P-монодентатные диамидофосфиты на основе (S)- и (R)-2-(арил- и алкиламинометил)пирролидинов как стереоселекторы в процессах асимметрического катализа тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

Ои^41_

ГРИШИНА ТАТЬЯНА БОРИСОВНА

ЛМОНОДЕНТАТНЫЕ ДИАМИДОФОСФИТЫ НА ОСНОВЕ (5)- И (Л)-2-(АРИЛ-И АЛКИЛАМИНОМЕТИЛ)ПИРРОЛИДИНОВ КАК СТЕРЕОСЕЛЕКТОРЫ В ПРОЦЕССАХ АСИММЕТРИЧЕСКОГО КАТАЛИЗА

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 ОК. 7009

Москва - 2009

003479649

Работа выполнена в Лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета имени С. А. Есенина

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Гаврилов Константин Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, ведущий научный сотрудник

Гришина Галина Васильевна

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Дильман Александр Давидович

Ведущая организация:

Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита состоится «21» октября 2009 года в 11:00 часов на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д. 1, строение 3, Химический факультет, аудитория 447.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан «21» сентября 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор химических наук

Т. В. Магдесиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Асимметрический металлокомплексный катализ является одним из наиболее изящных и эффективных методов получения оптически чистых соединений, широко используемых в химической, фармацевтической, пищевой, парфюмерно-косметической и ряде других отраслей промышленности. Наибольшее значение при этом имеют энантиоселективные процессы ЯЬ-катализируемого гидрирования, Рё-катализируемого аллильного замещения и Си-катализируемого сопряженного присоединения. Для гидрирования характерны отсутствие побочных реакций, а также использование молекулярного водорода как наиболее дешевого восстановителя и небольших количеств металлокомплексных катализаторов. В аллильном замещении возможно привлечение субстратов с разнообразными функциональными группами и широкого спектра С-, 8-, 14-, О- и Р-содержащих нуклеофилов. Несомненными достоинствами сопряженного присоединения являются большой выбор функционализированных субстратов и низкая стоимость медных предкатализаторов. Вместе с тем, ключевую роль в развитии этих направлений асимметрического катализа играет дизайн и синтез оптимальных фосфорсодержащих лигандов. В последнее десятилетие возрастающее внимание уделяется Р-монодентатным хиральным лигандам фосфитного типа. Это связано с тем, что соединения с Р-0 и (или) Р-Ы связями легко и в больших количествах получаются путем прямого фосфорилирования доступных оптически активных синтонов. Кроме того, они характеризуются выраженной л-кислотностью и устойчивостью к окислению.

Перспективной группой монодентатных хиральных диамидофосфитов являются

1,3,2-диазафосфолидины, располагающие стереогенными атомами фосфора. По своим

электронным свойствам они выступают как хорошими ^-акцепторами (благодаря

доступности низко-лежащих л'ри орбиталей), так и хорошими а-донорами. Включение

диамидофосфитного атома фосфора в состав пятичленного цикла существенно

повышает устойчивость таких лигандов к процессам окисления и гидролиза, а его

асимметрический характер обеспечивает эффективный перенос хиральности в ходе

каталитического цикла. Таким образом, развитие методологии синтеза и использования

в асимметрическом металлокомплексном катализе Р -монодентатных 1,3,2-

диазафосфолидиновых стереоселекторов является актуальным. Удобными исходными

3

синтонами здесь выступают 1,2-диамины с С,-симметрией, в частности (.!>)- и (К)-2-(ариламинометил)пирролидины и (5)- и (7?)-2-(алкиламинометил)пирролидины. При этом особого внимания заслуживают стерически требовательные лиганды с объемными экзоциклическими заместителями 011 при атоме фосфора. Цель работы

Получение нового поколения монодентатных диамидофосфитных стереоселекторов, располагающих Р*-стереоцентрами и 1,3-диаза-2-фосфобицикло[3.3.0]октановым каркасом. В соответствии с этой целью, предусматривается решение следующих задач:

- синтез на основе (¿')-и (Я)-2-(анилинометил)пирролидинов стерически требовательных 1,3,2-диазафосфолидинов с объемными экзоциклическими заместителями (Ж при атоме фосфора;

- синтез на основе (5)-2-(алкиламинометил)пирролидинов 1,3,2-диазафосфолидинов с различными заместителями при атоме N(3);

- их использование в качестве лигандов в реакциях асимметрического металлокомплексного катализа.

Научная новизна и практическая ценность работы

1. Значительно усовершенствован известный способ получения ключевых хиральных синтонов - (5)- и (й)-анилидов глутаминовой кислоты посредством проведения реакции ее конденсации с анилином в более мягких условиях и за более короткое время; при этом устраняется возможность рацемизации целевых продуктов.

2. Предложен модифицированный, по сравнению с опубликованными прописями, метод синтеза (¿')-2-(алкиламиномстил)пирролидинов, основанный на конденсации (£)-пироглутаминовой кислоты и хлораля с последующим взаимодействием с первичными аминами и восстановлением литийалюминийгидридом.

3. Впервые получен представительный ряд стерически требовательных монодентатных диамидофосфитных лигандов, располагающих объемными экзоциклическими заместителями у асимметрического атома фосфора и характеризующихся высокими значениями конического угла Толмана (максимальное значение 9 = 197°). При этом синтезированы неизвестные ранее лиганды фосфитного

типа на основе моно-эфиров ВГЫОЬ и ферроценилметанола, а также диамидофосфиты на основе карборановых спиртов.

4. Новые хиральные 1,3,2-диазафосфолидины успешно использованы в Рс1-катализируемых энантиоселективных реакциях аллильного замещения (£)-1,3-дифенилаллилацетата действием диметилмалоната, яара-толуолсульфинита натрия, пирролидина и дипропиламина (во всех случаях достигнуто до 99% ее).

5. Показано, что Рс1-катализируемая дерацемизация этил-(£)-1,3-дифенилаллилкарбоната с участием диамидофосфитных производных О-Ме-ВГЫОЬ является эффективным методом получения ценного хирального спирта халкола с рекордной оптической чистотой (до 96%).

6. Изучена стереодифференцирующая способность 1,3,2-диазафосфолидинов с объемными экзоциклическими заместителями при атоме фосфора в Си-катализируемом сопряженном присоединении диэтилцинка к циклогексенону; при этом достигнут наибольший для диамидофосфитных лигандов уровень энантиоселективности (до 70%).

7. Установлено, в КН-катализирусмом гидрировании субстратов с активированными С=С связями новые хиральные 1,3,2-диазафосфолидины обеспечивают максимальную для своего класса лигандов асимметрическую индукцию: до 90% ее в случае диметилитаконата, до 73% ее - (2)-метил-2-ацетоамидо-3-фенилакрилата и до 98% ее - метил-2-ацетоамидакрилата.

Использованные методы

Состав и строение полученных соединений подтверждены широким набором физико-химических методов исследования: ИК, ЯМР 'Н, 13С, 31Р, |9Г спектроскопией, масс-спектрометрией (методами электронного удара, лазерной десорбции и электрораспыления), а также элементным анализом. Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определялся методом ВЭЖХ-хроматографии на хиральных стационарных фазах. Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007» (Москва,

2007), XV Международной конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, 2008), XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, 2009). Публикации

Основное содержание работы по теме диссертации изложено в 10 публикациях, в том числе в 5 статьях в рецензируемых российских и зарубежных журналах и тезисах 5 докладов на конференциях. Структура и объем работы

Диссертация изложена на 123 страницах печатного текста, содержит 47 схем, 36 рисунков и 18 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (105 наименований).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Р-моно, Р,Р- и Р.Л-бидентатные хиральные диамидофосфиты, их синтез, строение

и применение в каталитических превращениях (литературный обзор).

В обзоре систематизированы и обсуждены литературные данные, относящиеся к вопросам синтеза, строения и применения Р-моно, Р,Р- и Р.А'-бидентатных диамидофосфитов как хиральных лигандов в различных каталитических процессах с участием комплексов переходных металлов. В основу классификации материала положена дентатность фосфорсодержащих лигандов.

II. Синтез новых Р-монодентатных диамидофосфитных лигандов и их применение

в асимметрических каталитических превращениях (обсуждение результатов).

Основными исходными синтонами при построении новых диамидофосфитных лигандов являются (5)- и (Д)-2-(анилинометил)пирролидины 1а,Ь, в свою очередь, легко получаемые восстановлением (5)- и (Д)-анилидов глутаминовой кислоты (Схема 1). При этом в синтез последних были внесены существенные усовершенствования, заключающиеся в проведении реакции при более низких (по сравнению с известной методикой) температурах (в пределах 160-175°С), что позволяет избежать опасности рацемизации целевого продукта. Кроме того, на 2 часа сокращено время реакции, а

также для перекристаллизации конечного продукта был использован этанол вместо токсичного метанола.

Синтез новых лигандов протекает с участием хлордиамидофосфитов Иа,Ь, образующихся при взаимодействии оптически активных аминов 1а,Ь с РС13 в среде абсолютного бензола. Последующая обработка Па,Ь соответствующими спиртами в бензоле приводит к Р-монодентатным соединениям Ы- Ь8 (Рис.1 и 2).

Нужно заметить, что при синтезах, основанных на использовании природной (.$*)-глутаминовой кислоты, формируются соединения с (/^-конфигурацией асимметрического атома фосфора. Напротив, вещества на базе «неприродной» кислоты, обладающие (/^-конфигурацией С*-стереоцентра, имеют (^-конфигурацию стереогенного атома фосфора. При этом в спектрах ЯМР 13С наблюдаются большие значения КССВ 2^(Я),р (35.8-38.3Гц), свидетельствующие о г/мс-ориентации между НЭП атома фосфора и атомом С(8) и псевдоэкваториалыюй ориентации экзоциклических заместителей при атоме фосфора.

Схема 1.

но.

глутаминовая кислота

О

(5)- или (/?)-

(5)- или (К)-1а, X = (БИЬ, X = Вг

н

Ж2

О

ОН

+

Вг

X

X

X

1а,Ь

(50«р)- или («С,5р)-Ма, X = Н (5с,Яр)-ИЬ, X = Вг

(5с,Яр)- или (Кс.Эр)-, Х= Н (5С,ЯР)-, X = Вг

Рисунок 1.

1.2а

12Ь

Рисунок 2.

с = н

1-За

К = В1

1_зь

1-4

УйСН

нс-

1-5

О»

е

1.7а

О

1.8а

Е РЕ РЕ РЕ РЕ Р

IX-Я рррррррр 1_6

О"

1_7Ь

1_8Ь

II.1.1,3,2-Диазафосфолидины на основе (5)-2-(анилннометил)пирролндина, содержащие лишо-эфиры BINOL в качестве экзоцикличсских заместителей.

Соединения Lla,b и L2a,b (Рис.1) были синтезированы путем фосфорилирования обоих энантиомеров моно-эфиров коммерчески доступного стереоиндуктора BINOL. Стерические требования фосфорных центров новых соединений (конические углы Толмана) рассчитаны по методу AMI с полной оптимизацией геометрических параметров. Полученные результаты показывают, что лиганды Lia и Lib являются достаточно объемными структурами (0 = 193°). Интересно, что для L2a угол Толмана равен 177° , в то время как его эпимер L2b имеет существенно большие стерические требования (9 = 197°).

На основе новых диамидофосфитов Lia и Lib с участием [Pd(allyl)Cl]2 (в присутствии AgBF4) и [Rh(COD)2]BF4 получены катионные комплексы Pd (II) и Rh (I) (Схема 2). Схема 2.

1+ -|+ L |BF~ +1/2 [Pd(allyl)CI];i AgBF4 + [Rh(COD)2]BF4 |^Л|вр4

\ L -A9CI 2uLab -COD L

K1a,b K2a,b

Соединения Kla,b и K2a,b устойчивы на воздухе и хорошо растворимы в органических

растворителях. ЯМР 31Р спектральные сигналы соединений К1а,Ь представляют собой

узкие симметричные синглеты, что свидетельствует либо о быстром взаимопревращении

их экзо- и эндо- изомеров, либо об отсутствии одного из них.

Новые диамидофосфитные лиганды, а также их металлокомплексы были протестированы в реакциях Pd-катализируемого аллильного замещения (Е)-\,Ъ-дифенилаллилацетата 1 (Схема 3).

Me.

XX,

+ NaS02pTol, cat

OAc

+ CH2(C02Me)2, BSA, cat

'S02

Ph^^Th

'Ph

2

4

5

В реакции аллилыюго сульфонилирования (£)-1,3-дифенилаллилацетата 1 в среде ТГФ в качестве S-нуклеофила использовался «яря-толуолсульфинит натрия. Диамидофосфит Lia показывает наиболее высокие результаты (99% ее). Лиганд L2a, содержащий в своем составе (7?„)-Piv-BINOL, также является хорошим стереоселектором (значение энантиоселективности составило 87%). Его эпимер L2b оказался значительно менее эффективным (до 24% ее). При тестировании катионных комплексов К1а,Ь были получены высокие результаты (до 92% ее и 95% конверсии).

Таблица 1. Pd-катализируемое аплильное сульфонилирование пара-толуолсулъфинитом натрия (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с участием лигандов Lla,b и L2a,b и комплексов К1а,Ь.

В реакциях аллильного алкилирования 1 диметилмалонатом в качестве С-нуклеофила с использованием лигандов Lia и Lib достигнуты наибольшие значения ее -99 и 95%, соответственно. При участии палладиевых комплексов К1а,Ь также получены высокие значения энантиоселективности (98% и 94%, соответственно). Было замечено, что оптический выход в значительной степени зависит от используемого растворителя, практически во всех случаях ТГФ оказался оптимальным. Мольное соотношение L/Pd, напротив, не оказывает большого влияния на энантиоселективность.

L1a Lib L2a L2b K1a К1Ь

|Dee. % □ Конверсия, %

Таблица 2. Pd-катализируемое аллильное алкилирование диметилмалонатом (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с участием лигандов Lla,b и комплексов К1а,Ь.

100

3 g .......0} •

(6я У и (ЗД

R & s

Конверсия, %

Lia (1) Lia (2) Lib (1) Lib (2) K1a(1) K1b(2)

□ ее, % □ Конверсия, %

(1) ТГФ (2) СН2С12

Лиганды LI, L2 и палладиевые комплексы К1а,Ь были также протестированы в реакциях аллильного аминирования 1 пирролидином и дипропиламином. С одной стороны, это тестовые реакции для новых групп стереоселекторов. С другой стороны, это эффективный способ получения оптически активных ароматических аминов с а-стереоцентром у атома азота. Хорошие значения энантиоселективности были получены в случае диамидофосфитов Lia и Lib (до 97 и 83%, нуклеофил - пирролидин, Таблица 3). В случае соединения L2a получено до 76% ее, а наибольшее значение оптического выхода (99% ее) достигнуто с использованием лиганда L2b. Несмотря на то, что соотношение L/Pd в целом не является определяющим фактором для достижения высокой стереоселективности, наилучшие значения были получены при соотношении L/Pd=2 (для соединений Lia, L2b). Максимальные результаты с участием лигандов Lib и L2a,b были достигнуты в среде СН2С12, а с участием Lia - в среде ТГФ. Таблица 3. Pd-катализируемое ачлильное аминирование пирролидином (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с участием лигандов Lla,b и L2a,b и комплексов К1а,Ь.

/ Конверсия, %

Lia (1) Lib (2) L2a (2) L2b(2) K1a(1) K2b(2)

□ ее, % аконверсия,

(1) ТГФ (2) СН2С12 И

В реакциях Pd-катализируемого аллильного аминирования 1 дипропиламином наибольшие значения энантиоселективности были достигнуты для лигандов Lib и L2a (95 и 91%, соответственно). Мольное соотношение L/Pd=l/1 и использование СН2С12 являются наилучшими условиями для достижения высоких значений энантиомерного избытка в случае диамидофосфита Lib. Для лигандов Lia и L2b наблюдаются умеренные значения стереоиндукции (51 и 59%, соответственно), при этом в случае Lia оптимальным является использование ТГФ и мольного соотношения L/Pd=2/1. Меньшие стереодифференцирующие способности соединения L2b можно объяснить несогласованной комбинацией фрагментов (2Л,55)-фосфоцентр/(5'а)-Р1у-ВШОЬ. Палладиевые комплексы К1а,Ь показали высокую (до 92%) и среднюю (до 74%) энантиоселективность (Таблица 4).

Таблица 4. Палладий катализируемое аллильное аминирование дипропиламином (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с участием лигандов Lla,b и L2a,b и комплексов К1а,Ь.

L1a (1) Lib (2) L2a (2) L2b (2) K1a(1) К1Ь(1) ¡□ее, % □ Конверсия, %~|

(1) ТГФ (2) СНгС12

Лиганды Lla,b нашли применение в практически значимой реакции дерацемизации, открывающей доступ к ценным оптически активным аллиловым спиртам. По литературным данным, дерацемизацию аллиловых эфиров традиционно осуществляют в среде СН2С12/Н20. Нами предложена оригинальная методика проведения реакции в безводном СН2С12 с образованием соли (Bu)4NHC03 in situ (Схема 4). Такой подход позволяет исключить из каталитического цикла стадию гидролиза сложного эфира и широко использовать чувствительные к действию воды фосфорсодержащие лиганды.

+ NaHCO], (Bu)4NHS04, cat

Для соединений Lla,b получено до 96% ее и до 98% конверсии (Таблица 5). Lia и Lib демонстрируют близкие значения асимметрической индукции и приводят к продукту 7 (/^конфигурации. Палладиевый комплекс К1Ь показал высокие значения оптического и химического выходов (до 95% ее и 98% конверсии). Использование [Pd(allyl)Cl]2 вместо [Pd2(dba)3]'CIICl1 позволило увеличить и конверсию, и оптический выход 7. Известные методики синтеза важного хирального спирта халкол 7 обеспечивают энантиомерный избыток, не превышающий 75-92%. Следовательно, Pd-катализируемая дерацемизация этил (£)-1,3-дифенилаллилкарбоната 6 с участием доступных диамидофосфитов Lla,b является эффективным методом получения соединения 7 с рекордно высоким значением энантиоселективности.

Таблица 5. Pd-катализируемая дерацемизагцш этил (EJ-1,3-дифенилаллилкарбоната с участием лигандов Lla,b и комплекса К1Ь.

Конверсия, %

Lia (1) Lia (1) Lia (2) Lib (1 ) Lib (2) К1Ь(1) ТГФ

□ ее, % □ Конверсия, %

(1) - [Рс1(а11у1)С112 (2) - [РадШаЫ СНСЬ Новые диамидофосфитные лиганды были также использованы в ЯЬ-

катализируемом асимметрическом гидрировании (Схема 5).

■Ч^Со2Ме +H2,[Rh(COD)2]BF4/2L \^С02Ме С02Ме С02Ме

9

С02Ме

Ph

NHAc 10

+ Н2, [Rh(COD)2]BF4/2L

Ph

С02Ме "^NHAc 11

Ме02С' 12

NHAc

Л

+ Н2, [Rh(COD)2]BF4 / 2L

NHAc

Ж

Ме02С 13

При участии лиганда Lia возможно получить до 90% ее, в то время как в случае Lib значения асимметрической индукции и активности достаточно низкие (субстрат -диметилитаконат 8, Таблица 6). Лиганды L2a,b были протестированы в реакциях Rh-катализируемого гидрирования с участием всех трех субстратов - 8,10 и 12. Оптические выходы существенно зависят от природы растворителя, в частности, они значительно увеличиваются при переходе от пропиленкарбоната к СН2С12.

Таблица 6. Rh-катализируемое гидрирование ([Rh(COD)2]BF4) с участием лигандов Lla,b и L2a,b.

Конверсия, %

Lia (8) Lib (8) L2a(8) L2a (10) L2a (12) L2b (3) L2b (10) L2b (12)

□ ее, % □ Конверсия,

(8) диметилитаконат (10) (2)-метил-2-ацетоамидо-3-фенилакрилат (12) метил-2-ацетоамидакрилат

Кроме того, лиганды L2a,b нашли применение в Си-катализируемой реакции сопряженного присоединения диэтилцинка к циклогексенону 14 (Схема 6).

о

о

+ Et2Zn, CuTC/2L

Et20

Et

14

15

Медный катализатор был приготовлен в результате взаимодействия тиофенкарбоксилата меди (I) (СиТС) с двумя эквивалентами лиганда в Е[20. Реакция проводилась в течение 3 часов при температуре -30°С. С участием диамидофосфитов Ь2а,Ь была получена практически количественная конверсия 14 (>99%) при незначительной (не более 20%) энантиоселективности.

11.2.1,3,2-Диазафосфолидины на основе(5)- и (/{)-2-(анилннометил)пирролидинов и (5)-2-(ий/7я-бром-анили110метил)пирролидина с объемными экзоциклическими

Синтез лигандов L3-L8 (Рис. 2) был осуществлен согласно Схеме 1. Новые диамидофосфиты достаточно устойчивы и могут храниться в сухой атмосфере в течение нескольких месяцев. Стерические требования фосфорных центров L3-L8 (конические углы Толмана) рассчитаны по методу AMI с полной оптимизацией геометрических параметров. Данные расчета показывают, что эти лиганды имеют выраженные стерические требования, наибольшее значение конического угла отмечено для соединения L5 (0 = 187°), а наименьшее его значение - для L7a (0 = 143°).

Соединения L7a и L7b при взаимодействии с [Pd(allyl)Cl]2) приводят к формированию катионных комплексов [Pd(allyl)(L)2]BF4, содержащих две молекулы Р-монодентатных лигандов (Схема 7).

В асимметрическом Pd-кaтaлизиpyeмoм аллильном сульфонилировании 1 в среде ТГФ с участием пара-толуолсульфинита натрия в качестве ¿-нуклсофила соединения ЬЗЬ, Ь4 обеспечивают хорошую энантиоселективность (до 81%) (Таблица 7). Лиганд Ь5 является здесь оптимальным стереоиндуктором (до 92% ее). В то же время, Ь6 демонстрирует умеренные оптический и химический выходы вследствие высокого

заместителями,

Схема 7

L7a L7b

КЗа КЗЬ

значения его л-кислотности. Диамидофосфиты с терпеновыми фрагментами Ь7а,Ь показали хорошие значения активности и стереоселективности, при этом Ь7Ь обладает большей стереодифференцирующей способностью, чем Ь7а. Энатиомерный избыток в данном случае не зависит от мольного соотношения Ь/Р<1. Отметим, что Ь7а приводит к образованию (5)-энантиомера продукта 2, а Ь7Ь - его (Я)- энантиомера. К этому добавим, что родственные лиганды Ь8а,Ь оказались несколько менее результативными. Таблица 7. Рс!-катализируемое стильное сульфонилирование пара-толуолсульфинитом натрия (Е)-1,3-дифенилаплипацетата с участием лигандов ¿3-Ь8 и комплексов КЗа,Ь. Г

Конверсия. %

□ ее, % ПКонверсия. %

В Таблице 8 суммированы результаты аллильного алкилирования субстрата 1 диметилмапонатом. Каталитическая система на основе диамидофосфита ЬЗа и Рс1(СР3С02)2 как предкатализатора обеспечивает до 92% оптического выхода продукта (5>3. С участием Ь5 получено до 98% ее, при этом оптимальным является использование СН2С12 и мольного соотношения 17Рс1=2/]. Лиганды Ь7а,Ь также демонстрируют высокую энантиоселективность: до 95% для (5)-3 и 94% для (Я)-3. Таблица 8. Рс1-катализируемое ачлильное алкилирование диметилмалонатолI (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с участием лигандов Ь3-Ь5, Ь7 и комплексов КЗа,Ь.

1-За (1) 1_3а (2) ЬЗа (3) ЬЗа (4) 1_5 (2) 1117а (2) 1.7Ь(1) КЗа (2) КЗЬ (2) I I I I II II II II

□ ее,% ПКонверсия,0/

I Рй(СГ3С02)2 II [Р(1(а11у1)С1]2 (I) ТГФ (2) СН2С12 (3) пропиленкарбонат (4) толуол

В асимметрическом Рё-катализируемом аллильном аминировании 1 пирролидином диазафосфолидины ЬЗа,Ь, Ь4, Ь5 демонстрируют до 90, 85, 75, 80% ее, соответственно (Таблица 9). При этом соотношение Ь/Р<1 не оказывает влияния на энантиоселективность, а СН2С12 является оптимальным растворителем. При участии диамидофосфита с фторуглеродным экзоциклическим радикалом Ьб достигнуто до 94% энантиомерного избытка. Оба диастереомера Ь7а и Ь7Ь показали практически равную энантиоселективность (86% и 85%. соответственно). В тоже время, Ь8а менее эффективный стереоиндуктор, чем Ь8Ь. Интересно, что абсолютная конфигурация амина 4 зависит не только от природы лиганда, но и от природы растворителя. Так, в реакциях с участием Ь7Ь продукт (¿')-4 получен в среде СН2С12, а его энантиомер (Л)-4 -в среде ТГФ.

Таблица 9. Рс1-катализируемое аллильное аминирование пирролидином (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с участием лигандов Ь3-Ь8 и комплексов КЗа,Ь.

100 50 0

/ р

/

/ Ц

№

И я —

—✓ /

Конверсия, %

1.3а (1) 1.3Ь(1) 14(2) 15(2) 16(2) 1.7а (1) 1-7Ь(1) 18а (2) 1.8Ь(1) КЗа (1) КЗЬ(1)

□ ее, % ПКонверсия, %

(1) ТГФ (2) СН2С12

В реакции алилльного аминирования 1 дипропиламином соединения ЬЗЬ и Ь4 демонстрируют умеренные значения ее (не более 67%), в то время как ЬЗа обеспечивает несколько большую асимметрическую индукцию (до 76%) (Таблица 10). Лучшим стереоселектором вновь является Ь6, содержащий длинноцепочечный фторуглеродный экзоциклический радикал: при его участии получено 93% оптического выхода. Диамидофосфиты Ь5, Ь7а,Ь, Ь8Ь проявили хорошие стереодифференцирующие способности (достигнуто до 90%, 88%, 80%, 88% ее, соответственно), в то время как с участием Ь8а получено не более 50% ее. Для Ь7а,Ь оптимальным растворителем является ТГФ, для соединений Ь8а,Ь - СН2С12. Абсолютная конфигурация амина 5 определяется исключительно стереохимией лигандов Ь7 и Ь8: комбинация (55с,2Лр) приводит к образованию (+)-5, а (5/?с,2Л'Р) - (-)-5.

17

Таблица 10. Рс1-катализируемое аллильное аминирование дипропилалшном дифенилаллшацетата с участием лигандов Ь3-Ь8 и комплексов КЗа,Ь.

(Е)-1,3-

1_3а (2) ЬЗЬ (2) 14(2) 15(1) 16(2) 1-7а(1) 1_7Ь (2) Ь8а (2) !-8Ь (2) К3а(1) КЗЬ(1)

□ ее. % РКонверсия. % (1) ТГФ (2) СН2С12

В реакции дерацемизации этил (£)-1,3-дифенилаллилкарбоната 6 в среде СН2С12 с участием Ь7а,Ь и КЗа,Ь получены высокие значения энантиоселективности (до 92% в случае диамидофосфита Ь7Ь) (Таблица И). Оба лиганда Ь7 и их комплексы КЗа,Ь обеспечивают близкие значения асимметрической индукции и (Я)-конфигурацию халкола 7.

Таблица 11. Рё-каталтируемая дерацемизации этил (Е)-1,3-дифенилаллилкарбоната с участием лигандов Ь 7а,Ь и комплексов КЗа,Ь.

¡□ее, % ПКонверсия7%

В реакциях Шжагализируемого гидрирования субстратов 8,10,12 с участием ЬЗ-Ь8 значение энантиоселективности варьирует в широких пределах - от 13 до 76% (Таблица 12). Исключение составляет результат, полученный в случае ЬЗа (98%-ный оптический выход продукта (й)-13, субстрат 12). Этот стереоселектор хорошо зарекомендовал себя и в случае субстратов 8 и 10, обеспечив до 75 и 73% ее, соответственно. Близкое значение асимметрической индукции (76%) получено также для субстрата 8 с участием фторсодержащего диамидофосфита Ь6. Оптический выход

существенно зависит от природы растворителя, при этом наблюдается его увеличение при переходе от пропиленкарбоната к СНгСЬ.

Таблица 12. Мг-катализируемое гидрирование ([КЬ(СОО)2]ВР4) с участием лигандов Ь3-Ь8.

! Конверсия,

1_3а 1.3а 1.3а 1.3а 1.3а 1.3Ь 1_ЗЬ 14 1.6 1.7а \ЛЬ 18а 1_8Ь (8) (1)(8) (2)(10)(1)(10)(2)(12)(2)(8) (2)(12) (2)(8) (2)(8) (2)(10) (2)(10) (2)(8) (2)(10)(2)

□ ее, % □ Конверсия, %

(1) пропиленкарбонат (2) СИ2С12 (8) диметилнтаконат (10) (2)-метил-2-ацетоамидо-3-фен11лакрилат (12) метил-2-ацетоамидакрнлат

Лиганды ЬЗа и Ь6 нашли применение в Си-катализируемой реакции сопряженного присоединения диэтилцинка к циклогексенону 14. Для ЬЗа была получена практически количественная конверсия 14 (>99%) при низком значение энантиоселективности (21%). В тоже время, диазафосфолидин Ь6, содержащий длинноцепочечный фторуглеродный экзоциклический радикал, оказался достаточно эффективным и обеспечил 70% оптического выхода продукта 15 при полной конверсии исходного субстрата 14.

11.3. Р-монодентатные лиганды на основе (5)-2-(алкпламипо.метил)пиррол11динов.

Серия Р-монодентатных диамидофосфитных лигандов Ь9а-<1 (Рис. 3) была получена в результате прямого фосфорилирования соответствующих диаминов метилдихлорфосфитом и последующей вакуумной перегонки (Схема 8). В качестве исходного вещества для синтеза необходимых диаминов используется доступная (5)-пироглутаминовая кислота. Условия эксперимента, ранее описанные в литературе, были оптимизированы путём уменьшения количества первичного амина вдвое.

.0 он

С6Н5СНз, 110 °С, 40 ч

(S)-

пироглутаминовая кислота

CI3C°

9,

RNH2, С6Н5СН3, 110 °С, Зч

LiAIH4, THF, 65 °С, 8 ч

NHR

Ilia, R = /'-Pr; lllb, R = с-СеН,,; lllc,d, R = (S)- или (R)-CH(Ph)Me

Н NHR

Рисунок 3.

+ PCI2OMe, 2 Et3N, С6Н6 - 2 Et,NxHCI

llla-d

L9d

По методу AMI с полной оптимизацией геометрических параметров были рассчитаны стерические требования лигандов L9a-d. Значения конических углов Толмана L9a-d варьируют в узком интервале между 145° и 153°, наименьшее значение характерно для L9a (0 = 145°), наибольшие стерические требования присущи L9b (9 = 153,1°). Для лигандов L9a-d были получены катионные палладиевые комплексы K4a-d (Схема 9).

+ 1/2 [Рс1(а11у1)С1]2 , Ад В Я.) л Л 1+ ВР4

1-9а-<1

К4а-(1

Р-монодентатные лиганды Ь9а-с1 и их комплексы К4а-с1 были использованы в асимметрическом Рс1-катализируемом алл ильном замещении (£)-1,3-дифенилаллилацетата 1 (Схема 3). Наибольшее значение энантиомерного избытка в реакции аллильного сульфонилирования в среде ТГФ достигнуто при использовании катионного комплекса К4Ь (до 70% ее) (Таблица 13). В то же время, диамидофосфиты Ь9с,с1 с дополнительным С*-стереоцентром в составе фрагмента М[СН(Р11)Ме] оказались менее результативными. Они обеспечивают формирование продукта 2 (5)-конфигурации, при этом более высокий оптический выход получен для Ь9(1 вследствие согласованной стереоиндукции (2Л,55)-фосфоцентра и фрагмента Ы[(Я)-СН(РЬ)Ме]. Таблица 13. Рс1-катализируемое аллильное сульфонилирование пара-толуолсульфинитом натрия (Е)-1,3-дифетталлилацетата с участием лигандов Ь9а-(1 а комплексов К4а-й.

Сонверсия, %

1_9й К4а К4Ь К4с

Оее, % □ Конверсия, %

Лучшим стереоиндуктором в аллильном алкилировании 1 диметилмалонатом является комплекс К4а (Таблица 14). Хорошие значения энантиоселективности были получены в среде СН2СЬ (до 84%). Диамидофосфиты Ь9с,<1, имеющие дополнительный С*-стереоцентр в составе фрагмента М[СН(РЬ)Ме], обуславливают умеренные значения ее (до 65%). В паре Ь9с,с1 эпимер Ь9(1 обеспечивает больший оптический выход продукта (5)-3, что объясняется согласованной комбинацией (2/?,55)-фосфоцентра с Ы[(/г)-СН(РЬ)Ме] фрагментом.

Таблица 14. Pd-катализируемое аллильное алкжирование диметилмалонатом (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с участием лигаидов L9a-d и комплексов K4a-d.

Конверсия, %

19а (2) L9b (1) L9c (2) L9d(1) К4а (2) К4Ь (2) К4с (2) K4d(1)

□ ее, % ПКонверсия,

(1) ТГФ (2) СН2С12

Нами осуществлена оценка влияния природы заместителя, расположенного у атома N(3), на стереодифференцирующее действие лигандов L9a-d и описанного ранее их аналога L10 (Рис. 4). В аллильном замещении (Е)-1,3-дифенилаллилацетата лиганд L10 является наиболее эффективным стереоиндуктором: в аллильном сульфонилировании с его участием достигнуто до 83% ее (не более 70% ее в случае L9a-d), в аллильном алкилировании - до 97% ее (только до 84% ее для L9a-d). Попутно отметим, что в этих же реакциях внутри серии L9a-d самыми результативными оказались диамидофосфиты L9a,b с относительно простыми радикалами при N(3). В целом, оптимальным заместителем при атоме N(3) является фенильный. Этот факт, в сочетании с простотой синтеза недорогого (5)-анилида глутаминовой кислоты, подтверждает обоснованность выбора этого исходного синтона для получения серии стерически требовательных монодентатных диамидофосфитов. Рисунок 4.

«¡.ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Предложены более мягкие условия проведения реакции конденсации глутаминовой кислоты с анилином с выходом на соответствующие (5)- и (Л)-анилиды; при этом сокращено время синтеза (на 2 часа) и снижена температура его проведения (на 35° С), что устраняет возможность рацемизации целевых продуктов.

22

2. Путем двукратного сокращения количества исходных первичных аминов существенно модифицирован синтез (5)-2-(алкиламинометил)пирролидинов.

3. Синтезирован обширный ряд стерически требовательных монодентатных диамидофосфитных лигандов с объемными экзоциклическими заместителями у асимметрического атома фосфора, характеризующихся высокими значениями конического угла Толмана (до 8=197°). Впервые получены лиганды фосфитного типа на основе люно-эфиров ВГМОЬ и ферроценилметанола, а также диамидофосфиты на основе карборановых спиртов. Предложена дополнительная серия Р-монодентатных лигандов на основе (5)-2-(алкиламинометил)пирролидинов, отличающихся природой радикала у атома N(3).

4. Достигнуты близкие к количественным значения энантиоселективности при участии новых хиральных 1,3,2-диазафосфолидинов в Рё-катализируемом аллильном алкилировании (£)-1,3-дифенилаллилацетата диметилмалонатом, в сульфонилировании лоря-толуолсульфинитом натрия, в аминировании пирролидином и дипропиламином (до 99% ее во всех случаях). При этом установлено, что наиболее эффективными стереоселекторами являются соединения на основе природной (5)-глутаминовой кислоты.

5. Получено рекордно высокое значение энантиоселективности (до 96%) в реакции РсЬкатализируемой дерацемизации этил-(£)-1,3-дифенилаллилкарбоната с участием диамидофосфитных производных О-Ме-ВГЫОЬ, что открывает удобный доступ к ценному оптически чистому спирту хапколу.

6. Показано, что в Си-катализируемом сопряженном присоединении диэтицинка к циклогексенону стерически требовательные 1,3,2-диазафосфолидины обеспечивают до 70% ее, что существенно (на 50-60%) превосходит уровень асимметрической индукции, достигнутый с участием их известных аналогов.

7. В Иькатализируемом гидрировании субстратов с активированными С=С связями новое поколение хиральных 1,3,2-диазафосфолидинов продемонстрировало хорошую и отличную энантиоселективность (до 90% ее в случае диметилитаконата, до 73% ее - (2,)-метил-2-ацетоамидо-3-фенилакрилата и до 96% ее - метил-2-ацетоамидакрилата); в этих же реакциях известные лиганды этого класса обеспечивают не более 55% ее.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. K.N. Gavrilov, S.E. Lyubimov, S.V. Zheglov, E.B. Benetsky, P.V. Petrovskii, E.A. Rastorguev, T.B. Grishina, V.A. Davankov. MOP-type binaphthyl phosphite and diamidophosphite ligands and their application in catalytic asymmetric transformations. // Adv. Synth. Catal., 2007, Vol. 349, Is. 7, P. 1085-1094.

2. E.B. Benetsky, S.V. Zheglov, T.B. Grishina, F.Z. Macaev, L.P. Bet, V.A. Davankov, K.N. Gavrilov. Various P'-chiral phosphite-type ligands: their synthesis, stereochemistry and use in Pd-catalysed allylation. // Tetrahedron Lett., 2007, Vol.48, Is. 47, P. 8326-8330.

3. K.N. Gavrilov, E.B. Benetsky, T.B. Grishina, S.V. Zheglov, E.A. Rastorguev, P.V. Petrovskii, F.Z. Macaev, V.A. Davankov. Diastereomeric P -chiral diamidophosphites with terpene fragments in asymmetric catalysis. // Tetrahedron: Asymmetry, 2007, Vol.18, Is. 21, P. 2557-2564.

4. Э.Б. Бенецкий, B.A. Даванков, П.В. Петровский, E.A. Расторгуев, Т.Б.Гришина, K.H. Гаврилов, S. Rosset, G. Bailat, A. Alexakis. Новый Р-хиральный диамидофосфитный лиганд, содержащий фторуглеродный заместитель, в асимметрических превращениях, катализируемых комплексами палладия и меди. // Журнал органической химии, 2008, Т.44, Вып. 12, С. 1872-1874.

5. K.N. Gavrilov, E.B. Benetskiy, T.B. Grishina, E.A. Rastorguev, M.G. Maksimova, S.V. Zheglov, V.A. Davankov, B. Scäffner, A. Börner, S. Rosset, G. Bailat, A. Alexakis. Bulky P*-chirogenic diazaphospholidines as monodentate ligands for asymmetric catalysis. // Eur. J. Org. Chem., 2009, P. 3923-3929.

6. K.H. Гаврилов, C.E. Любимов, Э.Б. Бенецкий, Т.Б. Гришина, A.C. Сафронов, A.C. Сахно, С.В. Жеглов, В.А. Даванков. Новые лиганды фосфитного типа с Р*-стереоцентрами. // Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности», Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 года, С. 123.

7. С.И. Конкин, Э.Б. Бенецкий, Т.Б Гришина, М.Г. Максимова, A.C. Сафронов. Асимметрические каталитические превращения с участием новых групп лигандов фосфитного типа. // Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007», Москва, 11-14 апреля 2007 года, С. 310.

8. С.В. Жеглов, В.А. Даванков, В.Э. Бойко, Т.Б Гришина, К.Н. Гаврилов, С. Россе, Г. Байла, А. Алексакис. Асимметрические каталитические превращения с участием диамидофосфита с фтороуглеродным фрагментом. // XV Международная конференция по химии соединений фосфора, Санкт-Петербург, 25-30 мая 2008 года, С.362.

9. Э.Б. Бенецкий, К.Н. Гаврилов, Т.Б Гришина, Е.А. Расторгуев, В.А. Даванков. Фосфоропроизводные диаминов и бинафтилдиолов как хиральные лиганды. // XV Международная конференция по химии соединений фосфора, Санкт-Петербург, 25-30 мая 2008 года, С.330.

10. С.В. Жеглов, К.Н. Гаврилов, Э.Б. Бенецкий, Т.Б. Гришина, Е.А. Расторгуев, М.Г. Максимова, В.А. Даванков, S. Rosset, G. Bailat, А. Alexakis, В. Schaffner, А. Borner. Объемные Р-хиральные диазафосфолидины как монодентатные лиганды асимметрического катализа. // XXIV Международная Чугаевская конференция по координационной химии, Санкт-Петербург, 15-19 июня 2009 года, С.553.

I. Введение

II. Р-моно, Р,Р- и Р,7У-бидентатные хиральные диамидофосфиты, их синтез, строение и применение в каталитических превращениях {Литературный обзор) 7 II. 1. Р-Монодентатные лиганды

1.1. Фосфопроизводные (5)-2-(анилинометил)пирролидина

1.2. Фосфопроизводные (5)-а,а-дифенилпролинола

1.3. Прочие монодентатные соединения 18 II. 2. Р,ЛЧэидентатные лиганды '

2.1.Фосфопроизводные (<У)-2-(анилинометил)пирролидина

2.2. Лиганды структурного типа БГАРНОХ

2.3. Фосфопроизводные прочих хиральных диаминов

II. 3. Р,Р-Бидентатные лиганды

3.1. Фосфопоизводные 1,4:3,6-диангидро-0-маннита

3.2. Фосфопроизводные резорцина

III. Синтез новых Р-монодентатных диамидофосфитных лигандов и их применение в асимметрических каталитических превращениях {обсуждение полученных результатов)

1. 1,3,2-Диазафосфолидины на основе (5)-2-(анилинометил)пирролидина, содержащие моно-эфиры ВПчГОЬ в качестве экзоциклических заместителей

2. 1,3,2-Диазафосфолидины на основе(5)- и (Р)-2-(анилинометил)пирролидинов и {8)-2-{пара-бром-анилинометил)пирролидина с объемными экзоциклическими заместителями

3. Р-монодентатные лиганды на основе (5)алкиламинометил)пирролидинов

IV. Экспериментальная часть

Актуальность темы.

Асимметрический металлокомплексный катализ является одним из наиболее изящных и эффективных методов получения оптически чистых соединений, широко используемых в химической, фармацевтической, пищевой, парфюмерно-косметической и ряде других отраслей промышленности. Наибольшее значение при этом имеют энантиоселективные процессы Шькатализируемого гидрирования, Рс1-катализируемого аллильного замещения и Си-катализируемого сопряженного присоединения. Для гидрирования характерны отсутствие побочных реакций, а также использование молекулярного водорода как наиболее дешевого восстановителя и небольших количеств металлокомплексных катализаторов. В аллильном замещении возможно привлечение субстратов с разнообразными функциональными группами и широкого спектра С-, Б-, Ы-, О- и Р-содержащих нуклеофилов. Несомненными достоинствами сопряженного присоединения являются большой выбор функционализированных субстратов и низкая стоимость медных предкатализаторов. Вместе с тем, ключевую роль в развитии этих направлений асимметрического катализа играет дизайн и синтез оптимальных фосфорсодержащих лигандов. В последнее десятилетие возрастающее внимание уделяется Р-монодентатным хиральным лигандам фосфитного типа. Это связано с тем, что соединения с Р-0 и (или) Р-Ы" связями легко и в больших количествах получаются путем прямого фосфорилирования доступных оптически активных синтонов. Кроме того, они характеризуются выраженной тс-кислотностью и устойчивостью к окислению.

Перспективной группой монодентатных хиральных диамидофосфитов являются 1,3,2-диазафосфолидины, располагающие стереогенными атомами фосфора. По своим электронным свойствам они выступают как хорошими 7Сакцепторами (благодаря доступности низко лежащих 7г*РМ орбиталей), так и хорошими а-донорами. Включение диамидофосфитного атома фосфора в состав пятичленного цикла существенно повышает устойчивость таких лигандов к процессам окисления и гидролиза, а его асимметрический характер обеспечивает эффективный перенос хиральности в ходе каталитического цикла. Таким образом, развитие методологии синтеза и использования в асимметрическом металлокомплексном катализе Р*-монодентатных 1,3,2-диазафосфолидиновых стереоселекторов является актуальным. Удобными исходными синтонами здесь выступают 1,2-диамины с С]-симметрией, в частности (5)- и (Я)-2-(ариламинометил)пирролидины и (5)- и (7?)-2-(алкиламинометил)пирролидины. При этом особого внимания заслуживают стерически требовательные лиганды с объемными экзоциклическими заместителями (Ж при атоме фосфора. Цель работы.

Получение нового поколения монодентатных диамидофосфитных стереоселекторов, располагающих Р*-стереоцентрами и 1,3-диаза-2-фосфабицикло[3.3.0]октановым каркасом. В соответствии с этой целью, предусматривается решение следующих задач:

- синтез на основе (£)-и (7?)-2-(анилинометил)пирролидина стерически требовательных 1,3,2-диазафосфолидинов с объемными экзоциклическими заместителями (Ж при атоме фосфора;

- синтез на основе (5)-2-(алкиламинометил)пирролидинов 1,3,2-диазафосфолидинов с различными заместителями при атоме N(3);

- их использование в качестве лигандов в реакциях асимметрического металлокомплексного катализа.

Научная новизна и практическая ценность работы. 1. Значительно усовершенствован известный способ получения ключевых хиральных синтонов - (5)- и (^)-апилидов глутаминовой кислоты посредством проведения реакции ее конденсации с анилином в более мягких условиях и за более короткое время; при этом устраняется возможность рацемизации целевых продуктов.

2. Предложен модифицированный, по сравнению с опубликованными прописями, метод синтеза (5)-2-(алкиламинометил)пирролидинов, основанный на конденсации (5}-пироглутаминовой кислоты и хлораля с последующим взаимодействием с первичными аминами и восстановлением л итийалюминийгидридом.

3. Впервые получен представительный ряд стерически требовательных монодентатных диамидофосфитных лигандов, располагающих объемными экзоциклическими заместителями у асимметрического атома фосфора и характеризующихся высокими значениями конического угла Толмана (максимальное значение 0 = 197°). При этом синтезированы неизвестные ранее лиганды фосфитного типа на основе л/о«о-эфиров ВШОЬ и ферроценилметанола, а также диамидофосфиты на основе карборановых спиртов.

4. Новые хиральные 1,3,2-диазафосфолидины успешно использованы в Рс1-катализируемых энантиоселективных реакциях аллильного замещения (£)-! ,3-дифенилаллилацетата действием диметилмалоната, пара-толуолсульфинита натрия, пирролидина и дипропиламина (во всех случаях достигнуто до 99% её).

5. Показано, что Рс1-катализируемая дерацемизация этил-(£)-1,3-дифенилаллилкарбоната с участием диамидофосфитных производных 0-Ме-ВШОЬ является эффективным методом получения ценного хирального спирта халкола с рекордной оптической чистотой (до 96%).

6. Изучена стереодифференцирующая способность 1,3,2-диазафосфолидинов с объемными экзоциклическими заместителями при атоме фосфора в Си-катализируемом сопряженном присоединении диэтилцинка к 2-циклогексен-1-ону; при этом достигнут наибольший для диамидофосфитных лигандов уровень энантиоселективности (до 70%).

7. Установлено, в Шькатализируемом гидрировании субстратов с активированными С=С связями новые хиральные 1,3,2-диазафосфолидины обеспечивают максимальную для своего класса лигандов асимметрическую индукцию: до 90% ее в случае диметилитаконата, до 73% ее - (2^-метил-2-ацетоамидо-3-фенилакрилата и до 98% ее - метил-2-ацетоамидакрилата.

Использованные методы.

Состав и строение полученных соединений подтверждены широким набором физико-химических методов исследования: ИК, ЯМР 'Н, 13С, 31Р, спектроскопией, масс-спектрометрией (методами электронного удара, лазерной десорбции и электрораспыления), а также элементным анализом. Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определялся методом ВЭЖХ-хроматографии на хиральных стационарных фазах.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007» (Москва, 2007), XV Международной конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, 2008) и XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации.

Основное содержание работы по теме диссертации изложено в 10 публикациях, в том числе в 5 статьях в рецензируемых российских и зарубежных журналах и тезисах 5 докладов на конференциях.

Структура и объем работы.

Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (105 наименований). Работа изложена на 123 страницах печатного текста, содержит 48 схем, 37 рисунков и 18 таблиц.

И. Р-моно, Р,Р- и /'»ТУ-бидентатные хиральные диамидофосфиты, их синтез, строение и применение в каталитических превращениях

Литературный обзор).

В обзоре систематизированы и обсуждены литературные данные, относящиеся к вопросам синтеза, строения и применения Р-моно, Р,Р- и Р,И-бидентатных диамидофосфитов как хиральных лигандов в различных каталитических процессах с участием комплексов переходных металлов. В Основой классификации материала является дентатность фосфорсодержащих лигандов.

II. 1. Р-Монодентатные лиганды.

1.1. Фосфопроизводные СУ)-2-(анилинометил)пирролидина.

Группой Гаврилова была получена представительная серия Р-монодентатных диамидофосфитов ЫЛа-Ь путем одностадийного фосфорилирования соответствующих спиртов а-Ь (2Р,55)-1,3-диаза-2-хлоро-3-фенил-2-фосфабицикло[3.3.0]октаном (1.1) (Схема 1).

Схема 1.

С1

Ч-Г"

1.1 НХ, Е13Ы, С6Н6

Е13Ы х НС1 гм

1.1а-Ь

ОМе (а)

0/-Рг (Ь)

ОСН(СР3)2 (с)

ОГ-Ви (с!) О

Ме е) О

Ме^ ^Ме О

ОР11

Ф)

Ме

9)

Соединения ЫЛа-Ь устойчивы при хранении в течение длительного времени. Согласно данным ЯМР спектроскопии, для соединений Ы.1с1-11 характерно содержание от 2 до 26% второго стереоизомера, в то время как лиганды Ы.1а-с представлены единственным стереиозомером. Во всех случаях, основной стереоизомер имеет псевдоэкваториальную ориентацию экзоциклического заместителя при атоме фосфора, то есть (Я) конфигурацию фосфорного стереоцентра [1,2].

Стерические требования фосфорных центров соединений (конические углы Толмана [3]) рассчитаны по методу АМ1 с полной оптимизацией геометрических параметров [4], при этом полученные значения для Ll.la-h варьируют в довольно широком интервале от 122° до 168° [1]. Наибольшие значения зафиксированы для лигандов Ll.lg и Ll.lf, которые содержат в своем составе объемные ментильную и адамантильную группы.

На основе лигандов Ll.la-c согласно Схеме 2 получены димерные родиевые хлорокарбонильные комплексы К1.1а-с.

Схема 2.

2L ССХ

Rh(CO)2Cl]2 -►

-2СО

L = Ll.la-c

Путем взаимодействия с [Pd(allyl)Cl]2 синтезированы соответствующие нейтральные и катионные палладиевые (И) комплексы соединений Ll.la,c-g. (Схема 3).

Схема 3. .L +L mriwun™ +2L'A§BF4 // ,L~]+BF4

PdC - 1/2 [pd(allyl)Cl]2 -^ \t~Pd'T

V L = Ll.lf, g -AgCl L

K2.1f,g L = Ll.la,c-g K3.1a,c-g

Полученные соединения Ll.la-h, а также их комплексы протестированы в асимметрических Pd-катализируемых реакциях аллильного замещения 1,3-дифенилаллил ацетата 2.1 (Схема 4).

Схема 4. Ме.

Г)

РК

3.1

50 + ЫаЗОгрТо!, Рс1-саГ 2 - РЬ'

РГ1 ™

ОАс + (СН2)4ЫН, Рс1-саГ РИ

7.1 СН2(С02Ме)2, ВБА, Рс!-саГ

Ме02С^С02Ме РЬСН2ЫН2, Рс1-саГ + (С3Н7)2ЫН, Рс1-саГ

РК"^* Р11

4.1

РГГ РИ кп

5.1 6.1

Большинство лигандов продемонстрировали хорошую энантиоселективность в реакциях аллильного сульфонилирования (порядка 80% её). Нужно отметить, что наличие дополнительного С*-стереоцентра в составе соединения содержащего ментальный заместитель, не дало какихлибо существенных улучшений. Лиганд Ы.И со стерически требовательным адамантильным заместителем показал до 90% ее, в то время как наибольший результат (97% ее) был получен с участием Ы.1с1, для которого характерно среднее значение угла Толмана (0 = 156°). Все эффективные лиганды проявляют умеренную я-кислотность. При этом использование в качестве палладиевого предкатализатора [Рс12(с1Ьа)з]'СНС1з вместо [Рё(а11у1)С1]2 в целом не оказало существенного влияния на оптические выходы продуктов. Тем не менее, в случае лигандов 1Л.1с,с1 было отмечено уменьшение энантиоселективности и изменение абсолютной конфигурации соединений 3.1.

В реакциях аллильного аминирования 1,3-дифенилаллилацетата 2.1 бензиламином с участием обсуждаемых /^-монодентатных лигандов и их комплексов энантиоселективность находится в ярко выраженной зависимости от значений угла Толмана. Лучший результат (95% ее) был получен с участием наиболее стерически требовательного лиганда Ы.1£

В реакциях аллильного алкилирования 2.1 диметилмалонатом, как и в реакциях сульфонилирования, большинство лигандов продемонстрировало хорошие значения энантиоселективности (порядка 80% ее, с участием Ы.1Ь, ЫЛс!-Г, Ll.Hi). Использование в качестве предкатализатора [Рс12(с1Ьа)з]'СНС1з вновь привело к уменьшению энантиоселективности. Главная отличительная черта аллильного алкилирования заключается в том, что наименее объемный лиганд Ll.lc продемонстрировал наилучшую стереоиндукцию (97% ее).

Таким образом, можно сделать вывод, что в трех вышеупомянутых реакциях наилучшими стереоиндукорами проявили себя соединения, характеризующиеся умеренными значениями л;-кислотности. В целом, серия Р*-монодентатных диамидофосфитов показала убедительные результаты [1,

5].

Лиганды Ll.la-h были применены в Рб-катализируемой реакции аллильного алкилирования карборанового соединения 8.1 (Схема 5), при этом полученное значение энантиоселективности составило 73%.

Схема 5.

РЬ ч0С02Ме, Рс1-саГ

Р^С-ССНС02Ме + -^ РЬС-СС(РЬ)С02Ме

0/ ВБА, КОАс \0/

8.1 В10 9.1 ню Ню

Соединения Ll.lb, Ll.ld и Ll.lg оказались в данной реакции наиболее эффективными. Следует отметить, что это первая прямая асимметрическая реакция для соединений карборанового ряда [1]. Кроме того, она относится к довольно редкому типу реакций Рс1-катализируемого асимметрического аллилирования, когда новый асимметрический центр возникает при замещающем аллильном фрагменте [6]. Достигнутая энантиоселективность является довольно высокой для реакций аллилирования, приводящих к возникновению хирального центра на атакующем нуклеофиле. К сожалению, скорость данной реакции очень мала (конверсия исходного соединения 8.1 во всех случаях составляла около 10% после 96 ч), что характерно для такого рода процессов [7].

Синтетическая доступность и высокая эффективность Р*-монодентатных диамидофосфитов открывают возможность применения полученных лигандов в каталитических процессах, которые имеют практическое значение, например, на стадии Pd-катализируемого асимметрического алкилирования в синтезе энантиомерно-чистого противовоспалительного нестероидного препарата Ibuprofen [1,8].

Соединения Ll.la,d,f были применены в асимметрическом Pd-катализируемом аминировании 1,3-дифенилаллилацетата 2.1 дипропиламином (Схема 4). Наибольшее значение асимметрической индукции продемонстрировал катионный комплекс, полученный в результате взаимодействия [Pd(allyl)Cl]2 и лиганда LI.Id in situ в среде ТГФ (до 90% ее). Также несомненный интерес для исследователей представляет задача повторного использования катализатора в процессе металлокомплексного катализа. Применение ионных жидкостей в качестве растворителей дает возможность многократного использования катализатора, поэтому катионные комплексы K3.1a,d,f дополнительно были протестированы в реакции аллильного аминирования 2.1 дипропиламином, осуществленной в среде тетрафторобората 1-бутил-2,3-диметилимидазолия. При участии Ll.la был получен рацемический продукт 5.1а, как и при использовании обычных органических растворителей. Комплекс на основе лиганда Ll.ld показал хорошую энантиоселективность (до 77% её), которая остается практически неизменной на протяжении трех последовательных каталитических циклов. Наилучшее значение энантиоселективности при использовании в качестве растворителя ионной жидкости получено с участием LI.If. В первом каталитическом цикле достигнуты 84% ее и количественная конверсия, в то время как для второго цикла характерно резкое снижение как реакционной способности (до 10%), так и оптического выхода (до 68% её).

Таким образом, Р*-хиральные диамидофосфиты являются отличными стереоиндукторами в реакции Рс1-катализируемого аллильного аминирования 1,3-дифенилаллилацетата 2.1 дипропиламином (Схема 4). При использовании ионных жидкостей в качестве растворителей возможно успешное повторное применение хирального катализатора с выделением продукта реакции с помощью экстракции [9].

Р *-хиральные монодентатные диамидофосфиты были протестированы в качестве лигандов в Шжатализируемой реакции асимметрического гидрирования диметилитаконата 10.1 (Схема 6).

Схема 6.

С02Ме н ^]^С02Ме

С02Ме ^-саР С02Ме

10.1 11.1

А На Л

Ме02С ГМНАс ^-саг" Ме02с * ЫНАс

12.1 13.1

Р1\ ЫНАс н2 »^НАс

РИ-саГ Л

С02Ме С02Ме

14.1 15.1

Наиболее полную конверсию, при очень низком значении энантиоселективности (4% ее), продемонстрировал лиганд Ь1.1а, имеющий в своем составе наименьший экзоциклический заместитель. Интересно, что при использовании лигандов Ll.lt>, Ы.1с, Ll.Hi, L2Л (Рисунок 1) продукт 11.1 получен с противоположной абсолютной конфигурацией, несмотря на однотипность используемого фосфорного центра и отсутствие дополнительной хиральности в экзоциклическом заместителе. Лучший результат (55% ее) обеспечивает лиганд Ll.lc, обладающий акцепторным экзоциклическим заместителем. Увеличение продолжительности эксперимента с участием Ll.lc (до 36 часов) способствовало достижению практически полной конверсии субстрата [10].

12.1 ОС ¿0СО

Для участия в Шькатализируемом гидрировании диметилитаконата 10.1 в среде суперкритического СОг был выбран диамидофосфит Ы.1с, содержащий гексафтороизопропильный радикал. Полная конверсия 10.1 достигнута в течение 2 часов (в среде СН2С12 при Рт — 5 атм. в течение 36 часов, при Рц2 =20 атм. в течение 24 часов). Значение энантиоселективности в среде суперкритического С02 (до 46% ее) несколько меньше оптического выхода, полученного в СН2С12 (до 54% её). Таким образом, рассмотренный процесс можно считать весьма перспективным направлением в асимметрическом синтезе энантиомерно-чистых соединений благодаря очень высокой скорости реакции и доступности исходных лигандов [11].

Кроме того, лиганды Ь1.1а, Ы.1Ь, Ы.1с, Ь2.1 использованы в реакции присоединения фенилборной кислоты к транс-коричному альдегиду 16.1 (Схема 7) с привлечением [Ш1(ССЮ)С1]2 в качестве предкатализатора. Данный подход открывает доступ к ценным аллильным спиртам, используемым в качестве интермедиатов в синтезе биологически активных препаратов [10, 12].

Схема 7. о он Р1пВ(ОН)2—*ь"са** >

16.1 17.1

Максимальный выход продукта (60%) и низкая энантиоселективность (14% ее) получены в случае лиганда Ь2.1 при проведении реакции при 20°С. Немного более высокий оптический выход обеспечил диамидофосфит Ь1.1Ь (17% ее), но с меньшей конверсией (35%). Повышение температуры до 60° С

13 способствовало увеличению выхода продукта, однако значение ее при этом снизилось до 12%.

Таким образом, можно сделать вывод, что в Шжатализируемой реакции асимметрического гидрирования диметилитаконата 10.1 наличие акцепторного экзоциклического заместителя при атоме фосфора приводит к достижению максимальной энантиоселективности. В присоединении фенилборной кислоты по карбонильной группе транс-коричного альдегида 16.1 достижению более высокой конверсии (при низком уровне энантиоселективности) способствует введение стерически объемной группы [10].

Р*-монодентатные диамидофосфиты Ы.1а, Ы.1 Ь, Ы.Н были изучены в реакциях аллилирования метил(3-фенилаллил)карбоната 18.1 диметилмалонатом (Схема 8). В сочетании с определенным типом лигандов использование палладиевого катализа способствует получению линейных продуктов 19.1 Ь в то время как родиевый и иридиевый катализ -образованию с высокой региоселективностью разветвленных продуктов 19.1а.

Схема 8.

ОСООМе СН2(СООМе)2

Ч^ + СООМе вед,коде,сн2С12 ^ + (рГ^^СН(СООМе)2

К^ СООМе саГ ^ + ^

18.1 19.1а 19.1Ь

Необходимо также отметить, что иридий оказался эффективнее родия, обеспечивая в случае лиганда Ь1.И региоспецифичное образование только разветвленного изомера 19.1а. В то же время, использование готовых палладиевых комплексов с диамидофосфитными лигандами Ы.1а, Ы.1Ь позволяет региоспецифично получить линейные продукты 19.1Ь. При этом объем и природа экзоциклического заместителя в составе лиганда никакого влияния на региоселективность не оказывают [13].

Проведен ряд экспериментов с участием лигандов 1Л.1а и Ь4.1 (Рисунок 2) для оценки влияния структуры лиганда на скорость реакции. Рисунок 2.

С этой целью была выбрана стандартная реакция сопряженного присоединения диэтилцинка к 2-циклогексен-1-ону 20.1 (Схема 9), при этом максимальное значение энантиоселективности составило 10-20 % ее. Схема 9.

20.1 21.1

Кроме того, установлено, что замена метоксильной группы на более объемную О-а-нафтил приводит к увеличению времени, необходимого для протекания реакций [14].

Группой Гаврилова была синтезирована серия эффективных монодентатных катионных диамидофосфитных лигандов Ь5.1, Ь6.1а, Ь6.1Ь (Рисунок 3) на основе доступных аминоспиртов [15, 16]. Ионные диамидофосфиты являются превосходными лигандами для Рс1-катализируемого аллильного замещения [17]. Также они весьма интересны с точки зрения других асимметрических реакций, катализируемых переходными металлами, и многократного использования каталитических систем [18-20].

Несмотря на ионную природу, соединение L5.1 хорошо растворяется в обычных растворителях, таких как CH2CI2, CHCI3 или ТГФ.

Палладиевые катализаторы, полученные в результате взаимодействия [Pd(allyl)Cl]2 и лиганда L5.1 in situ (Схема 10), протестированы в асимметрическом Pd-катализируемом аллилировании 1,3дифенилаллилацетата 2.1 (Схема 4).

Схема 10.

1/4 [Pd (allyQ Cl]2 f< J*^ - a-"

K4.1

Ионный диамидофосфит L5.1 оказался хорошим стереоселектором в Pd-катализируемом аллильном сульфонилировании 2.1, обеспечив до 83% ее. В аллильном алкилировании 2.1 диметилмалонатом (Схема 4) наибольшее значение оптического выхода продукта 4.1 вновь обеспечил катионный комплекс К5.1 (до 90% ее). Его хлоридный аналог К6.1 продемонстрировал почти равную энантиоселективность (до 89% ее) и хорошую конверсию в СН2С12.

В Pd-катализируемом аллильном аминировании 1,3-дифенилаллилацетата 2.1 пирролидином (Схема 4) катионный комплекс К6.1 продемонстрировал высокую асимметрическую индукцию (90% ее) при проведении реакции в ТГФ. С участием соединений К4.1 и К5.1 также достигнуты хорошие значения оптического выхода (80% и 77% ее, соответственно). Нужно отметить, что при использовании в качестве растворителя ТГФ вместо СНгСЬ значения энантиоселективности во всех случаях оказались выше.

Максимальное значение оптического выхода (99% ее) в аллильном аминировании 2.1 дипропиламином (Схема 4) получено с участием катионного комплекса К5.1 в среде ТГФ. При использовании в качестве реакционной среды ионной жидкости тетрафторбората 1-бутил-З-метилимидазолия и катионного комплекса К5.1 как катализатора в первом цикле получены 73% ее и количественная конверсия. Во втором цикле наблюдалось резкое снижение активности катализатора (со 100% до 35%), хотя уровень энантиоселективности остался прежним (74% ее) [15].

В реакции аллильного сульфонилирования диамидофосфит L5.lt>, имеющий в составе А^-гептилимидазолиевый фрагмент, показал превосходную энантиоселективность (до 97% ее).

Диамидофосфиты Ь6.1а и Ь6.1Ь оказались хорошими стереоселекторами в реакции Рс1-катализируемого алкилирования 2.1 (достигнуто до 93 и 84% ее, соответственно). Оба результата были получены при использовании в качестве растворителя СНгСЬ и мольного отношения Ь/Рё = 2.

В реакции аллильного аминирования 1,3-дифенилаллилацетата 2.1 пирролидином в ТГФ Ь6.1а и Ь6.1Ь продемонстрировали схожие значения оптического выхода (90 и 93% ее, соответственно). В аллильном аминировании с участием дипропиламина соединения ЬбЛа и Ь6.1Ь обеспечили до 90 и 97% ее и количественную конверсию 2.1 при проведении реакции в ТГФ и отношении Ь/Рс1 = 2.

Также нужно отметить, что в реакциях Шькатализируемого асимметрического гидрирования (Схема 6) лиганд ЬбЛЬ проявил себя менее эффективным стереоселектором, чем в реакциях Рс1-катализируемого аллильного замещения, показав, в частности, не более 58% ее в случае субстрата 10.1.

В целом, катионные монодентатные диамидофосфиты Ь5.1, 1Л>.1а и Ь6.1Ь, продемонстрировали превосходные результаты, которые в отдельных случаях оказались лучше полученных с участием их аналогов, не содержащих ионный фрагмент [16].

У.ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Предложены более мягкие условия проведения реакции конденсации глутаминовой кислоты с анилином с выходом на соответствующие (5)- и (Я)-анилиды; при этом сокращено время синтеза (на 2 часа) и снижена температура его проведения (на 35° С), что устраняет возможность рацемизации целевых продуктов.

2. Путем двукратного сокращения количества исходных первичных аминов существенно модифицирован синтез (^)-2-(алкиламинометил)пирролидинов.

3. Синтезирован обширный ряд стерически требовательных монодентатных диамидофосфитных лигандов с объемными экзоциклическими заместителями у асимметрического атома фосфора, характеризующихся высокими значениями конического угла Толмана (до 0=197°). Впервые получены лиганды фосфитного типа на основе моно-эфиров ВШОЬ и ферроценилметанола, а также диамидофосфиты на основе карборановых спиртов. Предложена дополнительная серия Р-монодентатных лигандов на основе (5)-2-(алкиламинометил)пирролидинов, отличающихся природой радикала у атома N(3).

4. Достигнуты близкие к количественным значения энантиоселективности при участии новых хиральных 1,3,2-диазафосфолидинов в Рё-катализируемом аллильном алкилировании (£)-1,3-дифенилаллилацетата диметилмалонатом, в сульфонилировании пара-толуолсульфинитом натрия, в аминировании пирролидином и дипропиламином (до 99% ее во всех случаях). При этом установлено, что наиболее эффективными стереоселекторами являются соединения на основе природной (^-глутаминовой кислоты.

5. Получено рекордно высокое значение энантиоселективности (до 96%) в реакции Рс1-катализируемой дерацемизации этил-(Д)-1,3-дифенилаллилкарбоната с участием диамидофосфитных производных О-Ме

ВЕМОЬ, что открывает удобный доступ к ценному оптически чистому спирту халколу.

6. Показано, что в Си-катализируемом сопряженном присоединении диэтицинка к 2-циклогексен-1-ону стерически требовательные. 1,3,2-диазафосфолидины обеспечивают до 70% ее, что существенно (на 50-60%) превосходит уровень асимметрической индукции, достигнутый с участием их известных аналогов.

7. В Шькатализируемом гидрировании субстратов с активированными С=С связями новое поколение хиральных 1,3,2-диазафосфолидинов продемонстрировало хорошую и отличную энантиоселективность (до 90% ее в случае диметилитаконата, до 73% ее - (%)-метил-2-ацетоамидо-3-фенилакрилата и до 96% ее - метил-2-ацетоамидакрилата); в этих же реакциях известные лиганды этого класса обеспечивают не более 55% ее.

1. New oxazoline-containing phosphoramidite ligand for palladium-catalyzed asymmetric allylic sulfonylation. K.N. Gavrilov, O. G. Bondarev, V.N. Tsarev, A.A. Shiryaev, S.E. Lyubimov, A.S. Kucherenko, V.A. Davankov // Russ. Chem. Bull., 2003, 52, 122-125.

2. Steric effects of phosphorus ligands in organometallic chemistry and homogeneous catalysis. C.A. Tolman II Chem. Rev., 1977, 77, 313-348.

3. Новый подход к определению конического угла фосфорорганических соединений,- Л.И. Полосухин, А.Ю. Ковалевский, К.Н.Гаврилов // Коорд. химия, 1999, 25, 812-815.

4. Metal-catalyzed enantioselective allylation in asymmetric synthesis. Z. Lu, S. Ma //Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 258-297.

5. Pd-Катализируемое асимметрическое аллилирование производного o-карборана. P.В. Лебедев, С.К. Моисеев, О.Г. Бондарев, М.М. Ильин, КН. Гаврилов, В.Н. Калинин //Изв. АН. Сер. хим., 2002, 3, 476-479.

6. Palladium-catalysed enantioselective synthesis of Ibuprofen. L. Acemoglu, J. M. J. Williams //J. Mol. Cat. A: Chemical, 2003, 196, 3-11.

7. The use of an ionic liquid in asymmetric catalytic allylic amination. S E. Lyubimov, V.A. Davankov, K.N. Gavrilov // Tetrahedron Lett., 2006, 47, 27212723.

8. Р-хиральные монодентатные диамидофосфиты как лиганды для Rh-катализируемых асимметрических реакций. С.Е. Любимое, В.А. Даванков, П.В. Петровский, Н.М. Лойм//Изв. АН. Сер. хим., 2007, 10, 2023-2025.

9. On the role of P(III) ligands in the conjugate addition of diorganozinc derivatives to enones. T. Pfretzschner, L. Kleemann, B. Janza, K. Harms, T. Schrader//Chem. Eur. J., 2004, 10, 6048-6057.

10. Chiral cationic diamidophosphite: novel effective ligand for Pd-catalysed enantioselective allylic substitution. S.E. Lyubimov, V.A. Davankov, M.G. Maksimova, P.V. Petrovskii, K.N. Gavrilov // J. Mol. Catal. A: Chem., 2006, 259, 183-186.

11. Design of ionic phosphites for catalytic hydrocyanation reaction of 3-pentenenitrile in ionic liquids. C. Vallée, Y. Chauvin, J.-M. Basset, C.C. Santini, ./C. Galland. //Adv. Synth. Catal, 2005, 347, 1835-1847.

12. Recyclable diguanidinium-BINAP and PEG-BINAP supported catalysts: syntheses and use in Rh(I) and Ru(II) asymmetric hydrogenation reactions. P. Guerreiro, V. Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genet, P. Dellis // Tetrahedron Lett., 2001,42, 3423-3426

13. Heterogeneous enantioselective catalysts: strategies for the immobilisation of homogeneous catalysts. P. McMorn, G.J. Hutchings II Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 108-122.

14. New modular P-chiral ligands for Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation. O.G. Bondarev, R. Goddard// Tetrahedron Lett., 2006, 47, 9013-9015.

15. New chiral ligand for the asymmetric conjugate addition of organocopper reagents to enones. A. Alexakis, S. Mutti, J.F. Normant // J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6332-6334.

16. Chiral phosphorus ligands for the asymmetric conjugate addition of organocopper reagents. A. Alexakis, J. Frutos, P. Mangeney // Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 2427-2430.

17. Chiral P-monodentate phosphoramidite and phosphite ligands for the enantioselective Pd-catalyzed allylic alkylation. I.S. Mikhel, G. Bernardinelli, A. Alexakis//Inorg. Chim. Acta, 2006, 359, 1826-1836.

18. Enantioselective copper-catalyzed conjugate addition of dialkyl zinc to nitro-olefins. A. Alexakis, C. Benhaim // Organic Letters, 2000, 2, 2579-2581.

19. Binaphtyldiamine-based diazaphospholidines as a new class of chiral monodentate P-ligands. M.T. Reets, H. Oka, R. Goddard // Synthesis, 2003, 12, 1809-1814.

20. New chiral organophosphorus derivatizing agent for the determination of enantiomeric composition of chloro- and bromohydrins by 31P NMR spectroscopy. S. Reymond, J. M. Brunei, G. Buono // Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 12731278.

21. Pd(0) catalyzed asymmetric amination of a prochiral bicyclic allylic diacetate. G. Muchow, J.M. Brunei, M. Maffei, O. Pardigon, G. Buono // Tetrahedron, 1998, 54, 10435-10448.

22. Enantioselective palladium catalyzed allylic substitution with new chiral pyridine-phosphine ligands. J.M. Brunei, T. Constantieux, A. Labande, F. Lubatti, G. Buono // Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5971-5974.

23. Enantioselective palladium catalyzed allylic amination using new chiral pyridine-phosphine ligands. T. Constantieux, J.M. Brunei, A. Labande, G. Buono // Synlett, 1998, 49-50.

24. Enantioselective copper catalyzed Diels-Alder reaction using chiral quinoline-phosphine ligand. J.M. Brunei, B. D. Campo, G. Buono // Tetrahedron Lett., 1998, 39, 9663-9666.

25. Enantioselective formation of quaternary centers on p-ketoesters with chiral palladium QUIPHOS catalyst. J.M. Brunei, A. Tenaglia, G. Buono // Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3585-3590.

26. Asymmetric synthesis with chiral cyclic phosphorus auxiliaries. O. Molt, T. Schrader//Synthesis, 2002, 18, 2633-2670.

27. Design of a new class of chiral quinoline-phosphine ligands. Synthesis and application in asymmetric catalysis. G. Delapierre, J.M. Brunei, T. Constantieux, G. Buono//Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1345-1352.

28. Nitrogen-containing ligands for asymmetric homogeneous and heterogeneous catalysis. F. Fache, E. Schulz, M.L. Tommasino, M. Lemaire // Chem. Rev., 2000, 100,2159-2232.

29. Chiral /^iV-bidentate ligands in coordination chemistry and organic catalysis involving rhodium and palladium. K.N. Gavrilov, A.I. Polosukhin //Russ. Chem. Rev., 2000, 69, 661-682.

30. Catalytic hydrogenation of a-iminophosphonates as a method for the synthesis of racemic and optically active a-aminophosphonates. N.S. Goulioukina, G.N.113

31. Bondarenko, S.E. Lyubimov, V.A. Davankov, K.N. Gavrilov, LP. Beletskaya //Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 482-492.

32. Новый оксазолиноамидофосфитный лиганд для катализируемого палладием асимметрического аллильного сульфонилирования. КН. Гавршов, ОТ. Бондарев, В.Н. Царев, А.А. Ширяев, С.Е. Любимов, А.С. Кучеренко, В.А. Даванков //Изв. АН. Сер. хим., 2003, 1, 116-118.

33. P-chirogenic diaminophosphine oxide: a new class of chiral phosphorus ligands for asymmetric catalysis. T. Nemoto, T. Matsumoto, T. Masuda, T. Hitomi, K. Hatano, Y Hamada//J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3690-3691.

34. Ir-catalyzed asymmetric allylic amination using chiral diaminophosphine oxides. T. Nemoto, T. Sakamoto, T. Matsumoto, Y. Hamada // Tetrahedron Lett., 2006, 47, 8737-8740.

35. Ir-catalyzed asymmetric allylic alkylation using chiral diaminophosphine oxides: DIAPHOXs. Formal enantioselective synthesis of (-)-paroxetine. T. Nemoto, T. Sakamoto, T. Fukuyama, Y. Hamada // Tetrahedron Lett., 2007, 48, 4977-4981.

36. Paroxetine: an update of its pharmacology and therapeutic use in depression and a review of its use in other disorders. N.S. Gunasekara; S. Noble; P. Benfield// Drugs, 1998, 55, 85-120.

37. Pd-catalyzed asymmetric allylic amination using aspartic acid derived P-chirogenic diaminophosphine oxides: DIAPHOXs. T. Nemoto, T. Masuda, Y. Akimoto, T. Fukuyama, Y. Hamada //Org. Lett., 2005, 7, 4447-4450.

38. Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation of 2-substituted cycloalkenyl carbonates using a chiral diaminophosphine oxide: (S,i?p)-Ph-DIAPHOX. L. Jin, T. Nemoto, H. Nakamura, Y. Hamada // Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 11061113.

39. Chiral bis(vV-tosylamino)phosphine- and TADDOL-phosphite-oxazolines as ligands in asymmetric catalysis. R. Hilgraf, A. Pfaltz // Synlett, 1999, 11, 18141816.

40. Chiral bis(N-sulfonylamino)phpsphine- and TADDOL-phosphite-oxazoline ligands: synthesis and application in asymmetric catalysis. R. Hilgraf, A. Pfaltz // Adv. Synth. Catal, 2005, 347, 61-77.

41. Chiral bis(N-arylamino)phosphine-oxazolines: synthesis and application in asymmetric catalysis. M. Sconleber, R. Hilgraf A. Pfaltz II Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 2033-2038.

42. Synthesis and application of a new bisphosphite ligand collection for asymmetric hydroformylation of ally! cyanide. C.J. Cobley, K. Gardner, J. Klosin,

43. С. Praquin, С. Hill, G.T. Whiteker, A. Zanotti-Gerosa // J. Org. Chem., 2004, 69, 4031-4040.

44. Первый диамидофосфитный лиганд пинцетного типа с асимметрическими атомами фосфора. К.Н Гаврилов, Е.А. Расторгуев, A.A. Ширяев, Т.Б. Гришина, A.C. Сафронов, С.Е. Любимов, В.А. Даванков. // Изв. АН. Сер. хим., 2009, 6, 1288-1290.

45. Synthesis, structure, and hydrosilylation catalysis of a chiral A-frame rhodium(I) dimer with eis diphosphite ligands. S. Ini, A.G. Oliver, T.D. Tilley, R.G. Bergman H Organometallics, 2001, 20, 3839-3841.

46. Synthesis of new chiral pincer-complex catalysts for asymmetric allylation of sulfonimines. O.A. Wallner, V.J. Olsson, L. Eriksson, K.J. Szabö // Inorg. Chim. Acta, 2006,359, 1767-1772.

47. Chiral palladium-pincer complex catalyzed asymmetric condensation of sulfonimines and isocyanoacetate. J. Aydin, A. Ryden, K.J. Szabo // Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1867-1870.

48. A modular approach to achiral and chiral nickel(II), palladium(II), and platinum(II) PCP pincer complexes based on diaminobenzenes. D. Benito-Garagorri, V. Bocokic, К Mereiter, K. Kirchner И Organometallics, 2006, 25, 3817-3823.

49. Rhodium diphosphite pincer complexes. Rare preferred in-plane olefin conformation in square-planar compounds. M. Rubio, A. Suarez, D. del Rio, A. Galindo, E. Alvarez, A. Pizzano //Dalton Trans., 2007, 407-409.

50. Rhodium complexes with pincer diphosphite ligands. unusual olefin in-plane coordination in square-planar compounds. M. Rubio, A. Suarez, D. del Rio, A. Galindo, E. Alvarez, A. Pizzano II Organometallics, 2009, 28, 547-560.

51. Modularly designed transition metal PNP and PCP pincer complexes based on aminophosphines: synthesis and catalytic applications. D. Benito-Garagorri, К Kirchner //Acc. Chem. Res., 2008, 41,201-213.

52. Фосфоропроизводные диаминов и бинафтилдиолов как хиральные лиганды. Э.Б. Бенецкий, К.Н. Гаврилов, Т.Б Гришина, Е.А. Расторгуев, В.А. Даванков IIXV международная конференция по химии соединений фосфора, Санкт-Петербург, 25-30 мая 2008 года, 330.

53. Various P*-chiral phosphite-type ligands: their synthesis, stereochemistry and use in Pd-catalysed allylation. E.B. Benetsky, S.V. Zheglov, T.B. Grishina, F.Z. Macaev, L.P. Bet, V.A. Davankov, K.N. Gavrilov II Tetrahedron Lett., 2007, 48, 8326-8330.

54. Synthesis and characterization of chiral 1,2-diamines from 5-oxo-pyrrolidine-(S)-2-carboxylic acid. U. Köhn, A. Schramm, F. Kloß, H. Görls, E. Arnoida, E. Andersa // Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 1735-1741.

55. Asymmetric synthesis. Asymmetric catalytic allylation using palladium chiral phosphine complexes. P.R. Auburn, P.B. McKenzie, В. Bosnich II J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 2033-2046.

56. Carboxylates of palladium, platinum, and rhodium, and their adducts T. A. Stephenson, (Mrs.) S.M. Morehouse, A.R. Powell, J.P. Heffer, G. Wilkinson II J. Chem. Soc., 1965, 3632-3640.

57. Химия элементоорганических соединений. Э.Е. Нифантъев, А.И. Завалишина, Москва, 1980.

58. A simple synthetic approach to homochiral 6- and 6'-substituted 1, l'-binaphthyl derivatives. H. Носке, Y. Uozumi // Tetrahedron, 2003, 59, 619-630.

59. Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine-transition-metal complexes. 8. Palladium-catalyzed asymmetric allylic amination. T. Hayashi, A. Yamamoto, Y. Ito, E. Nishioka, H. Miura, K. Yanagi // J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6301-6311.

60. Synthesis and stereochemistry of the four isomeric pinane-2,3-diols. R.G. Carlson, J.K. Pierce II J. Org. Chem., 1971, 36, 2319-2324.

61. Фосфиты с Р*-стереогенными центрами новый класс хиральных лигандов для координационного синтеза и катализа. Э.Б. Бенецкий. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, М., 2008.

62. Palladium-catalyzed asymmetric allylic substitution using novel phosphino-ester (PHEST) ligands with 1,l'-binaphthyl skeleton. H. Kodama, T. Taiji, T. Ohta, I. Furukawa II Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4009-4015.

63. Enantioselective Pd-catalysed allylation with BINOL-derived monodentate phosphite and phosphoramidite ligands. K.N. Gavrilov, S.E. Lyubimov, S.V. Zheglov, E.B. Benetsky, V.A. Davankov // J. Mol. Catal. A: Chemical, 2005, 231, 255-260.

64. Synthesis and applications to asymmetric catalysis of a series of mono- and bis(diazaphospholidine) ligands. D. Smyth, H. Tye, C. Eldred, N.W. Alcock. M. Wills II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 2840-2849.

65. Asymmetric catalysis of planar-chiral cyclopentadienylruthenium complexes in allylic amination and alkylation. Y. Matsushima, K. Onitsuka, T. Kondo, T. Mitsudo, S. Takahashi II J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 10405-10406.

66. Palladium-catalyzed asymmetric allylic substitution using novel phosphino-ester (PHEST) ligands with lj'-binaphthyl skeleton. H.Kodama, T.Taiji, T. Ohta, I. Furukawa II Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4009-4015.

67. Unsymmetrical hybrid ferrocene-based phosphine-phosphoramidites: a new class of practical ligands for Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation. X.-P. Hu, Z. Zheng H Org. Lett., 2004, 6, 3585-3588.

68. A synthesis of some ferrocen-based l,3-bis(phosphanes) with planar chirality as the sole source of chirality. G. Argouarch, O. Samuel, H. B. Kagan if Eur. J. Org. Chem., 2000, 2885-2891.

69. Dramatic improvement of the enantiomeric excess in the asymmetric conjugate addition reaction using new experimental conditions. A. Alexakis, C. Benhaim, S. Rosset, M. Humam // J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 5262-5263.1. Искренне благодарю:

70. Выражаю глубокую признательность за помощь в получении и интерпретации данных:

71. ЯМР-спектроскопии П.В. Петровскому, A.C. Перегудову, Т.В. Стрелковой (ИНЭОС РАН)

72. ИК-спектроскопии Е.Д. Лубуж (ИОХ РАН) масс-спектрометрии - Ю.П. Козьмину (ИБХ РАН).