Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

Манин Алексей Николаевич

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРИСТАЛЛОВ И РАСТВОРОВ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАМИДА И АЦЕТАНИЛИДА

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 7 ОКТ 2011

Иваново-2011

4858269

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте химии растворов им. Г. А. Крестова РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор

Перлович Герман Леонидович

Чуев Геннадий Николаевич

доктор химических наук, профессор

Клюев Михаил Васильевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, 42432, Московская область, Ногинскии район, г. Черноголовка

Защита состоится «17» ноября 2011г. в 14 часов на заседании совета по защите Греки* и кандидатских диссертаций Д 002.106.01 при Учреждении Российской академии наук Институте химии растворов им. Г. А. Крестова РАН, 153045, г. Иваново, ул. Академическая, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Института химии растворов им. Г. А. Крестова РАН

Автореферат разослан « » октября 2011 г.

Ученый секретарь Антина Е. В.

диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Разработка новых лекарственных соединений (ЛС) является длительным и дорогостоящим процессом. Анализ препаратов, полученных в последние десятилетия, показал, что, обладая высокой биологической активностью, они практически не растворимы в водных средах. Причем около 30% соединений, прошедших стадии предварительных биологических тестов, отсеиваются на более поздних и дорогостоящих клинических испытаниях в силу неблагоприятных АБМЕ (абсорбция, распределение, метаболизм, выделение) характеристик. Это приводит к существенному удорожанию конечного продукта и большим временным затратам на их разработку. Следовательно, создание научных основ получения растворимых форм лекарственных соединений, базирующихся на поиске закономерностей изменения физико-химических характеристик соединений в кристаллах и растворах, является актуальной задачей. Накопленные теоретические и экспериментальные сведения о характере связей между кристаллической структурой, физико-химическими характеристиками и фармакологической активностью химических соединений позволяют не только целенаправленно модифицировать структуру известных лекарственных соединений в сторону улучшения их свойств, но и способствуют поиску принципиально новых биологически активных веществ. Существуют различные подходы повышения растворимости лекарственных соединений. К ним следует отнести структурную модификацию молекул с целью уменьшения энергии кристаллической решетки, а также получение сокристаллов медицинского назначения. Для оптимизации поиска наиболее подходящих структур необходимы надежные экспериментальные данные по энергиям кристаллических решеток ЛС и конформационным состояниям молекул в кристалле. Кроме этого, ЛС должны обладать оптимальным сочетанием липофильных и гидрофильных свойств, позволяющих проникать им через различные виды мембран для достижения биохимических рецепторов. Ценную информацию о природе взаимодействий ЛС с мембранами можно получить на основе анализа сольватационных характеристик взаимодействия молекул с растворителями, моделирующими различное биологическое окружение. Поэтому крайне актуальными становятся вопросы изучения влияния структурной модификации молекул на термодинамические функции процессов растворения, распределения и сольватации в растворителях, моделирующих биологические среды.

Цель работы: Выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида в зависимости от структуры молекул для создания научных основ получения растворимых форм лекарственных и про-лекарственных соединений.

Для достижения цели были определены следующие задачи:

• Получить термодинамические характеристики (Дб, АН, Д5) процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов изомеров ацетамидобензойной кислоты и гидроксибензамида. Расшифровать и проанализировать кристаллические структуры данных соединений, выявить связь между их структурными и термодинамическими характеристиками.

• Изучить процессы растворения, сольватации и распределения производных гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в растворителях, моделирующих биологические среды, получить и проанализировать их термодинамические функции; Найти закономерности изменения термодинамических характеристик указанных процессов в зависимости от физико-химических дескрипторов.

• Исследовать концентрационные зависимости плотностей растворов изомеров ацетамидобензойной кислоты, гидроксибензамида и структурно родственных им соединений в н-октаноле при 298.15 К, и рассчитать значения их парциальных мольных объемов. Найти закономерности поведения денсиметрических характеристик в зависимости от структуры молекул растворенных веществ.

• С применением метода ДСК разработать алгоритмы поиска/скрининга сокристаллов. Выявить области термодинамической устойчивости сокристаллов на фазовой диаграмме растворения. Препарировать сокристаллы для выбранных соединений, и изучить их растворимость.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические характеристики (Дв, ДН, Д5) процессов сублимации изомеров гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты. Выращены монокристаллы гидратированной и негидратированной форм 4-гидроксибензамида, впервые расшифрованы их кристаллические структуры с использованием рентгеноструктурного анализа. Выявлены закономерности между термодинамическими и структурными характеристиками кристаллов изучаемых соединений.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения, сольватации и распределения производных бензамида и ацетанилида в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности изменения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от структуры изомеров.

Впервые получены концентрационные зависимости плотности растворов изомеров гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты, а также структурно-родственных им соединений в н-октаноле при Т = 298.15 К. Обнаружена взаимосвязь между парциальными мольными и ван-дер-ваальсовыми объемами веществ, а также объемами, приходящимися на молекулу в кристаллической решетке. Рассчитаны групповые вклады в парциальный мольный объем от различных функциональных групп.

С использованием метода ДСК проведен скрининг пятидесяти двойных смесей/систем на возможность образования сокристалла. Получен сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-ацетамидобензойной кислотой в

стехиометрическом соотношении 1:1, методом рентгеноструктурного анализа подтверждена его структура. Обнаружено увеличение растворимости 2-гидроксибензамида в сокристалле по сравнению с индивидуальным веществом. Построена тройная диаграмма растворимости, на которой определена область термодинамической стабильности сокристалла. Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные результаты могут служить для описания термодинамических функций изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных данных позволяет использовать их как справочный материал. Обнаруженные корреляционные зависимости между термодинамическими функциями сублимации и термофизическими параметрами процессов плавления кристаллов дают возможность предсказывать термодинамические функции данного класса веществ. Денсиметрические характеристики изученного класса соединений могут быть использованы для понимания механизмов мембранной проницаемости лекарственных соединений.

Предложенные алгоритмы/методики скрининга сокристаллов помогут ускорить процесс поиска новых биодоступных фармацевтических систем. Корректировка фармакологических и физико-химических характеристик лекарственных соединений путем сокристаллизации позволит существенно сэкономить фармацевтическим предприятиям сырье и снизить цены на изготовление лекарств. Полученные результаты могут быть использованы при разработке хорошо растворимых и биодоступных лекарственных соединений нового поколения.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk). Вклад автора заключался в постановке и проведении экспериментальных исследований, анализе литературных и экспериментальных данных, написании в соавторстве научных статей

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены и доложены на XVI и XVII Международных конференциях по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007.; Казань, 2009 г.); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); IV и V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2008; Иваново, 2010); Международной конференции "Drug Transport and Delivery" (Gothenburg, 2010); 14-ом международном симпозиуме «Solubility Phenomena and Related Equilibrium Processes» (Leoben, 2010); VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при

фазообразовании» (Иваново, 2010); V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 4 статьях, опубликованных в ведущих рецензируемых научных журналах, и в 12 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных результатов и выводов, списка цитируемой литературы (179 источника) и приложения. Диссертация изложена на 172 страницах, содержит 9 схем, 63 рисунка и 32 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обосновывается актуальность работы, ее цель, научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

сн3

2-аиетамидобензойная кислота (2-АсАш-ВА)

3-ацетамидобензойная кислота (3-АсАт-ВА)

2-гидрокснбензамид (2-ОН-В7А)

4-ацетамидобензойная кислота (4-АсАш-ВА)

.т.

^пн он

3-гидрокс 7 МИД 4-гидроксибензамид

(З-ОН-В^А) (4-ОН-ВгА)

Рис. 1. Структурные формулы изучаемых соединений

В главе I представлен обзор литературы. Обоснован выбор объектов исследования (рис. 1). Данные соединения являются родственными по структуре с известными нестероидными противовоспалительными средствами, таким как парацетамол, фенацетин, ацетилсалициловая кислота. Кроме того, представленные вещества выступают в качестве активных фармацевтических компонент для получения сокристаллов медицинского назначения, благодаря их кислотным и амидным функциональным группам. Рассмотрены фармакологические свойства объектов исследования. Охарактеризованы кристаллические структуры изучаемых соединений: приведены параметры элементарной ячейки, описана геометрия водородных связей, проиллюстрирована упаковка молекул. Рассмотрены основные методики повышения растворимости плохо растворимых лекарственных соединений. Описана методика повышения растворимости органических веществ методом получения сокристаллов фармацевтического назначения. Обсуждаются особенности дизайна сокристаллов. Проведен обзор методик скрининга, а также использование тройных фазовых диаграмм для получения сокристаллов.

Глава II посвящена описанию фармацевтически значимых сред и растворителей, используемых в работе. Охарактеризованы свойства и структура воды, особенности геометрии и топологии водородного связывания. Рассмотрена структура н-октанола, представлены обоснования его использования в качестве модели клеточной мембраны. Аргументировано применение н-гексана для оценки неспецифических взаимодействий молекул изучаемых соединений с растворителем.

Глава III. Экспериментальная часть включает описание используемых экспериментальных методов: метод переноса для определения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов, установка для измерения растворимости методом изотермического насыщения; приведены уравнения для вычисления значений растворимости, а также термодинамических параметров растворения, описанаметодика определения коэффициентов распределения между двумя несмешивающимися фазами. Даны характеристики аппаратуры и описаны методики работы на денсиметре с . автоматической вибрационной трубкой (Anton Paar DMA-4500), дифференциально-сканирующем калориметре теплового потока DSC 204 Fl "Foenix" фирмы Netzsch (Германия), дифрактометре Nonius CAD-4 с графитно-монохроматизированным Mo К„ излучением (Х=0.71069 À) и на калориметре с изотермической оболочкой для исследования процессов растворения. Представлен алгоритм расчета парциальных мольных объемов изучаемых соединений в н-октаноле.

В главах IV, V и VI (Обсуждение результатов) анализируются результаты, полученные в работе.

Термодинамика сублимации производных бензамида и ацетанилида

Термодинамические параметры процессов сублимации и плавления изучаемых соединений приведены в таблице 1. Энтальпии сублимации рассчитывали из температурных зависимостей давлений насыщенного пара.

Для описания плотности упаковки молекул в кристалле был введен параметр ß=Vfree/Vvdw, который показывает, насколько сильно изменяется свободный объем, приходящийся на одну молекулу в кристалле (Vfree), при увеличении ее ван-дер-ваальсового объема (Vvdw). Обнаружены зависимости энергий Гиббса и энтальпий сублимации гидроки- изомеров бензамида и бензойной кислоты от параметра ß (рис. За, б).

Выявлена зависимость значений энтальпии сублимации гидрокси-изомеров бензамида и бензойной кислоты от величин плотности кристаллов, рассчитанных из рентгеноструктурного анализа (рис. 4). Из полученных закономерностей можно сделать вывод, что на энергию кристаллической решетки изомеров в одинаковой степени влияют как ван-дер-ваальсовы взаимодействия, так и образование сетки водородных связей.

Таблица 1. Термодинамические параметры процессов сублимации и плавления изучаемых

2-он-вгА з-он-вгл 4-он-вгА 2-АсАт-ВА 3-АсАт-ВА 4-АсАт-ВА

Л</','„? ''.[кДж-мояь 1 44 4105 60 3±0.5 58.9+0.5 54+1 ВЯМ 72+1 -

Д.[кДжмоль '] 106.1 ±0.7 119 ±1 115.6 + 0,6 114 ± 1 133 ±1 135 ±2

с;1 ,[Дж моль 1 К 'р 152,5 ■ 152.5 | 132.5 .... )«2 195.2 • 195.2

ДН"^' ,[кДж-моль ] ■ 106.6 ±0.7 122 + 1 117.8+0.6 116 + 1 137 ±1 138+2

ГДЗ°,Г'[кДж моль ) 62 ±2 62+2 "" 59 ±2 1=2 Ы М ? ВЦ ■

?и[%]6 63.1 66.4 66.7 65.3 68.2 67.7

■ 369 3.5 6 34.7 31.8 323

413.9 + 0.2 440.7 ± 0.2 433.2 ±0.2 458.4 ± 0.2 518.2 ±0.2 535.3 ±0.2

,[кДж моль ] 27.4 ±0,5 28.8+0 5 ' 25,2 + 0.5 49.4 + 0.2 ¡¡■Ш шиш

^/»ЛДж-моль '-к'] 62 + 2 65 ±2 58 ±2 107.7 + 0.5 75.1 ±0.5 63.9 ±0.5

3 ДЯГ =ДЯ- +[0.75 + 0.15.СГ'Р98.15)].(Г-298.15); V= (йН?К^Т'+ГД5*')>100% 6 ^тя = {ТАЗ'Г /(дя;г + ГД^'Г ))• 100%; * Рассчитано по аддитивной схеме Чикоса.

130_120

3 110 с; юо

;.оп:н/л э-к-вхл" .....

Ы-Мс-И/Л

М-ПУЛ

300 320 340 360 380 400 420 440 460

ТГи.ч- 1К1

Рис. 2. Зависимость днЦ от Т/ш бензамида и его производных.

При анализе полученных в ом.»/л работе значений энтальпий

сублимации производных бензамида и литературных , данных для веществ

родственной структуры обнаружена корреляция с их температурами плавления

_ (рис. 2).

ДЯ^=(15±16) + (0.22±0.04)Т/„

11=0.866; а=6.33; п=11 (1)

'л 56-

о 52-

* 48-

44-

40-

< 3632

?Ч>НИ/Л

^ 110 105

< 95

з-оппгл ■

4 -ОНИ/Л ■

-1-ПЦЦЛ

м 36 зв ¡0 42

34 36 38 40 42 44 46 48

Рис. 3. Зависимости энергий Гиббса (а) и энтальпий (б) сублимации от параметра р-УГге7Уу<|

Основываясь на подходе, разработанном нами ранее, были рассчитаны неспецифические взаимодействия молекул в кристаллах по уравнению: ДН^ =(11 ±2) + (0.46 ±0.02)-V*" ' (1)

г = 0.973; а = 4.1; п=71 Вклад от специфических взаимодействий оценивался как разница между экспериментальными значениями энтальпий сублимации и величинами, полученными из уравнения (1). Для сравнения вкладов от специфических и неспецифических взаимодействий был введен параметр:

Езиь=( АЯГ/дя;;;-"«)-100%; (2)

Обнаружена зависимость изменения величины е5цЬ от свободного объема, приходящегося на молекулу в кристаллической решетке (рис. 5). Из рис. 5 следует, что с увеличением доли специфических взаимодействий свободный объем уменьшается.

125

-Г-1 120

с; с 115

£ 110

(Н*

105

_ 100

X

< 95

90

з-о1 (-игл ■

«ж-игл ш

ч-ои-ил

1.28 1.32 1 36 1.40 1 44 1.48

Рис. 4. Зависимость энтальпий сублимации от вычисленных из рентгеноструктурного анализа значений плотности кристаллов (Оы)

-ои-вгл

Щ4.0И-И/Л

2-он-и/л

3-ЛсАш-ИА

40 45 50 55 60 65 1

Рис. 5. Зависимость величины от свободного объема, приходящегося на молекулу в кристаллической решетке

Термодинамика растворения и сольватации изучаемых соединений

Экспериментальные значения растворимости, а также термодинамические параметры процессов растворения (АС°а,, лН^,, Т-) и сольватации (Д<3°Л, -Л^^) гидроксибензамидов и

ацетамидобензойных кислот в н-гексане, н-октаноле и воде (рН 2.0, рН7.4) представлены в таблице 2, Энергии Гиббса процесса растворения рассчитывались по формуле:

ДС1,=-кпп№-Г2) (3)

где Х2 - мольная доля исследуемого соединения в насыщенном при 298.15 К растворе; у2-- коэффициент активности растворенного соединения. Стандартные энтальпии растворения вычислялись по уравнению:

л кг- (4)

Термодинамические параметры сольватации рассчитывались, исходя из следующих уравнений:

Процессы растворения объектов исследования в выбранных растворителях являются эндотермическими. Это свидетельствует о том, что энтальпии сольватации не компенсируют энергию кристаллической решетки.

В человеческом теле поддерживаются различные значения рН. Однако наиболее важными, с точки зрения пассивного транспорта, являются среда плазмы крови, рН которой равен 7.4, и кислая среда желудка, где среднее значение рН равно 2.0. В случае с гидроксибензамидами можно отметить, что при интересующей нас кислотности растворов молекулы соединений в большинстве своем остаются неионизированными (рис. 6а). Таким образом, при растворении всех соединений в буфере с рН 2.0, и гидроксибензамидов в буфере с рН7.4 вкладом от теплового эффекта ионизации можно пренебречь. Для изомеров ацетамидобензойной кислоты доля ионизированных молекул в буфере 7.4 превышает 99%, а в буфере 2.0 не более 0.1%.

Соотношение между энтальпиями гидратации изучаемых молекул в буферных растворах с рН 7.4 и рН 2.0. При сравнении термодинамических параметров сольватации объектов исследования, ввиду того, что гидроксибензамиды остаются неионизированными, энтальпии сольватации в буферах рН2.0 и 7.4 фактически совпадают. У ацетамидобензойных кислот отличие в энтальпиях сольватации колеблется в пределах 30 кДж (рис. 66).

• ноя топи троиаппых % »леку л

100- лоля исмошпироппнныч молекул

/Г *г

80- ■ ч

■t >

60- 2-ДсЛт-НЛ . H ш 2-OH-BZA

3-ЛсЛт-ИЛ т. ' VOH-B/.Л

40- 4-ЛсЛт-ВЛ в «w и 4-OH-BZA

20- -у

0 Штк*

Q 2 4 S 8 10 12 H pli

Рис. 6a. Зависимость доли ионизированных и неионизированных молекул от величины рН для исследованных соединений

150-,

140-

130-

7. 120-

й

110-

100-

-t 90-

"с. 80-

70-

=— 60-

50-

я л-ОП-П/Л I 4-ПН-И/.Л

60 70 00 90 ЮО 110 1Э0 130 140 АН^СрШ-ОМиДж-молк"']

Рис.66. Соотношение между энтальпиями гидратации изучаемых молекул в буферных растворах с рН 7.4 и рН 2.0

Таблица 2. Термодинамические параметры процессов растворения и сольватации исследуемых соединений.

Растворитель л*25 АО- ДЯ^ -АС1,, 9г«л

[мол. доля] [кДжмоль'1] [кДж моль'1] [кДжмоль'1] ГДжК_,моль"'1 [кДжмоль'1] [кДжмоль"11 [кДж-моль'1] ГДжК'1моль'] [%]

2-ОН-В2А

-НЛО 2.94-10 1 20.1 32о М.2 ш 41+5 24.3 73.5 10.2 165 59.9 4 40,1

3.58- Ю"1 19.6 41.9+1.1 22.3 75 + 4 24.8 64.2 39.4 132 61.9 38.1

ексан 1.82.10'4 25 6 22,5 ± 1.1 -3.1 -10 + 4 18.8 83.6 64.8 217 56.3 «■7 ■

//-Октанол 3.56-10 2 8.3 30.7+1.0 22.4 77 + 3 36.1 75.4 39.3 130 66.1 33.9

з-он-вгл

рН2.0 1.9» КГ* 15.4 32.2*0,5 16.8 56 ±3 45.0 88.0 43.0 144 67.1 32.9 Я

рН 7,4 1.60-10° 15.9 32.9 ±0.8 16.9 56 ±4 44.5 87.3 42.8 144 67.1 32.9

и-Гекат 2.11 КГ 43.5 14.9±0.4 -28.4 -95 ± 1 16.9 107.0 90.1 302 54:з 45.7 1

н-Окганол 1.49-10"2 10.4 20.7 ± 1.8 10.3 34 + 4 50.0 99.5 49.5 166 66.8 33.2

4-он-вгА

рН 2.0 2.13-10"' 15.2 33.6 ±1.9 18.4 62±5 43.8 82.1 38.3 129 68.2 '31.3

рН 7.4 2.1110"3 15.3 36.3 ± 1.7 21.0 71 ±4 43.7 79.4 35.7 120 69.0 31.0

й-Гексан 5.60 Ю'" 35.9 26.8 ±1.7 -9.2 -31 ±4 23.0 88.9 65.9 221 57.5 42.5

н-Октанол 2.68-10'2 8.9 19.8 ± 1.0 10.8 36 ±3 50.0 95.9 45.9 154 67.7 32.3

Вода 8.64-10"* 17,4 40.2 + 0.9 22.8 76±3 :: 4 5..........■ , 75.4........_____ ........33,9...... 114 68.9 зи ....

2-АсАт-ВА

рН2.0 1.36.10- 22.1 28.0+1.0 5.9 20±3 32.4 85.4 57.0 185 60.8 39.2

рН 1.03-10° 17.0 1.4 + 0.1 -15.6 -52.5 + 0.5 37.4 112.0 74.6 250 59.3 40.7

я-Гексанг 2.24-10'6 32.9 39.3 £ 2.0 6.4 21 ±5 21.5 74.1 54.8 176 57.5 42.5

«-Окганол 2.23-10'2 2.9 13.3 ±0.2 3.9 13.1 ±0.7 45.0 100.1 55.1 185 63.6 36.4

3-АсАт-ВА

рН 2.0 5.01-10"-' 24.5 26.0 ±2.0 1.5 5 ± 5 48.7 110.4 61.7 207 64.2 35.8

рН 7.4 7.57-10"4 17.8 7.9 ±0.3 -9.9 -33+ 1 55.4 128.5 73.1 245 63.8 36.2

и-Гекедя ррнррц ЯШвШШИР - - шяшшя ■ ' ¿^шшшщшш -

//-Октанол 2.19-10° 15.1 13.0 ±0.4 -2.3 -8 ±2 58.1 123.4 65.3 219 65.4 34.6

АсАт-ВА

рН 2.0 5.310' 24.3 26,6±0;7 2.3 8±2 48.0 111.4 63.4 213 63.7 36.3

рН 7.4 7.25-10"4 17.9 7.4 ±0.7 -10.5 -35 + 2 54.4 130.6 76.2 256 63.1 36.9

и-Гекоан 1.88-КГ 38.3 41.4 + 2.8 3.0 10 + 9 34.0 96.6 62.6 211 60.7 39.3

//-Октанол 4.65-10 1 7.3 13.1 ±0.5 0.2 -1 ±2 59.0 124.9 65.9 220 65.5 34.5

)>100%;?т5„„ = (|ГД51| К ДЯ1,| + 7-Л91 )> 100%

Парциальные мольные объемы производных бензойной кислоты и бензамида в н-октаноле при Т=298.15 К

Существенную роль в процессах доставки лекарственных соединений играет пассивный транспорт в биологических мембранах. Поскольку липидные мембраны находятся в жидкокристаллическом состоянии, механизм диффузии лекарственных соединений в них должен быть схож с диффузионными процессами в кристалле. Наилучшим образом такие процессы описываются с привлечением терминологии «свободного объема» или «вакансий». К сожалению, оценить значения «свободных объемов» в фосфолипидных системах не представляется возможным в силу экспериментальных и препаративных сложностей. Но можно оценить парциальные мольные объемы молекул в н-октаноле, т.е. растворителе, который часто используется для моделирования липофильных биологических сред. Знание этих величин дает возможность оценить свободные объемы на молекулу в растворе, сравнить их с аналогичными значениями в кристаллах, проанализировать влияние заместителей на них.

Для денсиметрических исследований помимо изомеров гидроксибензамида и ацетамидобензойных кислот были также использованы структурно родственные им лекарственные и про лекарственные соединения группы нестероидных противовоспалительных средств. Кажущиеся мольные объемы (V*) были рассчитаны из измеренных значений плотностей исследуемых соединений в н-октаноле при 298.15 К по уравнению:

ф _ 10004 -О) { м2 (7)

отс/</0 с!

где с/ и <яо - плотности раствора с лекарством и чистого растворителя, соответственно. М2 - молярная масса; и т - моляльность раствора.

Величина у*, получаемая из уравнения (7), была аппроксимирована уравнением:

(8)

где V2° - парциальный мольный объем при бесконечном разбавлении, , т -моляльность раствора и - коэффициент, который характеризует взаимодействие растворенного вещества с растворителем.

В работе был проведен анализ влияния изменения ван-дер-ваальсовых объемов (у^") (рис. 7) и объемов, приходящихся на молекулу в кристаллической решетке (К/"'), рассчитанных из рентгеноструктурных данных (рис. 8), на парциальный мольный объем при бесконечном разбавлении в октанольных растворах.

£ МО

J-U Vil

г-он-н/л

ISO

"'-г 120

te ' 100 1>

¿-ЛгЛшРЬт III) 2-ОМ-П/.Л \rfi«illWr

4-он-в7.л

, .«.AcAmlMwit

(9)

(10)

70 ВО 90 100 110 so 90 100 и0 (20 130 140 150

V*. (см'-моль'] V™0', [см'-моль"']

Рис 7 Зависимость парциальных нольиьк объемов Рис. 8. Зависимость парциальных мольных объемов

изучаемых соединений при бесконечном изучаемых соединений прибесконечном разбавлении

разбавлении в октанольном растворе (У2° ) от ван- в октанольном растворе (V° ) от объемов молекулы лер-ваальсовых объемов (V¡d" ). ' кристаллической решетке (V" ).

V?= (-30.0 ± 12.1)+ (1.96 ± 0.15)-К?"

R= 0.965; «т= 7.31; п = 14 V¡= (-38.0 ± 7.6) + (1.48 ± 0.07)' У"' R = 0.988; о = 4.45; п= 13 Из уравнений следует, что парциальные мольные объемы при бесконечном разбавлении в октанольных растворах почти в два раза чувствительнее к изменениям ван-дер-ваальсового объема и в полтора раза чувствительнее к изменениям Ff". Полученные корреляционные уравнения дают возможность

оценить величины V° только на основании значений Уили vf (рентгеноструктурные данные) без проведения денсиметрических экспериментов.

Скрининг сокристаллов медицинского назначения

С целью получения сокристаллов методом ДСК скрининга были проанализированы более пятидесяти двойных смесей твердых соединений. Принцип подбора компонентов сокристалла основывался на способности молекул образовывать кислотно-амидный межмолекулярный гетеросинтон. На основе анализа температур плавления индивидуальных компонентов был разработан алгоритм, позволяющий отсеивать вещества, не пригодные для получения сокристаллов. В результате скрининга был впервые получен и описан сокристалл 2-гидроксибензамида (2-OH-BZA) с 4-ацетамидобензойной кислотой (4-АсАш-ВА) (1:1). Для оценки улучшения растворимости 2-гидроксибензамида в составе сокристалла, по сравнению с индивидуальным соединением, были получены кинетические зависимости растворимости в буфере 7.4 (рис. 9). Обнаружено, что растворимость 2-гидроксибензамида в составе сокристалла увеличивается на 25 %.

При работе с сокристаллами возникает проблема «масштабирования», т е возможности воспроизведения методик получения продукта не только в лабораторных, но и в производственных шкалах. Для улучшения техники

выращивания сокристаллов, а также для предотвращения получения нестабильных сокристальных форм нами были построены тройные диаграммы растворимости (этанол - 2-ОН-В2А - 4-АсАт-ВА) (рис. 10). Области стабильности сокристалла, 4-ацетамидобензойной кислоты и 2-гидроксибензамида в донной фазе представлены зонами 1, 2 и 3, соответственно. Зоны 4 и 5 соответствуют областям равновесия двух кристаллических фаз и раствора: 4-АсАт-ВА и сокристалл в зоне 4, 2-ОН-В2А и сокристалл в зоне 5. Раствор переменного состава находится в области 6.

у!.

■ ¿-АсАго-НА

■ 4-/илт-ВЛ (сикриспш)

2-ОМ-1)/Л * (еокриеггш)

I, {час]

Рис. 9. Кинетика растворимости сокристалла [2-ОН-В2А+4-АсАт-ВА] (1:1), 2-ОН-ВгА и 4-АсАт-ВА

ООО 0.25 0.50 0 75 (.00

м (ОНВ^А), % Рис. 10. Тройная фазовая диаграмма (4-ацетамидобензойная кислота - 2-гидроксибензамид -этанол) при 25°С. Состав представлен в массовых долях. Описание областей диаграммы приведено в тексте.

Ряд систем, для которых был проведен ДСК скрининг, дополнительно исследованы методом изменения температуры насыщения. Суть метода заключается в том, что если сокристалл является термодинамически более стабильным по отношению к индивидуальным компонентам, то донная фаза, состоящая из него, в насыщенном растворе при нагревании должна раствориться при более высокой температуре, чем для стехиометрической смеси. Зная растворимости индивидуальных компонентов сокристалла в растворителе, можно приготовить навески донной фазы таким образом, чтобы при фиксированной/расчетной температуре исследуемая смесь полностью растворилась. Повышение температуры насыщения выше чем на 10° С относительно расчетной (в нашем случае выбиралась температура 20° С) свидетельствует об образовании в донной фазе сокристалла. В противном случае - сокристалл не образуется. В таблице 3 приведены значения разницы температур (ЛТ) относительно расчетной для изученных двухкомпонентных смесей.

Ячейки таблицы с темным фоном, соответствуют системам, не образующим сокристаллы и подтвержденных нами с использованием ДСК скрининга. Светлым фоном в таблице отмечены смеси, для которых изменение в температуре насыщения не превышает десяти градусов (ДТ < 10°С). Наконец, ячейки без фона соответствуют системам, образующим сокристаллы (ДТ > 10°С). Как видно из таблицы, для сокристалла [2-ОН-

ВгА+4-АсАш-ВА], полученного нами из ДСК скрининга, разница в температурах полного растворения превышает 20°С. Таким образом, последовательное использование двух методов скрининга дало возможность обнаружить существование четырех новых сокристаллов ([2-ОН-В2А+4-АсАш-ВА], [4-ОН-В7А+5А1, [3-ОН-В2А+2-АсАш-В/\], [4-ОН-В7,А+2-АсАт-ВА]).

Компоненты сокристалла ВА ЯА АБА 2-АсАш-ВА

2-ОН-ВгА

з-он-вгл дт>22ч: '

4 0Н-В/.Д ДТ=22°С ДТ=15°С

3-АсАт-ВА 4-АсАт-ВА

ДТ>22°С

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Методом переноса были получены температурные зависимости давлений насыщенных паров изомеров ацетамидобензойной кислоты и гидроксибензамида. С использованием метода ДСК изучены процессы плавления. Рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации, и проведен корреляционный анализ с физико-химическими дескрипторами НУВОТ. Выявлены корреляционные зависимости между стандартными значениями термодинамических функций процессов сублимации и температурами плавления изученных соединений, величинами плотности кристаллов, вычисленными из рентгеноструктурных экспериментов, а также значениями плотностей упаковок молекул в кристаллах. Рассчитаны вклады специфических и неспецифических молекулярных взаимодействий в общую энергию кристаллических решеток. Обнаружена закономерность в поведении данных вкладов от величин свободных объемов, приходящихся на молекулу в кристаллической решетке.

2. Выращены монокристаллы гидратированной и негидратированной форм 4-гидроксибензамида, проведен их рентгеноструктурный анализ с полной расшифровкой кристаллических структур. Проанализированы конформационные состояния молекул в кристаллах, а также геометрия и топология сеток водородных связей. Осуществлены термохимические исследования кристаллогидрата и негидратированной формы 4-гидроксибензамида, изучены процессы его дегидратации.

3. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в растворителях, моделирующих биологические среды, рассчитаны их стандартные термодинамические функции. Обнаружено, что энтальпийные вклады в энергию Гиббса сольватационных процессов являются доминирующими по сравнению с энтропийными. Показано, что гидратационные характеристики изомеров нейтральных частиц в выбранных буферных растворах отличаются между собой не существенно, в отличие от ионизированных молекул. Найдены

корреляции между сольватационными параметрами изучаемых соединений и физико-химическими дескрипторами.

4. Изучены процессы переносов изомеров ацетамидобензойной кислоты и гидроксибензамида из буфера в н-октанол и в н-гексан (процессы распределения), а также из н-гексана в н-октанол (специфическое взаимодействие). Обнаружено, что для неионизированных молекул процессы распределения являются энтальпийно определяемыми, тогда как для ионизированных молекул - энтропийно определяемыми. Проведен сравнительный анализ вкладов от специфических и неспецифических взаимодействий изучаемых молекул в кристаллах и октанольных растворах. Выявлены закономерности поведения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от структуры изомеров.

5. Получены концентрационные зависимости плотности, и рассчитаны парциальные мольные объемы изомеров ацетамидобензойной кислоты, гидроксибензамида и структурно-родственных им соединений при 298.15 К. Обнаружены корреляции между парциальными мольными и ванн-дер-ваальсовыми объемами, а также объемами, приходящимися на молекулу в кристаллической решетке. Рассчитаны групповые вклады от различных функциональных групп в парциальные мольные объемы.

6. Методом ДСК проведен скрининг пятидесяти двойных смесей/систем на возможность образования сокристалла. Получен сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-ацетамидобензойной кислотой в стехиометрическом соотношении 1:1, подтверждена его структура методом рентгеноструктурного анализа. Обнаружено увеличение растворимости 2-гидроксибензамида в сокристалле по сравнению с индивидуальным веществом. Построена тройная диаграмма растворимости, на которой определена область термодинамической стабильности сокристалла.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В РАБОТАХ:

1. Perlovich G.L., Volkova T.V., Martin A.N., Bauer-Brandl A. Influence of position and size of substituents on the mechanism of partitioning: a thermodynamic study on acetaminophens, hydroxybenzoic acids, and parabens // AAPS PharmSciTech. 2008. Vol.9. №1. P. 205-216.

2. Perlovich G.L., Hansen L.Kr., Volkova T.V., Mirza S„ Manin A.N., and Bauer-Brandl A. Thermodynamic and Structural Aspects of Hydrated and Unhydrated Phases of 4-Hydroxybenzamide // Crystal Growth & Design. 2007. Vol.7. №. 12. P. 2643-2648.

3. Perlovich G.L.; Volkova T.V.: Manin A. N.; Bauer-Brandl A. Extent and mechanism of solvation and partitioning of isomers of substituted benzoic acids: a thermodynamic study in the solid state and in solution// Journal Pharmaceutical Science. 2008. Vol.97. №.9. P.3883-3896.

4. Manin A.N., Shmukler L.E., Safonova 17 ^erlovich G.L. Partial molar volumes of some drug and pro-drug substances in 1-octanol at T=298.15 К // Journal Chemical Thermodynamics. 2010. Vol.42. P.429-435.

5. Manin A.N., Volkova T.V., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. Influence of position and size of substituents on the deciding terms of partitioning: A thermodynamic study on

acetaminophens // Тезисы докладов XVI Международной конференции по химической термодинамике в России. Суздаль. 2007. С. 582.

6. Малин А.Н., Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические аспекты изучения кристаллов гидроксибензамидов // Тезисы докладов V Международной научной конференции "Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины". Иваново. 2008. С. 228.

7. Manin A.N., Volkova Т. V., Perlovich G.L., Hansen L.Kr. Study of molecular crystal of hydroxy- and carboxy- acetanilides: structural and thermodynamic aspects II Тезисы докладов XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (RCCT 2009). Казань.2009. С.139.

8 Safonova L.P., Smukler L.E., Manin A.N., Perlovich G.L Partial molar volume of paracetamol in 1-octanol // Тезисы докладов XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (RCCT 2009). Казань. 2009. С.317.

9. Мании А.Н. Парциальные мольные объемы некоторых лекарственных и про-лекарственных соединений в 1-октаноле при 298.15 К // Тезисы докладов IV Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)». Иваново. 2009. С. 99.

10. Manin A.N., Manin N.G., Perlovich G.L. Cocrystal DSC method screening II Abstracts of International conference "Drug Transport and Delivery". Gothenburg. 2010. P. 50.

11 Manin A.N., Volkova Т. V., Perlovich G.L Solubility, solvation processes of hydroxy- and carboxy- acetanilides // Abstracts of 14th International Symposium on Solubility Phenomena and Related Equilibrium Processes. Leoben. 2010. p.76.

12. Мании A.H., Мания Н.Г., Перлович Г.Л. ДСК скрининг сокристаллов нестероидных противовоспалительных средств // Тезисы докладов VI Международной научной конференции "Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании". Иваново. 2010. С. 323.

П. Минин А.Н., Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические аспекты кристаллов производных бензамида // Тезисы докладов VI Международной научной конференции "Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании". Иваново. 2010. С. 347-348.

14. Манин А.Н. Получение молекулярных сокристаллов лекарственных соединений // Тезисы докладов V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения). Иваново. 2010. С. 33.

15.Манин А.Н. Процессы растворения, сольватации и распределения изомеров ацетамидобензойных кислот // Тезисы докладов V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения). Иваново. 2010. С. 91.

16. Манин А Н. Сокристаллизация гидрокси- изомеров бензамида // Тезисы докладов V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире», Санкт-Петербург. 2011. С.540-541

Подписано в печать 10.10.2011. Формат 60x48 1/16. Усл.печ.л. 1,00. Уч.-изд.л. 2.58. Тираж 80 экз. Заказ 9569

Изготовлено по технологии и на оборудовании DUPLO® ООО «Ивпринтсервис» г. Иваново, ул. Степанова, д.17, тел. (4932) 41-00-33

Список обозначений

ВВЕДЕНИЕ б

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СТРУКТУРНЫЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 12 ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

1.1. Выбор объектов

1.2. Кристаллические структуры изучаемых соединений

1.2.1. Изомеры ацетамидобензойных кислот

1.2.2. Изомеры гидроксибензамидов

1.3. Способы увеличения растворимости плохо растворимых лекарственных 27 соединений

1.3.1. Влияние кристаллической формы на растворимость и биодоступность 29 лекарственного соединения

1.3.2. Высокоэнергетические материалы - аморфные формы

1.4. Фармацевтические сокристаллы

1.4.1. Терминология, применяемая для описания сокристаллов

1.4.2. Дизайн сокристаллов

1.4.3. Обзор методик получения сокристаллов

1.4.4. Использование тройных фазовых диаграмм для получения сокристаллов

1.4.5. Механохимия и сокристаллизация

ГЛАВА И. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ

II. 1. Вода

11.2. н-Октанол

11.3. н-Гексан

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ 58 III. 1. Метод переноса вещества инертным газом-носителем

III. 1.1. Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных 60 кристаллов

III. 1.1.1. Проектирование и сборка установки.

III. 1.1.2. Выбор рабочей зоны печи

III. 1.1.3.Калибровка установки по рекомендованным ИЮПАК веществам

III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров 67 сублимации

III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий 69 сублимации к стандартным условиям

111.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения 71 III.2.1. Определение растворимости сокристалла

111.3. Методика определения коэффициентов распределения вещества между двумя 74 несмешивающимися растворителями

111.4. Денсиметрические измерения

111.5. Дифференциальная сканирующая калориметрия

111.6. Метод тонкой перемолки

111.7. Рентгеноструктурный анализ 79 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА IV ИЗУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ ИССЛЕДУЕМЫХ 80 СОЕДИНЕНИЙ

IV. 1. Рентгеноструктурные исследования 4-гидроксибензамида и его 80 кристаллогидрата

IV. 1.1. Рентгеноструктурные исследования 4-гидроксибензамида

IV. 1.2. Рентгеноструктурные исследования гидрата 4-гидроксибензамида

ГУ.2. Процессы сублимации выбранных соединений

ГУ.2.1. Термодинамика сублимации гидроксибензамидов

IV.2.2. Термодинамика сублимации ацетамидобензойных кислот

IV.3. Термохимические и рентгеноструктурные исследования кристаллогидратов и 103 негидратированной формы 4-гидроксибензамида

ПЛЗ. 1. Изучение процессов дегидратации кристаллогидратов

IV.3.2. Определение энергий кристаллических решеток-гидратов и 106 негидратированной фазы

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ СОЛЬВАТАЦИИ И 109 РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И БЕНЗАМИДА

V. 1. Термодинамические характеристики растворения и сольватации изомеров 109 гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты

V. 1.1. Термодинамические характеристики растворения и сольватации 109 производных бензамида и бензойной кислоты в воде

V. 1.2. Термодинамические характеристики растворения и сольватации 114 молекул гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в //-гексане.

V. 1.3. Термодинамические характеристики растворения и сольватации 116 молекул гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в //-октаноле.

V.2. Термодинамические характеристики процесса переноса молекул изомеров 118 гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в различных средах

V.3.Парциальные мольные объемы объектов исследования в н-октаноле при 125 температуре 298.15 К

ГЛАВА VI. СКРИНИНГ СОКРИСТАЛЛОВ МЕДИЦИНСКОГО

НАЗНАЧЕНИЯ

VI.!. Поиск сокристаллов на основе производных бензойной кислоты и бензамида с 139 применением ДСК метода

VI.2. Поиск сокристаллов на основе производных бензойной кислоты и бензамида с 146 применением метода изменения температуры насыщения

VI.3. Структурные и физико-химические свойства сокристалла 2- 149 гидроксибензамида и 4-ацетамидобензойной кислоты

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

Актуальность темы. В настоящее время в фармацевтической промышленности сложилась непростая ситуация в связи с появлением опасных эпидемий, увеличением частоты возникновения онкологических и нейродегенеративных заболеваний, а также одновременным повышением доли взрослого населения в обществе. В связи с указанными факторами возникает потребность в терапевтически более эффективных лекарственных соединениях (JIC).

Процесс разработки нового JIC от стадии скрининга до продажи оценивается в сумму порядка 900 млн.$, и длительность этого процесса составляет от 8 до 15 лет. При этом известно, что около 30% "хитов" (молекул, проходящих стадию предварительного отбора, которая включает высокоскоростной скрининг) отсеиваются на более поздних стадиях биологического тестирования из-за неблагоприятных ADME (абсорбция, распределение, метаболизм, выделение) факторов. Если учесть, что треть "неперспективных" соединений попадает на дорогостоящие биологические и предклинические испытания, то суммы затрат на исследование "балласта" становятся сопоставимы или даже превосходят затраты на "чистый" продукт.

В данный момент формируется концепция исключения молекул с непригодными ADME характеристиками в процессе их разработки, до того как кандидаты достигнут стадии биологических испытаний. Однако возникает новый вопрос: как сделать дополнительные исследования приемлемо быстрыми и разумно затратными.

Большинство коммерческих скрининговых библиотек содержат малую долю так называемых drug-like молекул. Но существующая практика показывает, что все кандидаты должны проходить проверку на рецепторную активность. Аргументацией вышесказанного является то, что структурные особенности молекул, отвергнутых из-за неприемлемых ADME характеристик, могут значительно влиять на биологическую активность и сродство к биологическим мишеням. Активность молекул с ADME "недостатками" могут быть позже "Компенсированы" за счет структурной модификации с минимальными потерями лекарственных свойств. Для оптимизации поиска наиболее подходящих структур необходимы надежные экспериментальные данные по энергиям кристаллических решеток JIC и конформационным состояниям отдельных молекул в кристалле. Кроме того, JIC должны обладать оптимальным сочетанием липофильных и гидрофильных свойств, позволяющих проникать им через различные виды мембран для достижения биологических рецепторов. Ценную информацию о природе взаимодействий JIC с мембранами можно получить на основе анализа сольватационных характеристик взаимодействия молекул с растворителями, моделирующими различное биологическое окружение.

Существует несколько методов структурной модификации потенциальных JIC с низкими ADME показателями, среди них: получение метастабильных полиморфов, аморфных форм, ультрамелких частиц и т.д. Недавно стал активно развиваться метод получения фармацевтических сокристаллов, как один из путей существенного повышения растворимости JIC. Сокристаллы состоят из двух или более нейтральных молекул, взаимодействующих друг с другом посредством нековалентных сил. Следует отметить, что всего несколько сокристаллов было открыто в период до 1960 года. Более того в Кембриджской базе данных (CSD) на январь 2008 года число сокристаллов не превышало двух тысяч (~0.45% от общего количества структур в CSD), что свидетельствует о малой изученности подобных систем. Сокристаллы привлекают внимание ученых- фармацевтов тем, что могут значительно разнообразить и модифицировать товарную линейку кристаллических форм JTC, которые существуют как отдельные активные фармацевтические соединения. Кроме этого, применение сокристаллов может привести к существенному улучшению клинических и фармакологических свойств препаратов. По сравнению с другими кристаллическими фармацевтическими системами сокристаллы обладают исключительными свойствами, заключающимися в их термодинамической стабильности и возможности «точной настройки» необходимых фармацевтически значимых характеристик за счет вариации свойств второго компонента (коформера).

Цель работы. Выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида в зависимости от структуры молекул для создания научных основ получения растворимых форм лекарственных и про-лекарственных соединений.

Для достижения цели были определены следующие задачи:

• Получить термодинамические характеристики (АС?, АЯ, А5) процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов изомеров ацетамидобензойной кислоты и гидроксибензамида. Расшифровать и проанализировать кристаллические структуры данных соединений и найти закономерности в поведении между их структурными и термодинамическими характеристиками.

• Изучить процессы растворения, сольватации и распределения производных гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в растворителях, моделирующих биологические среды, получить и проанализировать их термодинамические функции; Найти закономерности в поведении термодинамических характеристик с физико-химическими дескрипторами.

• Получить концентрационные зависимости плотностей для изомеров ацетамидобензойной кислоты, гидроксибензамида и структурно родственных им соединений при 298.15 К в н-октаноле и рассчитать значения парциальных мольных объемов. Найти закономерности в поведении денсиметрических характеристик со структурным строением молекул.

• Разработать алгоритмы поиска/скрининга сокристаллов на основе применения ДСК метода. Получить области термодинамической устойчивости сокристаллов на фазовой диаграмме растворения. Препарировать сокристаллы для выбранных соединений и изучить их растворимость.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические характеристики (АС, АН, АЯ) процессов сублимации для изомеров гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты. Выращены монокристаллы гидратированной и негидратированной форм 4-гидроксибензамида и проведены рентгеноструктурные эксперименты с полной расшифровкой их кристаллических структур. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии их сеток водородных связей. Выявлены закономерности между термодинамическими и структурными характеристиками кристаллов изучаемых соединений.

Впервые определены термодинамические характеристики [АС, АН, А5) процессов растворения, сольватации и распределения изучаемых соединений в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности поведения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от структуры изомеров.

Впервые получены концентрационные зависимости плотности растворов изомеров гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты, а также структурно-родственных им соединений в н-октаноле при Т = 298.15 К. Выявлены корреляции между парциальными мольными и ван-дер-ваальсовскими объемами, а также объемами, приходящимися на молекулу в кристаллической решетке. Рассчитаны групповые вклады в парциальный мольный объем для различных функциональных групп.

Проведен скрининг пятидесяти двойных смесей/систем на возможность образования сокристалла с использованием ДСК метода. Получен сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-ацетамидобензойной кислотой в стехиометрическом соотношении 1:1 и подтверждена его структура с использованием рентгеноструктурного анализа. Показано увеличение значения растворимости 2-гидроксибензамида при растворении сокристалла по сравнению с чистым веществом. Построена тройная диаграмма растворимости и на ней определена область термодинамической стабильности сокристалла.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные предоставляют возможность описывать термодинамические состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных данных позволяет использовать их как справочный материал. Обнаруженные корреляционные зависимости между термодинамическими функциями сублимации и термофизическими параметрами процессов . плавления кристаллов дают возможность предсказывать термодинамические функции данного класса веществ. Денсиметрические характеристики изученного класса соединений способствуют пониманию механизмов мембранной проницаемости лекарственных соединений.

Предложенные алгоритмы/методики скрининга сокристаллов ускоряют процесс поиска новых биодоступных фармацевтических систем. Совершенствование фармакологических и физико-химических характеристик лекарственных соединений путем сокристаллизации, позволит фармацевтическим предприятиям существенно сэкономить сырье и снизить цены на изготовление лекарств. Применение технологии сокристаллизации способствует получению эффективных лекарственных препаратов нового поколения отечественного производства, не имеющих аналогов на мировом рынке. Это дает возможность существенно поднять уровень обеспечения населения современными медицинскими препаратами по доступным ценам.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены на XVI и XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007.; Казань, 2009 г.); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); IV и V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидко фазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2008; Иваново, 2010); Международной конференции "Drug Transport and Delivery" (Gothenburg, 2010); 14-ом международном симпозиуме «Solubility Phenomena and Related Equilibrium Processes» (Leoben, 2010); VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании» (Иваново, 2010); V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 4 статьях в журналах включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 12 тезисах докладов на конференциях различного уровня.