Теоретическая оценка взаимосвязи структура-свойства для ряда органических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р Г Б 0 Государственный комитет росскГскор федерации по •

\ 2 /ш! г-""'" высшему образованию

уфимский государственный нефтяной технический университет

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

велик александр васильевич

теоретическая .оценка взаимосвязи структура-свойства ' для ряда органических соединений

Специальность 02.00.03 Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

уфа 1934

Рабгта выполнена на кафедре органической и неорганической химии химического факультета Челябинского государственного университета

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук

Е.А.Кантор Л.А.Тюрина

доктор физико-математических наук,

профессор

С.И.Спивак

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ : Тверской государственный университет

Защита состоится 23 ^экабря 1994 года в 1500 на заседании диссертационного совета Д.063.09.01 при

Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу: 450062 , Уфа, ул.Космонавтов,1.

С диссертацией можно ознакомиться в техническом архиве Уфимского государственного технического университета.

Автореферат разослан "_" ноября 1994 г.

А.М.Сыркин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуачьнос^ь проблемы поиска связи мечту структурой и свойствами веществ определена основной задачей химии, которая состоит в оценке надежного способа теоретического пред-сказ ния соединений с заранее заданными характеристиками.

В настоящей работе, посвященной исследованию связи "структура - свойства" веществ, основное внимание уделено проблеме оценки связи мечду внутренней молекулярной структурой органического вещества и его плотностью, чувстьитель-ностью к удару, токсичностью.

Большая часть этих характеристик вещества плохо поддается прогнозирования и моделированию в рамках строгих физических и физико-химических моделей.

Решение проблемы связи "структура - чувствительность" взрывчатых веществ (ВВ) к удару на молекулярном уровне позволит прогнозировать эту величину для ряда гипотетических соединений, с целью создания новых безопасных взрывчатых веществ, потенциальных компонентов жидких и твердых ракетных топлив, организации безопасных лабораторных исследований, новых технологий и прочее.

В этой связи, для оценки других взрывчатых характеристик вещества (например, скорости детонации) вачную роль играет его плотность, возможность достоверного прогноза которой также является достаточно актуальной.

Кроме практического интереса, работа в этой области имеет важное значение для теоретической органической химик и кристаллохимии.

С точки зрения безопасности химических произволе- а (включая экологические проблемы, связанные с наносимым природе ущербом новыми веществами), органической и фармацевтической химии, актугльн^й является проблеме компьютерного прогноза токсичности веществ.

Из всего вышесказанного очевидны мотивы объединения рас-

смотренных свойств веществ в единую комплексную проблему и важность решения каждой из яадач в отдельности.

Работа выполнена в рамках госбюджетной НИР Челябинского государственного университета (номер гос. per. 30СГ5460, 19801990 г.г.) по проблеме 2.1 "Теория химического строения, реак- • ционная способность, .:инетика" и координируется Научным советом ло химической кинетике и строению РАН, секцией кристаллохимии, секцией компьютерной химии (председатель академик Зефиров Н.С.) при Научном совете РАН по проблеме "искусственный интеллект".

Цель исследования состоит в установлении возможности прогноза плотности, чувствительности ВВ к удару и токсичности ряде, органических соединений по их приближенным структурным данным.

Общее решение проблемы развивается в двух направлениях (кибернетические и имитационные модели), которые могут быть схематично представлены следующим образом:

Оценка взаимосвязи "структура-свойства" веществ j

t -

Кибернетические модели | (качественные соотношения) j Имитационные модели (количественные соотношения)

Поиск дескрипторов

квантово-химические топологические геометрические

. Классификация соединений по их свойствам в выбранном дескриптор-ном пространстве

£

По::ск функциональных зависимостей

Корреляции "дескриптор-свойстьа" веществ

J

Прогноз свойств веществ (как функции молекулярной структуры) Jg«

Диссертационная работа построена согласно развитию представленных на схеме связей. Для этого выделено 6 основных глав, которым даны следующие условные названы:

I. Выбор метода исследования .

Z. Расчет и анализ квантовохими^эских дескрипторов.

3. Расчет и анализ геометрических дескрипторов.

4. Прогноз чувствительности ВВ к удару.

5. Лрогклз плотности органических веществ.

6. Прогноз токсичности отдельных классов веществ. Расчет и анализ топологических дескрипторов не выделен в отдельную главу, так как к настоящему времени известно достаточно большое количество топологичестчх индексов, шогиэ из которых хорошо скоррелированы друг с другом ( Basak S.C. et al , Math. Modell,, 1987, v.8, р. 300-305 ), которые относительно полно изучены (Химические приложения топологии и теории графов/ Под рэд. Р.Кинга. -М.:Мир, I9S7, 560с.) и нет необходимости (в данной работе) '

в дальнейшем расширении их списка.

Полученные в работе результаты также отражают вышеизложенную "связевую" структуру материала и являются следствием их внутреннего анализа.

Научная новизна :

1. Впервые найдена функциональная зависимость влияния валентных и невалентных внутри- и межмолекулярных взаимодействий на изменения атомных (ван-дер-ваальсовых) родиусоп.

2. Построена математическая модель, которая позволяет прогнозировать плотности органических жидкостей и кристаллов на основании приближенных данных о пространственном строении единичной структуры чещества ( "изолированной" молекулы или их ассоциатов).

3. Сформулирована новая математическая модель, позволяющая имитировать эксперимент М.Камлета по определению величины для взрывчатых веществ.

4. Иссльдоваьы электронные характеристики^широкого круга органических азотсодергкащих соединений. Оценена роль квантово-химических дескрипторов в оценке ряда перегруппировок (например, Боултона-Катрицкогс, рециклизации Коста-Сагитуллина-Громова ...).

5. Введены новые геометрические индексы. Дана их ясная физическая интерпретация ( в рамках заданной модельной задачи ).

6. Построен новый расчетный индекс (дескриптор), позволяющий оценить степень влияния особенностей химической и молекулярной структуры соединения на "способность" вещества к термической перегруппировке.

7. Определено дескрипторное пространство в котором с помощью методов теории распознавания образов т.'ожно разделить объекты на классы их токсического действия.

Практическая ценность :

1. Новая модель, имеющая по одному атомному параметру на каждый химический элемент, позволяет установить тесную взаимосвязь между структурой молекулы и атомными радиусами. В связи с этим, она может являться основой нового теоретического подхода к решению широкого спектра задач в теоретической органической химии. При этом открываются новые возможности компьютерных исследований влияния геометрических параметров молекул на их форму и размеры (ранее постулировалось, что атоыныо ван-дер-ваальсовы радиусы являются константами и остаются неизызнныш при изменении естественных координат молекулы). Модель может.найти применение в исследовательских центрах, ~ лабораториях и кафедрах вузов.

2. Используя разработанный простой и надёжный способ расчета чувствительности ВВ к удару, можно практически' для любых известных и гипотетических структур, осуществить прогноз величины Нщ/. (Модель допускает определенную физическую трактовку её содержания и, следовательно, развитие нового взгляда на природу детонации с твердом тале.) Практическое использование модели помимо чисто научных целей ыокет быть реализовано при конструировании новых ВВ, жидких и тверды., ракетных топлив.

3. Модель расчета плотности веществ по структурным данным единственной молекулы ыокет быть использована в исследовательских целях в различных научных организациях химического профиля для решения прикладных задач, например, поиска новых классов высокоплотных структур,и ргда фундаментальных проблем .

■1. Предяожешшэ новые геометрические дескрипторы достаточно

перспективны з решении широкого круга задач," объединенных под общими названиями . QSAR и QSPR . Полученные в работе результаты ценны для исследовательских коллективов, занимающихся проблемами QSAR. и QSPR

5. Новый частотный дескриптор позволяет простым образом решать ватные задачи органической химии, связанные с оценкой персгектив возможных превращений вещества. Практическое использование данной разработки возможно и исследовательских коллективах, например, занимающихся компьютерным конструированием новых путей и методов синтеза органических веществ, исследованиями и прогнозом жидкокристаллических свойств органических веществ с оценкой температурных интервалов существования мезофазы и др.

6. Подготовлен пакет вычислительных программ, реализующий различные методы теории распознавания образов, которые могу? использоваться при решении задач классификации в химии, медицине, биологии, социологии и. других отраслях знаний.

Текст спектральной программы "СПЕКТР - 82" представлен в учебном пособии для университетов (Велик A.B. Теория и пра- . ктикя расчета колебаний молекул.-Челябинск:БапГУ, 1985.-47С.).

Апробация работы.

Результаты работы докладывались на:. У Всесоюзном совещании по химии нитросоединений (Москва, 1974 г.); ¡11 Всесоюзном семинаре по использованию вычислительных малин в стктроскопии молекул 'Новосибирск, 1975 г.); 1У Всесоюзной конференции по использованию вычислительных машин в спектроскопии молекул (Новосибирск, 1977 г.); Ш Всесоюзном совещании по комплексам с переносом заряд.- и ионрадикяльным солям (Рига, 19^6 г.); Конференции по межмолекулярному взаимодействию и кон-формации молекул (Баку, 1978 г.); УП Всесоюзном совещании по полярографии (Тбилиси, 1978 г.); IX Всесоюзном совещании но квянтовпй химр-и Иваново, 1985 г.); П Всесоюзном совещании по химии аяинов (Стчорплопск, 1985 г.); П Всесоюзном с.эвешяиии то физико-химически..! свойствам веществ (Челябинск, 1987 г.); XIII ifoytw.\4 *-"нфс.юнцчи патофизиологов Урачя (Ичегск,. Г""39 г.

Научной конференции "Ароматическое нуклеофильное замещение" (Новосибирск, I98S г.); Зебабахинских научных чтениях (Челябинск - 70, 1990 г.); 1У Всесоюзной конференции "Химия, фармакология и механизмы действия противолучевых средств" (Москва, 1990 г.); УШ Всесоюзном симпозиуме но мечмолекулярному взаимодействию и конформециям молекул (Новосибирск, 1990 г.);

The 1991 EUROTOX Congress (Haasin/M , HeUen£a»ds') i Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (ВАТОХ - Волгоград., 1991 г.); У Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991 г.); IX Всесоюзной конференции "Химическая информ: гика". (Черноголовка, 1992 г.); IX Всесоюзном семинаре "Структура и динамика молекул и молекулярных систем" (Черноголовка, 1992 г.); X Всесоюзном симпозиуме г;о горению и взрыву (Черноголовка, 1992 г.); X Международком семинаре по межмолекулярному взаимодействию (Одесса, 1993 г.); XI Семинаре по межмолекулярному взаимодействию л конфор-мациям молекул (Пущино-на-Оке, 1993 г,); ХП Семинаре по межмолекулярному взаимодействию и конформацмям молекул (Харьков, 1994 г.), а также на московском городском семинаре по математической химии (под руководством академика Зефирова Н.О.) - Москва, ДОХ АН СССР им. Н.Д.Зелинского, 1988 г., Москва, ШХ РАН, 1992 г., МГУ, 1993 г., Челябинском государственном университете, 199I-1994 г.г.

Публикации.

По результатам выполненных исследований опубликовано 37 статей, 39 тезисов докладов, депонировано 14 рукописей, издано т учебное пособие, подготовлено 4 отчета.

Объем работы. .

Диссертационная работа изложена на 260 стряницчх машинописного текста, подержит 44 таблицы, тексты программ Detmod , uekisom и SPNSIB/5 > состоит из введения, пяти разделов и выводов. Библиография - 184 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная работа посвящена оценка взаимосвязи "структура-свойства" в ряду органических объектов. Решение задачи рассматривается в двух направлениях : кибернетические модели и имитационные модели. В качество свойств соединений выбраны такие их трудно прогнозируемьвз характеристики, как -^увст-вительность к удару, 1лотность , токсичность .

Как отмечено председателем экспертного совета ВАК по органической химии академиком Зефировым H.G. ( Бюлл.ВАК, 1991,Ш) исследований в этой области исключительно мало. Более того, согласно высказываниям Гилмана ( j.j.Gilman , Detonation via metallisation in solid3, Mature, 1992, in presa), работы в области прогноза чувствительности органических веществ к удару крайне редки. Поэтому в работе не выделен отдельно раздел обзора литературы и её обсуждение проведено по мерз изложения материала.

Первый раздел представляет собой введение в проблему, где отмечена её актуальность, поставлена цель работы и конкрётные задачи. Отдельный параграф посвящен алгоритмам теории распознавания o6pajOB. Приведен гзторский текст ФОРГРАН-грограммы DEít'OD , реализующей один из вариантов метода потенциальных функций.

Второй раздел посвящен квантовохимичесгаш дескрипторам, их интерпретации и применении. Среди- широкого круга органических соединений особое внимание уделено молекулам нитросоединз-» ннй, как потенциальны;-! взрывчатым веществам. Анализ данных о электронном строении С- н п - нитросоединзний позволил определить основные тенденции изменений зарядов на атомах Х- irOg фрагмента и резонансных энергий связей С ц и ц0 г,о Фишзру и Кольмару ( Едд ). Показано, что в дескрипторном пространство зарядов на атомах С, II и 0 все органические соединения разделяются на группы по их принадлежности к конкретным химическим -классам веществ. Это значит, что используя значения зарядов на отдельных атомах могло построить только такие корреляции, где наблюдается четкая зависимость исследуемого свойства от принадлежности соединения к конкретному химическому классу (спирты, кислоты, основания ...), т.е. зарядовые дескрипторы

должны определять поведение молекул в определенных типах реакций. В качестве примера в работе рассмотрена перегруппировка Боултона-Катрицкого (бензофуроксаны), где отмечено, что перегруппировка сопровождается понижением электронной плотности на атоме азота Ng фуроксанового кольца. При этом было сделано предположение, что движущими силами перегруппировки могут являться колебательные явления. Приближенные оценки силовых характеристик соединений ( метод сил П.Пюлая, CND0/2 ) подтвердили высказанные предположения.

Кроме индивидуальных квантовохимических зарядовых дескрипторов, предложено рассматривать величины суммарных зарядов на атсмах молекулярных фрагментов. Интерпретация таких новых дескрипторов показана на примерах рециклизации Коста-Сагитуллина-Громова, а именно, рециклизации иодида 1,2,4,6-тетраметил-З-нитропиридиния и иодида 1,2,3-триметилизохинолиния. (Рецикли-зация нитроиндолизинов в индолы рассмотрена в работе: Торга-шев П.А., Велик A.B., Сагитуллин P.C. /Деп. СНИИТЭХИМ, PI013-хп87, 23с.) Показано, что оперируя величинами суммарных зарядов молекулярных фрагментов (когда к зарядам на атомах всех вероятных центров нуклео^ильной или электрофильной атаки, в зависимости от типа реакции, прибавляются заряды на атомах, которые связаны с последними валентными связями ) можно легко объяснить преимущественный выход одного из возможных продуктов рециклизации. Предложенный подход в определении направления рециклизации находится в хорошем согласий с данными полуколичественного варианта связанной теории возмущений Ю.Б.Высоцкого (Высоцкий Ю.Б. Эффекты заместителей, ароматичность и реакционная способность. Квантовохимический подход на основе связанного варианта теории возмущений: Автореф. дис. ... д-ра хим. наук.- Ростов-на-Дону, 1934.-42с.). Рассмотрение суммарных зарядов молекулярных фрагментов тагоса позволяет прогнозировать например, направление кватернизации птеридинов и поведение птеридиниевых субстратов в реакциях с нуклеофилами ...

В работе рассмотрена также возможность использования квантовохимических дескрипторов для прогноза класса токсичности производных фурана и бензимидазола. Показано, что для получения удовлетворительного качества прогноза нужно специальное дескрип-

торное пространство. Такие дескрипторы получатся при условии зонального разбиения евклидового пространства с последующим подсчетом суммарных зарядов на атомах, расположенных в этих зонах. В рамках модифицированного метода Айдарханова ( Айдар-хан о в М.Б. Построение оптимального алгоритма в одном классе задач распознавания // Сб. работ по мат. кибернетике.-М.: ВЦ АН СССР, 1977.-вып.2.- с.70-85) получено качество распознавания для указа шых веществ 80+90% .

Третий раздел работы посвящен новым геометрическим дескрипторам, их интерпретации и применению. Традиционно (Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности.-М.:Мир, 1982.-235с.) к геометрическим дескрипторам относят такие расчетные характеристики молекул, которые связаны с её главными моментами инерции, ван-дер-ваальсовым объемом, площадью поверхности и др. В диссертационной работе предлагаются две новые серии геометрических индексов, условно названные сериями А и Д .

Для получения индексов серии А для каждой N -атомной молекулы строится структурная матрица соединения (I) .В этой матрице на главной диагонали расположены атомные массы ( А\ ^ , а.е.м.) , а недиагональные элементы равны межатомным расстояниям ( , А ),

А =

Я1а ... Я!м • • •

^N1 Кма ^м

( I )

Очевидно, что в матрице А содержится вся структурная информация соединения, так как она позволяет восстановить пространственное строение (геометрическое) молекулы и указать через атомную массу тип атома в узле. (Информационная полнота А по сравнению с топологическими аналогами очевидна. ) Далее структурная матрица А может быть приведена к диагональному

виду. Полученные диагональные элементы (обозначим их через а.- ) называются спектром матрицы А. Будем считать, что последовательность из М значений <Х: ранжирована в порядке возрастания их величин. Геометрические индексы (дескрипторы) серии А предлагается вычислять согласно выражениям (2) ,

Ах = -/км-а-и

Ао = 0.5 ( сц + ам )

** к-

А3 -

А3(отн.)=кА3 (2)

А4 = ¿¿Яц

. к 4 4

А5 = М - а± - аы

где М - молярная масса, к - ногзр индекса наибольшего значения ак которое не превышает А^ . (Можно отметить, что индекс А^ построен по аналогии с первым математическим индексом, введенным Винером в 1947 году.' Особенность состоит в том, что А4 построен на матрице евклидо- ых расстояний.) Индексы серии А используются в кибернетических и имитационных моделях для оценки связи "структура-свойства" веществ.

Одно из наиболее красивых применений индексов серии А по- . казано в задаче прогноза чувствительности взрывчатых веществ к удару. В диссертации вт^й проблеме посвящен четвертый раздел. Базовая имитационная функция в модели взаимосвязи "отруктураг-чувствительность ВВ к удару" имеет следующий вид :

чувствительность в А ехр ( в-Е )

в

Предэкспоненциальный множитель А равен Аз(отн у 10 см. Для ВВ содержащих карбонильный кислород А равен А£•10 см. Коэффициент СС является элементом спектра структурной матрицы, для выбора которого имеется простое правило. Е^ - квантовохими-ческий дескриптор (описанный в. разделе 2), представляющий собой среднюю резонансную энергию соединения., вычисленную в приближении СЫЮО/2 (атомные единицы). Очевидно, что предложенная модель не содержит в явном виде эмпирические параметры и явлл-

ется наиболее точной среди всех предлагаемых подходов к расчету чувствительности. Такая ситуация встречается в научных исследованиях довольно редко, но очень ценна. Например, модель Бора, базирующаяся на ошибочных представлениях о наличии v электрона траектории, позволила получить важный фундаментальные величины, такие как постоянную Ридберга (ранее оцененную эмпирически ) , радиус боровской орбиты. В связи с отим возникает необходимость в бо^.е детальном анализе природы геометрических индексов, который проведен в диссертационной работе и публикациях[33-40,51] .

Геометрические дескрипторы серии Д получаются при диагона-лизации ?.;атрицы, где на главной диагонали расположены квадраты атомных ван-дер-ваальсовых радиус с з ( р ), получаемых расчетным путем в рамках модели UENSON и недиагональньшн элементами, которые равны произведениям вида : ( П. - 0.5 R-- )( *\ - 0.5 R^ ), где Rj. - евклидово расстояние мевду парой атомов г и у Как показано в диссертационной работа и отмеченных выше публикациях, собственным значениям такой матрицы мозно придать смысл квадратои длин волн колебаний атомов в определз чой модельной задаче, где число степеней свободы равно числу атомов в молекулярной системе. Езли перевести полученные величины в частоты колебаний ( V; ) , то получим новый числовой ряд параметров, который также можно рассматривать в качестве атомных дескрипторов. На примере перегруг. :ировки Боултона-Катрицкого ( раздел 2 диссертации) было показано, что она всегда сопровоцдается понижением электронной.плотности на атоме азота N3 фуроксанового кольца. Анализ значений дескрипторов <)• показал, что перегруппировка Боултона-Катрицкого также сопровождается пошекзнием зрачения 0МЬ Однако, для того чтобы не привлекать ксантопохштчэскиа расчеты для выбора нугшого частотного дескриптора, был предложен новый обобщенный индекс, который представляет собой линейную комбинации расчетных . Обозначен такой дескриптор символом ,

ß таблице I приведены вычисленные значения J'g для прямой и обратной' перегруппировок Боултона-Катрицкогс . Получено,

что перегруппировка сопровождается уменьшением полипины \)' .

ср»

Этмеченная закономерность справедлива для рассиренной перегруп-таровки Боултона-Катрицкого и многих других. Такой способ оценки частотных характеристик веществ привлекателен тем, что базируется ;а "первых принципах".

Таблица I.

Расчетные значения для исходных и конечных веществ

перегруппировки Боултона-Катрицкого.

I»

№ Исходное соединение УсР т

см

Конечное соединение г см~А

I.

2.

3.

мог

.0 о

НС1

*0

о . *0

МО,-.. 4.

"»О

991

1075

902

1001

Ы0г

и-0

& V

МеО

961

926

900

991

¿К

985

II \,

о.

960

Продолжение таблицы I

н-0 ОН II \

ЛеО-^М-^^у«

1085

о« ио»

лио-с-н-^г^у*^

оен

998

1051

1027

8.

л

М

- II

мог

903

ыог

899

9.

N-0

ОНИ \

оам

1132

о и

ЛД<0,

1039.

10.

нс — " уч;-

иог

1069

• не'

Мч'

Ме"

904

6

Четвертый раздел .посвящен анализу•связи между молекулярной структурой и чувствительностью вещества к удару.

Усовершенствованная М.Камлетом (1963г.) методика копровых испытаний, позволяет исключить влияние формы, пористости, твердости и других факторов на чувствительность вещества к удару и обеспечить достаточную воспроизводимость результатов. Поэтому под чувствительностью ВВ к удару понимается высота копра (в см), при которой статистическая вероятность взрыва равна 50^ (%($)• В связи с этим, в качестве экспериментальных значений Н^^, которые использованы в данной работе, были взяты литературные данные М.Камлета ( М.Камлет. Определение чувствительности твердых взрывчатых веществ // Сб. Детонация и взрывчатые вещества.-М.: Мир, 1931.- с.114-131.).

Из расчетных схем, к настоящему времени, широко распространена эмпирическая модель М.Камлета, где Ндд^ определяется через избыток "встроенного" в молекулу -окислителя на 100 г. ВВ. Однако, получаемый прогноз величины Не^ нельзя считать удовлетворительным. Как отмечает автор, недостаток схемы обусловлен тем, что учтено только влияние состава а не структуры ВВ.

В начале работы рассмотрен способ прогноза класса чувствительности ВВ в рамках методов теории распознавания образов. Анализ полученных результатов позволил предложить ряд эмпирических зависимостей, которые объединены в виде серии программ

ЗЕМБ1В/3 .

Модель БЕК31В учитывает.состав, электронное строение и объем молекулы при незначительном количестве эмпирических парглетров ( 8 коэффициентов).

Для величины средней резонансной энергии молекулы ( Е* ) найдена линейная корреляция с величиной ^Н^^ . С целью быстрой предварительной оценки величыы Н^^ ( без квантово-химических расчетов), определена эмпирическая зависимость для приближенного расчета Е* по данный о составе ВВ (содержащего атомы Н, С, М , 0 ). Для 78 взрывчатых веществ получено, что для их высокочувствительной группы среднее отклонение теории от эксперимента ( Д Ср ) составляет I см при среднеквадратичном отклонении ( 07»-1 ) 7 см. Для веществ со средней : чувствительностью к удару дср = 7 см и (5^ = 14 см. Для низкочувствительных ВВ й С1) = 26 см и = 37 см.

(К высокочувствительным ВВ относят соединения для которых Н^^ менее 30 см . Соединения со средней чувствительностью имеют значения в интервале 30-70 см , Для низкочувствительных соединений величина Н^^ более 70 см.)

Согласно экспериментальным исследованиям академика Енико-лопяна Н.С., в твердых ВВ наблюдается твердофазна^ химическая реакция (детонация), скорость которой не зависит от температуры. С:меченная ранее взаимосвязь Н^д^ с Е^ и известные экспериментальные факты позволили предложить для расчета Н^^ простую зависимость (7), где А и а - некоторые величины, определяемые строением вещества. Всесторонние исследования

Над = А ехр ( а Е*р ) (7)

характера изменений коэффициентов А и а в зависимости от пространственного строения молекул ВВ позволили сопоставить их с введенными ранее геометрическими дескрипторами. Так коэффициент а в выражении (7) выбирается из списка значений а* спектра структурной матрицы. Поскольку £ о.- = М , то этот коэффициент, с точки зрения ньютоновской механики, может быть связан с перераспределением масс в системе г.ри ударе (см. задачу : Голуботников А.Н., Плотников С.И. //Докл. АН СССР.-• 1989.-т.309.-№3.-с.559-562). С другой стороны, как показано выше (раздел 3), коэффициент имеет смысл квадрата длины волны колебания группы атомов в координатах (и определяется через форму колебания). Для практических целей ( целостности модели, как некоторой феноменологической структуры, и удобства расчета) введено эмпирическое правило, которое позволяет легко выбрать необходимый коэффициент О. из списка О.; . Правило опирается на структуру и состав ВВ.

Предэкспоненциальный множитель А равен €о А^/ от|)) Ю^см. Однако для низкочувствительных и соединений со средней чувствительностью к удару, которые содержат в своем составе карбонильный кислород, А = &|А2'108 см.

В работе показано, что для надежной оценки Нс^ нет необходимости в проведении полного СN1)0/2 расчета. В выражении (7) может быть использована средняя резонансная энергия молекулы, получение на первом саге процедуры самосогласованна, что значительно сокращает время расчета и снимает пробле-

му сходимости итераций в полуэмпирических всевалентных кван-товохимических расчетах. (При самосогласовании происходит существенное перераспределение резонансных "энергий связей" в системе и, как правило, незначительное изменение их средней величины.).

В таблице 2 приведены примеры расчета чувствительности 50 ВВ к удару. Для первых 23 соединений таблицы 2 (высокочувствительные ВВ ) получаем дср = I см ( = 4 см ), для соединений со средней чувствительностью - лСр = 0 см ( = 5 см ) и соединений с низкой чувствительностью

д = 20 см ( = 46 см ). Максимальные ошибки

определения , как и в случае программы вИЕХВ/З >

получены для соединений пп. 45 и 46 (таблица 2). Исключение их из общего списка ВВ позволяет получить ДСр = 3 см и сп.4 = 22 см. Следовательно, практически нулевое среднее отклонение расчетной величины от экспериментальной позволяет надеяться, что и многопараметровые эмпирические модели, использующие для параметризации метод наименьших квадратов, не дадут более надежной оценки величины Нс^ .

Предложенная модель оценки связи "структура-чувствительность" уникальна тем, что не содержит специальных подгоночных параметров, допускает определенную свою физическую интерпретацию, не противоречит известным экспериментальным фактам в области детонации в твердых телах, позволяет достаточно точно рассчитать величину Н^о^ для широкого кругр веществ, прогно-зировгть для гипотетических объектов и проводить компьютерные лабораторные исследования для поиска новых перспективных ВВ и оценке влияния различных функциональных групп, их коиформаций и строения на величину Н^^ .

Пятый паздел работы посвящен анализу связи между молекулярной структурой и плотностью вещества. Как было отмечено выше, плотность вещества является важной характеристикой как жидких, так и твердых веществ ( включая и жидкие кристаллы), поскольку большой спектр полезных свойств веществ связан с этой величиной.

В работе рассмотрены "полиномиальная", "молекулярная" авторские недели и задача прогноза интервала плотности сое-

Таблица 2.

Вычисленные значения Нр^ (расч.) согласно (7) и га отклонения ( Д ) от экспериментальных значений для ряда ВВ.

№ СОЕДИНЕН ИЕ_ Н5(^_д

1. Метилендинитрамин II 2

2. Метил-2,2,2-тринитроэтилнитрам1ш 10 -I

3. 2,2,2-тринитроэтилкарбамат 16 2

4. Метил-2,2,2-тринитроэтипкарбонат 23 5

5. ' N -метил- м'-тринитроэтилэтилен- 21 ' -10

динитрамин

6. Бис(2,2-динитропропил)нитрамин 33 -4

7. Бис(2,2,2-тринитроэтил)нитрамин 3 2

8. 3,5,5-тринитро-3-аэагексилнитрат 23 -2

9. 1,1,1,3,5,5,5-гептанитропентан 6 2

10. Ы -(2,2,2-тринитроэтил)нитрамино- 8 -I этилнитрат

II Бис(2,2,2-тринитроэтИл)карбонат 8 8

12. Метилен-бис(2,2,2-тринитроацетамид) -5 - 4

13. 2,2,2-тринитроэтил-4,4,4-тринитро-.■ 12 б бутират /

14. 3-[Ь1-(2,2,2-тричитроэтил)нитрамино]- 12 О пропилнитрат

15. 2,2,2-тринитроэтил-3,3-динитробутил- 22 -2 нитрамин

•16. N, Ы/-бис(2,2,2-тринитроэтил)- 12 5 мочевина .

17. 2,2,2-тринитроэтил-2,5-динитраза- 17 -2

гексансат

18. М'-бис(2,2,2-тринитроэтил)метилен- 5 О

динитрамин

19. М-нитро- м'-(3,3,3-тринитропропил)- 8 I 2,2,2-трянигроэтлпкарбонат

Продолжение таблицы 2 .

20. 2,2,4,4,6,6-гексанитрогептан 32 -3

Л. 2,2,2-тринитроэтил-З,3,3-тринитропропилни"рамин 5 I

22. 2,2,2-тринитроэтил-2,5,5-тринитро-2-азагексаноат I9 3

23. 2,2,2-тринит роэтил-2,4,6,6-тетранитро-2,4-диаза-гептаноат - 12 • 6

24. Этилендинитрамин 39 -5

25. 3-нитраза-1,5-пентандинитрамин 43 -4

26. 3,3-динитро-1,5-пентандинитрамин 44 -9

27. 1,1,1,3-тетранит.побутан 28 5

23. 2,2,2-тринитроотил-4-нитразавалерат 33 2

29. 2,2,2-тринитроэтил-4,4-динитровалерат 74 -4

30. 2,2,4,6,6-пентанитрогелтан 49 7

31. Бис(2,2,2-тринктроэтил)сукцинат 29 I

32. 1,1,1,7¿ 7,7-гексанитрогептанон-2 31 3

33. 2,2,6,9,9-пентанитро-4- о'сса-5-оксо-б-азадекан 43 4

34. Ангидрид-4,4,4-тринитробутирата 31 -I

35. N, N '-бис(3,3,3-трини гропропил)оксамид 43 2

36. 3,6-дшитраза-1,8-октандинитрамин 54 -I

37. N-метилэтилендинитрг шн 103 II

за. 5,5,5-тринитропента-5-тринитропентанон-2 149 -24

J9. Бис(2,2-динитробутил)нитрамин 75 5

40. Этил-2,2,2-тринитроэтилкапбонат 90 -9

41. 2,2,2-тринитроэтил-4,4-динитрогексаноат 107 31

42. 3,3,4,4-тетранитрогексан ' 84 -4

43, Нитроизобутил-4,4,4-тринитробутират 237 42

44. 2,2-динитропропил-4,4,4-тринитробутирамид '72 0

45. Бис(2,2-динитропропил)оксалат III 116

46. 2,2-динитропропил-4,4-динитрова лерат 211 109

47. 2,2-динитробутил-4,4,4-тринитробутират ПО -9

43. N, ы'-динитро- Ы, N'- бис

(3-нитразабутил)оксамид 120 -30

49. 2,2,4,7,9,9-гексанитро-4,б-диазаде кан 51 21

50. Метилен-бис(4,4,4-тринитробутирамид) 100 13

Д = HgQ^ísKcn. ) - Нздп/Срасч.) .

динений (в дескрипторном пространстве топологических и геометрических индексов) в рамках методов теории распознавания образов. (Впервые такая постановка задачи и перспективные пути её решения были осуществлены автором в 1977 г.) Однако наиболее красивый и яркий способ решения задачи был найден совершенно неожиданным образом, что позволило в результате по-новсму взглянуть на саму проблему моделирования строения молекулярных кристаллов, задачу оценки атомных размеров в молекулах и формы самой молекулы. Критерием полезности таких ноаых модельных представлений послужило хорошее согласие расчетных и экспериментальных величин плотностей широкого круга веществ. При этом удалось избежать решения ряда сложных "промежуточных", задач (пространственного расположения молекул в веществе) и осуществить непосредственную взаимосвязь между внутренним строением молекулы (её геометрией) и плотностью вещества.

Известно ( Зоркий П.М. см. Химический эшдалопедический словарь/Гл. ред. И.Л.Кнунянц.-М. :Сов.энц., 1933.-792с.) например, что при интерпретации кристаллической структуры вещества используется геометрический подход, оперирующий понятиями атомных радиусов. Сами атомные радиусы являются эффективными величинами и не могут быть непосредственно экспериментально измеренными. Молекулярные размеры оценивались, как правило, с помощью ван-дер-ваальсовых радиусов, которые, "строго говоря, вообще не являются физической константой" (цит. по : Зефиров Ю.

' В., Зоркий П.М. Успехи химии, 1939.-т.58:-вып.5.-с.713-746. ). Поэтому естественно предположить, что атомные (ваь-дер-вааль-совы) радиусы являютсл функцией внутреннего молекулярнсго строения. Тогда очевидны основные предпосылки возникновения новой модели, получившей условное название denson

Модель benson . предназначена для компьютерного моделирования эффективных атомных радиусов каждого из атомов молекулы в зависимости от их относительного'расположения в пространстве. Для этого пространство вокруг каждого из атомов разбивается на 2 зоны. Первая зона - зона ближнего порядка, вторая зона - зона дальнего порядка (в данной модели) . Размеры зон индивлауальнч для ка-адого из атомов и определяются его . природой и прирэтоЯ атомов его окружения, т.е. размеры зон не

имэют сферической симметрии. Модель предписывает каждому химическому элементу некоторое значение атомного радиуса ( радиус "изолированного" атома в пространстве ). Например, для атома водорода Р° (Н) = 0.41305 А , ды углерода »"(С) = 0.41025 А , Г" (N ) = 0.40560 А , Г°(0) = 0.39599 А . Эти величины являются параметрами модели и при необходимости могут быть уточнены. Далее предполагается, что при образовании молекулярной системы, за счет взаимного влияния атомов друг на друга происходят изменения их радиусов. Изменения радиуса атома А за счет взаимодействия с атомом « , находящимся в зоне его ближнего порядка (вальн.ные взаимодействия) моделируется обратной функцией слейтеровского типа (радиальная часть). Для простоты вначале у й убрана степень п-1 ( п главное квантовое число). Изменение радиуса атома А за счет взаимодействия с атомом £ , находящимся в зоне дальнего порядка (невалентные взаимодействия) моделируется функцией типа: -С/Я5 - С/Я1г . Тогда обобщенное выражение для атомного ( Рд ) радиуса атома А молекулы будет иметь вид :

«И Ъ" +

л«1

(8)

Для краткости зависимость (8) назвала (-6-12). Вид её записи по.-.черкивает' то, что используется либо одна, либо другая функция в зависимости от места расположения соседнего к А атома в пространстве. Суммирование по с осуществляется для таких атомов, которые находятся в зоне ближнего порядка атома А . На практике ( в компьютерном эксперименте ) принадлежность атома,> к зоне ближнего порядка атома А легко определяется (программой "автоматически") через сумму их ко-валентных радиусов ( Р*0® ). Если евклидово расстояние между

атомами А и L ( R ) меньше чем 1.35(^ков + г£не& ), то атом i находится в зоне ближнего порядка атома А . Суммирование по j в выражении (8) осуществляется для атомов, находящихся в зоне дальнего порядка. Для этой зога: имеется ограничение на "просматриваемое" пространство "сверху", а именно. атом j считается находящимся а зоне дальнего порядка, если величина Нд^ больше чем 1.35 (+ ), но меньше

чем 5.12 ( гЛкоЬ + ). (Границы зон вполне оправданы с

позиции квантовой химии при оценке плотности вероятности нахождения электрона в окрестности ядра.) Очевидно, что вычисленные евклидовы межатомные расстояния ( R , в к ) необходимо разделить на I К для приведения R к безразмерной величине в выражении (8).

Следовательно, задав декартовы координаты атомов для произвольной молекулярной системы, можно с1 помощью функции вида (8) рассчитать для калуюго из них атошшз радиусы. Практика показала, что для расчета декартовых координат достаточно пользоваться стандартными значениями длин валеьтных связей и углов. Зто открывает широкие возможности в расчете атомных радиусов для любых (гипотетических) молекулярных систем. (При этом, чем ближе "усредненная" геометрия к экспериментальной, тем точнее оценка плотности вещества.)

Плотность вещества ( fi ) может быть определена как отношение массы вещества (М) к его объему (V ). Если ввести понятие молекулярного объема с позиции представлений модели Стюарта-Бриглеба, то очевидно, что V = К'Мд'Утол t где Мд - число Авогадро, VmoA - объем одной молекулы, К -некоторый коэффициент, наличие которого обусловлено тем фактом, что молекулы не могут быть "прижаты" друг к другу так, чтобы не было свободного пространства (пустот). Величина Г/К известна как коэффициент упаковки ( К - А.И.Китайгородский. Молекулярные'кристаллы.-М.¡Наука, 1971.- 424с.), Следовательно Ji = М Куп /( 6.023 • IOt3-V«e*>. Если выразить VmeA в А3 , то получим выражение: р ~ М КуП / (0.6022 -Vm^). Для простоты будем считать Куп = const и примем её равной 0.6022 , тогда р = M/VmoA .

Для жидких велеств в справочной литературе широко преде-

тавлены величины относительной плотности ( с1 и ). В модели

О

пеизои эта величина получается при делении на I г/см

(расчетная плотность ассоциированных молекул воды). Поэтому , естественно, вначале исследовать возможности применения модели юеызом в оценке плотности жидких веществ.

На первом этапе, имея функциональную связь типа (8), мож-|1о вычислить значения всех атомных радиусов в молекуле. Следующая задача - вычисление молекулярного объема ( ). При этом нужно учесть, что в молекулярной системе все атомы совершают колебательные движения, что обязательно отразится на объеме молекулы. Можно предположить, что колебательное движение "ьнутренних" атомов молекулы но скажется существенным образом на изменение величины Ч^о* (по сравнении со статической моделью). Учесть эффект изменения молекулярного объема предлагается за счет увеличения радиусов концевых атомов. Одно из наиболее простых решений данной проблеш состоит в усреднении рд концевых атомов с радиусами их соседей по валентной связи. Значения У„ол , как правило, вычисляют приближенно, в виде суммы объемов атомных сфер с радиусами ПА за исключением областей их перекрывания вдоль "линий" ковалентных связей (хотя очевидно, что сферы перекрываются и для некоторых невалентных взаимодействий). Назовем такое приближение условно приближением перекрывающихся сфер (ПС).

В работе, на конкретном списке из 100 соединений, показано для приближения ПС, что ДСр = 0.0284 ( Д = ¿¡^(эксп.) - с1^°(расч.) ) и среднеквадратичное отклонение (Сп-х ) равно 0.0379 . Если произвести "точное" ( ошибка ~ 0.5+1.0% ) вычисление объема, то получим = 0.0190 и - 0.0243 . Следовательно, более точное вычисление Ут0А приводит к более точной оценке с1ц0 . Заметим, что вычисляя относительные плотности жидких веществ было сделано предположение о равенстве коэффициента упаковки величине 0.6022 ..Для жидких веществ такое предположение вполне оправдано. Однако, как показано на примере 123 взрывчатых (нитросоединения) и родственных молекул, при рценке плотности твердых веществ ошибка составляет ~ Ъ% . Удовлетворительное согласие теории и расчета в сценке плотности достигается в рачках модели бешои и при единственном атомном пираметре = 0.41025 для соединений, образованных атома-

ми первого и второго периодов системы-элементов Д.К.Мэнделеева.' Полученные данные показывают, что коэффициент упаковки играет' существенно меньшую роль в сценке плотности вещэств для модели о новой идеологией изменяющихся атомных радиусов, по сравнению с моделью, когда атомные размеры моделируются жесткими сферами ван-дер-ваальсового радиуса.

Следует отметить, что модель ЛЕИБОИ не предназначена явно для оцеаки межмолекулярных взаимодействий, и, следовательно, для ассоциированных жидкостей можно получить удовлетворительное согласие между с^°(эксп.) и с/у°(расч.) только если в качестве единичной структуры вещества будут рассмотрены молекулярные димеры,. тримеры и т.д. ( в зависимости от .природы соединения). В частности для димеров муравьиной и уксусной кислот, при использовании экспериментальных данных о длинах водородных связей получаем, что л равны соответственно

0.0035.и 0.0251, Если ввести понятие стандартной геометрии для длин водородных связей (например, воспользоваться рекомендациями : Сивчик В.В. Докл. АН СССР, I989.-t.308.-ifM.-c.905-909) то получим значения Л 0.0053 и -0.0129 соответственно.

В заключении можно отметить следующие' особенности модели

1. Она не содержит принципиальных ограничений на выбор объектов исследования.

2. Позволяет предсказывать плотность соединений по приближенным данным о геометрической структуре молекул или их ассоциа-тов (единичной структуре вещества), т.е. не требует решения оптимизационных задач. Достаточно проста и требует задалия '. только декартовых координат атомов (расположения атомов в пространстве).

3. Содержит незначительное количество атомных параметров (один параметр для каждого химического,элемента), которое для элементов Н,С,N , 0 при незначительной потере-качества прогноза плотности вещества, может быть сведено до одного.

4. Позволяет получить удовлетворительное согласие расчетной величины < с экспериментальной для веществ, принадлежагдих к различным химическим классам.

5. Позволяет рассчитывать атомные радиусы (ван-дер-валльссвы)

как функции атомного окружения. В работе приводится одна из версий ФОРТРАН-программы I> Е N SON .

Перспективное развитие модели может осуществляться в нескольких направлениях, например, для жидких веществ и органических кристаллов. Возможна оптимизация параметров t*° , уточнение вида функции (8), корректный учет в рамках заданной модели эффекта изменения объема концевых атомов за счет их колебательного движения.

Шестой раздел диссертации посвящен токсичности органичче-ких веществ. Нет необходимости показывать, что проблема токсичности очень сложна и многогранна. Этому вопросу посвящено огромное количество публикаций. Достаточно обратиться к некоторым обобщенным научным результатам, оформленным в виде монографий, среди которых, по настоящее в^емя, большой интерес представляет работа Эрнеста Овертона ( Overton Е. Studien über

die Наг kose Jena » Gu-tav bischer , 1901 195 P- ) и Адриена Альберта { Альберт Av Избирательная токсичность . Физико-химические основы терапии, т. 1,2 .- М.: Медицина, IÖ89.-400 с. ( т.2.- 432 с.) ), развивающая концепцию избирательной т личности.

В диссертационной работе рассматривается 'га часть проблемы, которая связана с оценкой взаимосвязи между острой токсичностью органических выцеств и' внутренним ¿троением моль-кул f их образующих , В настоящее время появились ноьые и оригинальные решения этой задачи, где, в частности, показано, что для положительного ее решения нет необходимости в строгой количественной оценке "структура-активность" ( QSAR ). Достаточно правильно определить класс токсичности вещества. В работе рассматривается один из возможных вариантов решения этой задачи в рамках методов теории распознавания образов с привлечением топологических, геометрических и квантовохимических дескрипторов. Приведенные в работе оригинальные эксперименталь-

ныв данные по токсическому действию веществ ( и синтез соединений ) получены соавторами диссертанта. Для 60 соединений ряда 6,7-бензохинолина и 40 производных с~яициланилида определены максимальные нелетальные дозы (МНДЦ) в опытах на мглах при.однократном введении в желудок, так как большая часть рассмотренных соединений была столь мало токсична, что средние смертельные дозы невозможно было установить. Во всех остальных случаях (производные тиазола, тиазолидина ...) рассматривалась средняя летальная доза ( ДД^о^ - введенная и теоретически обоснованная Треваном в 1927 г.) и, по возможности, классификация осуществлялась согласно рекомендациям Всесоюзной проблемной комиссии по научным основам гигиены труда и профессиональной паталогии ( 1970 г.) .

Для производных бензо(9 )хинолина решалась задала классификации на 2 класса токсичности - токсические соединения, МНДЦ которых менее I г/кг , и малотоксические соединения. В результате, в десрипториом пространстве X. (индекс Рандича) и Ag (геометрический индекс серии А), все исследуемые соединения (при 27 эталонных объектах), в рамках метода потенциальных функций, имеют качество распознавания 100$. Следовательно, совместное использование дескрипторов х и Ао позволяет (методом потенциальных функций) разделить производные бенэо( д- )хинолина на два класса токсичности.

Для 100 различных производных тиазола были рассмотрены 19 топологических и геометрически дескрипторов, которые определены только по структуре органического катиона. Следовательно, природа противоиона не учитывалась в расчетах. Классификация проводилась на 2 класса токсичности с границей в I г/кг. Расчеты показали, что качество распознавания (КР) более 80% можно получить при работе с дескрипторами: Aj, Л"1» '''• >

X . Наибольший процент распознавания ( 90% ) получен в дескрип-торном пространстве Л и Ag (определен минимальный набор дескрипторов, дающий КР = 90$). Кроме этого, удовлетворительные результаты ( КР = 34% ) можно получить в дескрипторных пространствах V„OA, X. и Ао , ¡C

В ряду производных тиадиазина исследовано 46 соединений. Для того, чтобы сформировать группы эталонных и контрольных

объектов, была изменена граница классов до 0.15 г/кг . Количество эталонных объектов и контрольных составило 1/3 часть от общего их числа в классе. Решение задачи классификации с одним дескриптором показало, что КР = 87% можно получить с использованием индексов и . Качество распознавания 80% дает каждый из дескрипторов : А3(отн), А5(отн), Дз^н),^. Значение КР = 73% получается с использованием ш.дексов а. , М , , Д^ . При совместном использовании комбинаций различных пар дескрипторов, наибольшее качзство распознавания получено 83% (пары индексов ": А^, &Д;? ; £ ,. ; л ,Мтал; М, Ад ;

Д1 Л,*,; в.%, А3(отн) ).

Следовательно, как и в предыдущих случаях (для других классов веществ), важную роль в классификации соединений по их токсическому действию играет геометрический индекс А^ . В дескрипторном пространстве * и можно получить удовлетворительное качество прогноза токсического действия соединений ряда бензо( д )хинолина, тиазола, тиадиазина .

Индексы А^ и тС являются наиболее часто встречающейся группой дескрипторов, в пространстве которой наблюдается удовлетворительное разделение соединений на классы их токсического действия.

С помощью метода потенциальных функций, и незначительного набора топологических и геометрических дескрипторов можно осуществить'прогноз класса токсичности соединений с удовлетворительным качеством. Намечено перспективно? направление развития подхода на базе идеологии алгоритма "идеальный эталон".

В целом работа посвящена построению моделей для оценки взаимосвязи между геометрическим строением соединений и такими их важными и наиболее трудно прогнозируемыми свойствам, как чувствительность к удару, плотность и острая токсичность. По каждому из вопросов получены конкретные результаты и намечены новые перспективные'пути развития направлений.

Построенные имитационные модели являются базовыми для развития новых компьютерных технологий в моделировании .связи

"структура- свойства" и научных исследованиях .

В. Ы В О Д Ы

1. Органические соединения, содержащие в своем составе гетероатомы. могут быть в дескрипторном пространстве зарядов на атс iax отдельных молекулярных фрагментов (в частности, ге-тероатома и атомов его ближайшего окружения) разделены по их принадлежности к химическим классам веществ.

Выделенные квантовохимические дескрипторы позволяют теоретически предсказать преимущественное направление протекания реакции, например, типа рециклизации Коста-Сагитуллина-Громова. '

2. Элементы спектра структурной матрицы соединения, которые составляют основу предложенных новых геометрических дескрипторов серии А, имеют смысл квадратов длин волн колебаний-атомов в координатах t (при условии одной степени свободы у каждого из атомов и определенного вида силового поля). Предложенные индексы нашли свое применение в модели оценки чувствительности ВВ к удару и прогноза класса токсичности веществ.

3. Предложенный простой (с точки зрения времени и*сложности расчета) частотный критерий позволяет решить вопрос о влиянии внутренней структуры соединения на его склонность

к перегруппировкам (на примере прямой, обратной и расширенной перегруппировок Боултона - Катрицкого ) .

4. Найденная функциональная зависимость влияния валентных и невалентных внутри- и межу текулярных взаимодействий на изменение эффективных вандерваальсойых атомных радиусов позволяет установить тесную взаимосвязь мевду структурой индивидуальной молекулы (или молекулярных ассоциатов, при наличии сильных межмолекулярных связей) и плотностью вещества. Появилась возможность теоретической оценки влияния конформациончых изменений на пр^гноэир/емую плотность вещества.

-зо -

5. Сформулированная математическая модель связи между молекулярной структурой и чувствительностью вещества к удару позволяет осуществить надежный прогноз величины .

Созданная новая теоретическая модель позволяет оценить влияние структурных изменений (В частности, конформации молекулы) на возможное изменение чувствительности к удару взрывчатого вещества.

6. Определен способ решения задачи, включая список дескрипторов, при котором можно получить удовлетворительное качество прогноза класса токсичности органических соединений,

на примере произьодных бензимидазола, бензо (д ) хинолина , салициланилида, тиазола, тиадиазина .

7. Предложенный пакет авторских вычислительных программ (с помощью персональных компьютеров или ЭВМ серии ЕС) позволяет оперативно получить оценки связи между структурой молекул и такими свойствами ве;<еств, как чувствительности к удару, плотность и уровень токсического действия.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛк!АЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Велик А.и., Захарян Р.З., Шляпочников В.А. Электронное строение молекул нитросоединений // Изв. АН СССР. Сер. химическая.- 1976.-Ю.-с.1714-1719 .

t

2. Велик A.B., Бакаева С.К., Шляпочников В.А. Электронное строение гидразинов и нитраминов // Изв. АН СССР. Сер. химическая.- 1977.-Ш.-с.2603-2610 .

С. Велик A.B., Шляпочников В.А. Программа расчета полного силового поля многоатомных молекул в квантовохимичес'ком приближении // 1У Всесоюз. конф. "Использование вычислительных машин в спектроскопии молекул": Тез.докл.-Новосибирск: ИОХ СОАН СССР, 1977.- с.179-180 .

4. Велик A.B., Шляпочников В.А. Программа расчета колебательных спектров многоатомных молекул в координатах Х2,

и вычисления термодинамических функций в квазигармоническом приближении // 1У Всесоюз. конф. "Использование вычислительных машин в спектроскопии молекул" : Тез. докл.-Новосибирск: ИОХ СОАН СССР, 1977.- с.177-178 .

5. Велик A.B., Шляпочников В.А. Оценка энтальпий атомиза-ции в расчетах ПЦДП/2 // Изв. АН СССР. Сер. химическая.

- 1977.- №12.- с. 2795 - 2793 .

6. Велик A.B., Шляпочников В.А. Полная оптимизация геометрии молекул нитросоединений в приближении ПДДП/2 // Изо. АН СССР. Сер. химическая.- 1977.- $12.- с. 2793 -2800 .

7. Велик A.B., Бакеева С.К., Шляпочников В.А. Возможности теоретической оценки свойств и строения азотсодержащих соединений в приближении ПДДП/2 '// У1 Всесоюз. совещание по химии нитросоеди»1ений: Тез. докл- М.: ИОХ АН СССР, 1977 .- с. 169 - 172 .

3. Лейбзон В.Н., Мендкович A.C., Климова Т.А., deлик A.B., Краюшкин U.M., Севостьянова В.В., Новиков С.С. Полярографические потенциалы восстановления ка*с мера транс-

аннуллрно.'о взаимодействия орбиталей функциональных групп // /II Всесоюзн. совещ. по полярографии: Тез. докл,-Тбилиси: Наука, 1973.- с. 9 .

9. Велик A.B., Бакеева С.К., Шляпочников В.А. Расчет энтальпии образования многоатомных молекул в приближении С NU 0/2 // Изв. АН СССР. Сер. химическая.- 1978.-№5.- с. 1157 - 1159 .

10. Тарасенко H.A., .Авакян В.Г., Велик A.B. Структура молекулы ацетилэтиленимина // й. структ. химии.- 1978.- №3.

- с. 541 - 543 .

11. Шляпочников В.А., Бакеева С.К., Пивина Т.С., Велик A.B. Классификация органических азотсодержащих соединений по электронной структуре их молекул // Изв. АН СССР. Сер. химическая.- 1932.- №11.- с. 2611 - 2613 .

12. Торгашев П.А., Велик A.B.:Электронное строение ряда исходных, промежуточных и конечных продуктов перегруппировки индолизинов в индолы // IX Всесоюз. совещание по'квантовой химии: Тез. дскл.- Иваново: ОИХФ АН СССР, 1985.- с. 115 - 116 .

13. Велик A.B., Шляпочников В.А. Квантовохимическая оценка силового поля аммиака в координатах // Изв. АН СССР. Сер. химическая.- 1985.- №3.- с. 697 - 699 .

14. Велик A.B., Комкова И.Л., Шляпочников В.А. Теоретический анализ колебательного спектра нитрометана // Изв. АН СССР. Сор. химическая.- 1985.- Jf6.- с. 1410 - 1413 .

15. Велик A.B., Енваава И.Ю,, Сагитуллин P.C. КЕантовохимическоо исследование реакции рециклизации иодида 1,2,4,6-тетрамэ-тил-3-н»тропиридиния // Химия гетероцикл. соединений.-1985.- МО.- с. 1386-1388 .

16. Велик A.B., Торгашев П.А. Квантовохимическая оценка возможности перегруппировки производных изохшолина // II Всесоюз. совещание по химии азинов "Новое в химии азинов": Тез. докл.- Свердловск: УПИ, 1985 .- с. 124 .

17. Велик A.B., Торгашев-П.А. Квантовохкмическое исследование рециклизации иодида 1,2,3-триметилизохинолиния / Челяб. ун-т.- Челябинск, 1987.- 23 с. - Деп. ОШМГЭХИМ, г.Черкассы, fi93Q-xn87 // РЖХимия.- 1988.- 7БП05 ДП .

18. Торгашев П.А., Велик A.B., Сагитуллин P.C. Квантовохими-ческое исследование рециклизации индолизинов в индолы / Челяб. ун-т.- Челябинск, 1987.- 23с.- Деп. ОНИИТЭХИМ, г. Чзркасоы, М013-хп87 // РЖХимия.- 1983.- 7Б1106 ДП .

19. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Казанцева И.В., Понизовский Ы.Г., Сидоров Е.О., Торгашев П.А., Велик A.B. Реакции азиниевых катионов. 7. Спектры ЯМР'^С и электронное строение нейтральных С-аддуктов катионов 1,4-диазиния с ыетилат-анионом // Химия гетероцикл. соединений.-1987,- №10.- с. 1385 - 1391 .

20. Алексеев С.Г., Торгашев П.А., Федотбв М.А., Резвухин А.И., Шоршнев С.В., Велик A.B., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Реакции азиниевых катионов. 8. Электронное строение 3-за-мещенных 1,2,4-триазинов, прйтонирование,.кватернизация

и реакции с нуклеофилаии // Химия гетероцикл. соединений. - 1988.- JM.- с. 525 - 533 /

21. Велик A.B., Горбунова M.D. Квантовохимическоа исследование перегруппировки Боултона-Катрицкого / Челяб. ун-т.-Челябинск, * 1988,- 9с.- Деп. ШЖГЭХИМ, г.Черкассы, № 656-хп88 // РЖХимия.- 1988.- 2IBII06 ДП .

22

* Велик A.B. Имитационная модель 35ENSON оценки относительной плотности ряда в ществ / Челяб. ун-т.-.Челябинск, 1988.- 17 е.- Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, № 657-хпЗЗ // РЖХимия.- 1988 .- 22Б2496 ДП .

23. Велик A.B., Потёмкин В.А. Схема оценки чувствительности ВВ к удару /.Челяб. ун-т.- Челябинск, 1938.- 24 е.- Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, ?? 655-хп83 // РЖХимия.- 1988.-' 22HI90 ДП .

24. Велик A.B., Лебедева М.Н. Прогнозирование острой токсичности соединений ряда бензимидазола по электронной структуре их молекул // Фармакол. и токсикология.- 1988.-№4.- с. 100 - 104 . '

25. Велик A.B., Потёмкин В.А. Прогнозирование чувствительности ВВ к удару // Физика гор. и взрыва.-' 1988.- №5.- с. 103 -Юб .

26. Велик A.B., Потёмкш В.А., Сизоненко Е.В. Расчет чувствительности взрывчатых веществ к удару / Челяб. ун-т.- Челябинск, 1989.- 17 е.- Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, №44-хп89 // РЖХимия.- 1939.- 10Н2.х ДП . .

27. Велик A.B., Ульянова Л.В. Оценка относительной плотности гетероциклических соединений в'рамках denson / Челяб. ун-т.-Челябинск, 1989.- 13с.- Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, № 45-хп39 // РЖХимия.- 1939.г IIB2444 ДП .

23. Велик A.B. Оценке возможности прогноза токсичности соединений ряда фурана по электронной структуре их молекул / Челяб. ун-т.- Челябинск, 1969.- 12с.- Дэп. . ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, № 207-хп39 // РЖХимия.- 1989.-I2BI089 ДЛ .

29. Велик A.B., Ульянова Л.В, Расчет плотности соединений в рамках модели "DENSOM / Челяб. ун-т.-Челябинск, 1989.- 23с.- Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, № 234-хп89 // РЖХимия.- 1989.- I3B20I0 ДО.

30. Велик A.B., Евдокимова Т.Б. "рогноз энтальпии овразова-ния органических веществ методом теории распознавания образов / Челяб. ун-т.- Челябинск, 1989.- 14с.- Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, №235-хп39 // РЖХимия.- 1989.-14Б3050 Деп.

31. Велик a.B., Потёмкин В.к. Программа sensi6/3 расчета чувствительности взрывчатых веществ к удару / Челяб. ун-т.-Челябинск, 1939,- 14с. - Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы,

№ 473-хп89 // РЖХимия.-1989,- 17Б4143 Деп.

32. Велик A.B., Ульянов». Л.В. Расчет плотности соединений в однопараметровом варианте модели uenson / Челяб. ун-т.

- Челябинск, 1989.- 13 с. - Деп. ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы,

№ 934-хгЭЭ // Деп. научг. работы 1990," № 3 , с. 107 •.

33. Торгашев П.А., Казанцева■И.В., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Велик A.B. Электронное строение и свойства чтеридинов и

' N-алкилптеридиниевых солей // Химия гетероцикл. соединений.- 1939.- №3.- с. III8 - 1125 .

34. Велик A.B., Потёмкин В.А., Зефиров Н.С. Взаимосвязь между геометрическим строением молекул взрывчатых веществ и чувствительностью к удару // Докл. АН СССР.- 1989,- т.308.

- №4.- с. 882 - 836.

35. Велик A.B., Гусева В.В., Лебедева М.И., Козырева Н.П., Зефиров Н.С. Прогнозирование острой токсичности произ-воздых бенэо(д )хинолина // Докл. АН СССР.- 1990.-т.ЗЮ.- №5.- с. 1144 - 1149 .

36. Велик A.B., Белоусов Д.В., Зайцев Ю.А. Анализ токсических и радиозащитных свойств производных тиазолидина методом распознавания образов // 1У Всесоюз. конференция "Химия, фармакология и механизмы действия противолучевых средств : Тез. докл.- М.: ИБ МЗ СССР» 1990.-

с. 6 - 7 .

37. Ьелик A.B., Потёмкин В.А. Влияние внутримолекулярных невалентных взаимодействий на эффективные вандервааль-совы радиусы // УШ Всесоюз. симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул : Тез. ■ докл.- Новосибирск: ИНХ СОАН СССР, 1990.- с. 68 . .

38. Велик A.B., Потёмкин В.А. Новая интерпретация ряда геометрических индексов // Докл. АН СССР.- 1990.т. 312.- JK.- с. 377 - 379 .

39. Велик A.B., Ульянова Л.В., Зефиров И.С. Простая модель связи между молекулярной структурой и плотностью вещества // Докл. АН СССР.- 1990.- т. 313.- №3,- с. 628

- 629 . .

40. Велик A.B., Белоусов Д.В. Критерий оценки направления перегруппировки Еоултона-Катрицкого // Докл. АН СССР.-1990.- т.313.- №5.- м с. 1127 - ИЗО .

41. Велик A.B., Гробовой С.И. Сравнительная оценка расчетных плотностей ряда ВВ и родственных соединений в моделях Тарвера и demsom / Челяб. ун-т,- Челябинск, 1989.

- 27 с. -Деп.^ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, № 60-хп90 // Деп. научн. работы* 1990, I." 4 , с. 130

42. Потём::ин В.А., Белик A.B. Алгоритм "идеальный эталон" для поиска соединений с заданными свойствами // I Всесоюз. конференция по теоретической органической химии : Тез. докл.- Волгоград: ВО ИОХ АН СССР, 1991.-

с. 89 .

43. Белик A.B., Потёмкин З.А. Нсзый набор геометрических индексов в проблеме QSAR // I Всесоюз. конференция по теоретической органической химии : Тез. докл.-

Волгоград: ВО ИОХ АН СССР, 1991.- с. 526 .

44» Belik A.V. Ihe relation "structure - toxicity" for

aome organic comnoundo // Ihe 1991 EUROTÛX Congrese « Book of Abstráete Maastricht i The Netherlands ,

•1991 p. 246 .

45. Велик A.В., Потёмкин B.A. Модифицированная модель senson для прогноза плотности жидких веществ // Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 1991,- т.34,-вып. И.- с. 72 - 76 .

46. Белик А.В. Способ построения квантовохимических дескрипторов для моделирования связи "структура-активность" // IX Всесиюз. конференция "Химическая инфорыа-

. тика": Тез. докл.- Черноголовка: ШВ РАН, 1992.- с.210.

47. Потёмкин В.А., Белик А.В. Модель поиска соединений с заданным уровнем показателя активности // IX Всесоюз. конференция "Химическая информатика": Тез. докл,-Черноголовка: ÍJAB РАН, 1992.- с. 209 .

4t¡. Белик А.В., Потёмкин В.А. Анализ связи "Структура-токсичность" в ряду замещенных тиазола // IX Всесоюз. конференция "Химическая информатика" : Tea. докл.-Черноголовка: ШВ РАН, 1.992.- 'с. '203 .

49. Велик'А.В., Потёмкин В.А. Новая методика прогноза чувствительности ВВ к удару // Физика гор. и взрыва.-1992.- М.-. с. 115 - 116 . •

Ь0. Белик А.В., Потёмкин В.А. Модифицированная модель ■DENsoм в оценке относительной плотности веществ // Ж. физической химии.- 1992.- т.66.- вып. I.- с. 140 - 142 .

Ы. Белик А.Б., Потёмкин В.А. Белоусов Д.Б. Новый индекс, позволяющий определить направление перегруппировки Боултона-Катрицкого // Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 1992,- т.35.- вып.З.- с. 49 - Ь2 .

52. Велик A.B. Компьютерное моделирование атомных радиусов для прогноза плотности органических веществ // Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 1992.-т.35.-вып. 4.-с. 51 - 55 .

53. Велик A.B., Белоусов Д.В. Характеристический индекс для • реакции внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсое-дикения нитрилоксидов ряда тиофена // Ж. органич. химии. - 1992 т.23.- вып. 5.- с. 1066 - 1063 .

54. Велик A.B., Новикова Л.В., Перова Н.М., Сидорова Л.П., Новикова А.П., Чупахин О.Н. Прогноз острой токсичности производных 1,3,4-тиадиази::а // Хим.-фарм. журнал.- 1992. -№3.- с. 62 - 64 .

55. Белик A.B.«Потёмкин В.А., Новикова А.П., Щербинина И.С., Перова Н.М. Анализ связи структура-токсичность для производных тиазола // Изв. вузов. Химия и хим. технология,-1992,- т.35.- вып.9,- с. 99 - 106 .

56. Потёмкин В.А., Белик A.B. Модель расчета чувствительности ВВ к удару // X Симпозиум по горению и взрыву : Тез. докл. (Детонация) - Черноголовка : ОИХФ РАН, 1992.- с. 62 - 63 ,

57. Белик A.B., Потёмкин.В.А., Гревцева Ю,Н. Моделирование плотности жидких кристаллов. 2,3,5,6-тетра-н-октанс?илокси-гидрохинон // Докл. РАН,- 1992.- т.327.- №2,- с. 226 - 227.

58. Белик"А.3., Белоусов Д.В. Влияние молекулярной структуры на перегруппировку Боултона-Катрицкого // Ж, органич. химии,- 1993.- т.2?.- вылЛ.- с. 3 - 7 .

59. Белик A.B., Потёмкин В.А., Михайлов И.Ю. Способ учета влияния температуры на эффективные радиусы в модели dersou // Ж. физической химии.- 1993.- т.67.- №2.- с.327.

60. Потёмкин В.А., Велик А.В;, Гревцева 'D.H. Новая группа молекулярных дескрипторов, зависящих от температуры // Докл. РАН.- 1993.- т.332.- »4,- с. 466 - 468 .

61. Белик A.B., Еелоусов Д.В., Тужилкова Т.Н. Новы!; подход к

теоретической оценке перспективных радиопротекторов // Хиы,-фары. журнал,- 1993,- №8,- с.4-6 .

62. Велик A.B., Потёмкин В.А. Новый подход к компьютерному моделированию атомных радиусов // Ж. общей химии.- 1993,-

•т. 63.- вып.6.- с. 1201 - 1203 .

63. Велик A.B., Гурковская С.И., Новикова А.П., Перова Н.М, Взаимосвязь структура-радиозащи.ная активность (Р2А) в ряду производных тиазола // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1993.- т.33,- вып.6,- с. 824 - 830 .

64. Велик A.B., Гусева Б.В., Зайцев Ю.А., Тужилкова Т.Н. Оценка класса токсичности производных тиазолидина методом потенциальных функций // Хим.-фарм. журнал,- 1993.- т.27,-№12,- с. 34 - 36 .

65. Белоусов Д.В., Велик A.B. Оценка влияния заместителей на перегруппировку Ауверса с помощью дескриптора // Ж. орг. химии.- 1993.- т.29.- №7.- с. 1303 - 1304 .

Соискатель А.В.Велик

Подписано к печати 15.11.94. Формат бумаги 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ 829.

Ротапринт Уфимского государственного нефтяного технического университета •

450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, I

л