Экспериментальное обоснование индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.01 ВАК РФ

СОКРАЩЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В РАБОТЕ, И НЕКОТОРЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ РАДИОЙОДТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДТЗ.

1.1. Анализ практикуемых методик дозиметрического планирования радиойодтерапии ДТЗ.

1.2. Технические аспекты радиойодтерапии ДТЗ.

2. РАЗРАБОТКА ТЕХНИКО-МЕТОДИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ РАДИОЙОДТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДТЗ.

2.1. Разработка экспериментальной методики индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии ДТЗ.

2.1.1. Анализ системы «Радиойодтерапия».

2.1.2. Ретроспективный анализ подсистемы «архив».

2.1.3. Методика индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ. Общее описание.

2.2. Разработка измерительного оборудования для индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии ДТЗ.

2.2.1. Анализ возможностей современного радиометрического оборудования применительно к задаче индивидуального дозиметрического планирования.

2.2.2. Разработка радиометрической установки.

2.2.3. Тестовые измерения.

2.2.4. Разработка методики измерения активности I, накапливаемой тканью ЩЖ пациента.

3. РАЗРАБОТКА РАСЧЕТНОЙ МЕТОДИКИ И СОЗДАНИЕ ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ДЛЯ ВЫЧИСЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ АКТИВНОСТИ И ПОГЛОЩЕННОЙ ДОЗЫ В ОРГАНЕ-МИШЕНИ ПАЦИЕНТА.

3.1. формирование базы данных по пациентам.

3.2. разработка алгоритма расчетной модели и описание особенностей работы с программным комплексом.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ МЕТОДИКИ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ РАДИОЙОДТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДТЗ.

4.1. Статистический анализ радиометрических данных.

4.2. Сравнительный анализ существующих в клинической практике методик дозиметрического планирования радиойодтерапии ДТЗ.

4.3. Анализ клинических результатов лечения.

Благодаря развитию ядерной медицины все более актуальным становится сотрудничество врачей и представителей физико-математических специальностей. Внедрение математики и физики в медицину сопровождается не только формализацией накопленных врачами знаний, выявлением новых неизвестных ранее закономерностей течения болезней [1], но и улучшением методов радионуклидной диагностики и терапии посредством создания методик дозиметрического планирования, позволяющих определять индивидуальную для каждого больного рекомендуемую лечебную активность радионуклида для формирования необходимой поглощенной дозы в пораженном органе, и разработки соответствующего измерительного оборудования и программно-математического обеспечения для проведения необходимых радиометрических исследований и расчетов.

Дозиметрическое планирование является одним из наиболее важных и сложных этапов радионуклидой терапии и вносит значительный вклад в результат проводимого лечения. Основной задачей дозиметрического планирования является обеспечение необходимой поглощенной дозы в органе-мишени при минимальных лучевых повреждениях здоровых органов и тканей. Данную задачу возможно решить лишь при рекомендациях активности РФП, опирающихся на тщательное предлечебное исследование кинетики радионуклида и определение поглощенной дозы в пораженном органе. Таким образом, дозиметрическое планирование, являясь неотъемлемой частью ядерной медицины, принадлежит к области медицинской физики.

На сегодняшний день радионуклидная терапия широко применяется в

131 мире для лечения не только онкологических заболеваний. В частности I уже более шестидесяти лет используется для лечения диффузного токсического зоба - патологии щитовидной железы (ЩЖ), характеризующейся повышенной функцией и в большинстве случаев увеличенным объемом ЩЖ. Лечебное действие 1311 основано на разрушении (3-частицами тиреоидной ткани. Целью радиойодтерапии при лечении ДТЗ является нормализация либо снижение функции ЩЖ.

Из трех существующих на сегодняшний день в клинической практике методов лечения ДТЗ - консервативное (медикаментозное), хирургическое и радиойодтерапия - основным, наиболее перспективным методом большинством тиреоидологов Северной Америки, Европы и Японии, признана радиойодтерапия поскольку она эффективна, относительно недорога и сравнительно безопасна [48,56].

По современным представлениям результат радиойодтерапии зависит от поглощенной дозы, сформированной в органе-мишени введенной активностью РФП. Однако, в клинической практике поглощенные дозы контролируются крайне редко, и наиболее распространены подходы с

131 назначением стандартной активности I всем пациентам или назначение активности 1311, учитывая лишь массу ЩЖ, т.к. эти подходы не требуют никакого специального оборудования и являются максимально

1 3 1 экономичными по временным затратам. Назначение активности I по поглощенной дозе предполагает учет величины максимального накопления

131

I в ЩЖ, скорости его выведения из ЩЖ и других функциональных особенностей железы больного, от которых зависит итоговая поглощенная

131 доза. Несмотря на то, что именно этот способ назначения I является действительно научно-обоснованным, он крайне редко используется при радиойодтерапии ДТЗ в силу трудоемкости проведения дозиметрического планирования, необходимости разработки и применения специального технико-методического обеспечения, потребности в обученном персонале, а также роста затрат на лечение.

Для упрощения дозиметрического планирования при определении рекомендуемой лечебной активности 1311 пациенту на практике обычно используются различные усреднения по некой группе больных функциональных характеристик ЩЖ, которые, вообще говоря, являются индивидуальными и могут значительно отличаться от пациента к пациенту, что приводит к плохо прогнозируемым поглощенным дозам в ЩЖ. В частности, анализ пятнадцатилетнего опыта проведения радиойодтерапии в МРНЦ РАМН показал, что практикуемый подход к назначению активности

131

I больным ДТЗ не отвечает современным представлениям о зависимости клинического успеха лечения от поглощенной дозы в пораженном органе, результатом чего явился разброс поглощенных доз, полученных ЩЖ пациентов согласно нашим ретроспективным оценкам составивший от 2 до 280 Гр (при рекомендуемых поглощенных дозах на ЩЖ в среднем 100-150 Гр). В результате вышесказанного возможны как недооблучение пораженной ткани, приводящее к рецидивам заболевания, так и переоблучение, приводящее не только к гипофункции ЩЖ, но и излишнему необоснованному облучению окружающих органов и тканей.

131

Индивидуальный подход к определению рекомендуемой активности I пациенту позволили бы избежать неточностей, связанных с отличием конкретного больного от «среднестатистического». Разработка специального измерительного оборудования позволила бы получить необходимую в рамках дозиметрического планирования радиометрическую информацию по каждому больному, а программно-математическое обеспечение значительно упростило бы обработку полученных данных и проведение необходимых вычислений. Следует отметить, что оптимальную поглощенную дозу больному на сегодняшний день назначает врач-радиолог, опираясь на многолетний опыт проведения радиойодтерапии. Задачей медицинского физика является обеспечение назначенной поглощенной дозы в ЩЖ пациента посредством определения необходимой для этого активности ы1.

Таким образом, предметом исследования является дозиметрическое планирование. Объект исследования - технико-методическое обеспечение дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ.

Актуальность темы диссертации определяется отсутствием современных научно-обоснованных методик дозиметрического планирования с соответствующим технико-методическим и программно-математическим обеспечением. Такое положение дозиметрического планирования радиойодтерапии ДТЗ в России связано с очень ограниченным числом медицинских учреждений и специалистов, проводящих лечение радиоактивным йодом больных ДТЗ. В России радиойодтерапия таких больных осуществляется лишь в двух медицинских Центрах: МРНЦ РАМН (Обнинск) и на Кафедре медицинской радиологии Российской Академии последипломного образования (бывший ЦОЛИУВ, Москва). Отсутствие должного внимания российских врачей-эндокринологов к радиойодтерапии при очевидном преимуществе этого способа лечения больных ДТЗ, признанном большинством тиреоидологов мира, привело к тому, что на сегодняшний день в нашей стране лечение с помощью 13'i реально получают менее 1% больных ДТЗ. При этом, при распространенности данного заболевания, составляющего 5%, потенциально нуждающимися в радиойодтерапии в России являются несколько миллионов человек. Следует заметить, что большинство больных ДТЗ - молодые женщины от 20 до 40 лет [9], что делает еще более актуальным дозиметрическое планирование радиойодтерапии с определение минимальной активности I, требующейся для формирования в ЩЖ необходимой поглощенной дозы.

Таким образом, сегодняшнее состояние дозиметрического планирования и вообще радиойодтерапии больных ДТЗ в России подтверждает актуальность разработки научно-обоснованной экспериментальной методики индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии (ИДПР) ДТЗ, соответствующей особенностям проведения радионуклидной терапии в России, с необходимым измерительным оборудованием и программно-математическим обеспечением и внедрения ее в клиническую практику.

Целью исследования является разработка и экспериментальное обоснование методики индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ с соответствующим технико-методическим обеспечением.

Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную методику индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии (ИДПР) больных ДТЗ.

2. Создать измерительный комплекс для проведения радиометрических исследований кинетики 1311 в ЩЖ больных ДТЗ.

3. Разработать методику проведения радиометрических измерений

1 1 для определения активности I, накапливаемой тканью ЩЖ больного ДТЗ.

4. Разработать расчетную методику, алгоритмы для программного

131 обеспечения и рекомендации по определению лечебной активности I больному ДТЗ и расчету поглощенной дозы в ЩЖ, а также формированию базы данных.

5. Провести клинические исследования разработанной методики индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ с разработанным технико-методическим обеспечением на базе Отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами (далее называемого Отделением) МРНЦ РАМН.

Научная новизна работы заключается в следующем: разработанная методика ИДПР, в отличие от практикующихся в настоящее время, основана на предварительном определении

1 31 индивидуальной для каждого пациента кинетики I в ЩЖ, что обеспечивает

1 1 определение индивидуальной лечебной активности I, необходимой конкретному больному ДТЗ для формирования в его ЩЖ назначенной врачом поглощенной дозы; разработанная в рамках данной работы радиометрическая установка не имеет в настоящее время аналогов в силу возможности проведения радиометрических исследований кинетики как диагностических

131

300-900 кБк), так и терапевтических (37-1000 МБк) активностей I, локализованных в ЩЖ пациента; при разработке программного комплекса для обработки экспериментальных радиометрических данных впервые предложена возможность проведения экспертной оценки радиометрической информации пользователем.

Практическая ценность работы.

Разработка научных рекомендаций по назначению оптимальных схем проведения индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ с разработанным технико-методическим и программно-математическим обеспечением позволит избежать излишнего неоправданного облучения органа-мишени или его недооблучения, сократить время диагностических исследований, а соответственно и затраты, связанные с пребыванием больного в стационаре, сохраняя при этом высокую точность

131 в определении рекомендуемой активности I. Тиражируемость методики с измерительным оборудованием и программно-математическим обеспечением сделает индивидуальное дозиметрическое планирование радиойодтерапии более доступным для других медицинских центров, занимающихся или планирующих заниматься лечением данного заболевания щитовидной железы.

Кроме того, разработанная методика ИДПР позволит в дальнейшем на основе созданной электронной базы пациентов, содержащей данные дозиметрических и клинических исследований, усовершенствовать физико-математическую и клиническую модели радиойодтерапии посредством дальнейшего изучения радиочувствительности ЩЖ и определения индивидуальной оптимальной поглощенной дозы для каждого конкретного больного ДТЗ. Разработанная радиометрическая установка представляет интерес для проведения научных исследований в области медицинской физики, в частности, изучения корреляционных зависимостей между функциональными характеристиками тиреоидной ткани при введении пациенту диагностической и терапевтической активностей 13 !1.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и приложения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью диссертационной работы являлась разработка и экспериментальное обоснование методики индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ с соответствующим технико-методическим обеспечением.

Анализ пятнадцатилетнего опыта проведения радиойодтерапии в МРНЦ РАМН (глава 2.1.2) показал, что практикуемый подход к назначению активности 13'i больным ДТЗ не отвечает современным представлениям о зависимости клинического успеха лечения от поглощенной дозы в пораженном органе, результатом чего явился разброс поглощенных доз в ЩЖ пациентов по ретроспективным оценкам от 2 до 280 Гр.

Изучение опыта отечественных и зарубежных исследователей (глава 1) показало, что все способы дозиметрического планирования радиойодтерапии, сложившиеся в клинической ядерной медицине за

1 о 1 шестьдесят лет применения I при лечении ДТЗ, объединяет попытка упрощения процедуры дозиметрического планирования за счет усреднения тех или иных функциональных характеристик ЩЖ пациентов и игнорирования индивидуального подхода к больному. При этом поглощенные дозы в ЩЖ отдельных пациентов могут различаться в 30 раз

I л 1 при назначении удельной (на 1 г ЩЖ) активности I) или даже в 60 раз ill при назначении стандартной активности I). В случае применения методики дозиметрического планирования по поглощенной дозе, даже при высоких средних статистических показателях результатов дозиметрического

131 планирования, ошибки в рекомендуемой активности I для формирования необходимой поглощенной дозы в ЩЖ конкретного пациента могут быть трехкратными и даже более (глава 4.2), что приводит к плохо прогнозируемым индивидуальным клиническим результатам радиойодтерапии. Для улучшения качества лечения больных ДТЗ. посредством определения индивидуальной рекомендуемой активности 13 'i пациенту и прогнозирования ожидаемой поглощенной дозы в его ЩЖ была разработана методика ИДПР ДТЗ (глава 2.1).

Проведенный системный анализ (глава 2.1.1) показал, что радиойодтерапия в общем виде представляет собой сложную междисциплинарную систему, состоящую из элементов, принадлежащих не только медицине, но и техническим наукам (различные приборы и механические устройства, программное обеспечение, измерительные и расчетные методики), и социально-психологической сфере (персонал, пациенты и их родственники). Внутренняя сложность радиойодтерапии носит вычислительный характер и связана с недостаточностью на данный момент научных ресурсов для эффективного расчета параметров системы, связанных с физиологическими особенностями пациента. С точки зрения ИДПР пациент представляет собой и социально-психологический объект со своими индивидуальными особенностями существования в клиническом социуме, и сложную физиологическую систему, для описания которой необходимо построение сложных физико-математических моделей, описывающих законы обращения радионуклида в ЩЖ пациента с учетом радиочувствительности пораженного органа и организма в целом и зависимости характеристик ЩЖ от введенной активности РФП. Внешняя сложность радиойодтерапии носит структурный или статистический характер и связана с влиянием внешних факторов (экономических, административных и технологических) на состояние системы, что осложняет управление ею и ее подсистемами и отражается на сложности проведения ИДПР. Устранение сложности системы радиойодтерапии, особенно внутренней, требует масштабных научных исследований и невозможно в рамках данной работы. Однако, разработанная экспериментальная методика позволяет в дальнейшем на основе созданной электронной базы пациентов, содержащей данные дозиметрических и клинических исследований, усовершенствовать физико-математическую и клиническую модели посредством изучения радиочувствительности ЩЖ и определения индивидуальной оптимальной поглощенной дозы для каждого конкретного больного ДТЗ. Более того, она позволяет на основе выработанных критериев и инструмента критически оценить параметры процесса и объекта, оптимизировать и ранжировать их.

Система индивидуального дозиметрического планирования, являясь подсистемой радиойодтерапии, содержит некоторое множество элементов и подсистем, основными из которых являются: подсистема измерения, включающая в себя методику измерений и техническое обеспечение СИДП; подсистема расчета, состоящая из расчетной методики программного обеспечения СИДП и Базы данных, содержащей текущую и пополняемую в настоящее время информацию; подсистема «архив», содержащая клиническую и радиометрическую информацию за пятнадцатилетний период проведения радиойодтерапии ДТЗ в МРНЦ РАМН. Каждая из подсистем СИДП тесно связана с другими подсистемами и имеет свои цели и функции. Однако все они направлены на достижение общей цели СИДП - улучшение качества лечения больных ДТЗ. Для оптимизации методики дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ был проведен посильный анализ всех элементов и подсистем СИДП, их взаимосвязей, влияния на них внешних факторов.

На основе проведенного анализа существующих приборов, рекомендуемых для клинического применения в России, и опыта зарубежных исследователей (глава 2.2.1), на базе многоканального анализатора была разработана и собрана радиометрическая установка для проведения ИДПР больных ДТЗ (глава 2.2.2). Проведены калибровка и тестовая проверка прибора (глава 2.2.3). Радиометрическая установка отвечает всем необходимым требованиям для проведения ИДПР больных ДТЗ, таким как стабильность работы в областях как диагностических, так и терапевтических

131 активностей I, возможность измерения локализованной в ЩЖ активности и соответствие всем требованиям техники безопасности для пациентов и обслуживающего персонала (устойчивость штативов и стоек, на которых закреплены блоки детектирования, минимальные дозы облучения персонала, возможность дезактивации, заземление, помехозащищенность и т.д.).

На разработанное измерительное оборудование было получено Свидетельство Государственного научного метрологического центра "ВНИИФТРИ" Госстандарта России № 48810.04Н61 на гамма-спектрометр АМА-03 № 41-88 с детекторами БДЭГ-2-22 № 105-82 и 6931-17 №142-86 от 21.12.2000 г. ((№48810.21.А28 от 04.03.2002), дающее возможность использования установки в ядерной медицине.

В настоящее время разработанная радиометрическая установка применяется для проведения ИДПР больных ДТЗ в МРНЦ РАМН.

На основе фантомных измерений, проведенных для изучения чувствительности коллиматоров в зависимости от геометрии, была

131 разработана методика измерения активности I, накопленной тканью ЩЖ пациента (глава 2.2.4). Разработанная экспериментальная методика внедрена в клиническую практику и с 2000 года применяется в МРНЦ РАМН.

Для обработки данных, полученных в процессе диагностических исследований и терапевтических измерений активности 1311, накопленной ЩЖ пациента, был создан программный комплекс, включающий в себя подсистему учета и хранения радиометрической информации и подсистему математической обработки информации и визуализации аппроксимированных кривых накопления-выведения с расчетом дозы (глава 3). Одним из важных достоинств программы является предоставление пользователю возможности самостоятельно, используя только "мышь", контролировать параметры кривой выведения, а именно корректировать предложенный программой ТЭфф по графическому изображению функции выведения (т.е. самостоятельно с помощью "мыши" строить экспоненциальную функцию по точкам, полученным при радиометрических измерениях). Возможность подобной экспертной оценки обрабатываемой радиометрической информации предложена в программном обеспечении впервые.

Программный комплекс хорошо зарекомендовал себя и в настоящее время успешно применяется при проведении ИДПР больных ДТЗ в МРНЦ РАМН.

Таким образом, на основе системного подхода разработана методика индивидуального дозметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ с соответствующим техническим и программно-математическим обеспечением, что позволило сократить время диагностических исследований, а соответственно и затраты, связанные с пребыванием больного в стационаре, сохраняя при этом высокую точность определения

131 рекомендуемой активности I. Отличительной чертой и основным достоинством разработанной методики перед методиками, применяемыми в настоящее время в мировой клинической практике, является индивидуальный расчет рекомендуемой активности РФП каждому больному с учетом индивидуальной кинетики 1311 и размеров его ЩЖ. Благодаря этому, в отличие от данных зарубежных исследователей, наряду с высокими средними статистическими показателями, достигнутые поглощенные дозы в ЩЖ каждого пациента с хорошей точностью соответствуют рекомендациям врача-радиолога. Разработанное измерительное оборудование и программно-математическое обеспечение позволили сделать процедуру дозиметрического планирования удобной для персонала и пациентов. Тиражируемость методики ИДПР и технико-методического обеспечения сделает индивидуальное дозиметрическое планирование радиойодтерапии более доступным для других медицинских центров, занимающихся или планирующих заниматься лечением данного заболевания щитовидной железы.

В настоящее время методика индивидуального дозиметрического планирования с разработанными техническим и программным обеспечением применяется в Отделении радиохирургического лечения открытыми радионуклидами при лечении всех пациентов с ДТЗ, направленных на радиойодтерапию в МРНЦ РАМН. В период с января 2000 по июль 2001 в МРНЦ РАМН лечение 1311 получили 100 больных ДТЗ, в то время как за предыдущие 13 лет количество таких пациентов составило 70 человек.

Таким образом, в диссертационной работе были получены следующие результаты:

1. Разработана экспериментальная методика индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных ДТЗ.

2. Создан радиометрический комплекс для измерения активности

131

I, локализованной в органах и тканях пациента. Разработанное измерительное оборудование отличается от всех имеющихся в настоящее время аналогов, т.к. предназначен для измерения не только диагностической

131

300-900 кБк), но и терапевтической (0,01-1 ГБк) активности I, что делает его пригодным для проведения ИДПР больных ДТЗ. Разработана Инструкция по эксплуатации прибора для целей ИДПР.

3. Разработана расчетная методика и создан программный комплекс «ДОЗА-1», включающий в себя подсистемы хранения радиометрической и дозиметрической информации о больном и средства ее математической обработки, обеспечивающей ИДПР ДТЗ. В программном комплексе впервые предусмотрена возможность экспертной оценки радиометрической информации пользователем.

4. Проведены клинические исследования разработанной методики ИДПР больных ДТЗ на базе Отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ РАМН. Получены положительные результаты у большей части больных.

5. Даны конкретные рекомендации по реформированию традиционных и введению новых этапов проведения дозиметрического планирования радиойодтерапии как определенной лечебной технологии, которые в настоящее время применяются для всех больных ДТЗ, поступающих в МРНЦ РАМН для лечения радиоактивным йодом.

1. Алексеевский А.В. и др. О роли формальных методов в клинической медицине: от цели к постановке задачи / Из: Информатика и медицина. -М.: Наука, 1997.

2. Апян (Мироевская) А.С., Розиев Р.А. Радиойодтерапия диффузного токсического зоба. Дозиметрические аспекты // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2001. -№3. - С.53-57.

3. Апян (Мироевская) А.С., Розиев Р.А. Применение 1311 для лечения диффузно-токсического зоба // Изв. вузов / Ядерная энергетика. 2000. -№2.-С.127-133.

4. Апян (Мироевская) А.С., Розиев Р.А., Матусевич Е.С., Шишканов Н.Г., Лянной Н.Н., Милешин О.А. Некоторые технические и методические аспекты дозиметрического планирования радиойодтерапии // Радиация и биосфера. Матер, конф. Обнинск, 2000. - С.5-8.

5. Бакун Ю.М., Апян (Мироевская) А.С., Лянной Н.Н., Матусевич Е.С.,

6. Шишканов Н.Г.|, Розиев Р.А. Разработка технико-методических средств для радиометрических исследований и дозиметрического планирования радиойодтерапии // Изв. вузов / Ядерная энергетика. -2001.-№3.- С.91-97.

7. Балаболкин М.И. Эндокринология: Учебное пособие. М.: Медицина, 1989.-416 с.

8. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: руководство для врачей. 2-е изд. -М.: Универсум паблишинг, 1997. - 530 с.

9. Большая Медицинская Энциклопедия / Гл. ред. Б.В. Петровский. 3-е изд. - М.: Советская энциклопедия, 1976. - Т.8. - 528 с.

10. Герасимов Г.А., Мельниченко Г.А., Петунина Н.А., Федак И.Р. Современные представления о лечении тиреотоксикоза радиоактивнымйодом. Комментарии к рекомендациям европейских экспертов // Проблемы эндокринологии. 1997. -№ 1. - С. 28 - 31.

11. Голиков В.Я., Касаткина Ю.Н., Голикова И.В. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1998. - №2. - С. 17-18.

12. Гольдштейн М.И., Озол А.С., Валеева P.M., Галиуллин Ф. // Казанский медицинский журнал. 1975. - №5. - С.53-54.

13. Данилин А.А. и Кучерова ИД. Клиническая оценка различных методов дозирования радиоактивного йода при лечении тиреотоксикоза // Науч. тр. ин-та /Ленинградский ин-т усоверш. врачей. 1968. - вып.75. -С.73-80.

14. Дедов И.И., Дедов В.И. Чернобыль: Радиоактивный йод щитовидная железа. - М., 1996. - 236 с.

15. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Юденич О.Н. и др. // Терапевтический архив. 1992. -№10. - С.58-62.

16. Денисенко О.Н., Иванов В.Н., Дроздовский Б.Я., Никулин Ю.П. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1990. - Т.35. - №2. - С. 48-52.

17. Дубовый Е.Д., Вороненко Т.В. Функция щитовидной железы в1 О 1отдаленные сроки после лечения I больных тиреотоксикозом // Проблемы эндокринологии. 1967. - Т. 13. - №3. - С. 18-22.

18. Зедгенидзе Г. А., Зубовский Г. А. Клиническая радиоизотопная диагностика. М.: Медицина, 1968. - 368 с.

19. Иваницкая В.И., Шантырь В.И. Лучевые методы диагностики и лечения рака щитовидной железы // Библиотека практического врача. Онкология. Киев: Здоровье, 1981. - 157 с.

20. Костылев В.А., Черняев А.П., Антипина Н.А. Ионизирующие излучения в терапии: Учебное пособие. М.: АМФ-Пресс, 2001.

21. Курочкин С.С. Системы КАМАК-ВЕКТОР. М., 1981.

22. Ливергант Ю.Э. Выбор терапевтической дозы при лечениитиреотоксикоза 131I // Медицинская радиология. 1967. - №3. - С.48-55.

23. Мельниченко Г.А., Петрова Н.Д. // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - Т.6. - №1- С.60-65.

24. Милешин О.А., Клепов А.Н., Мироевская А.С., Розиев Р.А., Тимохина

25. Нелаева А.А., Геннадиник А.Г. Методы диагностики тиреоидной патологии // Эндокринология. 1999. - №1.

26. Нормы радиационной безопасности / НРБ-96: Гигиенические нормативы. -М.: Госкомсанэпидемнадзор, 1996. 126 с.

27. Осанов Д.П., Лихтарев И.А. Дозиметрия излучений инкорпорированных радиоактивных веществ. 2-е изд. - М.: Атомиздат, 1977. - 199 с.

28. Приборы для радиоизотопной диагностики в медицине / Под редакцией JI.C. Горн М.: Атомиздат, 1978. - 296 с.

29. Пурижанский И.И., Лыжина В.Д., Романенко A.M., Лисенков П.И.// Медицинская радиология. -1980. -№12. С.53-57.

30. Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. В.Г. Баранова Л.: Медицина, 1977. - 665 с.

31. Сиваченко Т.П., Поцыбина В.В., Ткачук Л.П. // Врачебное дело. 1984. -№11.

32. Спесивцева В.Г., Ляшко К.Я. // Современная медицина. -1970. № 8.

33. Стандартизованные методики радиоизотопной диагностики: Методические рекомендации. / Ответственный редактор А.Ф. Цыб. -Обнинск, 1987.-385 с.

34. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса-Базедова) // Тиронет. URL: http://www.rusmedserv.com/ endocrinology/graves. htm

35. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Классификация и общие подходы к диагностике заболеваний щитовидной железы // Тиронет. URT: http://www.rusmedserv/thyronet.com.

36. Цыб А.Ф., Паршин B.C., Нестайко Г.В. и др. Ультразвуковаядиагностика заболеваний щитовидной железы М.: Медицина, 1997. -332 с.

37. Ярославцев С.А. Лечение радиоактивным йодом больных рецидивным токсическим зобом // Клиническая медицина. 1968. - №9. - С. 106— 110.

38. Advisory Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiations. The Effects on Populations of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation. -12.

39. Aizawa Т., Ishihara M., Koizumi Y. et al. Serum Thyroglobulin Concentration as an Indicator for Assessing Thyroid Stimulation in Patients with Graves' Disease//Am. J. Med. 1990.-V. 89. - P. 175.

40. Apyan (Miroevskaya) A., Roziev R., Mileshin O., Klyopov A., Shishkanov N., Matusevich E. Radioiodtherapy: Dosimetry Planning // International Youth Nuclear Congress Bratislava Slovakia, 2000. - P. 196.

41. Baxter Ma., Stewart P.M., Daykin J., Sheppard M.C., Franklyn J.A. Radioiodine rherapy for hyperthyroidism in young patients perception of risk and use // Q J Medicine. - 1993. -№8. - P.495-499.

42. Beckers (Chairman) C., Alexander W.D., Burger A., Lazarus J. et al. European Thyroid Associations Committee on Radioiodine Therapy ini л I

43. Thyrotoxicosis. I Therapy for Thyrotoxicosis towards 2000 // European Journal of Nuclear Medicine. 1996. -V.23. -№4. - BP. 13-15.

44. Bell P.R.F. Radioactive iodine for thyrotoxicosis // The Lancet. 1986. -P.339-340.

45. Benker G., Alexander W.D., Kahaly G. et al. A Prospective Randomized Trial of of Methimazole Dose Effects on Remission Rate in Graves' Disease // Journal of Endocrinology Investigation. 1992. - V.15. - P.79.

46. Berding G., Schicha H. Ergebnisse der radiojidtherapie der manifesten hyperthyreose und der autonomen struma mit euthyreose H Nuclear Medicine. 1990. -V.29. - P. 158-165.

47. Berg G., Michanek A., Holmberg E., Nystrom E. // Journal of Internal Medicine. 1996,- V.239. - P. 165-171.

48. Biersack H.J., Hedde J.P., Breuel H.P., Winkler C. Radiojodbehandlung des autonomen adenoms. Therapeutisches vorgehen und ergebnisse. Schilddruse 1991. New York: Thieme Stuttgart, 1991.

49. Billion H. Zur Dosisberechnung bei der radiojodtherapie der hyperthyreose // Rofo. 1958. - V.88. - P.460-464.

50. Bockisch A., Jamitzky Т., Derwanz R., Biersack H.J. // The Journal of Nuclear Medicine. 1993,-V. 34.-№ 10.-P. 1632-1638.

51. Brahm Shapiro. // The Journal of Nuclear Medicine. 1993. - V. 34. - №10. -P.1638-1640.

52. Camps M.J.L., Geel J.L.C.v., Haak H.R. et al. Short-term results of Na131I treatment of hyperthyroidism evaluated using an extended dosimetric method // The Netharlands Journal of Medicine 1996. -V.49. - P. 143-149.

53. Cunnien A.I., Hay I.D., Gorman C.A. et al. // Journal of Nuclear Medicine. -1982. -V.23. P.978-983.

54. De Grool I., Larsen P.R., Refetoff et al. Thyroid and its Diseases // Ed. S. Wiley. New York, 1984.

55. Douglas L. Fraker. Radiation Exposure and Other Factors that predispose to human thyroid neoplasia // Surgical Clinics of North America. 1995. -V75. -№3. - P.365-375.

56. Dunn J.T. Choice of therapy in young adults with hyperthyroidism of Graves' disease: a brief case-directed poll of fifty-four thyroidologists // Ann Intern Med. 1984. - V.100. - P. 891-893.

57. Feld-Rasmussen U., Glinour D., Orgiazzi J. Reassessment of antithyroid drugs therapy of Graves' Disease // Ann. Rev. Med. -1993. V.44. - P.324.

58. Freeman Susan J., M.D., Girolamo Rita F., M.D. Radioisotopes and their use in the diagnosis and management of thyroid disease // Clinics in Geriatric Medicine. 1995. - V. 11.-№2.

59. Fuger G.F. Dosimetrie und dosierung der radiojodtherapie mit 131-Jod // Acta med Austriaca. 1987. -V.3/4. - P.87-98.

60. Gayed Isis, Wendt Juliet, Haynie Thomas et al. Timing for Repeated Treatment of Hyperthyroid Disease with Radioactive Iodine after Initial Treatment Failure // Clinical Nuclear Medicine. 2001. - V.26. - P. 1-5.

61. Heinze H.G., Schenk F. 131J-Therapie der hyperthyreose // Nuclear Medicine. 1977.-V. 16. - P. 1-12.

62. Gimlette T.M.D, Kocak R., Herbert R.G., Squire C.R. The effect of Carbimazol following radioiodine therapy on radiation dose on the thyroid // Nuclear Medicine. 1981. - V.20. -P.72-75.

63. Glinoer D., Hesch D., Lagasse R., Laurberg P. The management of hyperthyroidism due to Graves' disease in Europe in 1986 // Acta Endocrinol (Copenh). 1987. - V.285. - P.3-23.

64. Gomez Nuria, Gomez Jose M., Orti Amat et al. Transient Hypothyroidismafter Iodine-131 Therapy for Grave's Disease // Journal of Nuclear Medicine. 1995. -V.36. - P. 1539-1542.

65. Hamburger J.I. Treatment of Hyperthyroidism // JAMA 1984. -V.252-P.1683.

66. Hardisty C.A., Jones S.J., Hedley A.J. et al. Clinical outcome and cost of care in radioiodine treatment of hyperthyroidism // J R Coll Physicians bond. 1990,-№l.-P.36-42.

67. Heinze H.G., Pfeifer K.J., Lichtenstein Z. Radiojodtherapie des autonomen adenoms // DMW 1975. -V.100. - P.2203-2208.

68. Herrmann J. / 1. Med. Klinik der Stadt. Krankenanstalten Bielefeld-Mitte // Dtsch. Med. Wschr. 1994. - V. 119. - P. 463 - 466.

69. Holm L.E., Dahlqvist I., Israellson A. et all. Malignant thyroid tumors after iodine-131 therapy // N Eng Journal of Medicine. 1980. -V.303. - P. 188191.

70. Howarth Douglas, Epstein Martin, Lan Linda et al. Determination of the Optimal Minimum Radioiodine Dose in Patients with Graves' Disease: a Clinical Outcome Study // European Journal of Nuclear Medicine. 2001. -V.28. - P.1489-1495.

71. ICRP Publication 23. Reference Man Oxford: Pergamon Press, 1975.

72. Jarlov A.E., Hegedust L., Kristensen L.O., Nygaard В., Hansen J.M. Is calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism worth while? // Clinical Endocrinology. 1995. - V.43. - P.325-329.

73. Jayne A. Franklyn et al. // The New England Journal of Medicine. 1994. -June - № 16.

74. Kuma K., Matsuzuka F., Kobayashi A. et al. / Kuma Hosp., Kobe, Japan; Wadsworth VA Hosp. And UCLA School of Med., Los Angeles, USA // Am J Med Sci. 1991. - V.302. - P.8-12.

75. Levy W, Schumacher O, Gupta M. // Cleveland Clin. J. 1988 - V.55. -P.373-382.

76. Maurer H.J. Untersuchungen zur effectiven halbwertzeit (HWZeff) von 131J in der schilddruse // Rofo. 1966. - V.96. - P.129-135.

77. National Council on Radiation Protection and Measurements (NCRP) Report №70. Nuclear Medicine Factors Influencing the Choice and Use of Radionuclides in Diagnosis and Therapy, 1982. - P.52-53.

78. National Radiological Protection Board. Guidance notes for the protection of persons against ionizing radiations arising from medical and dental use. -London: HM Stationery Office, 1988.

79. Nordyke R.A., Gilbert Fl.Jr. Optimal iodine-131 dose for eliminating hyperthyroidism in Graves' disease // Journal of Nuclear Medicine. 1991. -№3. -P.411-416.

80. Nuchel C., Boddenberg В., Schicha H. The value of the radioiodine uptake test for the calculation of therapeutic doses for benign thyroid disorders // Nuclear Medicine. 1993. - V.32. - P.91-98.

81. Numberger J. Zur dosisermittlung bei der thyreotoxikosebehandlung mit 131J // Nuklearmedizin. 1959. - V. 1. - P. 143.

82. Ozaki O., Ito K., Kobayashi K. et al. / Surgical Branch, Ito Hospital, Tokyo, Japan//World J. Surg. 1990.-V.14. -P.43 7-441.

83. Perrild H, Gruters-Kieslich A, Feld-Rasmussen U, et al. // European J. Endocrinology. 1994 - V.131. -P.467-473.

84. Peters H., Fischer C., Bogner U. et al. // European Journal of Clinical Jnvestigation. 1995. - V.25. - P. 186-193.

85. Rasmussen S. N. // Danish med. Bull. 1978. - V.25. - P.41-48.

86. Recai Aktay, Karim Rezai, James E. Seabold et al. // The Journal of Nuclear Medicine. 1996.-V.37.-№11.

87. Robertson James S., M.D., Ph.D. Absorbed Dose Calculations. In: John C. Harbert, James S. Robertson, Katryn D. Held. // Nuclear Medicine Therapy. 1987.-P.285-295.

88. Rojas-Burce J. // J.Nucl.Med. 1992. -V. 33. - №7. - P. 13-14. 84.

89. Sabri О., Zimny M., Shulz G. et al. Success rate of Radioiodine Therapy in Graves' disease: the influence of thyrostatic medication // Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 1999. - V.84. - P. 1229-1233.

90. Sachs B.A., Siegel E.R., Kass S., Dolman M. Radioiodine Therapy of Thyrotoxicosis the Montafiore Experience // American Journal of Roentgenology radium therapy and nuclear medicine. 1972. - V.l 15. - № 4. - P.698-705.

91. Safa A.M., Schumacher O.P., Rodriguez-Antunez A. Long-term follow-up results in children and adolescents treated with radioactive iodine (!31I) for hyperthyroidism //N Engl J Med. 1975. - V.292. - P. 167-171.

92. Schmitz W. Radiojodtherapie der hyperthyreosen unter besonderer Berucksichtigung der Dosisberechnung // Angewandte Medizin. 1963. -V.l7. -P.237-240.

93. Seed L, Jaffe B. Comparison of the tracer dose and the therapeutic dose of 131I as to thyroid uptake, effective half-life, and Roentgen dosage // Radiology. 1954. - V.63. - P.551-561.

94. Sitnikova E., Kapchigashev S., Kolesov V., Matusevich E. // Abstracts of the 5th Japan-Russia Joint Symposium on Radiation Safety (The University of Tokyo), Aug. 26.- 1997.-P. 17.

95. Solomon B, Glinoer D, Lagasse R, Wartofsky L. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - V.70. - P. 1518-1524.

96. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR). Forty-second session. Medical Radiation Exposures. 1993. -P.146.

97. US Nuclear Regulatory Commission // US Nuclear Regulatory Commission Web site. Release of patients administered radioactive materials: 8.39. -URL: http://www.nrc.gov/NRC/RG/08/08-039.html.

98. Ushakova A.P. / In: Staatliche Zentrale fur Strahlenschutz // SNS-157. -1974. S.77-84.

99. Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G., French J.M. et al. The incidence of thyroid disorders in the communtity: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey // Clinical Endocrinology. 1995. - V.43. -P.55-68.

100. Volpe R. Autoimmune thyroiditis. / In: Eds. Burrow G.N., Oppenheimer J.H., Volpe R. Thyroid function and disease Philadelphia: W. B. Sounders Company. - 1989. - P. 191-207.

101. Ward L., Huot C., Lambert R., et al. Outcome of pediatric Graves' disease after treatment with antithyroid medication and radioiodine // Clin. Invest. Med. 1999.-V. 22.-P.132-139.

102. Wartofsky L., Glinoer D., Nagayama Y. et al. // Thyroid. 1991. V.l. -P.129-135.

103. Weiss M., Gorges R., Hirsch C. et al. // Med. Clin. 1999. - V.94. - №5. -P.23 9-244.

104. Willemsen U.F., Knesewitsch P., Kreising Т., Pickardt C.R., Kirsch C.M. Functional results of radioiodine therapy with a 300-Hy absorbed dose in Graves' disease // European Journal of Nuclear Medicine. 1993. -V.20. -P.1051-1055.

105. Yasuhiro Murakami, Junta Takamatsu, Sadaki Sarane et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism Copyright 1996 by Endocrine Society. 1996. - V.81. - №9. - P.3257-3260.

106. Young R.E. Ablative radioiodine therapy for hyperthyroidism: a long-term follow-up study // Br Medicine Journal. 1984. - V.289. - P.829.