Энантиоселективные Pd-катализируемое аллилирование и Rh-катализируемое гидрирование с участием p*,p*-бидентатных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

ГРОШКИН НИКОЛАЙ НИКОЛАЕВИЧ

энантиоселективные рс1-катализируемое аллилирование и юькатализируемое гидрирование с участием />*^,*-бидентатных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

автореферат 005055248

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 2 НОЯ 2012

Москва - 2012

005055248

Работа выполнена в Лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета имени С. А. Есенина

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор руководитель Лаборатории координационной химии

Гаврилов Константин Николаевич

(РГУ имени С.А.Есенина)

Официальные оппоненты: доктор химических наук, заведующий лабораторией гемолитических реакций элементорганических соединений

Кочетков Константин Александрович

(Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН)

кандидат химических наук, Михель Игорь Сергеевич

ст.науч.сотр. (Институт физической химии и

электрохимии имени А.Н. Фрумкина РАН)

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт

органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится «5» декабря 2012 г. в 12 ч. на заседании Диссертационного совет Д.501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университет им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д. 1, строение I МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ. Автореферат разослан «2» ноября 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

Т. В. Магдесиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Процессы получения лекарственных препаратов, химических средств защиты растений, пищевых добавок, ароматизаторов и стереоиндивидуальных полимеров основываются на современной методологии синтеза энантиочистых веществ. Одно из ведущих направлений этой методологии представлено асимметрическим метаплокомплексным катализом.

Активность и стереоселективность металлокомплексных катализаторов во многом определяются успешной стратегией дизайна и синтеза соответствующих хиральных лигандов, среди которых особое место принадлежит фосфорсодержащим соединениям. При получении обширных серий разнообразных фосфорсодержащих стереоселекгоров был задействован практически весь набор доступных природных соединений, а также производных бинафтила, бифенила и ферроцена. Тем не менее, подавляющее большинство таких лигандов способны в составе соответствующих металлокомплексов катализировать с различной энантиоселективностью лишь определенный тип химических превращений, либо одну конкретную реакцию. Достаточно универсальные (так называемые «привилегированные») лиганды весьма немногочисленны, а высокая стоимость существенно сдерживает их широкое практическое использование. В связи с этим разработка простых и эффективных методов получения новых недорогих фосфорсодержащих лигандов на основе распространенных энантиочистых синтонов по-прежнему остается актуальной задачей.

Привлекательными здесь являются лиганды фосфитного типа, выгодно отличающиеся простотой получения в результате простых конденсационных процессов, устойчивостью к окислению, я-кислотностью и низкой стоимостью. Эти особенности позволяют легко получать пространные лигандные библиотеки, в том числе с использованием приемов параллельного и твердофазного синтеза. В целом, лиганды фосфитного типа достаточно чувствительны к реакциям гидролиза и алкоголиза, однако стерически объемные соединения, особенно располагающие арильными заместителями, весьма устойчивы к таким воздействиям.

Перспективной группой лигандов фосфитного типа являются Р*-хиральные диамидофосфиты 1,3,2-Диазафосфолидинового ряда. Они имеют сбалансированные электронные характеристики, поскольку являются как хорошими л-акцепторами, так и хорошими а-донорами. Включение атома фосфора в пятичленный цикл повышает устойчивость таких лигандов к окислению и гидролизу, а возможность широко варьировать заместители при атомах фосфора и азота позволяет управлять их стерическими и электронными параметрами. Поскольку донорный атом фосфора является асимметрическим, это существенно содействует процессу переноса хиральности. Действительно, в соответствующих металлокомплексных интермедиатах асимметрический атом фосфора непосредственно связан с металлом и, следовательно, максимально приближен к координированному субстрату. Это устраняет неэффективный в целом ряде случаев вторичный перенос хиральности от лигандного остова и создает оптимальное хиральное окружение субстрата на стереодифференцирующей стадии каталитического цикла.

В качестве асимметрических каталитических реакций были избраны Рс1-катализируемое аллилирование и ЯЬ-катализируемое гидрирование. С одной стороны, это действенные инструменты оценки результативности новых хиральных лигандов. С другой стороны, это современные высокоэффективные приемы стереоселективного синтеза ценных органических и биоорганических соединений. Так, аллильное замещение, толерантное к разнообразным функциональным группам в структуре субстрата и оперирующее обширным арсеналом разнообразных нуклеофилов, успешно применяется на ключевых стадиях синтеза различных природных соединений. В тоже врет, энантиоселективное гидрирование, в котором используется дешевый молекулярный водород и небольшие количества катализаторов, имеет широкую перспективу промышленного применения.

Цель работы:

Получение неизвестных ранее Р*,Р *-бидентатных лигандов фосфитной природы, располагающих асимметрическими атомами фосфора. В соответствии с этой целью, предусматривается решение следующих задач:

- дизайн и синтез новых ,Р*,Р*-6идентатных лигандов, располагающих 1,3,2-диазафосфолидиновыми центрами, на основе доступных синтонов: и (5,)-

ВШОЬ, (Д,Л)-пирролидин-2,5-дионов и двухатомных фенолов (резорцина и гидрохинона);

- их использование в Рс1- и ЯЬ-катализируемых асимметрических реакциях;

- оценка сравнительной эффективности различных групп новых фосфитных лигандов.

Научпая новизна и практическая иеппость работы:

1. Осуществлен дизайн и синтез трех различных групп новых Р *,!'*-бидентатных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда: на основе (/?„)- и (£,,)-ВШОЬ; //-замещенных имидов (Л,Д)-винной кислоты; резорцина и гидрохинона.

2. В Рс1- и Ш1-катализируемых асимметрических реакциях с участием этих лигандов были получены следующие результаты: в аллилировании (£>1,3-дифенилаллилацетата — до 99% ее; в дерацемизации (£>1,3-дифенилаллилэтилкарбоната — до 90% ее; в аллильном алкилировании циклогекс-2-енилэтилкарбоната - до 92% ее; в десимметризации бискарбамата ДЛ^'-дитозил-мезо-циклопент-4-ен-1,3-диола — до 70% ее; в гидрировании ненасыщенных сложных эфиров — до 99% ее.

3. Впервые осуществлено П-катализируемое асимметрическое аллильное аминирование с участием фосфорсодержащих лигандов. Кроме того, лиганды фосфитной природы были впервые успешно использованы в Р(1-катализируемой асимметрической аллилыюй этерифнкации.

4. На примере диастереомерных лигандов на основе бензилимида (Д,Л)-винной кислоты установлено, что изменение абсолютной конфигурации С*- и Р*-стереоцентров 1,3-диаза-2-фосфобициклоокганового каркаса приводит к получению противоположных энантиомеров продуктов реакции.

5. В основных группах исследованных асимметрических реакций — Рс1-катализируемом аллилировании (£>1,3-дифенилаллилацетата и И1-катализируемом гидрировании прохиральных сложных эфиров наилучшие результаты достигнуты с участием лигандов на основе ВГМОЬ. При этом Р*-моно-, Р*,Ы- и Р*,Р*-биде!1татнг>1е соединения в аллильном замещении демонстрируют близкую эффективность; в гидрировашш лидируют Р*,Р*- бидентатные лиганды.

6. Диамидофосфиты на базе имидов (Л,Л)-винной кислоты обеспечивают достаточно широкий диапазон энантиоселекгивности, однако большинство каталитических опытов характеризуются умеренными значениями асимметрической индукции. Соответствующий лиганд без асимметрических атомов фосфора является неэффективным стереоселектором.

7. В целом, диамидофосфитные производные двухатомных фенолов несколько уступают лигандам на основе BINOL, при этом в аллильном алкилировании циклогекс-2-енилэтилкарбоната диметилмалонатом наилучший результат (до 92% ее) обеспечивает лиганд на основе резорцина.

8. Ряд продуктов исследованных каталитических реакций имеют существенную практическую ценность. Так, продукты алкилирования (£)-1,3-дифенилаллилацетата и (ЕМ,3-дифенилаллилэтилкарбоната диметилмалонатом являются важными исходными соединениями в известной методологии замены малонатной группировки на разнообразные нуклеофилы. Кроме того, в последнем случае формируется ключевой хиральный синтон для построения растительного аналога ювенильного гормона насекомых (+)-juvabione и ароматизатора (+)-wine lactone. Энантиомеры продукта реакции десимметризации бискарбамата Л^ЛГ'-дитозил-л(езо-циклопент-4-ен-1,3-днола представляют собой предшественники фармакологически-активных соединений: ингибитора гликопротеиновых процессов mannostatin А и алкалоидного токсина (-)-swainsonine.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009) и Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Украина, 2010).

Публикации

Основное содержание работы по теме диссертации изложено в 10-ти публикациях, в том числе в 6-ти статьях в рецензируемых российских и зарубежных журналах и тезисах 4-х докладов на конференциях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 119 страницах печатного текста, содержит 27 рисунков, 35 схем и 29 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Р*-моно, P*yN- и Р*,Р*-бидентатпые хиральные диампдофосфиты: синтез, строение и применение в асимметрических каталитических превращениях (литературный обзор).

В обзоре проанализированы и обобщены литературные данные, посвященные синтезу Р*-моно, P*,N- и Р^/^-бидентатных фосфитных лигандов и их использованию в асимметрическом металлокомплексном катализе. Материал структурирован по принципу общности строения рассматриваемых лигандов.

II. Дизайн и синтез Р*,Р*-бидентатиых диампдофосфнтиых лигандов, располагающих 1,3,2-диазафосфолпдпновыми центрами и их примепение в асимметрическом катализе (обсуждение результатов).

В настоящей работе рассмотрены синтез и применен™ в энантиоселективном катализе неизвестных ранее диамидофосфитов, обладающих 1,1 '-бинафтильным остовом и 1,3,2-диазафосфолидиновыми циклами; лигандов, в структуре которых 1,3,2-диазафосфолидиновые циклы соединены со стерически жесткой пирролидин-2,5-дионовой основой; а также Р*,Р*-бидентатных диамидофосфитов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда на основе резорцина и гидрохинона.

Синтез новых Р*,Р*-бидентатных лигандов как основной группы исследованных стереоселекторов осуществлен с участием (Л)- и (5)-энантиомеров хлордиамидофосфита и соответствующих бифункциональных синтонов ((Я»)- и (£„)-BINOL, jV-бензил- и Л'-нафтилимндов (Л,Л)-винной кислоты, резорцина и гидрохинона) в среде абсолютного толуола или ТГФ (Схема 1).

ОН

+ 2 Л

О

^ 2Е131\1, С6Н5СН3илиТНР

-2Е1зМ*НС1

О

-о

или

»-о

о-О

...

Строение всех использованных в работе лигандов ГЛ- 1.9 представлено на Рисунке 1. Рисунок 1.

о/\о

«о р

''о о О^о

Все эти лиганды были получены в граммовых количествах, в Таблице 1 представлены их ЯМР 31Р спектральные характеристики.

8p Sp

(/f.)-Ll 124,5 (100%) L4 112,4 (50%); 112,1 (50%)

CS„)-L1 128,7 (100%) L5 130,5 (50%); 130,3 (50%)

(«„)-L2 125,8 (96%); 118,5 (4%) L6 130,8 (100%)

(5,)-L2 129,6 (92%); 119,4 (8%) L7 128,6 (100%)

(Я.)-Ь3 125,5 (88%); 118,6(12%) L8 124,1 (100%)

0S,)-L3 128,9(91%); 118,2 (9%) L9 122,3 (100%)

Лиганды L2 и L3 представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру, что следует из наличия в их ЯМР 3|Р спектрах двух различных синглетов. Прочие лиганды являются стереоиндивидуальными, а наличие двух близких синглетных сигналов с равной интенсивностью в спектрах L4 и L5 обусловлено неэквивалентностью их фосфорных центров. Это подтверждается различными величинами конических углов Толмана (в) этих фосфорных центров, рассчитанными с использованием полуэмпирического квантово-химического метода AM 1 с полной оптимизацией геометрических параметров (для L4 0 = 205° и 186°; для L5 0 = 159° и 147°).

В спектрах ЯМР "С LI—L6, L8, L9 наблюдались большие значения КССВ 27с(8).р =32,7-37,5 Гц, что свидетельствует об ан/ии-ориентации псевдоэкваториально расположенного экзоциклического заместителя при атоме фосфора и фрагмента — (СН2)з— пирролидшювого цикла фосфабицикло[3.3.0]октанового каркаса и, следовательно, «///-ориентации между неподеленной электронной парой атома фосфора и атомом С(8) (Рисунок 2). В случае соединений, полученных из «природной» (5)-глутаминовой кислоты, это соответствует (Л)-конфигурации асимметрического атома фосфора для основного эпимера.

Рисунок 2.

N.....у У

X

X - экзоциклический заместитель

На основе новых лигандов Ы—Ь9 с участием [Рс1(а11у1)С1]2 в присутствии AgBF4 получены катионные комплексы Рс1 (Л) (Схема 2).

ь) I.

+1/2 ¡Рй(^|у1)ОЬ. АдВР,

♦1/2рй(а11у1)С1]2.АоВР,

О 21."

+1/2 [Р<)(г«у|)С1Ъ. АдВР,

К) К)

-АдС!

Они устойчивы на воздухе и хорошо растворимы в большинстве органических растворителей. Данные ЯМР 31Р спектроскопии растворов этих комплексов в СБСЬ свидетельствуют либо о быстром взаимопревращении их экзо- и эндо- изомеров, либо об отсутствии одного из них.

Диамидофосфитные лиганды 1Л—Ь9 и их готовые металлокомплексы были протестированы в реакциях Р<1- и Р1-катализируемого аллильного замещения (£>1,3-дифенилаллилацетата; Р<1-катализируемой дерацемизации (Е)-\,Ъ-дифенилаллилэтилкарбоната; Рё-катализируемого аллильного алкилирования циклогекс-2-енилэтилкарбоната; Рё-катализирусмой десимметризации бискарбамата Аг,Лг-дитозил-.«езо-циклопент-4-ен-1,3-диола. А также в различных реакциях Ю1-катализируемого гидрирования прохиральных сложных эфиров (диметилитаконата, метил-2-Л'-ацетиламиноакрилата и метил-2-1Ч-ацетиламино-3-фенилакрилата). (Схемы 3 и 4, соответственно). В качестве основного предкатализатора был использован [Р<1(а11у1)С1]2, в ряде опытов также применялись [Р1(а11у1)С1]4 и [Р(12(с1Ьа)з]*СНСЬ. В гидрировании предкатализатором являлся [Ш1(сос1)2]Вр4. Схема 3.

Р1Г ■ РИ

РЛСНгОН,

+<С02Ме)2СН2. ВвА, ей Ме02С СОзМе

РП РЪ

Схема 3 (продолжение).

0-C02Et NaHC03. (Bu)4NHS04. cat OH

7 8

„.седа Me02C. .CO^Me

О +(С02МеЬСН2, BSA, cat Y

Ô ~ 6 9 10

TS^NH HN'TS

й н

11 12

Схема 4.

Ме02С^С°гМе 4H2,C3t> Me02C^C02Me

13 14

Il S ^2.031 jL X

MeC^C^N^ -MeOjC^N^

H H

15 «

a 0 a „

Il II +H2,cat Л X

MeOjC^N^ -MeOjC^N^

1 H H

17 «

И. 1. Лиганды на основе (Д„)- и (5.)- ВШОЬ.

Синтез соединений Ы-ЬЗ представлен реаишями конденсации (Л,)- или (&)-ВГЫОЬ, а также или его производных с фосфорилирующим реагентом с (5)-конфигурацией С*-стереоцентра. Реакции проводились в толуоле в присутствии триэтиламина как акцептора выделяющегося хлороводорода (Схема. 5).

С привлечением этих лигандов были проведены каталитические опыты в соответствии со Схемами 3 и 4. Лучшие результаты аллильного замещения (предкатализатор [Р<1(а11у1)С1]2) и гидрирования (предкатализатор [Ш1(со(1)2]ВР4) суммированы в Таблице 2.

Таблица 2. Максимальные значения энантиоселективности (ее, %), достигнутые с участием Ы-ЬЗ в Рс1- катализируемом аллилировании и ЯЬ-катализируемом

гидрировании.

Продукты каталитических реакций (Й.)-Ы (Д,)-Ь2 №)-Ь2 (Я.)-ЬЗ №)-ьз

а о-в—о 2 РН-^'-Цч! 67(5) 55(5) 86(5) 99(5) 30(5) 86(5)

МеО,С-,СОМе 3 РИ^^РЬ 98(5) 99(5) 97(5) 95(5) ♦о 98(5) ♦о 96(5) 0о

V 4 рп'^'Цп 81 (Л) ♦о 99 (Я) Оо 89 (Д) 84 (К) 0* 81 (Л) 0о 84 (Л) 0«

5 рь'^Ц-ь 89 (+) Ов 34 (-) Оо 99 (+) ♦• 90(+) 0* 25 (+) 0о 84(+) 0»

МеОцС^-СО^Ме 1« О 58(5) 60 (Л) 0» 32(5) Оо 43(5) Оо 54(5) 0о 70(5) ♦о

"'■к 14 МеО^С СО,Ме 99 (Л) ♦о 4 (Л) ♦ 0 0 ♦о 45(5) 0о 60(5) Оо

16 АсНМ С02Ме 99(5) ♦о 30(5) ♦о 0 ♦о 11 (Я) Оо 72 (Я) Оо

♦ и 0 - соотношение Ь/Р<11/1 и 2/1;

• и о -растворители ТГФ или СН2С12, соответственно.

В реакции Р(1-катализируемого аллильного сульфонилирования (£>1,3-дифенилаллилацетата 1 иара-толуолсульфинатом натрия наилучшие результаты показал Ь2. В аллильном алкилировании 1 диметилмалонатом все лиганды примерно равноэффекгивны, причем практически независимо от условий проведения реакции. В аллильном аминировании 1 пироллидин является более эффективным Ы-нуклеофилом, чем дипропиламин. Лиганды Ы-ЬЗ обеспечивают здесь до 100%

конверсии и достаточно широкий диапазон энантиоселекгивности: 50-99% ее, 57-89% ее и 20-84% ее, соответственно. При этом (5,)-Ы обеспечивает во всех опытах более 96% ее, а его диастереомер (Д,)-Ы в тех же условиях позволяет получить менее 81% ее. В аллильном аминировании 1 дипропиламином наблюдается несколько больший разброс значений энантиоселективности. Примечательно, что использование (&)-Ы приводит к (-)-энантиомеру продукта 5 с небольшой асимметрической индукцией (234% ее) вследствие несогласованного действия фосфорных центров и фрагмента В1ЫОЬ.

В практически значимой Рё-катализируемой реакции дерацемизации субстрата 7 лиганд (Д,)-1Л позволяет получить (/?)-энантиомер ценного спирта халкола 8 с энантиоселективностью до 87%, его диастереомер - (5)-8, до 90% ее.

Для Рс!-катализируемого аллильного алкилирования сложного в плане достижения высокой энантиоселекгивности циклического субстрата 9 удалось получить до 70% ее при 100%-й конверсии. При этом с участием Ь2 и ЬЗ образуется (Д)-энантиомср продукта 10, а диастереомеры лиганда Ы приводят к его противоположным энантиомерам.

Кроме того, в случае (,У,)-1Л был проведен ряд опытов с использованием в качестве предкатализатора [Р1(а11у1)С1]4. Исследовались аллилирование 1 диметилмалонатом и пирролидином (Схема 3), так как именно в этих реакциях (&)-1Л показал наибольшую эффективность в условиях палладиевого катализа. Во всех случаях платиновый и палладиевый катализ приводят к противоположным энантиомерам продуктов реакций, при этом [Р1(а11у1)С1]4 обуславливает несколько меньшую энантиоселективность (до 87% ее при получении 3 и до 86% ее при получении 4).

Диамидофосфиты Ы-ЬЗ были также испытаны в ЯЬ-катализируемом гидрировании ненасыщенных сложных эфиров 13 и 15. Р*,Р*- бидентатный лиганд (.9,)-1Л показал превосходные результаты вне зависимости от природы субстрата и мольного соотношения 17Ш1 (до 99% ее при 100%-й конверсии). Р*-моно- и бидентатные Ь2 и ЬЗ оказались существенно худшими стереоселекторами (Таблица 2).

II. 2. Лиганды на основе (Я,Л)-нироллнднн-2,5-диолов.

Лиганды Ь4 - Ь7 были получены путем прямого фосфорилирования лУ-бензил-и А^-нафтилимидов (Л.Л)-винной кислоты. Реакции проводились в ТГФ в присутствии триэтиламина как акцептора выделяющегося хлороводорода (Схема 6). Следует отметить, что в синтезе диастереомерных лигандов Ь6 и Ь7 были использованы энантиомеры фосфорилирующего реагента, полученные из «природной» и «неприродной» глутаминовой кислоты, соответственно. Схема 6.

1.4 1-5

(У о"

1.6 т

Соединения Ь4 - Ь7 были протестированы в катализе в соответствии со Схемами 3 и 4. Лучшие результаты аллильного замещения (предкатализатор [Рё(а11у1)С1]2) суммированы в Таблице 3.

Таблица 3. Максимальные значения энантиоселекгивности (ее, %), достигнутые с участием \ЛЛЛ в Р(1- катализируемом аллилировании.

Продукты каталитических реакций L4 L5 L6 L7

а о 2 Ph^-^Ph 92 (R) 0* 55(5)

MeOjC^^COjMe 3 Ph^^^Ph 31 (Л) 95 (Я) 0о 89(5) ♦о 96 (Я) ♦о

Q 4 Ph-^Чи 20(5) ♦о 73 (Я) 60 (R) Оо 73(5) ♦о

"*\Г 5 85 (+) 0* 53 (+) 0* 73 (-) ♦о

MeOjC^-CO.Me ,« О И (Л) 0» 46(5) ♦о 30(5) 0о 65 (К) 0о

♦ и 0 - соотношение Ь/Рс11/1 и 2/1;

• и о -растворители ТГФ или СН2С1:, соответственно.

В реакции аллильного сульфонилирования субстрата 1 проявляется общая для диастереомерной пары лигандов Ьб и \Л тенденция: изменение абсолютной конфигурации С*- и /""-стереоцентров 1,3-диаза-2-фосфобициклооктанового каркаса приводит к получению противоположных энантиомеров продуктов Р<1-катализирумош аллилирования; при этом Ьб является злесь лучшим стереоиндуктором. Сравнение Ь4 и Ь5 - Ь7 в алкилировании 1 диметилмалонатом показывает, что ДР-бидентатный диамидофосфитный лнганд без асимметрических атомов фосфора проявляет значительно меньшую асимметрическую индукцию. Аналогичная тенденция характерна и для а минирования 1 пирролидином. Каталитический синтез продукта 10 с участием Ь4 - Ь7 осуществлен с умеренной энантиоселективностью - до 65% ее. Следует отметить, что во всех случаях лиганд

Ь5, располагающий более объемным нафтильным заместителем при атоме азота, результативнее его аналога Ь6.

Диамидофосфиты Ь6 и Ь7 были также протестированы в Шжатализируемом гидрировании прохиральных метиловых эфиров ненасыщенных кислот 13, 15 и 17 (Схема 4). Оба лиганда обеспечивают практически количественную конверсию, и только Ь7 - приемлемую энантиоселективность (до 83% ее против 30% ее для Ь6).

II. 3. Лигапды на основе двухатомных фенолов.

Лиганды Ь8 и Ь9 были получены путем конденсации соответствующего диола и фосфорилирующего реагента с (^-конфигурацией С*-стереоцентра. Реакции проводились в ТГФ в присутствии триэтиламина как акцептора выделяющегося хлороводорода (Схема 7).

Схема 7.

НО XX он

он

9 ^ 9 9

А" XX N

Ь0 0 о 8

1.8

1.9

Для этой группы лигандов были проведены каталитические опыты согласно Схеме 3. Результаты аллильного замещения (предкатализатор [Р<1(а11у1)С1]г) суммированы в Таблице 4.

Таблица 4. Максимальные значения энантиоселективности (ее, %), достигнутые с участием Ь8 и Ь9 в Рс1- катализируемом аллилировании.

Продукты каталитических реакций L8 L9 Продукты каталитических реакций L8 L9

а OBS—О 2 80 (Я) 0» 99 (Я) О* 5 РЬ'^ЧЧ! 86(+) 66 (+)

MeObC^CO^Me 3 Pt/^Ttl 84(5) ♦о 89 (5) О* ОСН2Р(1 6 рм^Ч^Чп so ао 0* 67 (II) ♦о

V 4 Ph^^^Ph 78 (Я) 0» 80 (Я) 0* Ме02С>^С02М« 10 О 92(5) 0о 37(5)

♦ и 0 - соотношение Ь/Р(11/1 и 2/1;

• и о - растворители ТГФ или СН.С1:, соответственно.

В этих реакциях Ь8 и 1,9 в целом проявили себя эффективными стереоиндукторами. Например, Ь9 обеспечивает до 99% ее в Р<1-катализирусмом синтезе хирального сульфона 2. Для обоих лигандов в реакциях алкилирования 1 диметилмалонатом и аминирования пирролидином (Схема 3) были достигнуты хорошие значения энантиоселективности (до 89% ее и 80% ее, соответственно). Тем не менее, если в процессах с привлечением диметилмалоната и пирролидина оба стереоселектора фактически равноэффективны, то при использовании в качестве нуклеофилов дипропиламина и бензилового спирта безусловно лидирует Ь8. К этому добавим, что на примере Ь8 и Ь9 лиганды фосфитной природы были впервые успешно использованы в Р<1-катализируемой асимметрической аллильной этерификации.

Следует особо отметить, что в реакции Рё-катализируемого аллильного алкилирования с участием «проблемного» субстрата циклогекс-2-енилэтилкарбоната 9 удалось достичь 92% ее. При этом Ь8 вновь оказался существенно результативнее, чем его структурный изомер 1,9.

Лиганд Ь8 также был протестирован в практически значимой Рс1-

катализируемой реакции десимметризации бискарбамата А^'-дитозил-.мезо-циклопент-4-ен-1,3-диола (Схема 3). Каталитические системы на основе Ь8 обеспечивают хороший химический выход (до 92%) и приемлемую энантиоселективность (до 70% ее).

В Таблице 5 обобщены лучшие значения энантиоселекгивности, ноблюдавшиеся в наиболее подробно изученных Р(1-ката.шзируемых асимметрических превращениях с привлечением всех использованных в работе лигандов Ы- Ь9.

Таблица 5. Максимальные значения энантиоселективности (ее, %), достигнутые с участием

Ы-Ь9 в Р<1- катализируемом аллилировании.

2 3 4 5 10

МеОгС^СОгМе . Г НзС^^СНз гЧ)

и

(Л.)-Ы 30(5) 98(5) 81 (Л) 25(+) 54(5)

86(5) 96 (5) 84 (Л) 84 (+) 70 Г5)

(Ла)-Ь2 86(5) 97(5) 89 (Я) 99 (+1 32(5)

№)-Ь2 99 ел 95(5) 84 (Я) 90 (+) 43(5)

ш-ьз 67(5) 98(5) 81 (Л) 89(+) 58(5)

55(5) 99 (5) 99 (Я) 34 (-) 60 (Л)

Ь4 31 (Я) 20 (Я) 11 (Я)

Ь5 95 (Я) 73 Ш Ш±1 4 6 (Я)

Ь6 92(7?) 85(5) 60 (Я) 53(+) 30(5)

Ь7 55(5) 96 (Я) 73(5) 70(-) 65 (Я)

Ь8 80 (Я) 96 (5> 78 (Л) 86(+) 92(5)

Ь9 99 (Щ 90 (Б) 80 (Ю 66(+) 37(8)

Отметим, что в Рс1-катализирусмом аллилировании (£>-1,3-дифенилаллилацетата 1 наилучшие результаты достигнуты с участием диамидофосфитов на основе ВШОЬ (до 99% ее во всех реакциях); Р*-моио-, /**>АГ- и Р*,Р *-бидентатные лиганды являются здесь взаимодополняющими стереоселекторами. Суммарно, Р*,Р*-бидентатные соединения на основе имидов

(Л,Л)-винной кислоты Ь5-Ь7 и двухатомных фенолов Ь8-Ь9 обуславливают близкую асимметрическую индукцию, при этом 1,5-Ь7 более чувствительны к условиям проведения реакций. Р,Р-бидентатный диамидофосфитный лиганд Ь4 без Р*-стереоцентров неэффективен. В тоже время, в аллильном алкилировании циклогекс-2-енилэтнлкарбоната 9 несомненно лидирует диамидофосфит на базе резорцина Ь8.

Сравнение результативности однотипных Р*,Р*-бидентатных соединений (&)-Ы и Ь6 в Ш1-катализируемом гидрировании ненасыщенных сложных эфиров 13 и 15 свидетельствует об определяющем влиянии на энантиоселективностъ природы лигандного остова. Так, диамидофосфит 09,)-Ы на основе аксиально-хирального (,£,)-ВШОЬ обеспечивает 99% ее, а лиганд Ь6 на основе Л'-бензилимида (ЯЛ)-винной кислоты - не более 30% ее. Примечательно, что его «неприродный» по фосфорным центрам диастереомер Ь7 позволяет получить уже до 83% ее, однако он также существенно уступает 0У,)-Ы.

Основные результаты и выводы:

1. Синтезированы представители трех неизвестных ранее групп Р*,Р*-бидентатных диамидофосфитных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда: на основе (Л„)- и (5а)-ВШОЬ, А'-замещенных имидов (Л,Д)-винной кислоты, резорцина и гидрохинона. Их строение и свойства установлены с привлечением ЯМР 'Н, 13С и 3,Р спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данных расчета величин конических углов Толмана по методу АМ 1. Установлено, что эти соединения, как правило, являются стереоиндивидуальными, при этом два лиганда представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру.

2. Новые лиганды были протестированы в Рё-, 14- и И1-катализируемых асимметрических реакциях. Во всех реакциях достигнута практически количественная конверсия и следующие значения энантиоселективности: в аллилировании (ЕМ ,3-дифенилаллилацетата — до 99% ее; в дерацемизации (Е)-1,3-дифенилаллилэтилкарбоната — до 90% ее; в аллильном алкилировании циклогекс-2-енилэтилкарбоната - до 92% ее; в десимметризации бискарбамата Л^ТУ'-дитозил-мезо-циклопент-4-ен-1,3-диола — до 70% ее; в гидрировании прохиральных сложных

эфиров — до 99% ее.

3. Лиганды фосфита ой природы были впервые успешно использованы в Рс1-

катализируемой аллилыюй этерификации (на примере аллилирования (Е)-1,3-дифенилаллилацетата бензиловым спиртом с энантиоселективностью до 80% ее и 100%-й конверсией).

4. С привлечением в качестве предкатализатора [Р1(а11у1)С1]4 осуществлено аллилирование (£^-1,3-дифенилаллилацетата пироллидином с асимметрической индукцией до 86% ее при 100%-й конверсии. Это первый пример Р1-катализируемого асимметрического аллильного аминирования с участием фосфорсодержащих лигандов. Показано, что при прочих равных условиях платиновый и палладиевый катализ приводит к противоположным энантиомерам продукта аминирования.

5. Установлено, что во всех каталитических реакциях с участием диастереомерных лигандов на основе Л'-бензилимида (Л,Л)-винной кислоты изменение абсолютной конфигурации С*- и /""-стереоцентров 1,3-диаза-2-фосфобициклооктанового каркаса приводит к получению противоположных энантиомеров продуктов реакций.

6. В основной группе исследованных асимметрических реакций — Р<1-катализируемом аллилировании (£>1,3-дифенилаллилацетата наилучшие результаты достигнуты с участием лигандов на основе ВШОЬ (до 99% ее во всех реакциях). При этом Р*-моно-, и Р*,Р*-бидентатные соединения в аллильном замещении демонстрируют близкую эффективность и являются взаимодополняющими.

Р*-бидентат1гые соединения на основе имидов (Д,Д)-винной кислоты и двухатомных фенолов обуславливают сходную асимметрическую индукцию, при этом первые более чувствительны к условиям проведения реакций. Диамидофосфит на базе ЛЧгафтилимида (Л.Д)-винной кислоты без /""-стереоцентров является неэффективным стереоселектором.

7. В аллильном алкилировании сложного в плане достижения высокой энантиоселективности циклогекс-2-енилэтилкарбоната диметилмалонатом наилучший результат (до 92% ее) обеспечивает Р*,Р*-бидентатный лиганд на основе резорцина, Р*,Р*-лигацды на основе ВШОЬ и имидов (Л,Д)-винной кислоты менее результативны (70% и 65% ее, соответственно).

8. Р*,Р*-бидентатный диамидофосфит на базе резорцина успешно использован в практически значимой Р<1-катализируемой реакции десимметризации бискарбамата Лг,Лг'-дитозил-.ие?о-циклог1ент-4-ен-1,3-даола (достигнуто до 70% ее).

9. В гидрировании ненасыщенных сложных эфиров наилучшие результаты проявляет Р*,Р*-бидснтатный диамидофосфит на основе (5а)-ВШОЬ — для двух различных субстратов (диметилитаконата и мстил-2-Лг-ацетилашшоакрилата) получено 97-99% ее независимо от мольного соотношения ГЛШ.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. P*,P*-Bidentate diastereoisomeric bisdiamidophosphites based on N-benzyltartarimide and their applications in asymmetric catalytic processes Konstantin N. Gavrilov, Sergey V. Zheglov, Eduard B. Benetsky, Anton S. Safronov, Eugenie A. Rastorguev, Nikolay N. Groshkin, Vadim A. Davankov, Benjamin Schaffner, Armin BornerU Tetrahedron: Asymmetry, 2009, V.20, 2490-2496.

2. Диамидофосфитные производные 1,1-би-2-нафтола со стереогенными атомами фосфора как лиганды в энантиоселективном катализе К. Н. Гаврилов, А. С. Сафронов, Е. А. Расторгуев, П. Н. Грошкин, С. В. Жеглов, А. А. Ширяев, М. Г. Максимова, П. В. Петровский, В. А. Даванков, М. Т. Риту // Известия Академии наук. Серия химическая, 2010, № 2,425-430.

3. Катализируемое палладием аллильное замещение с участием 1,3,2-диазафосфолидиновых производных jV-иафтилимида (Дуй)-шпшой кислоты К. Н. Гаврилов, Е. А. Расторгуев, С. В. Жеглов, Н. И. Грошкин, В. Э. Бойко, А. С. Сафронов, П. В. Петровский, В. А. Даванков И Известия Академии наук. Серия химическая, 2010, №6, 1216-1221.

4. Asymmetric Catalytic Reactions Using /J*-mono, P*,N- and P*/'*-bidentate Diamidophosphites with BINOL Backbone and 1,3,2-Diazaphospholidine Moieties: Differences in the Enantioselectivity Konstantin N. Gavrilov, Sergey V. Zheglov, Eugenie A. Rastorguev, Nikolay N. Groshkin, Marina G. Maksimova, Eduard B. Benetsky, Vadim A. Davankov, Manfred T. Reetz 1 I Advanced Synthesis & Catalysis, 2010, V.352, 2599-2610.

5. Pd-catalyzed asymmetric reactions using resorcinol- and hydroquinone- based P*,P*- bidentate diamidophosphites Konstantin N. Gavrilov, Sergey V. Zheglov, Alexei A. Shiryaev, Nikolay N. Groshkin, Eugenie A. Rastorguev, Eduard B. Benetsky, Vadim A. Davankov II Tetrahedron Letters, 2011, V.52, 964-968.

6. Phosphites and diamidophosphites based on mono-ethers of BINOL: a comparison of enantioselectivity in asymmetric catalytic reactions Konstantin N. Gavrilov, Sergey V. Zheglov, Mariya N. Gavrilova, Ivan M. Novikov, Marina G. Maksimova, Nikolay N. Groshkin, Eugenie A. Rastorguev, Vadim A. Davankov II Tetrahedron Letters, 2012, V.68, 1581-1589.

6. 1,3,2-диазафосфолидиновые лиганды со стереогенными атомами фосфора: синтез и применение в асимметрическом катализе К. Н. Гаврилов, Е. А. Расторгуев, А. А. Ширяев, Н. Н. Грошкин, М. Г. Максимова, А. С. Сафронов, В. А. Даванков, М. Т. Reetz, A. Alexakis // Тезисы доклада на Всероссийской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии гш. Н.Д.Зелинского 25-30 октября 2009, Москва, Россия - с.47.

7. Различия в энантиоселективности Р*-моно, P*jV- и Р*,Р*- бидентатных BINOL-содержащих диамидофосфитов С. В. Жеглов, К. Н. Гаврилов, Е. А. Расторгуев, Н. Н. Грогикин, М. Г. Максимова, Э. Б. Бенецкий, В. А. Даванков // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry 21-25 June 2010, Miskhor, Crimea — c.75.

9. P*-choral phosphate-type ligands as an efficient stereoselectors for the transition metal-catalyzed asymmetric reactions K.N. Gavrilov, N.N. Groshkin, О. V. Potapova, A.A. Shiryaev, I.M. Novikov, V.A. Davankov И International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds September 18-23, 2011, Kazan, Russia,- 0-42.

10. P*- и Р-донорные пятичленные фосфоцикланы - универсальные лиганды в энантиоселективном катализе КН. Гаврилов, С.В. Жеглов, А.А. Ширяев, Н.Н. Грошкин, М.Н. Гаврилова, И.В. Чучелют, И.М. Новиков, В.А. Даванков // Инновации в науке, производстве и образовании. Сборник трудов научно-практической конференции 24—26 октября 2011 г., Рязань, Россия - с. 182-184.

Тираж 100 экзепляров отпечатанно в торгово-производственной компании «Принт Экспресс» ул. Новоселов, д.24 тел.: 51-00-84, сайт: print-express62.ru

I. Введение

II. Р*-моно-, Р*,Ы- и Р*,Р*-бидентатные хиральные диамидофосфиты, их синтез, строение и применение в каталитических превращениях {литературный обзор)

II. 1. Р*-монодентатные лиганды

II. 1. 1. Соединения, производные (5)-а,а-дифенилпролинола

II. 1. 2. Циклические кислородсодержащие диазафосфолидины

II. 1.3. Кетонные бициклические диамидофосфиты

II. 1. 4. Соединения на основе (8)-2-(анилинометил)пирролидина 15 II. 1. 5. Фосфитные и амидофосфитные производные ВГЫОЬ

II. 2. Р*,7У-бидентатные лиганды

II. 2. 1. Соединения на основе (8)-2-(анилинометил)пирролидина

II. 2. 2. Соединения на основе Б1АРНОХ

II. 2. 3. Диамидофосфиты с оксазолиновой группой

II. 3. Р*,Р*-бидентатные лиганды

II. 3. 1. Фосфопроизводные (5)-а,а-дифенилпролинола

II. 3. 2. Лиганды на основе 1,4:3,6-диангидро-Б-маннита

II. 3. 3. Лиганды пинцетного типа

III. Дизайн и синтез новых лигандов, располагающих 1,3,2-диазафосфолидиновыми центрами и их применение в катализе (обсуждение результатов)

III. 1. Лиганды на основе (Ra)- и (Sa)~BINOL

III. 2. Лиганды на основе (7?,Я)-пироллидин-2,5-диолов

III. 3. Лиганды на основе двухатомных фенолов

IV. Экспериментальная часть

V. Выводы

VI. Литература

Актуальность темы

Процессы получения лекарственных препаратов, химических средств защиты растений, пищевых добавок, ароматизаторов и стереоиндивидуальных полимеров основываются на современной методологии синтеза энантиочистых веществ. Одно из ведущих направлений этой методологии представлено асимметрическим металлокомплексным катализом [1-4].

Активность и стереоселективность металлокомплексных катализаторов во многом определяются успешной стратегией дизайна и синтеза соответствующих хиральных лигандов, среди которых особое место принадлежит фосфорсодержащим соединениям. При получении обширных серий разнообразных фосфорсодержащих стереоселекторов был задействован практически весь набор доступных природных соединений, а также производных бинафтила, бифенила и ферроцена. Тем не менее, подавляющее большинство таких лигандов способны в составе соответствующих металлокомплексов катализировать с различной энантиоселективностыо лишь определенный тип химических превращений, либо одну конкретную реакцию. Достаточно универсальные (так называемые «привилегированные») лиганды весьма немногочисленны, а высокая стоимость существенно сдерживает их широкое практическое использование. В связи с этим разработка простых и эффективных методов получения новых недорогих фосфорсодержащих лигандов на основе распространенных энантиочистых синтонов по-прежнему остается актуальной задачей.

Привлекательными здесь являются лиганды фосфитного типа, выгодно отличающиеся простотой получения в результате простых конденсационных процессов, устойчивостью к окислению, л-кислотностью и низкой стоимостью. Эти особенности позволяют легко получать пространные лигандные библиотеки, в том числе с использованием приемов параллельного и твердофазного синтеза. В целом, лиганды фосфитного типа достаточно чувствительны к реакциям гидролиза и алкоголиза, однако стерически объемные соединения, особенно располагающие арильными заместителями, весьма устойчивы к таким воздействиям. [5-7].

Перспективной группой лигандов фосфитного типа являются Р*-хиральные диамидофосфиты 1,3,2-диазафосфолидинового ряда. Они имеют сбалансированные электронные характеристики, поскольку являются как хорошими л-акцепторами, так и хорошими о-донорами. Включение атома фосфора в пятичленный цикл повышает устойчивость таких лигандов к окислению и гидролизу, а возможность широко варьировать заместители при атомах фосфора и азота позволяет управлять их стерическими и электронными параметрами. [8, 9]. Поскольку донорный атом фосфора является асимметрическим, это существенно содействует процессу переноса хиральности. Действительно, в соответствующих металлокомплексных интермедиатах асимметрический атом фосфора непосредственно связан с металлом и, следовательно, максимально приближен к координированному субстрату. Это устраняет неэффективный в целом ряде случаев вторичный перенос хиральности от лигандного остова и создает оптимальное хиральное окружение субстрата на стереодифференцирующей стадии каталитического цикла. Эти особенности позволяют легко получать пространные лигандные серии, в том числе с использованием приемов параллельного и твердофазного синтеза [10-12].

В качестве асимметрических каталитических реакций были избраны Рс1-катализируемое аллилирование и ЯЬ-катализируемое гидрирование. С одной стороны, это действенные инструменты оценки результативности новых хи-ральных лигандов. С другой стороны, это современные высокоэффективные приемы стереоселективного синтеза ценных органических и биоорганических соединений. Так, аллильное замещение, толерантное к разнообразным функциональным группам в структуре субстрата и оперирующее обширным арсеналом разнообразных нуклеофилов, успешно применяется на ключевых стадиях синтеза различных природных соединений. В тоже время, энантиоселективное гидрирование, в котором используется дешевый молекулярный водород и небольшие количества катализаторов, имеет широкую перспективу промышленного применения.

Цель работы:

Получение неизвестных ранее Р*,Р*-бидентатных лигандов фосфитной природы, располагающих асимметрическими атомами фосфора. В соответствии с этой целью, предусматривается решение следующих задач:

- дизайн и синтез новых Р*,Р*-бидентатных лигандов, располагающих 1,3,2-диазафосфолидиновыми центрами, на основе доступных синтонов: {Ка)- и (5а)-ВШОЬ, (7?,Л)-пирролидин-2,5-дионов и двухатомных фенолов (резорцина и гидрохинона);

- их использование в Рё- и КЬ-катализируемых асимметрических реакциях;

- оценка сравнительной эффективности различных групп новых фосфит-ных лигандов.

Научная новизна и практическая ценность работы:

1. Осуществлен дизайн и синтез трех различных групп новых Р*,Р*-би-дентатных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда: на основе (Яа)- и ВГЫОЬ; А^-замещенных имидов (7?,/?)-винной кислоты; резорцина и гидрохинона.

2. В Рё- и Шжатализируемых асимметрических реакциях с участием этих лигандов были получены следующие результаты: в аллилировании (£)-1,3-ди-фенилаллилацетата — до 99% ее; в дерацемизации (£Ы,3-дифенилаллилэтил-карбоната — до 90% ее; в аллильном алкилировании циклогекс-2-енилэтилкар-боната — до 92% ее; в десимметризации бискарбамата А^У'-дитозил-л/езоциклопент-4-ен-1,3-диола — до 70% ее/ в гидрировании ненасыщенных сложных эфиров — до 99% ее.

3. Впервые осуществлено Р^катализируемое асимметрическое аллильное аминирование с участием фосфорсодержащих лигандов. Кроме того, лиганды фосфитной природы были впервые успешно использованы в Рё-катализируе-мой асимметрической аллильной этерификации.

4. На примере диастереомерных лигандов на основе бензилимида (Я,Я)~ винной кислоты установлено, что изменение абсолютной конфигурации С*- и Р*-стереоцентров 1,3-диаза-2-фосфобициклооктанового каркаса приводит к получению противоположных энантиомеров продуктов реакции.

5. В основных группах исследованных асимметрических реакций — Рс1-катализируемом аллилировании (£Ы,3-дифенилаллилацетата и Шжатализиру-емом гидрировании прохиральных сложных эфиров наилучшие результаты достигнуты с участием лигандов на основе ВШОЬ. При этом Р*-моно-, Р*,№ и Р*,Р*-бидентатные соединения в аллильном замещении демонстрируют близкую эффективность; в гидрировании лидируют бидентатные лиганды.

6. Диамидофосфиты на базе имидов (7?,/?)-винной кислоты обеспечивают достаточно широкий диапазон энантиоселективности, однако большинство каталитических опытов характеризуются умеренными значениями асимметрической индукции. Соответствующий лиганд без асимметрических атомов фосфора является неэффективным стереоселектором.

7. В целом, диамидофосфитные производные двухатомных фенолов несколько уступают лигандам на основе ВГЫОЬ, при этом в аллильном алкили-ровании циклогекс-2-енилэтилкарбоната диметилмалонатом наилучший результат (до 92% ее) обеспечивает лиганд на основе резорцина.

8. Ряд продуктов исследованных каталитических реакций имеют существенную практическую ценность. Так, продукты алкилирования (Е)-1,3-дифенилаллилацетата и (£М,3-дифенилаллилэтилкарбоната диметилмалонатом являются важными исходными соединениями в известной методологии замены малонатной группировки на разнообразные нуклеофилы. Кроме того, в последнем случае формируется ключевой хиральный синтон для построения растительного аналога ювенильного гормона насекомых (+)-juvabione и ароматизатора (+)-wine lactone. Энантиомеры продукта реакции десимметризации бискарбамата N,N'-дитозил-л*езо-циклопент-4-ен-1,3-диола представляют собой предшественники фармакологически-активных соединений: ингибитора гликопротеиновых процессов mannostatin А и алкалоидного токсина (-)-swainsonine.

Использованные методы

Состав и строение полученных соединений подтверждены широким набором физико-химических методов исследования: ИК спектроскопией на приборе «Specord М-80»; ЯМР 'Н, 13С, 31Р спектроскопией на приборе «Bruker АМХ-400»; масс-спектрометрией (методами электронного удара, лазерной десорбции и электроспрея на приборах «Varían МАТ-311», «Bruker Daltonics Ultraflex» и «Finnigan LCQ Advantage»); а также элементным анализом. Оптическое вращение измеряли на поляриметре «Perkin-Elmer 341». Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определялся методом ВЭЖХ-хроматогра-фии на приборах «HP Agilent 1100» и «Аквилон Стайер» на хиральных стационарных фазах Chiralcel® и Kromasil®.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009) и Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Украина, 2010).

Публикации

Основное содержание работы по теме диссертации изложено в 10-ти публикациях, в том числе в 6-ти статьях в рецензируемых российских и зарубежных журналах и тезисах 4-х докладов на конференциях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 119 страницах печатного текста, содержит 27 рисунков, 35 схем и 29 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

V. Выводы

1. Синтезированы представители трех неизвестных ранее групп Р*,Р*-би-дентатных диамидофосфитных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда: на основе (Яа)- и (5о)-ВГК0Ь, ]У-замещенных имидов (Я,7?)-винной кислоты, резорцина и гидрохинона. Их строение и свойства установлены с привлечением ЯМР 'Н, |3С и 31Р спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данных расчета величин конических углов Толмана по методу АМ 1. Установлено, что эти соединения, как правило, являются стереоиндивидуальными, при этом два лиганда представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру.

2. Новые лиганды были протестированы в Рс1-, Р1:- и Южатализируемых асимметрических реакциях. Во всех реакциях достигнута практически количественная конверсия и следующие значения энантиоселективности: в аллилиро-вании (£)-1,3-дифенилаллилацетата — до 99% ее; в дерацемизации (£^)-1,3-ди-фенилаллилэтилкарбоната — до 90% ее; в аллильном алкилировании цикло-гекс-2-енилэтилкарбоната - до 92% ее; в десимметризации бискарбамата дитозил-л*езо-циклопент-4-ен-1,3-диола — до 70% ее; в гидрировании прохи-ральных сложных эфиров — до 99% ее.

3. Лиганды фосфитной природы были впервые успешно использованы в Рё-катализируемой аллильной этерификации (на примере аллилирования {Е)~ 1,3-дифенилаллилацетата бензиловым спиртом с энантиоселективностыо до 80% ее и 100%-й конверсией).

4. С привлечением в качестве предкатализатора [Р1(а11у1)С1]4 осуществлено аллилирование (£)-1,3-дифенилаллилацетата пироллидином с асимметрической индукцией до 86% ее при 100%-й конверсии. Это первый пример Р1:-катализируемого асимметрического аллильного аминирования с участием фосфорсодержащих лигандов. Показано, что при прочих равных условиях платиновый и палла-диевый катализ приводит к противоположным энантиомерам продукта аминирования.

5. Установлено, что во всех каталитических реакциях с участием диа-стереомерных лигандов на основе А^-бензилимида (7?,7?)-винной кислоты изменение абсолютной конфигурации С*- и Р*-стереоцентров 1,3-диаза-2-фосфоби-циклооктанового каркаса приводит к получению противоположных энантиоме-ров продуктов реакций.

6. В основной группе исследованных асимметрических реакций — Р<1- катализируемом аллилировании (Е)-1,3-дифенилаллилацетата наилучшие результаты достигнуты с участием лигандов на основе ВШОЬ (до 99% ее во всех реакциях). При этом Р*-моно-, Р*,Ы- и Р*,Р*-бидентатные соединения в ал-лильном замещении демонстрируют близкую эффективность и являются взаимодополняющими.

Р*,Р*-бидентатные соединения на основе имидов (7?,7?)-винной кислоты и двухатомных фенолов обуславливают сходную асимметрическую индукцию, при этом первые более чувствительны к условиям проведения реакций. Диами-дофосфит на базе ТУ-нафтилимида (Я,Я)-винной кислоты без Р*-стереоцентров является неэффективным стереоселектором.

7. В аллильном алкилировании сложного в плане достижения высокой энантиоселективности циклогекс-2-енилэтилкарбоната диметилмалонатом наилучший результат (до 92% ее) обеспечивает Р*,Р*-бидентатный лиганд на основе резорцина, Р*,Р*-лиганды на основе ВГКОЬ и имидов (/?,7?)-винной кислоты менее результативны (70% и 65% ее, соответственно).

8. Р*,Р*-бидентатный диамидофосфит на базе резорцина успешно использован в практически значимой Рё-катализируемой реакции десимметризации бискарбамата А^,N-дитозил-л*езо-циклопент-4-ен-1,3-диола (достигнуто до 70% ее).

9. В гидрировании ненасыщенных сложных эфиров наилучшие результаты проявляет Р*,Р*-бидентатный диамидофосфит на основе (50)-ВГКОЬ - для двух различных субстратов (диметилитаконата и метил-2-А^-ацетиламиноакрилата) получено 97-99% ее независимо от мольного соотношения Ь/ЯЪ.

1. Catalitic Asymmetric Syntesis. Ed. 1. Ojima II Wiley, New York, 2000.

2. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale. H.-JJ. Blaser, E. Schmidt II Wiley —VCH, Weinheim, 2004.

3. Comprehensive Asymmetric Catalysis. J. M. Brown, E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, Y. Yamamoto II Springer, Berlin, 1999, 1, 121.

4. Asymmetric transition metal-catalyzed ally lie alkylations: applications in total synthesis. В. M. Trost, M. L. Crawley 11 J. Am. Chem. Soc., 2003, 103, 2921.

5. Хиральные Р,.Ч-бидентатные лиганды в координационной химии и органическом катализе с участием родия и палладия. К. Н. Гавршов, А. И. Полосухин II Успехи химии, 2000, 69, 721.

6. Хиральные фосфиты как лиганды в асимметрическом металло-комплексном катализе и в синтезе координационных соединений. К. Н. Гаври-лов, О. Г. Бондарев, А. И. Полосухин II Успехи химии, 2004, 73, 726.

7. A. Alexakis, С. Benhaim //Eur. J. Org. Chem., 2002, 19, 3221.

8. Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis. Ed. A. Borner, G. Buono, N. Toselli, D. Martin // Wiley—VCH, Weinheim, 2008, V. 2, 529.

9. M.T. Reetz, H. Oka, R. Goddard//Synthesis, 2003, 1809.

10. J. F. Teichert, B. L. Feringa//Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2486.1.. J. Ansel, M. Wills//Chem. Soc. Rev., 2002, 31, 259.

11. В. H. G. Swennenhuis, R. Chen, P. W. N. M. van Leeuwen, J. G. de Vries, P. C. J. Kamer //Eur. J. Org. Chem., 2009, 5796.

12. Highly Enantioselective Rhodium-Catalyzed Hydrogénation with Mono-dentate Ligands. M. van den Berg, A. J. Minnaard, E. P. Schudde, J. van Esch, A. H. M. de Vries, J. G. de Vries, B. L. Feringa. II J. Am. Chem. Soc., 2000, 122 (46), 11539.

13. Design of a new class of chiral quinoline-phosphine ligands. Synthesis and application in asymmetric catalysis. G. Delapierre, J. M. Brunei, T. Constantieux, G. Buono. // Tetrahedron: Asymmetry, 2001, V. 12, N. 9, 1345.

14. New modular P-chiral ligands for Rh-catalyzed asymmetric hydrogénation. O. G. Bondarev, R. Goddard // Tetrahedron Lett., 2006, 47, 9013.

15. New chiral ligand for the asymmetric conjugate addition of organocopper reagents to enones. A. Alexakis, S. Mutti, J. F. Normant // J. Am. Chem. Soc., 1991, 113,6332.

16. Chiral phosphorus ligands for the asymmetric conjugate addition of organocopper reagents. A. Alexakis, J. Frutos, P. Mangeney // Tetrahedron: Asymmetry, 1993,4, 2427.

17. Chiral P-monodentate phosphoramidite and phosphite ligands for the enantioselective Pd-catalyzed allylic alkylation. I. S. Mikhel, G. Bernardinelli, A. Alexakis //Inorg. Chim. Acta, 2006, 359, 1826.

18. Enantioselective copper-catalyzed conjugate addition of dialkyl zinc to ni-tro-olefins.A Alexakis, C. Benhaim // Organic Letters, 2000, V. 2, N. 17, 2579.

19. Development of new P-chiral phosphorodiamidite ligands having a pyrrolol,2-c.diazaphosphol-l-one unit and their application to regio- and enantioselective iridium-catalyzed allylic etherification. M. Kimura, Y. Uozumi // J. Org. Chem., 2007, 72, 707.

20. P-chiral monodentate diamidophosphites new and efficient ligands for palladium-catalysed asymmetric allylic substitution. V. N. Tsarev, S. E. Lyubimov, A.

21. A. Shiryaev, S. V. Zheglov, О. G. Bondarev, V. A. Davankov, A. A. Kabro, S. К Moi-seev, V N. Kalinin, К N. Gavrilov //Eur. J. Org. Chem., 2004, 2214.

22. Steric effects of phosphorus ligands in organometallic chemistry and homogeneous catalysis. C. A. Tolman 11 Chem. Rev, 1977, 77, (3), 313.

23. Metal-Catalyzed Enantioselective Allylation in Asymmetric Synthesis. Z. Lu, S. Ma. //Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 258.

24. Pd-Катализируемое асимметрическое аллилирование производного o-карборана. P. В. Лебедев, С. К. Моисеев, О.Г. Бондарев, М. М. Ильин, К. Н. Гаврилов, В. Н. Калинин //Изв. АН Сер. хим., 2002, № 3, 476.

25. Palladium-catalysed enantioselective synthesis of Ibuprofen. L. Acemoglu, J. M. J. Williams//J. Mol. Cat. A: Chemical, 2003, 196, 3.

26. B. Петровский, Н. М. Лойм //Изв. АН. Сер. хим., 2007, № 10, 2023.

27. The use of monodentate phosphites and phosphoramidites as effective ligands for Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation in supercritical carbon dioxide. S.

28. On the role of P(III) ligands in the conjugate addition of diorganozinc derivatives to enones. T. Pfretzschner, L. Kleemann, B. Janza, K. Harms, T. Schroder // Chem. Eur. J., 2004, 10, 6048.

29. Chiral cationic diamidophosphite: novel effective ligand for Pd-catalysed enantioselective allylic substitution. S. E. Lyubimov, V. A. Davankov, M. G. Maksi-mova, P. V. Petrovskii, K. N. Gavrilov//J. Mol. Catal. A: Chem., 2006, 259, 183.

30. Design of Ionic Phosphites for Catalytic Hydrocyanation Reaction of 3-Pentenenitrile in Ionic Liquids. C. Vallée, Y. Chauvin, J.-M. Basset, С. С. Santini, J.-C. Gal land. //Adv. Synth. Catal., 2005, V. 347 I. 14, 1835.

31. Recyclable diguanidinium-BINAP and PEG-BINAP supported catalysts: syntheses and use in Rh(I) and Ru(II) asymmetric hydrogénation reactions. P. Guer-reiro, V. Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, P. Dellis. // Tetrahedron Letters, 2001,V. 42,1. 20, 3423.

32. Heterogeneous enantioselective catalysts: strategies for the immobilisation of homogeneous catalysts. P. McMorn, G.J. Hutchings. II Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 108.

33. Binol-derived monodentate phosphites and phosphoramidites with phosphorus stereogenic centers: novel ligands for transition-metal catalysis. M. T. Reetz, J. Ma, R. Goddard II Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 412.

34. New chiral organophosphorus derivatizing agent for the determination of enantiomeric composition of chloro- and bromohydrins by 31P NMR spectroscopy. S. Reymond, J. M. Brunei, G. Buono // Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1273.

35. Pd(0) catalyzed asymmetric amination of a prochiral bicyclic allylic diac-etate. G. Muchow, J. M. Brunei, M. Maffei, O. Pardigon, G. Buono // Tetrahedron, 1998, 54, 10435.

36. Enantioselective palladium catalyzed allylic substitution with new chiral pyridine-phosphine ligands. J. M. Brunei, T. Constantieux, A. Labande, F. Lubatti, G. Buono // Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5971.

37. Enantioselective palladium catalyzed allylic amination using new chiral pyridine-phosphine ligands. T. Constantieux, J. M. Brunei, A. Labande, G. Buono //Synlett, 1998,49.

38. Enantioselective copper catalyzed Diels-Alder reaction using chiral quino-line-phosphine ligand. J. M. Brunei, B. D. Campo, G. Buono // Tetrahedron Lett., 1998, 39, 9663.

39. Enantioselective formation of quaternary centers on |3-ketoesters with chiral palladium QUIPHOS catalyst. J. M. Brunei, A. Tenaglia, G. Buono // Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3585.

40. Enantioselective conjugate addition of diethylzinc to enones with chiral copper-QUIPHOS catalyst. Influence of the addition of water on the enantioselectiv-ity. G. Delapierre, T. Constantieux, J. M. Brunei, G. Buono // Eur. J. Org. Chem., 2000, 2507.

41. Enantioselective Copper-Catalyzed Conjugate Addition and Allylic Substitution Reactions. A. Alexakis, J. E. Backvall N. Krause,0. Pamies, M. Dieguez // Chem. Rev., 2008, 108 (8), 2796.

42. Asymmetric Synthesis with Chiral Cyclic Phosphorus Auxiliaries. O. Molt, T. Schrader. //Synthesis, 2002, № 18, 2633.

43. Design of a new class of chiral quinoline-phosphine ligands. Synthesis and application in asymmetric catalysis. G. Delapierre, J. M. Brunei, T. Constantieux, G. Buono // Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1345.

44. P-chirogenic diaminophosphine oxide: a new class of chiral phosphorus ligands for asymmetric catalysis. T. Nemoto, T. Matsumoto, T. Masuda, T. Hitomi, K. Hatano, Y. Hamada//J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3690.

45. Ir-catalyzed asymmetric allylic amination using chiral diaminophosphine oxides. T. Nemoto, T. Sakamoto, T. Matsumoto, Y. Hamada // Tetrahedron Lett., 2006, 47, 8737.

46. Pd-catalyzed asymmetric allylic amination using aspartic acid derived P-chirogenic diaminophosphine oxides: DIAPHOXs. T. Nemoto, T. Masuda, Y. Aki-moto, T. Fukuyama, Y. Hamada // Org. Lett., 2005, 7, 4447.

47. Chiral bis(N-sulfonylamino)phpsphine- and TADDOL-phosphite-oxazoline ligands: synthesis and application in asymmetric catalysis. R. Hilgraf, A. Pfaltz // Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 61.

48. Chiral bis(N-arylamino)phosphine-oxazolines: synthesis and application in asymmetric catalysis. M. Sconleber, R. Hilgraf A. Pfaltz II Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 2033.

49. Synthesis and Application of a New Bisphosphite Ligand Collection for Asymmetric Hydroformylation of Allyl Cyanide. C. J. Cobley, K. Gardner, J. Klosin, C. Praquin, C. Hill, G. T. Whiteker, A. Zanotti-Gerosa. //J. Org. Chem., 2004, 69 (12), 4031.

50. Chiral diphosphites and diphosphoramidites as cheap and efficient ligands in Rh-catalyzed asymmetric olefin hydrogénation. M. T. Reetz, G. Mehler, O. Bon-darev II Chem. Comm., 2006, 2292.

51. A convenient synthesis of (R)- and (S)-2-anilinomethylpyrrolidines. S. Iri-uchijima II Synthesis, 1978, 684.

52. О. A. Wallner, V. J. Olsson, L. Eriksson, К. J. Szabo // J. Inorg. Chim. Acta, 2006,359, 1767.

53. J. Aydin, K. S. Kumar, M. J. Sayah, O. A. Wallner, K. J. Szabo // J. Org. Chem. 2007, 72, 4689.

54. Modular Synthesis of Novel Chiral Phosphorous Triamides Based on (S)-N-(Pyrrolidin-2-ylmethyl)aniline and Their Application in Asymmetric Catalysis K. Barta, M. Holscher, G.Francio, W. Leitner II Eur. J. Org. Chem., 2009, 4102.

55. Диамидофосфитные производные 1,1-би-2-нафтола со стереогенными атомами фосфора как лиганды в энантиоселективном катализе К. Н. Гаврилов, А. С. Сафронов, Е. А. Расторгуев, Н. Н. Грошкин, С. В. Жеглов, А. А. Ширяев,

56. М. Г. Максимова, 77. В. Петровский, В. А. Даванков, М. Т. Ритц // Изв. Ак. наук. Серия хим., 2010, Т.2, 425.

57. C. A. Tolman II Chem. Rev., 1977, 77, 313.

58. А. И. Полосухин, А. Ю. Ковалевский, К. H. Гаврилов II Координац. Химия, 1999, 25, 812.

59. V. N. Tsarev, S. E. Lyubimov, A. A. Shiryaev, S. V. Zheglov, O. G. Bondarev, V. A. Davankov, A. A. Kabro, S. К Moiseev, V. N. Kalinin, К N. Gavrilov II Eur. J. Org. Chem., 2004, 2214.

60. Н. Носке, Y. Uozumi II Tetrahedron, 2003, 59, 619.

61. Т. V. RajanBabu, Т. A. Ayers, G. A. Halliday, К. К. You, J. С. Calabrese 11 J. Org. Chem., 1997, 62, 6012.

62. Asymmetric synthesis. Asymmetric catalytic allylation using palladium chi-ral phosphine complexes./! R. Auburn, P. B. McKenzie, B. Bosnich II J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 2033.

63. J. Lukas //Inorg. Synth., 1974, 15, 75.

64. T. Hayashi, A. Yamamoto, Y. Ito, E. Nishioka, H. Miura, K. Yanagi //J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6301.

65. M T. Reetz, J.-An Ma, R. GoddardIIAngew. Chem., Int. Ed., 2005, 44, 412.

66. K. N. Gavrilov, S. E. Lyubimov, S. V. Zheglov, E. B. Benetsky, V. A. Da-vankov II J. Mol. Catal. A, 2005, 231, 255.

67. Palladium-catalyzed asymmetric allylic substitution using novel phosphinoester (PHEST) ligands with 1,1'-binaphthyl skeleton. H.Kodama, T.Taiji, T. Ohta, I. Furukawa II Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4009.

68. Enantioselective Pd-catalysed allylation with BINOL-derived monodentate phosphite and phosphoramidite ligands K.N. Gavrilov, S.E. Lyubimov, S.V. Zheglov, E.B. Benetsky, V.A. Davankov//./ Mol. Catal. A: Chemical, 2005, 231, 255.

69. Synthesis and applications to asymmetric catalysis of a series of mono- and bis(diazaphospholidine) ligands. D. Smyth, H. Tye, C. Eldred, N. W. Alcock. M. Wills II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2001, 2840.

70. The use of an ionic liquid in asymmetric catalytic allylic amination. S. E. Lyubimov, V. A. Davankov, K. N. Gavrilov // Tetrahedron Lett., 2006, 47, 2721.

71. Asymmetric catalysis of planar-chiral cyclopentadienylruthenium complexes in allylic amination and alkylation. Y. Matsushima, K. Onitsuka, T. Kondo, T. Mitsudo, S. Takahashi II J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 10405.

72. Palladium-catalyzed asymmetric allylic substitution using novel phosphino-ester (PHEST) ligands with 1,l'-binaphthy 1 skeleton. H.Kodama, T.Taiji, T. Ohta, I. Furukawa II Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11,4009.

73. Unsymmetrical hybrid ferrocene-based phosphine-phosphoramidites: a new class of practical ligands for Rh-catalyzed asymmetric hydrogénation. X.-P. Hu, Z. Zheng II Org Lett., 2004, 6, 3585.

74. A synthesis of some ferrocen-based l,3-bis(phosphanes) with planar chirality as the sole source of chirality. G. Argouarch, O. Samuel, H. B. Kagan //Eur. J. Org. Chem., 2000, 2885.1. Искренне благодарю:

75. Выражаю глубокую признательность за помощь в получении и интерпретации данных:

76. ЯМР-спектроскопии П. В. Петровскому, Т. В. Стрелковой (ИНЭОС РАН) ИК-спектроскопии - Е. Д. Лубуж (ИОХ РАН) масс-спектрометрии - Ю. П. Козьмину (ИБХ РАН)