, 1978), конференции молодых ученых Верхневолжья (Калинин, 1979), конференции молодых ученых Калининского -госуниверситета (Калинин, 1980), V Всесоюзном симпозиуме по межмолеку-лярцьш взаимодействиям м конформациям молекул (Алма-Ата, 1980), II Всесоюзном симпозиуме но биомембранам (Ташкент; 1980), VI- Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул (Вильнюс, 1982), I Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982), Всесоюзной школе по квантово-химическим и феноменологическим методам (Москва, 1987), Всесоюзном симпозиуме по динамике атомно-молекулярных процессов (Черноголовка, 1987), Всесо^ юзном координационном совещании по квантовой химии (Вильнюс,1989), юбилейной конференции к бО-'^етию Брянского госпединститута (Брянск, 1990), Всесоюзной школе-семинаре по внедрению ЭВМ-в пре'пода-за-ние дисциплин физического цикла в педвузах (Москва, 1990), I Европейском конгрессе по фармацевтической химии (Амстердам, 1992), Всемирном конгрессе по теоретической органической химии 'ÍATOC'93 -(Тойохаши, 1993), всесоюзных школах по квантовой химии (Волгоград, 1977; Саратов, 1979; Чимкент, 1980; Караганда, 1982)', регулярных отчетах координационного бюро по квантовой химии и теории строения вещества АН (Вильнюс, 1985, 1987,1989), и научных семинарах Московского госуниверситета, Воронежского госпедуниверсите'та, Белорусского госуниверситета; Института химической физики и -Института .высоких температур РАН (Москва).

Публикации Результаты диссертационной работы опубликованы в 44 работах, 31 из них включены в список публикаций автореферата.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав 1-4, пяти приложений А-Д, завершающих резюме илг-ч заключений, выводов и списка цитированной литературы. Общий объем диссертации 37 i страниц, включая 20 рисунков, SA таблицы и оглавление . Список цитированной литературы содержит 476 наименован;^.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В главе 1, в ее первом разделе, проводится анализ структуры молекул исследуемого ряда веществ, в котором, исследованы .изомеры замещения производных бензола, его моно- и полигетероцпклических аналогов. В исходной части главы разрабатываются основания матеча-

: а

тического аппарата теории перечисления изомеров, опирающиеся на теорию перечисления графов (теорию Пойа). В качестве примера, иллюстрирующего глубину и возможности разработанной методики выполнен анализ изомеров замещения и установлено распределение по семействам для координационных полиэдров с КЧ=6. Главные же объекты исследования -.бензол и его моно- и полигетероциклы изучены весьма подробно. Для-них получены формулы симметрии, циклические индексы, найдены все возможные изомеры замещения при произвольном числе замещающих функциональных групп и установлено их распределения по семействам. Во втором разделе главы приведены результаты формального описания молекулярной структуры посредством матрицы связей.

' Первая глава посвящена определению теоретического числа возможных изомеров замещения исследуемого класса веществ, что . сажио для работы программ обработки структурной информации и вывода' основных рабочих формул, Нахождение полного числа изомеров в рядах замещенных бензола и его гетероаналогов основывается на теории.перечисления графов (методе Пойа). Под теорией перечисления' графов понимают ту область комбинаторного анализа, которая-характеризуется введением соотношений эквивалентности (на множестве объектов перечисления) относительно заданной группы подстановок, естественно связанной- с изучаемыми объектами. Метод Пойа распространяется на любую геометрическую структуру, если относительно ее . задана группа симметрии. Точечная группа симметрии изоморфца соответствующей симметрической rpvnne подстановок

* 1 2 3 S '

Можно рассмотреть группу подстановок G с числом элементов п и числом переставляемых элементов s. Всякая подстановка группы мс.вет быт.ь разложена на произвёдение циклов. Подстановка имеет тип (j j2.---.J если содержит циклов первого порядка, ja циклов

второго порядка.....,j -циклов б-ого порядка, тогда + 2jz +...

...+ sj = п есть общее число переставляемых .элементов. Циклический индекс группы G,. обозначаемый Z(G) представляет собой многочлен от переменных f , í , . .., f , определяемый формулой

z(G) - .п f;*tu> (2).

|G| L. ' 2 n |G| Í- I i k

gsG k~l

Если имеется множество объектов ЦЦ,Ш ..... совокупность

которых называется запасом фигур,.то ряд относительно переменных

h,х,у,..., который перечисляет элементы множеств {Н},(Х},...е [ф] называют перечисляющим рядом для [ф] (3). Согласно теореме Пойа и <р (h,x,y, . . .) = h + х + у + .. . (3). следствию из нее, чтобы получить перечисляющий степенной ряд неэквивалентных относительно группы подстановок & конфигураций из запаса фигур [»], нужно подставить перечисляющий степенной ряд для [»] в циклический индекс для G, а коэффициент при Нгхяур... в Z(G,h+x+y+...) равен числу G - эквивалентных классов, г- подмножеств множества [Н), q - подмножеств множества (X), р - подмножеств множества (Y), ... ш - подмножеств множества ,{Z].....

Для любой молекулярной системы, отнесенной к тбчечной группе симметрии можно определить изоморфную ей группу подстановок." элементов - заместителей природы h,x,y,...(например- атомов водорода, метальных, и.т.п. групп). Число изомеров этсй молекулы, как следует из теоремы Пойа', равно числу неэквивалентных относительно G конфигураций, сбразованых из набора различных частиц [h, х, у, ...}.

Для ядерного остова исходного члена ряда определяют .точечную группу симметрии. Каждая операция симметрии, обменивая места возможного замещения, образует циклы (в математическом смысле), Поря-■ док -цикл" раЕен числу элементов участвующих в перестановках. Для К нетождественных операций симметрии указанная процедура выражается с помошью циклического индекса данной операции К fff*3'. .. , по. Ilm

называющего наличие а циклов порядка 1,, ß циклов порядка га и т.д. Выражение (4) называется циклическим индексом (ЦИ) молекулы или ее

(Е К,)'1-! K.f-ff.".. . (4)

формулой симметрии. С помощью подстановок

f«= (h4 X1+ 1+ _ fß- (h"4 xra+.y'"+ ...f (5)

1 m

формула симметрии преобразуется в производящую функцию

hn + Phn"'x + Qhn"2x2 + Rh""2xy +... ' (6)/

гле-n - число мест возможного замещения, я коэффициенты 1, Р, Q, Р.,..., в соответствии с теоремой Пойа, равны числу изомеров, замв-"]ения данного типа. Численное значение коэффициентов 1, Р, Q,..'. находим, применяя формулу биномиального разложения.

Замещенные бензола, его гетероаналоги являются основным классом исследуемых веществ, прикладной аспект теории Пойа в отношении которых приводится особенно подробно.Бензол является высокосимметричной молекулой и относится к точечной группе Dah, которой соответствуют 24 операции симметрии: B,2Cg(Z)\2C*« 2Сз_.С^» С^, ЗС2 . ЗС^,

1 1

сгу , Зо-^ , , 2Бз , а , и которые определяют ЦП данных операций.

Суммируя все ЦИ и деля их на число операций симметрии группы О получаем ЦИ молекулы бензола или ее формулу симметрии

(1/12) • ^е + 211 + 211 + АР + 31" 2£ 2\ (7),

II б 3 2 121

которая позволяет последовательно исследовать все возможные типы изомерии замещения бензола. Так для изомеров замещения Х-производ-ных бензола (Х=СН ,N11 ,...) перечисляющий ряд имеет вид 1 + х, что позволяет записать', их производящую функцию

1 + х + Зхг + Зх3 + Зх" + х5 + х6 (8),

которая показывает,что имеется 13=1+1+3+3+3+1+1 членов в ряду X-производных бензола, которые размещаются по семействам; С6Н6~ один изомер,С Н X ~ один изомер, СИХ -три изомера, С Н X - три изоме-

6 5 624 6 Э 3

ра, С Н X - три изомера, С ИХ - один изомер, С X - один'изомер.

6 2 4 6 5 6 .6

Случай изомерии Х-производных ■бензола тривиален.Но уже в случае двух различных заместителей X и У задача нахождения полного числа изомеров в ряду Д-произво'дных бензола и их распределения по семействам становится сложной. Анализ ХУ-замещенных бензола проводится с помощью подстановки вида (Ь+х+у) или (1+х+у) в (7). Производящая функция ХУ-производных бензола..приобретает следующий вид,

(1/12) • {(-1 + х + .у)6 + 2(1 + х6+ у6) + 2(1 + х3+ у3)2 + + 4(1 + х?+ у2)3 + 3(1 + х + у)2(1 + Хг+ у2)*} (9).

алгебраическое преобразование которой к виду аналогичному (8) определяет число членов ряда ХУ-замещенных бензола (92'члена),' распределенных по 7 семействам Ь6,115х, Ь4х2, Ь4ху, Ь3х3,Ь3х2у, Ь2Х2у2, содержащих по 1,1,3,3,3,6,11 изомеров. В общем" случае, используя подстановки (5) получим все изомеры.замещения бензола, распределенных на 11'семейств: И6 ,Ь5х,Ь4х2 ,Ь"ху, Ь3хэ ,Ь3хгу, 113хуг,И2хгу2, ^2х2.уй, Ь2хуги, Ихугиу, содержащих соответственно по 1,1,3,3,3,6, 10,11,16,30,60 изомеров.

Если в углеродном-скелете молекулы бензола произведено замещение одного из атомов цикла на гетероатом, то получам моно^етеро-циклическую (МГ) молекулу, содержащую 5 мсст возможного замещения. Любой плоский МГ относится к точечной группе симметрии С и имеет следующие элементы симметрии Е, С (й), с'*2', сопределяющие соответствующие ЦИ. Суммируя все ЦИ, получаем формулу симметрии МГ (1/4)-Ц5+ I5) = (1/2) • (Г5»- Г'Г2) (10).

1.12 12 1 1 1 Р.

Осуществляя подстановки вида (1 + х) в ЦИ формулы (10), ис-

следуем производящую (функцию числа изомеров Х-замещенных МГ. . (1/2) • ((1+х)5 + (1+х)(1+х2)2} = 1+ Зх+ 6х2+ 6х3+ Зх4+ х5 -(11).

Формула (11) показывает, что ряд Х-замещенных Мб содержит 20 членов, которые распределяются в зависимости от числа замещения р следующим образом: С Н О- 1 изомер,С Н Хй- 3 изомера, С Н X б- -6

5 5 5 4 5 3 2

изомеров, С Н X б- 6 изомеров, С НХ б- 3 изомера, С X б- 1 изомер.

5 2 2 5 3 5 5

При подстановке (1 + х + у) в Цй формулы (10), получаем производящую функцию числа изомеров ХУ-произВодных моногетероцикла МГ (1/2)■{(1 + х + у)5+ (1 + х + у)(1 + х2+ у2)2) (12),

по которой определяем 135 изомеров замещения этого ряда веществ. Анализируя Ьхугиу-производные Мб получаем все возможные изомеры и их распределение- по семействам. Определяя подстановку вида (4) в ЦИ находим, что замещенные молекулы шестичленных плоских МГ разбиваются на 7 семейств: Ь5 ,Ь4х-,-Ь3хг /п3ху ,Ьах2у ,112хуг .Ьхуги, содержащих соответственно по 1,3,6,10,16,30,60 изомеров.

Молекулы плоских бигетероциклов (БГ) содержат 4 места возмож-. него замещения и представляют собой все случаи скелетной изомерии при наличии 2 заместителей (2 гетероатома в цикле). 'Например, это могут быть диазины, элементы-симметрии которых -

a) 1,2-БГ, Е,Сэ.сг(хг 1,сг^' (1/2)-!^+^) (13)

b) 1,3-ВГ, Е,Сэ,<т^2>,сг'уг) (1/2).{!4+ (14)

c) 1,4-БГ, Е, ЗСг, ^"Усг;*2|(г'хг;а (1/4)-(£4+ 3^] '(15).

Подстановка вида (1 + х) определяет вид и число изомеров Х-замещен'ных плоских бигетероциклов (БГ):

a) 1,2-БГ: (1/2) • ((1+х)"+ (Ьх2 )2 )=142х+4х3+2х3+ х4 (16),

b) 1,3-БГ: (1/2) • ((1+х)4+(1+х)2( 1+х7') }=1-* Зх+4хя+Зх3 -1-х1 (17),

c) 1,4-БГ:- (1/4)-((1+х)4-КЗ(их2)2}=^х+Зх2+х3+ {10). Задавая подстановку'вида (Ь+х^у+г) в формулу симметрии находим вид, число и распределение по семействам изомероз замещения плоских бигетероциклических соединений: для а),Ь),с) Ь4- по одному изомеру; -Ьэх-- 2,3,1 изомер соответственно; Ьгх2~ 4,4,3; Ь3ху— 6,7, 3; Ихуг- 12,12,6. Откуда легко определить полное число изомеров в каждом ряду; 127, 145, 70 -для а), Ь) и с). Совершенно аналогично нежно исследовать любые гетероциклы бензола с произвольным числом гетероатомов в цикле. Следует отметить, что изомерия скелетного замещения подчиняется тем же самым преобразованиям симметрии, что и изомерия возникающая при замещении атомов водорода на функциональную группу X. Поэтому и другие свойства этого обширного класса

веществ также будут объединены общими закономерностями.

Матрица связей (МС) является способом представления молекулярной структуры, в котором каждый атом, каждая связь, за исключением некоторых особых случаев, кодируются по отдельности и обозначаются явным образом. Правила составления, матрицы связей МС просты и легко применимы для кодирования структур-любой сложности.Главная диагональ МС включает коды атомов структуры (атомный номер по периодической таблице). Недиагональный элемент МС а^ содержит информацию о связи между 1-м и ^м* атомами и является кодом данного типа связи. Последовательность нумерации .атомов в структуре произвольна и соответствует последовательности расположения . кодов атомов на главной диагонали МС. Равенство недиагонального элемента а нулю означает отсутствие связи между атомами 1 и Задание

определяет МС всю необходимую структурную информацию для расчетов физико-химических дескрипторов.

В главе 2, центральной по своему Содержанию, разрабатывается главная феноменологическая идея, на основе которой строятся - все КССС и КССА .-В орьову всех анализируемых систематик положена ■ физико-химическая модель: молзкула-систеыа взаимодействующих атомов, а энергия образов"ия молекулы в газовой фазе - есть супма энергий попарных взаимодействий'' атомов.При расширений области Действия модели на конденсированную фазу к идеальногазовсну члену зйёргии образования добавляется энергия взаимодействия всех двухатомных фрагментов данной молекулы со всем ближайшим молекулярным окружением. На основе анализа внутри- и надмолекулярных взаимодействий по структуре молекулы построена"расчетная.схема, и получены линейные 'уравнения, с .палым числом параметров, д;,я вычисления энергетических-характеристик замещенных бензола и его ясно- й полиготероцик^-лов. Исследован физический.смысл найденных параметров. . Установлен аналитический вид уравнений,определяющих энергию .образования молекул в жидком и твердом состоянии и доказана их' идентичность энергетическим уравнениям для газовой фазы, разработаны принципы селективного отбора рядов мсгоку.! по родственны:-! гт;;<ктуган чокден--сир'ованной фазы. Проанализировано число параметров теории и рель упрощающих предположен;«! в последовательном анализе -энергетических свойств веществ. Представлены урэвн°ния для определения энтальпий образования -Х- и Х¥-производннх бензола и самещенннх его моно- и нолигетероцичлов, На базе основной группы уравнений впве-

ны формулы длл физико-химических свойств исследуемого класса ве-ств: энтальпий фазовых переходов, свободных энергий, теплоемкос-тей, молекулярных рефракций, мольных объемов, энтропийных характеристик, и т.п. Проведены численные расчеты с подробным регрессионным анализом данных и параметров найденных зависимостей. Показана высокая точность предсказания сеойств веществ в состоянии иде--■ального газа, проанализированы ошибки расчета свойств жидкой фазы и указаны пути повышения точности вычислений, разработана система поиска параметров для оценки свойств веществ в' твердом состоянии и методика анализа структуры кристаллической фазы. Установлено, что найденная система дескрипторов относится не к локальной области молекулы, а ко всей молекуле целиком,.что позволяет 'надежно прогнозировать термодинамические свойства исследуемых соединений.

'Вторая глава посвящена разработке феноменологического методз химической .термодинамики расчета энергетических характеристик за-мещенйых бензола и его различных гетероаналогбв, которые, и представляют главный объект исследования. В исходной-части главы осуществлен вйбор модели: молекула - система взаимодействующих атомов. Определяя энергию образования молекулы как сумму энергий попарных взаимодействий атомов запишем энергию молекулы Х-замещенного бензола.Воспользуемся результатами гл.1 и рассмотрим представителя 'ряда С H X , где Х-одновалентннй заместитель (Х=-СН" ,...'),

• б 6 —. р р '3

р-числа заместителей X в данной молекуле (р = 0,1, .. . ,6).' Обозначим'через с , с ,с ,е (А,В = C,H,X,G)- энергии попарных

r АВ ' АВ ' АВ ' АВ ill' г г

.0.1.24

взаимодействий атомов и групп,удаленных соответственно через ноль, один,, два, три атема по цепи-молекулы; с° . ст ■ ,■ ср (C,lî=H,X)-

Г D С D С D ' •

Л- .3 4

энергии попарных взаимодействий соответствующих атомов, и. групп,находящихся в орто-,мета-,пара-положениях друг к другу. Запишем полную энергию замещенного бензола, предполагая,'что каждое попарное взаимодействие идентично для всех молекул в данном ряду •

К" (^ = 0,1, :..,4) , (19),

6 б-р р *-' i—' k

, J=1

где-A , . . . ',Л - числа,-которые, искэзмввпт, сколько взаичодейст-

о а -

рий природы ССо, СС ,...,ХХ4 соответственно существует 'в данном

молекуле производного бензола, j-i,2.....13 порядковый номер соот-'

рртст.чупцрго члена ряда, j-=l ,2.....20 порядковый номер с.оответст-

вующего попарного взаимодействия в ряду Х-замещенных бензола. Для исследования ХУ-замещенных бензола (X,У = -Ш1 ,...- одновалентные заместители) необходимо в формулу (19) добавить энергии попарных взаимодействий соответствующих ряду У-замещенньпс, а также взаимодействиям между заместителями X и У ( е° , с™ , ср ). Аналогия-

2 3 4

ные формулы записываются и для замещенных бензола с большим числом заместителей различной природы: ХУг, ХУ2и, ХУйОТ,... и т.п.

Равенства (20) превращаются в тождества,, если имеется возможность определения величин с'1 'посредством других методов, выразить

к

их через квантово-химические интегралы, атом-атомные потенциалы

или определить их экспериментально. В данном случае .определение

полных энергий исследуемого класса соединений в рамках выбранного

приближения состоит в поиске линейных комбинаций параметров , с1^',

к

с целью сделать систему уравнений (20) разрешимой и по числу неизвестных, и удовлетворительной по числу'степеней свободы на каждый параметр. Алгебраическое исследование матрицы чисел взаимодействий л11-"показывает линейную зависимость ее строк й столбцов, при АВк

ранге матрицы л = {л11-"} равном 5. Но тогда можно свернуть систе-к

му.уравнений (.20) к пятипараметроьой системе .линейных уравнений. Если известна энергия'молекулы бензола,энергетический ■ вклад РЬ-Х взаимодействия, вклады орто-,мета-,пара-взаимодействий- ''заместителей 'X,возможно определение полной энергии каждой из 13 молекул ряда Х-произьодных С6Н6 как линейной комбинации этих пяти вкладов.

Систему параметров аддитивного метода расчета, который назы--ваем'симметричной расчетной схемой (СРС), задаем следующими линейными соотношениями (нумерация ^ по табл.1). •■

х4 = Е1 , х^ = Е^ - Е1 , (,р-2____,5) (20).

В СРС учтена симметрия молекулы, позволяющая получить простые пра-' вила вывода расчетных формул, и что более ьажно, фактически в явном виде выяснить физический смысл найденных параметров. В СРС определено (20),что первый параметр задает все попарные взаимодействия в фенильном кольце,второй определяет взаимодействия заместителя X с бензольным кольцом, третий, четвертый и пятый соответственно описывают ортог.мета- и пара-взаимодействия заместителей Х...Х. В величинах энергий попарных взаимодействий постоянные х - есть

х = бе + бе + Зе + 6г + 6е° + 6ет + Зср

1 СС СС СС сн нн нн ни.

1

СР + 2Е° + 2ст + ЕР

Н11 И X _ их их.

: = -г + г + 2е + 2е + с - 2с° - 2ст -

г си сх сх сх с*з нн нн .... .... ^

х ~ -2г «- 2г - Зс° -4с' 3-2 ер 2 н е° 3 + 2е° +4С™ + 2ср

3 СН СХ НН НН НН XX нх нх нх.

г э » г г з »

х = -2т ь 2г - 4с° - 3г.™ - 2с" +■ с" + 4е° + 2ега + 2ср

4 сн СХ НН НН НН XX нх нх нх

2 3 4 3 2 3 4

х = -2т + 2т - 4с° - 4ет - ер + ер + 4е° + 4е™

5 сн сх нн ЧН3 ни ХХ^ г з

Т = с + 2е + 2г ч с3 (Б = Н ИЛИ X) (21).

СО СИ СП СО С Р

О 1 2 3

но тогда энергия данного ряда соединении записывается в виде

(1 = 1,2_____13)

(22)

.1 = 1

Коэффициенты А уравнений (22) представлены в табл.1,где коэффициенты при параметрах х , х( и х5 определяются числом орто-, мета-ч пара-взаимодействий заместителей в каждой молекуле ряда.

■Таблица 1

Коэффициенты А4) энергетических уравнении Х-замёщенньгх бензола.

N

Энергия молекулы

1

2

3

4

5

6

7

8 о

1П 11 12 13

Е(С6Н6)

Е(САХ)

ЕС,%-СбН4Хг)

Е (1 , з - С I! X ') 6 12

ЕС 1,4-С Н X )

6 4 ?.-

Е (1 , г, з - С Н X )

6 3 3

Е( 1 ,г,4-С Н X ) .

«зз

Е(1,3,5,С Н X )

6 3 3 Е(] .3,3,4-С^^Х^)

Е(1.2.з.5-СбН3Х*)

(у 4

Е(

Е(СеНХ5) Е(С X )

0

1 О

о о

-3 -3 -3 -8 -8 -8 -15 -24'

О . 0. о'

0

1

' о 1

0 . 1

1 2 2. 3

Вывод данной системы 'уравнений, показывает, что расче-тньп-схем; основанных атом-атомной аддитивной модели,"может быть много. Предпочтение той или иной схо,!й отдается только по причине удоб ства построения, математической реализации алгоритма расчета фц-~ико -химических свойств и возможности наглядной интерпретации ■пруктурных, химических и другие особенностей исследуемого' класса

А

X

X

3

веществ. Разумеется, главная проверка работоспособности любой схе мы состоит в доказательстве соответствия имеющимся экспериментальным данным и возможности надежного прогнозирования новых данных для еще не изученных соединений.

Возможности СРС наглядно раскрываются в исследованиях энергетических характеристик рядов соединений с гетерогенными заместителями XY-,...,XYZUVW..., а также моно- и полигетероциклических соединений, для которых действующими являются соотношения вида (19)--(22), что делает удобным создание баз данных и алгоритмов поиска Полностью возможности СРС Представлены в табл.2.

,• .Таблица 2

Число постоянных СРС в различных приближениях дМ расчета. энергетики полифункциональных замещенных Йе1}з.ола,.|(

Вид замещения .Семейства ' чцсло; членов: ■ ряда'; ,, (ЧИСЛО параметров теории

1 г 3 4 s 6 7 8 9 1 о 11

X 2 2 2 0 1 0 0 0 0 0 0 . '. 13 2 3 5 •

XY 3 6 6 3 3 6 0 1 0 0 •о • 92 ■ 3 6 12

XYZ 4 12 12 12 6 24 4 4 6 0 0 . 430- .4 10 22

XYZU 5 2,0 20 24 10 60 20 10 30 5 0 1487 5 15 35

XYZUV 6 30 30 60 15 120 60 20 90 20 1 3991- 6 21 51

XYZUVW 7 42 42 105 21 210 140 35 210 50 7 6879 7 28 70

XYZUVWA 8 56 56 168 28 336 224 Ь6 420 100 24 16852, 8 36 92

1.- h6 4 ^ h* ху .7 i3xy z - 10 ^ h2xyzu

2 ЬБх ■ 5 ■> Ь3х3 6 ^ йгх2у2 -И- => ¡1хугцу

3 ■» 1т4хг__б * Ь3хяу___9 Ь2хгуг - ; • - -

В различных приближениях число параметров ■ феноменологической теории будет различным, что открывает-дополнительные возможности к поиску их численных значений и оценке роЛи влияния различных видов внутри- и межмолекулярных взаимодействий на энергетические характеристики исследуемого ряда веществ; Пренебрежение изомерией положения с° а ет ' и ср , обеспечивает получение -формулы для энергии

АН да АВ ' ' 0

к к к

молекулы с тремя параметрами ., так как в этом случае х^а х ,

Е'1' - ах + Ьх + сх . Причем числа параметров а,Ь задаются

С Н X 1 Я 3 '

б б - р р

первым и вторым столбцами табл 1, а константа 'с является суммой третьего, четвертого и пятого члена соответствующей строки спси таблицы. Если примем постулат о среднем арифметическом, то есть считаем, что величина энергии взаимодействия- между разнорслными атомами равна среднему от суммы энергий взаимодействия однородных атомор с = (с -> с )/2,, получим с-0 и будем иметь формулу с

АI! ДА В П " °

1 1 1

дьуия постоянными^ для расчета энергии образования молекулы Е(1) = ах + Ьх , где а=1, а Ь вычисляется как сумма соответ-

с н х г 2 1 '

6 6 - р р

ствуюших членов матрицы числа параметров (табл.1) При условии, что 2х_,= х = х4= х5.Полное число постоянных метода в различных приближениях в зависимости от числа функциональных групп замещения в РИ кольце представлено в табл.2.

Проанализируем энергию образования Х-замещенных бензола в

твердом состоянии. Пусть - к^1 энергия попарных взаимодействий

%

атомов Ьнутрй молекулы, а- е(1 энергия всех попарных взаимодейт

■, . к ствий фраЫекта АВк со всеми двухатомными фрагментами соседних но- ■

лекул. ЬрёДНолйгая, в первом приближении, что молекулы данного ря-

•да соедиченйй Находятся в среднем на одинаковых расстояниях- друг

от друга и Л одинаковых взаимных ориентациях, энергию образования

молекул в Твердой фазе можно.представить в виде.

ми

4 ' 20 20

- Т У л'1 -1' • б! !' + У л'11' • е'J'

/ / АВ АВ, / АВ АВ

э с—' ь—1 к к £—' к к

(23),

Е

С Н X , .

б б-р р 1—' 4—' к

к = 1 1 J = 1 ■ J--,,

где л113 - представляет число взаимодействий фрагментов АВ данной к ■ молекулы со своим окружением в первой координационной сфере, -которые выбираются так, чтобы выполнялось условие л'1Л = Ai|tJ>- Дан-

k k

ное условие можно реализовать вполне строго, так как величина е^'

к

энергии <эффективно> учитывает все межмолекулярные взаимодействия фрагмента АВ . Но тогда выражение (23) можно преобразовать к виду

120 4' 20.

ЁГ1> = У У" A"J,iniJ' + e'J>|- У У AMJ':c(J)(l) (24),

СНУ / / AR I АВ А В I / / АВ АВ

С б-р р £—* k v к к1 '—' 1—1 к к

III k=l.J=l k=l,J=l

где с 1 (1) - суммарная энергия внутри- и межмолекулярных взаимо-

А В

к

действий соответствующего молекулярного фрагмента в данном _ кристалле (I). С формально-математической точки зрения уравнение (24) совпадает с уравнением (19),что позволяет определить параметры длп расчета энергии образования Х-замешенных бензола в ' конденсированной фазе в виде соотноиений, аналогичных (20)(xi = = < (j . ,5)}, где символы со знаком ■< ~ > относятся к конденсированной фазе. Линейно независимая система уравнений для расчета энертетических свойств конденсированной фазы приобретает вид

К1 U x'lV*, • (i = 1-2.....13) (25)-

_6 б-р р

при этом А = Atj . Иными словами матрица числа параметров идентична и в твердой, жидкой и газовой фазах, определяется табл.2 данной главы, а различия появляются только в численных' значениях постоянных х^ и xj . Заметим, что это условие было получено из предположения родственности упаковок молекул в кристаллах, а именно одинаковых соответственных расстояний и ориентации для молекул всего ряда в данной кристаллической ячейке.

В реальных условиях молекулы упакованы в- различных элементарных ячейках кристалла. Предположим,что существуют два вида упаковки молекул исследуемого ряда в молекулярных кристаллах. Каждому виду упаковки соответствуют свои межмолекулярные расстояния и,взаимные ориентации молекул, энергии е^' и всех попарных' взаи-

k ' к .

модействий фрагмента АВк со всеми двухатомными фрагментами 'соседних молекул в координационной сфере для-первого и второго сорта упаковок в элементарной ячейке кристалла соответственно. Условия,, на которых энергий межмолекулярных взаимодействий для того и другого рода молекулярных кристаллов Вводится в уравнения вида (23),-идентичны. Поэтому энергетические свойства молекулярных кристаллов' второго типа также1могут быть рассчитаны по формулам (25), что'от--вечает процедуре усреднения по всем, возможным молекулярным -. ори'ен- ■ тациям и упаковкам в элементарных ячейках для данного класса соединений. Отсюда следует и возможность анализа структуры конденсированной фазы по энергетическим (термохимическим) данным, -так. как энергии образования кристаллов, относящихся к. типу, по которому калибровались параметры х^, будут рассчитаны точно, а анергии образования кристаллов всех остальных типов будут вычислены г. 'большими погрешностями. Очевидно, данный подход легко -распространить на кристаллы, содержащие любое число родственных упаковок молекул.

Выведенные формулы (24) и (25) применимы для расчетов энергетических свойств веществ в жидком состоянии. Молекулярные жгдкости обладают ближним порядком аналогично соответствующим кристаллам, а наличке оркентациошюго беспорядка приводит к топу, что жидкая фаза может быть рассчитана очень точно по формуле (25). -так как нет усреднения'по различным тнпчм межмолекулчрных взаимодействий.

Рассмотрим, фияико-xiwfww? свочствч- исследуемых веществ,

следующие из основной модели. Например,стандартные энтальпии образования. и атомизации. Исходя из физического смысла 'этих величин можно записать уравнения для их вычисления, опираясь на базовые' соотношения основной модели (19)-(22). Для Х- замещенных бензола имеем xt' = AfH° , х^ = ifH°- üfH°, (j =2_____5), где AfH°- стандартная энтальпия образования соответствующего соединения. А энергетика всего ряда может быть оценена по формуле, следующей из соотношения (22) д Н°(с н х ) = £n=s (А -х.),. (i = 1,2,... ,13).

Г 6 б-р р J=1 1J J

Аналогично анализируются энтальпии образования и атомизации XY-производных бензола, шестичленних гетероциклов и т.п. во всех фазовых состояниях .

Данная методика распространяется и на другие термодинамические и физико-химические свойства веществ (молярную изобарную теплоемкость, мольный объем, молекулярную рефракцию, абсолютную энтропию, энтропию образования, свободную энергию Гиббоа, энтальпии и температуры фазовых переходов, давление насыщенных паров). Так

молярная изобарная теплоемкость С(1'^(зН/aT) = rn"5(f -u ) , (i=.

р р I) J

= 1,...,13) , и = (ах/эТ). Причем F = А ; система формальных

соотношений остается неизменной по отношению к базовым - уравнениям (22). Подобные рассуждения можно провести и для свободной энергии ' Гиббса, так как G = Н - TS, а энтропия S = -(aG/eT)P, представляем G = Н + Т(зС/зТ)Р в виде d(G/T)/dT = (H/T2)dT и интегрируя его,получим G р -Т|(Н/Т2)dT..Но тогда и абсолютная энтропия, и свободная энергия образования aG определяются соотношениями вида (22)

^"(SVpS1 • (1 = 1'2.....13)- гдй = Ам Б

полном формальном соответствии с параметрами табл.2, С величиной iG° связана константа равновесия -RTlnK = AG0, поэтому и величины lgKp могут быть рассчитаны по соотношениям аналогичным (22).

Исследование характеристики межмолекулярных взаимодействий целесообразно начать с энтальпий фазовых переходов. Например, исходя из'физического смысла энтальпии испарения, можно записать очевидное соотношение дуН = ifH°(r) - д Н°(ж). Аналогичные соотношения записываются и для энтальпий сублимации и плавления. Но тогда,как это следует из соотношений (14) и (23) для энергии образования молекулы в парообразном и жидком состоянии, член связанный с внутримолекулярными взаимодействиями сокращается,и энтальпия испарения зависит только ст энергий межмолекулярного . взаимодействия

двухатомны,-; Фрагментов Л Н « йЕ = г г(/>( -е( - ) ,чго позволяет и

.г у Ь ¿^ Ав А В

к к

для расчета энтальпии испарения использовать соотношения вида (25) 4„Н°(с 1. х ) = -х ) , (i = 1,2, . . . , 13) .Но ожидаемые

V С, 6 - р р J = *1JJ

ошибки расчета будут несколько выше, чем для расчета свойств газовой фазы, так как не учитыватся фактор влияния силового поля жидкости на внутримолекулярные характеристики с'3'. Правда для таких

к

жестких и неразветвленных молекул, какими являются Х-замещенные бензола, эти ошибки будут незначительными."

Если на имеем дело с аморфным твердыми телами или молекулярными кристаллами с однотипной упаковкой в элементарных ячейках, то энтальпии плавления и энтальпии сублимации можно рассчитать- по аналогичным формулам. ■ Но. так как энергия надмолекулярного взаимодействия имеет вид л Н * ДЕ = £ л( 1J' (е( 1' + w(J>)/2, расчет m ' к к к этих характеристик будет производиться с значительными ошибками,

потому что калибровка параметров х выполняется только по е'" или

только по w<J), что будет причиной больших отклонений расчетных' и AV . . ■ • ' ;

экспериментальных л Н . По соотношениям аналогичным ,(25) можно

m , S .

рассчитать и давление насыщенного пара Р,' находящегося в 'динамическом равновесии с жидкостью (или твердым-' телам)-'. Это 'давление связано с энтальпией испарения (сублимации), темиературой и 'изменением объема уравнением Клаузиуса-Клапейрояа, интегрирование кото рог о дает IgP = луНт/(2.303RT)+b, b=?onst. Отсюда., 'следует; -что-lgp - например в ряду Х-зэмещенных -бензола может быть рассчитан по формулам вида (25).Такие же заключения допустима и при 'выводе рас-', четных формул и для температур кипения и плавления. Так как между энтальпией испарения и температурой кипения существует 'связь, выражаемая правилом Трутона'йуН/Т - const или: более совершенными, корреляциями. Этот вывод в равной' степени относится" и к. расчету температуры плавления.■Так как энтальпия плавления подчиняется соотношению Лоренца & Н/Т - const. Но озябни расчета будут значительными если но проводить калибровку параметров и полный расчет ряда, по родственным кристаллическим структурам, потому что погрешности накапливаются и в энтальпии испарения и в энтальпии-сублимации, а энтальпия плавления й Ц = л Н - Д Н. С характеристиками

П1 '-J V

неглолекулярннх взаимодействий связаны электрические ¡1 магнитные свойства - через электронную поляризуемость « и net иетную воспри-

имчивость хн , а также размер и форма молекул - через мольный объем V и плотность р конденсированной фазы. Поляризуемость, мольный объем и критические свойства могут быть рассчитаны по соотношениям вида (25), с той же самой матрицей числа параметров {А^}.

Рассмотрим пример определения энергетических характеристик исследуемых веществ. Найдем стандартные энтальпии образования ряда нитрозамещенных бензола. Аналитический вид уравнений для газовой и конденсированной фаз абсолютно идентичен,различия появляются только в численных значениях параметров, что является следствием учета межмолекулярных взаимодействий, а численные 'значения параметров. X х ,... ,,х найдены методом МНК по программе "ЯЕбИЕЗ". Значения параметров XJ (в кДж/иоль) для газовой фазы: х4= 82.72, х^-19.45, х = 2.25, х,=-20.05, х =-32.51; для гадкого состояния: / = 48.44,

3 4 5 1

х = -34.36, х = -27.24, X =-57.22, х = = -53.64; для ткертх .¡ят-

2 3 4 '5

ропроизводкых з: = 44.56, Х2= -42,05, х *> -46.36, х = -69.65, к » -83.16. На их основе определены энтальпии образования цитроэг-гс-•ценных бензола во всех фазовых состояниях' (табл.3). Полученные ре' Таблица 3 •

Расчетные значения стандартных энтальпий образования нитрозамещенных бензола в газовой, жидкой и твердой фазах.,

Соединение

(X = -КО ) 2

С н 6 6

С Н X 5 й

1,2- С Н X и i г

1 . з- САХ3

1,4- СДА 3-с н х 6 3 3 4-е Н X а Ч 3

1,2,

1,2,

1,3, ч-С Н X

1 , г ,

1,2. 3 . 5-0 Н X

1,2, 4.5-С Н X ь 2 4

С. НУ

С X 6 6

!.(.Н°(29В.15К), в кДж/моль

Газ (откл,) Жидкость(опег.) Тв.фаза (откл.)

62 89 ( 0.17) 48 44' ( 0.56) 44 56 ! -0.84)

63 27 ( -0.51) 14 08 (-1.68) 2 51 ( 2.'51)

84 94 ( 0,00) 21 20 ( 0.00) . -1 80 ( О.ОО)

62 67 ( 0.51) -8 78 ( 1.63) -25 09 (- -2.52.)

50 21 ( 0.00) -5 20 ( 0.00) -38 60 ( О.СО)

125 46 - 39 83 ' - 8 34

90 73 - 13 42 -- . ' -28 46 -

80 92 ( -0.17) -20 14 (-0.56) -38 24 ( 0.84)

172 37 73 52 ' - 19 42 -

150 10 - 43 45 -3 87 -

137 64 - ' 47 12 - . -17 за -

238 13 - 118 72 - 44 95 -•

345 01 - . 205 40 . - 108 22 -

(р?кя.)~ разность экспериментальных и расчетных энтальпий.

зультаты находятся в хорошем согласии с экспериментальными данными и предсказаниями, следующими из теоретической модели (25). Возрастание отклонений опытных данных от.расчетных находится, в соответствии с принятой физической моделью, в доверительном 97% интервале ошибок, среднее квадратичное отклонение изменилось от 0.42 (для газа) до 1.37 (для жидкости) и 2.05 (для твердого тела). Химическая точность достигнута во всех фазовых состояниях.

Контроль полученных результатов осуществляется расчетом других термохимически* величин на основе полученных данных по энтальпиям образования в газовой, жидкой и. твердой фазах (табл.3). Опираясь на известные соотношения, связывающие энтальпии испарения, плавления и сублимации с энтальпиями' образования, вычисляем энтальпии фазовых переходов для всего ряда нитропроизводных бензола (табл.4). Согласие результатов эксперимента и расчета удовлетворительное, и находится в пределах точности измерений. Расхождение

Таблица 4'

Энтальпии (кДж/моль) испарения, плавления и сублимации нитропроизводных бензола при 298.15 К.

Соединение дп Н д Н V ДтН Д

(X. = -Н0?) ' расчет экспериме нт

С Н 6 6 34.28: 3 88 38,16 29 40 9.. 60 ' 38 90

с-н X 6 5 49.19 11 57 60.76 46 00 12.20 58 10

63.74 23 00' 86,74 . 63 50' ■23.00 86 70

1.з-сбн4ха 71.45 16 31 87.76 6С? 50 21.00 81 20

.,,4-с6н4х2 55.41 33 40 88.81 ''55 20 33.50 88 '90

г.г.з-СДА а,2,4-СбНзХ3 1,3,5-С Н X 6 3 3 1,2,3, 4 ~С6Н Х^ 88,. 64 31 48 117.12 -

77.31 •41 88 119.19 -

101.06 со 3 0- 119.16 - 114 40

96'. 85 54 10 152-. 95 -

1 ,2,3,5-С Н X 6 2 4 106!56 47 .41 153.97 -

1 ,г,4,5-СлНгХ4 '90.52 64 50 155.02 -

сбнх5 • 119.13 73 77 193.18 - -

С6Х 5 6 6 139.61 97 18 239.97 -

расчетных и экспериментальных значений энтальпий фазовых переходов связано с приближенным характером зависимостей для вычисления д^Н, АН и ддН по величинам дгН° и особенностью разработанной методики,

связанной с возможностью прямого учета влияния конденсированной фазы на параметры метода, правда в данном случае эти- изменения учтены только в среднем по известным экспериментальным данным. В то же-время полученные результата находятся в доверительном интервале ошибок расчета на линии регрессии.

. Реакционная способность замещенных бензола и расчет термокинетических характеристик реакций радикального распада.Для осуществления мсномолекулярного превращения необходимо сосредоточение энергии молекулы на определенных степенях свободы - образование АК. АН рассматривается как квазимолекула, которой соответствует произвольная малая область на вершине барьера вдоль координаты реакции.Для реакции термораспада АК имеет вид (С Н X .,.Х)*=

# 65-рр-1

\С И X У) .Энергию молекулы и АК можно представить в виде суммч

5 5 - Ч Ч

энергий попарных взаимодействий атомов их составляющих, в тем числе и для атомов активированной связи РЦ...Х. Но для них однозначно применима соотношения вида (19)-Г22), полученных для расчета энергии образования индивидуальных молекул.

На основе данных по аррениусовским параметрам 'реакций , радикального распада нитрозамещенных бензола по формуле (22) с Использованием. матрицы числа параметров методом НК проводился расчет энергий активации тринадцати представителей этого ряда соединений. Эти результаты можно использовать либо самостоятельно, либо в виде первого приближения в более совершенном подходе. Например, показано, чТо если- рассматривать активированную группу (С-Х)* как псез-догетероатом С*,то энергия активации радикального .распада нитробензолов '(НБ) подчиняется соотношению

Е (С. Н X (С-Х)*) = а + Ьр + ср2 + »)((! , (1 , е , е ) (26),

а 5 5 - р р г .1212 '

матрица числа параметров которого полностью идентична соответствующей матрице монозамещенных гетероциклов. Но тогда появлятся воз- ' можность оценить Е для 20 различных АК.

В главе 3, являющейся сервисной для всех разделов, представленных в работе, рассматриваются вспомогательные экспериментальные и теоретические методы, которые позволяют обосновать использование эффективных дескрипторов для феноменологических схем Химической • термодинамики и КССА. В первом разделе методами электронной спектроскопии установлено, что метиленовые группы, разобщающие ненасыщенные хромофорные группировки, участвуют в передаче сопряжении по цепи молекулы или усиливают его косвенно, посредством трансанну-

лирного взаимодействия хромофоров. Данные выводы следуют из характера поведения спектральных полос поглощения при нормальных и низких температурах, батохромных сдвигов их максимумов, сил осцилляторов и времени жизни возбужденных состояний, а также- влияния на них полярных и неполярных растворителей. С помощью эмпирической системы правил по экспериментальным данным определено поведение электронных полос поглощения метоксипроизводных фенилпрогоюфенона и доказано влияние,заместителей на мезомерный эффект и значительную дифференциацию орто-, мета- и пара-взаимодействий, что позволяет калибровать феноменологические и квантово-химические , расчетные методики. На основе результатов гл.2 проведена перепараметризация аддитивной расчетной схемы по вычислению критических - характеристик веществ, мольных объемов и температур кипения чистых, жидкостей исследуемых соединений. Теоретически обоснована форма корреляционных уравнений КССА для местных анестетиков, включающих зависимость от мольного обьема, температуры кипения, потенциала ионизации, размера и формы молекулы препарата

для сферических мрлекул Т*/2 5 = МИ(111/'г/\Г ,

для цилиндрических молекул Т*/г « С = МКй11/г(Ь/Уь)3'г.,

для плоских молекул Т1/г « Г = МИ 1г 1,2 (А/У )3 ,

ь ... а ь

где V - молярный объем при нормальной температуре кипения Т , С — ь Р

молекулярная длина и А - молекулярная площадь поперечного сечения.

- Глава 4 посвящена разработке системы выбора эффективных дескрипторов для КССА на примере анализа местноанестезирующей активности ряда замещенных бензола. Установлено, что эффективный выбор возможен толькд при использовании фундаментальной модели процесса, из которой сл.едуют вид,-форма и взаимозависимость дескрипторов. Проведены численные расчеты и изучены прогностические возможности найденных уравнений. Указаны пути обобщения методики на другие классы фармакологических препаратов Использование результатов гл..2 в получении численных значений .эффективных дескрипторов позволяет провести структурное отнесение видов активности и подготовить базу для создания автоматизированной системы анализа новых препаратов.

В четвертой главе активно исследуется проблема использования эффективных дескрипторов с применением машинного регрессионного анализа для установления их оптимального набора и 'математического моделирования КСС-А в целях исследования механизмов действия лекарственных- препаратов и физической химии физиологических процессов

2-6

При этом подходе основным постулатом является соотношение

А(Б0) = f(лЕ , йЕ , . . . , АЕ ) (27),

1 3 ' ' п

где ВО - биологический отклик системы на соответствующее состояние

физико-химических параметров Е .....Е (дескрипторов). Согласно

уравнению (27), подразумевается, что при внесении структурных изменений- в родоначальное соединение,, влияния на ДБО, вызываемые ими, могут быть отнесены на счет изменений некоторых, дескрипторов Е ,...,Е . Другими словами, введение заместителя., например Me, вызывает изменения в электронном распределении, рефракциях и термодинамических свойствах. Из анализа возмущений л(В0),. наблюдаемых в ряде родственных соединений, можно заключить, какие из свойств Е , Е , ... ,Е играют важную роль в проявлении наблюдаемого БО.

Проблема состоит в том, что бы найти соответствующие численные значения Е ,...,Е для "Соотношений (27) из донных,- полученных 1 и

на модельных системах, и доказать их переносимость во всем ряду исследуемых соединений, которая может быть решена расчетным путем, опираясь на идею об аддитивности структурных вкладов; В качестве примера можно привести анализ проводниковой анестезии локальных анестетиков, исходящий из предположения, что анестезия определяется конкуренцией двух факторов: взаимодействием с поверхностью биомембрйны нервного волокна и энергией удержания молекулы прзпаг рата в (внутри-)межклеточнсм растворе. Тогда функция распределения молекул по энергиям имеет вид распределения Больцмана, и включает в себя число блокированных ионных каналов, И число молекул в межклеточном растворе, а также разность -энергий удержания анестетика в растворе и энергии притяжения его к поверхности биомембраны нервного волокна. Моделируя конкретный вид энергии взаимодействия препарат-препарат,препарат-растворитель,,;рспарат-биомембранэ аналитически, для местноанестезирующей активности (MBC-ninimum blok-ing concentration), исследуемых веществ можно построить КССЛ вида lg(MBC) = F(D;) (I = 1,2,3,4) ' (28j

где дескрипторы Dt = {MR }, {MR -I], {лН }, {V -/т } зависят от

I d а V Ь to

молекулярной рефракции, потенциала ионизации, энтальпии .испарения, мольного объема, нормальной температуры кипения чистой ятдкостп анестезирующего препарата, а Г(0)-бипараметрическг:! линейная функция соответствующего дескриптора.

Применение соотношений (28) и дескрипторов D те классу човчх

анестетиков ряда фенилпропиофенона обеспечило квадрат коэффициента корреляции гг=0.720, среднее квадратичное отклонение от линии регрессии s=0.037, при объеме выборки п=23; к ряду нормальных спиртов, некоторых ненасыщенных соединений и локальных анестетиков,применение Dz дало гэ=0.950, s=0.083, п=27; для модельных ненасыщенные соединений .и дескриптора D . - rz=0.770, s=0.048, n=24; и наконец для D^ г2=0.960, s=0.022, п=10. По математическим моделям про-анализировны особенности молекулярной-структуры ответственные за БА местноанестезирующих веществ й характеристики взаимодействия с устьем ионного канала возбудимой биомембраны, .предсказаны новые высокоэффективные препараты. Установлено, что дескриптор {ц}-ди-польный момент молекулы не является значимым в КССА обезболивающего действия, по крайней .мере для соединений с неразветвленными заместителями в фенильном кольце, линейных молекул и циклов-.

■ Приложение А содержит базу данных -по 'местноанестезирующим препаратам и общую характеристику структуры исследуемых соединений, которые проявляют Изучаемый вид биологической активности.

Приложение Б представляет метод и программу "MOLREF.BAS" расчета молекулярных рефракций исследуемых веществ. Показано, что основная феноменологическая модель разбиения молекулы на суммы попарных Взаимодействий атомов задает эффективный дескриптор для описания молекулярных рефракций и экзальтаций рефракции и позволяет вычислить ее величину с экспериментальной точностью, что проверено на примере ряда алкилбензолов - соединений со значимыми величинами эффектов сопряжения.

'В приложении В подробно анализируются метод и программа рас -чета потенциалов ионизации исследуемых -веществ, а также роль моделирования в квантовой-механике молекул, и квантово-уимические методы оценки эффективных -дескрипторов для соотношений <структура-активность>. Установлено, что надежные электронные "характеристики в исследуемом- ряду веществ дает простой метод молекулярных орби-талей. Приведены основные уравнения и. определения.' Изучена особая роль эффекта сверхсопряжения в выборе параметров метпльных и мети-леновых групп, для чего разработана специальная ме.тодика и компьютерная программа "HM0.BAS". Проведен численный расчет потенциалов ионизации замещенных циклических ненасыщенных соединений и калибровка 'параметров метода НМО для исследуемых физиологически активных соединений.'Результаты полученные в приложении В входят сос-

тайней'частью в базу данных для гл.4,

В приложении Г проводится статистический анализ зависимостей возникающих в феноменологических схемах химической термодинамики,' квантовой химии и при исследовании соотношений <структура-агктив-ность>. Подробно разбираются используемые аспекты "прикладного регрессионного анализа и статистические параметры, которые являются критерием отбора эффективных'Дескрипторов КССС и КССА.- Компьютерные программы "АЯЕЗТ.ВАБ" и "НЕСКЕЗ.ВАЗ" с блоком самосогласования реализуют часть автоматизированной системы поиска эффективных-дескрипторов для КССС и КССА.

В приложении Д содержатся результаты численных расчетов.стандартных энтальпий образования замещенных бензола и его гетероана-логов, - метилзамещенных пиридина в газовой и жидкой фазах, полиГе-тероциклов в-газовой и конденсированной фазах (::а примере полиази-нов), метилзамещенных полиазинов в различных фазовых состояниях.

ВЫВОДЫ

1.. На основе физико-химической модели представления энергии образования молекулы в- виде суммы энергий всех- возможных попарных внутримолекулярных взаимодействий -атомов а -газе,плюс суммы энергий межмолекулярных взаимодействий .'соответствующих двухатомных- внутримолекулярных фрагментов со всем- бликайшим ьолекуяярнам окружением в жидкости или, в твердом теле 'определены эффективные дескрипторы для КССС и КССА, являющиеся параметрам! энергетических уравнений. Выполнено квантово-хнмическое обоснование феноменологического -катода . Выведен потенниал взаимодействия двух ' нен-есыщенных молекул равный сумме энергий взаимодействия всех дьухатомнкх фрагментов первой молекулы со всеми двухатомными фрагментами второй.. •

'?,. На базе эффективных-дескрипторов разработан феноменологический метод расчета стандартных энтальпий- образования моно- г по-лифункщюнальинх производных бензола и его гетероаналогов в иДе-альногазовом г конденсированных состояниях. Доказано, что в рамках асисльзуоьой модели феноменологические аддитивные ' уравнения 'для расчета свойств *идгтл или твердой 4азы идентичны аналогичным соотношениям для свойств веществ в ' состоянии иде^льпоЛ гада а пределах одного родственного по структуре конденсированной фазы класса соединений. Установлено, что усреднение по всем возможные

кристаллическим структурам при оценке энергетических характеристик молекул в конденсированной фазе может приводить к большим ошибкам при определении afH°. Выделение методом множественного регрессионного анализа группы соединений с идентичными кристаллическими упаковками молекул из всего ряда изучаемых веществ приводит к достижению химической точности при вычислении стандартных энтальпий образования в твердой фазе в пределах этого подкласса. Аналогичные критерии получены йри анализе жидкого.состояния.

3. Метод тестировался на стандартных' энтальпиях образования метил- и нитрозамещенных бензола, и метальных лрозводных пиридина в газовом, 'жидком и кристаллическом фазовых состояниях. Найдено, что энтальпии образования во всех фазовых состояниях 13 монофункциональных (Х-замещенных) производных бензола могут быть вычислены по формуле содержащей пять постоянных (дескрипторов), 92 представителей-ряда XY-замещенных бензола по формуле с 12 параметрами, 22 константы достаточно для расчета 430 представителей ряда XYZ-замещенных бензола, 35 параметров для определения 1487 представителей ряда XYZU-производных бензола и т.д. (X,Y,Z,...= -CIL, -NO , любые одновалентные заместители)-. Исходя из доказательства, идентичности различных видов изомерии но свойствам симметрии исследуемых соединений и на основе эффективных- дескрипторов получены формулы для расчета энергии образования молекул.ряда замещенных" шестичленных гетероциклов. Энергетика ряда' 'Y-замещенных полигетероциклов может быть оценена по 12 параиетровой формуле XY-замещенных бензола, YZ-производных полигетероциклов по уравнению с 22 константами для XYZ-замещенных бензола, XYZ-npomводные полигетероциклов по соотношению с 35 постоянными для XYZU- . замещенных бензола и т.д.(здесь X=G,~ гетероатом N,S,0,.,.; Y,Z,U,...- любые одновалентные заместители -ОСИ , -ОН, -NHo,...)

4. Прогностические возможности метода и результаты тестпрова ния характеризуются тем, что вычислены стандартные энтальпии образования 13 изомеров метилзамещенннх бензола в достоянии идеального газа,средняя квадратичная ошибка для экспериментальных и расчетных данных равна соответственно 0.71 и 0.85;н жидкой фазе 0.92, и 1.49: в твердом состоянии 1.1 и 4.03 кДж/моль без учета структуры конденсированной фазы. При учете упаковок молекул в различных фазах точность расчета возрастает и достигает для жипкого состояния 0.68 и 1.3 кДж/мо.пь' для твердого. Также рассчитаны стандартные :«нтвдь-

пии образования в различных фазовых состояниях для 20 представителей ряда нэтилзаиещенных пиридина, 3 3 нитрозамещенных бензола, 13. полиазиисв, 92 представителей ряда метилпроизводных. полиазинов, 'И энтальпии фазовч!х переходов. Надежно прогнозируются энтальпии образования веществ еще не изученных экспериментально.

5. С помощью математической теории перечисления графов определены изомеры замещения бензола и его моно- и полигетероциклов, а также установлена идентичность изомерии положения и .скелетного замещения . Найдены циклические индексы, формулы симметрии и. производящие функции числа'изомеров исследуемых соединений. Определено, что изомеры замещения бензола распределяются по И семействам h6, h5x,'h4xa,Н4ху, h3x3.h'x'y, h3xyz, h2xEy2, h2x2yz, haxyzu, hxyzuv, содержащие соответственно 1,1,3,3,3,6,10,11,15,30,60 . изомеров, ■ изомеры замещения плоского ¡Гестичленного моногетероцикла разбиваются на 7 семейств h4,.'h4x, hY, h3xy, h'x3, h'xy,. h3xyr, hxyzu, .содержащие соответственно 1,3,6,10,16,30,60 изомеров, изомеры'' замещения плоских шестичлешшх' бигетероциклов разбиваются на .пять семейств h4, h3x, h2x2, haxy-, hxyz, содержащие соответственно . для' • орто-,мета- ипара-положений гетероатомов 1,2,4,6,12 изомеров, 1,3, .4,7,12 изомеров и 1,1,3,3,6 изомеров-. ' '.

6.. На-базе основной модели осуществлен'поиск физико-химичес-■ ких тескрипторов-и соз'дапч математические модели, адекватно' описывающие процесс енестезии. Анестезия определяется двумя конкурирую-, «ими фяктергми - диспг>гсиотю.1 энергией притяжения' молекулы'nperl"- ' рата.к биомембране верного волокна, которая моделировалась беспз- • .печной проволящлй плп?рхностью, и эи»ргиай удержания анестетика в межклеточном р-лств:т°. Аналитический -вид регрессионных ура'внелпл и эффективные дегкриторч КОСА определяются, доминированием .того, ил:» иного вида онер! ,:и рэаимодейстния в законе'распределения активнпх ' молекул для системы раствор мембрана. Установлено, Ч1с -ття местно-энес г^ипующей активности, характеризуемой. МРС- минимальной- блокирующей концентрацией, КССА исследуемых веществ имеют вид ' ' , 1£(МРГ.) - F'(DT) (I - 1,2,3,4) (1) .

где дескрипторы D = Í!,!R,),{MR -1],{лН }.{V • /т~ } зависят от :;о-

I rf ' fl - Y Ь В

локулягн-й рефракции, потенциала ионизации, энтальпии . испарения,-мольного объема, нормальной температуры кипения чистой . жидкости анестезирующего препарата, a F(D)-бипарем.етрическая линейная функ-

цпя соответствующего дескриптора. Применение дескрипторов к классу новых анестетиков ряда фенилпропиофенона обеспечило квадрат коэффициента корреляции гг=0.720, среднее квадратичное отклонение от линии регрессии 5=0.037, при объеме выборки п=23; к ряду нормальных спиртов, некоторых ненасыщенных соединений и местных анестетиков, применение 02 дало гг=0.950, з=0.083, п=27; для модельных ненасыщенные соединений и дескриптора 0 - гг=0.770, 3=0.048, п=24; и наконец для И г?=0.960, 8=0.022, п=10. Дескриптор (ц)-дипольный момент молекулы не'является значимым в КССА для обезболивающего действия, по крайней мере для соединений с неразветвленными заместителями в фенильном кольце, линейных молекул и циклов.

7. Разработана система поиска численных значений эффективных дескрипторов или их составных частей (молекулярных рефракции,- энтальпий испарения, мольных объемов, нормальных температур кипения чистых жидкостей, теплоемкостей, свободных энергий, энергий активации реакций термораспада и т.п.) для КССС и КССА посредством- их определения но дескрипторам основной физико-химической модели, по которым оценены эффекты взаимного влияния функциональных групп через пространство и найдены универсальные инкременты их орто-,мета-и пара-взаимодействий, что позволяет значительно усовершенствовать классические аддитивные методы (валентно-оптическую схему, • метод Лидерсена-Риделя и т.п.) исследования физико-химических характеристик веществ,расширив область их применения на явление изомерии, важность которого для КССС и КССА подтверждена спектроскопически.

8. Разработан метод и программа расчета потенциалов ионизации исследуемых соединений,основанный на простом методе молекулярных орбиталей. На основе качественного анализа' результатов спектроскопического эксперимента проведена параметризация кулоновских и резонансных интегралов метильныхи метиленовых групп, которая позволяет учесть влияние' эффектов сопряжения и сверхсопряжения, на характеристики электронной структуры .и оценить значение потенциалов ионизации исследуемых соединений с достаточной для КССА и КССС точностью по простой методике.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Исаев П.П./Электронные спектры поглощения и особенности внутримолекулярных взаимодействий в <*, а'-динафтилах //Тез.докл. XVIII Всес.съезда по спектроскопии.-Горький: ГГУ,-1977.-37с.

2. Исаев П.П.,Олейникова Т.А. /Закономерности в спектральных параметрах электронных полос поглощения <х,<х'-динафтилов и внутримолекулярные эффекты//Свойства веществ и строение молекул.-1977,-в.4,-Калинин:-КГУ.-С.120-131.

3. Ис^ей П.П..Папулов Ю.Г.,Попков й.К. /Энергетика азотсодержащих г-.'-тероаналогов бензола//Тез.докл.зональной Конф.по химии и хим. технологии.- Тобольск:- 1977,- С.133-134.

4. папулов Ю. Г. .Исаев П.П.'/Расчет энтальпий образования Х-замещен-srjx пиридина // йурн. физ . химии. -1977 . —Т . 51, N 9,- С. 2391-2393,

ii. Исаев П.П..Папулов Ю.Г,/Энергетика рядов производных бензола и пиридина // Тез.докл.научн.-практич.кокф.<Молбдые ученые Верхневолжья нар.хоз-у области>.-Калинин:- 1978,- С. 34-35.

•S. Papulov Yu.G.,Isayev P.P. .Gavrilova Z.G./Isomery of Substitution and Chirality // Acta Crystallcgr. -1978,- Vol.A34. -S.3-4.

7. Изомеры замещения органических молекул и хиральнссть /Гаврилова Г>.Г.,Папулов Ю.Г.,Исаев П.П..Садыкова Р,Ф. // Тез.докл.II Всес. ¡-;овещ.орг.кристаллохимии,- Звенигород:СИХФ, -1978. -С. 1.20.

8. Иса{-?, Л. П. .Папулов Ю.Г. .Газрилова 3. Г. /Изомеры замещения коор-д1нь:';:онных полиэдров с КЧ=6//Созр. пробл. несрг. химии .4.1. —JI. : Н1ШХш,.;!"У, 1978. - С. 83-57.

9. Исаев П.Л .Нелепа Г.А. / Энтальпии образования замещенных пиридина в жидь"^ ;:лн твердом состоянии // Технологии, и экономия, пробл.защиты окруж.среды.-Калинин: КГУ,- 1979,- С.94-96.

Ю.Исаев II.П. .Исаева Г.Л./ Ь.,пр?етяка ряда метилзамещенных бензола и полиазинов // Свойства веществ и строение молекул,- Калинин:" КГУ,- 1980,- С.54-56.

11.Исаев П.П., Орлсь Ю.Д., Вуклов А.Д. / Расчет вклада внутреннего вращения в энергии активации термического распада нитробензола в газовой фазе /'/Вопр.физики формообразования и фазовых превращений.- Калинин: КГУ,- 1980,- С.30-34.

12 . №:а«в II.П.,Исаева Г. А./Энтальпии образования некоторых замещениях бензола в кондесированном состоянии//.Физика и химия многофазных .систем.- Балашов: БГПИ, 1980,- С.46-49.

13.Исаев П.П.,Исаева Г.А./ Энтальпии образования Х-замещенных бензола и полиазинов//Журн.физ.химии.-1981.-Т.55,N11.-С.2948-2950.

14.Модельные теоретические исследования биологической ■ активности анестетиков/Г.А. Исаева,'А.В. Каргаполов.Т.К. Валина, П.П. Исаев //Тез.докл.I Всес.биофиз.съезда.-М.:-МГУ,-1982,-Т.III.- С.6-7.

15 .'Информация о программах для квантово-химических расчетов электронной структуры молекулярных систем / Исаев П.П..Исаева Г.А., Ветчинкин С.И. //»урн.структ.химии.-1982.-Т.23,N3,-С.170-180.

16.Геометрия и термостабильность' метилнитрата / Храпковский Г.М.', Розин A.M..Шамов А.Г.,Исаев П.П.//Вопр.физики формообразования и фазовых превращений.- Калинин: КГУ,- 1982,- С.23-28.

17!Исаев П'.П. .Исаева Г.А./Энергетические свойства циклических соединений в конденсированной фазе//Феноменологические и квантово-химические методы предсказания термодинамических свойств органических молекул,- М.: ИВТАН,- 1987,- 8с.

18.Исаев П.П.,Исаева Г.А. / Оценка энергий активации реакций радикального распада производных нитробензола в газовой фазе//Шурн. физ.химии1987.- Т.61, N 6,- С.1525-1528. . .

19.Исаев П.П..Исаева Г.А./Радикальный распад производных нитробен^" зола // Тез.Докл.Всес.симп.по динамике атомно-молекулярных про-' цессов.- Черноголовка: ОИХФ,- 1987,- 2 'с. •

20.Исаев П.П. ,Исаева Г.А. / Энтальпии образования ■ нитрометилзаме-щенных бензола // Журн.физ.химии.- 1988,- Т.62, N,2.-0.538-541.

21.Исаев'а Г.А.,Исаев П.П./Модельные расчеты взаимодействия анестет тиков с биомембраной // ®урн. физ . химии. - 1.989,- Т.63,- N 10. • -

• С'. 2817-2820.

22.Исаев П.П»,Исаева Г.А. .Васютина M.JI./Энтальпии образования нит-розамещенных бензола в газовой,жидкой и твердой фазах'// йурн. физ.химии.- 1989,- Т.55, N 11,- С.51-56.

23.Исаев П.П., Мирошин.В.Е./ Обработка результатов эксперимента на персональной ЭВМ <АГАТ>: // Методическое руководство. - Брянск: БГПИ, - 1991. - 64 с.

24.Исаева Г.А., Исаев П.П. / Кваптово-химический анализ действия анестетиков на возбудимые биомембраны // Вурн.физ.химии.-1992.-Т.66,- N 4.- С.999-1006.

25.Isaev P.P.,Isaeva G.A.,Isaev V.P./The analysis of biological activity of local anesthetics: Abstr. Pap.1st Eur. Congr.Pharm. Sei. Amsterdam // J. Pharm, weekl. Sei.Ed.- 1992,- Vol.14. N 5,

Suppl.F.- Р.4-5.

26 .Николаевский Б.А.,Исаев П. П. .Резников К !!./Математическое моделирование топографии взаимодействия эталона с «i- и Г»-гистамй--норецептораии // Компьютеризация в медицине.- Бороне«: ВП!!,' -1993.-С.54-57.

27. Исаева Г . А., Николаевский В.Д.,Исаев П. П. /Методы математического моделирования в исследованиях биологической активности лекаре.-венных препаратов // Компьютеризация в медицине.-Воронеж: ППП,-1993.-С.183-186. ' .■

28.Исаев В.П..Резников H.H..Исаев П П./Оптимизация алгоритма патетического моделирования соотношений • «структура- активность> ,'/. Компьютеризация в медицине.-Воронеж: БГШ, - 1993.-с'94-97 .

29 ^естноанестезирующзя активность и мезомергнй эффект ь ряду ио-^Ьксипрсизводних 2'-диэ-Гйла»яп1озтокси-3"фенн,-.пропио4'еп' нг-' !!и-к%февский В. А. .Алексюк W.il. .Резников К М. .Исаев-П:П. // 'Хпм,-фарн.журн.- 1904. (в печати). - 10 с.

30.Исаева Г,А.,Исаев П.П / Математическое моделирование взаимЪден-действая локальных анестетиков с поверхностью бноиембрака нервного волокна // Биофизика. - 1994. - (в печати). -9с. '

31.Исаев П.П..Николаевский В А. ''М-иематичпсксе моделирование п:с~с • тезирующей активности ряда фешшфешю£oj;pj» W Хйм.фа;::: чурн.-

. 1994,- № 2,- С.28-32.

■жЛ-

лз 15:1 от II.U5.94 г. Тир. IQ0 гугз..Фсгг«:г'ео X 9Ü 1Д-" Ог;т.ег! I п.л. ОФсотяая ямЗорпгсрся .BD*