Фосфониевые производные пиримидиновых оснований в синтезе ациклических аналогов нуклеозидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ
|
Шахнин, Дмитрий Борисович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Киев
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.10
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
- №?
НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ
і
ШАХНІН Дмитро Борисович
УДК 547.339.2 : 547.853.7
ФОСФОНІЄВІ ПОХІДНІ ПІРИМІДИНОВИХ ОСНОВ У СИНТЕЗІ АЦИКЛІЧНИХ АНАЛОГІВ НУКЛЕОЗИДІВ
02.00.10 - біоорганічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук
Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.
Науковий керівник:
доктор хімічних наук, професор ДРАЧ Борис Сергійович,
Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ
Офіційні опоненти:
доктор хімічних наук ВОВК Андрій Іванович,
Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу фотосинтезу
доктор хімічних наук .
ТОЛМАЧОВ Андрій Олексійович,
Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, провідний науковий співробітник
Провідна установа:
Київський університет імені Тараса Шевченка, кафедра органічної хімії
Захист відбудеться 10 березня 2000 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 02660, Київ-94, вул. Мурманська, 1.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 02660, Київ-94, вул. Мурманська, 1.
Автореферат розісланий 5 лютого 2000 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
Д. М. Федоряк.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Похідні піримідину, як відомо, відіграють винятково важливу роль в процесах життєдіяльності. Досить нагадати, що піримідиновий фрагмент входить у структуру багатьох moho-, оліго-та полінуклеотидів, нуклеозидів та інших біоактивних сполук як природного, так і синтетичного походження. До останніх, зокрема, належать ациклічні аналоги нуклеозидів, серед яких вдалося знайти ефективні бактерицидні та антивірусні препарати. Для прикладу вкажемо на ацикловір - унікальний препарат для лікування герпесних інфекцій, а також на ациклонуклеозиди типу НЕРТ, які є ефективними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу набутого імунодефіциту людини, що може бути використано для лікування СНІД.
Таким чином, розробка оригінальних підходів до синтезу важкодоступних або невідомих раніше типів ациклічних аналогів нуклеозидів має для біоорганічної хімії особливу актуальність не тільки в науковому, але і в практичному аспекті.
До таких перспективних підходів слід віднести і розробку зручної методології синтезу ациклонуклеозидів на основі фосфонієвих похідних піримідинових основ, яка здійснена в цій роботі. Хоча деякі фосфонієві похідні нуклеозидів і були відомі до наших досліджень, вони не відігравали помітної ролі в загальних нукпеозидних синтезах, бо фосфонієві реагенти застосовувались лише для специфічної модифікації вже відомих нуклеозидів. Тому подальше розширення можливостей так званих фосфонієвих синтезів нуклеозидів та їх ациклічних аналогів є цілком актуальним.
Зв’язок роботи з науковими планами та темами. Робота виконувалась в рамках планової бюджетної тематики 1994-1998 рр. відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ ІБОНХ НАН України та була підтримана Міжнародним науковим фондом Дж. Сороса (грант №PSU063123 1995-1996 рр.).
Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у розробці оригінальної методології одержання нових типів ациклонуклеозидів на основі фосфонієвих похідних піримідинових основ і виясненні переваг такого підходу порівняно з традиційними нуклеозидними синтезами. Важливими завданнями при виконанні роботи були такі:
1) розробка препаративних синтезів фосфонієвих ілідів піримідино-вого ряду;
2) дослідження регіоселективності їх алкілювання та гідрокси-алкілювання;
3) вивчення лужного розщеплення фосфонієвих похідних ацикпо-нуклеозидів.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі доступних поліцентрових фосфонієвих реагентів трьох типів:
розроблені зручні синтези С5-фосфонієвих похідних 4-гідрокси-, 4, 6-дигідрокси-, 4-гідрокси-б-меркапто- і 4,6-димеркаптопіримідинів. Будова усіх цих продуктів циклізації надійно встановлена за допомогою комплексного хімічного та рентгеноструктурного дослідження. Вказані продукти циклізації виявились незамінними для препаративного одержання ряду стабілізованих фосфонієвих ілідів - похідних відповідних піримідинових основ:
© © © ©
Систематичне дослідження алкілювання цих поліцентрових мезо-мерних субстратів показало, що регіоселективність процесу суттєво залежить від природи екзоциклічних нуклеофільних центрів. Так, алкілювання перших двох типів ілідів не є повністю регіоселективним, але їх сірковмісні аналоги алкілюються цілком спрямовано. Особливо важливим виявились такі перетворення:
О
з
котрі встановлені за допомогою рентгєноструктурних досліджень і використані як модельні у спрямованому синтезі подібних фосфонієвих попередників ациклонуклеозидів. Останні вдалося легко дефосфорилювати і деацетилювати у м'яких умовах водним розчином діетиламіну за схемою:
ЗАїк _ ?Аік
гХ^РрП3 Ап®
КЛ,^Х0 ЯАК
ОН
Контроль за перебігом цих стадій, а також виділення нових
ациклонуклеозидів в індивідуальному стані здійснено за допомогою
хроматографічних методів. Сферу застосування таких фосфонієвих
синтезів ациклонуклеозидів очевидно вдасться розширити вже
найближчим часом, беручи до уваги доступність і різноманітність
© е
стабілізованих ілідів-бетаїнів типу РІл3Р—Неї, здатність принаймні деяких з них до регіоселективного алкіпювання й гідроксиалкілювання, легкість виділення фосфонієвих попередників ациклонуклеозидів, а також можливість їх дефосфорилювання у м'яких умовах.
Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці зручного підходу до синтезу нових типів ациклонуклеозидів, серед яких перспективним є пошук бактерицидних, антивірусних і антибластичних препаратів.
Особистий внесок автора є визначальним на всіх етапах вивчення застосування фосфонієвих реагентів в ациклонукпеозидних синтезах. Дисертант синтезував і виділив в індивідуальному стані більше 100 нових сполук, структуру яких надійно встановлено за допомогою хімічних і спектральних методів. Рентгеноструктурні дослідження здійснені дисертантом у співдружності з доктором Л. Ван Меєрвельтом з Католицького університету в Льовені (Бельгія).
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XVII Українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995 р.) та були представлені на XV конгресі з хімії гетероциклічних сполук (Тайбей, 1995 р.).
Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в чотирьох статтях [1 -4] та тезах двох доповідей [5,6].
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, трьох розділів, висновків і списку опрацьованих джерел, що налічує 95 найменувань.
У першому розділі зроблено критичний огляд літератури, яка стосується способів одержання всіх типів фосфорильованих піри-мідинів.
У другому і третьому розділах розглянуті власні дослідження нових підходів до синтезу ряду фосфонієвих похідних піримідинових основ, а також їх застосування в ациклонуклеозидних синтезах.
Дисертаційна робота викладена на 130 сторінках машинопису і містить 22 таблиці, 10 схем і 4 рисунки.
ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ
1. Синтез (^-фосфонієвих похідних 2-арил-4-гідроксипіримідинів
Розгляд усіх відомих підходів, які застосовувались для введення фосфоровмісних замісників у піримідинове кільце, показав, що більшість з них не є препаративними і до того ж вони приводять до таких сполук, які не можна безпосередньо застосовувати в нуклеозидних синтезах. Нам вдалося розробити зручний підхід до синтезу невідомих раніше С5-фосфонієвих похідних 2-арил-4-гідроксипіримідинів на основі доступного фосфоровмісного похідного р-метилтіоакрилонітрилу (1), як показано на схемі 1. Участь в циклізації нітрильної групи підтверджена за допомогою ІЧ спектрів, а будова одного з продуктів циклізації доведена за допомогою лужного розщеплення, яке привело до відомого 4-гідрокси-2-фенілпіримідину. Прототропна рівновага 5 ^ 5-А суттєво зміщена в сторону оксо-форми, про що свідчать дані ІЧ спектрів, а також аналогії з відомими 4-гідроксипіримідинами, які містять електроноакцепторні групи в положенні 5 гетероциклічного кільця. Після відщеплення хлорної кислоти від будь-якої з прототропних форм (5) і (5-А) утворюються індивідуальні мезомерні основи (6), які краще всього представляти у вигляді резонансного гібриду між неполярною структурою, ілідною структурою та трьома бетаїнами з від'ємним зарядом на центрах О4, N1’ та М3, як це показано на схемі 1. Вклад їх ілідної структури все ж таки не є помітним, бо ці сполуки не вступають в реакцію Вітгіга з л-нітробензальдегідом навіть в жорстких умозах. Разом з цим, важлива роль відповідних бетаїнових структур (див. схему 1) не викликає сумнівів, бо взаємодія таких мезомерних основ з алкілйодидами або диметилсульфатом приводить до суміші продуктів
© ¿н ©
РИдР^С* _ РИ3Р.
|0у .0
1 БМе 2
Схема 1 [1, 5, 6]
X
1) АгС(0)С1
НСІ
ЫНг
2) №0Н
ЬГ Аг
©
Г
ф
131 Vй о
0 Ц 1
4 Н
Р^зР-^С СІ0
1)НС1/МеОН РИзР.
‘ ?
2) N80104 СЮ«
ын _/Из%Г^ы Д, сю? ^
І'Г^Аг 4 ^Г^Аг
5-А
МеОЫа
РІТяР.
©
РІ13Р>
К Аг
с®х
Ч^Аг
АІкіабо (МеОЬЭОг
Суміш продуктів N4 N3- та О-алкілювання
Полярні граничні структури мезомерних основ (6):
0-, №1- і М3-алкілювання , що встановлено за допомогою спектрів ЯМР 1Н. Таким чином, регіоселективність алкілювання фосфонієвих похідних депротонованих 2-арил-4-гідроксипіримідинів (6) зовсім не є вираженою і тому застосування цих субстратів у синтезах ацикло-нукпеозидів не має помітних переваг порівняно з традиційним гідро-ксиалкілюванням їх нефосфорильованих аналогів.
2. Отримання та алкілювання -фосфонієвих похідних 4,6-дигідрокси-, 4-гідрокси-Ь-меркапто- та 4,6-димеркаптопіримідинів
Нами знайдено, що доступні продукти приєднання одного з
© Є
найвідоміших ілідів Рїі3Р—СНСМ до ацилізоціанатів та їх тіоаналогів при обробці хлороводнем в метанолі легко циклізуються, що використано для препаративного отримання С5-фосфонієвих похідних ряду 4,6-дифункціональнозаміщених піримідинових основ (див. перетворення: 7—>9—>11 і 8—»10—>12 на схемі 2). Участь нітрильної групи та амідного залишку в утворенні піримідинового кільця підтверджено за допомогою ІЧ спектрів, але для однозначного встановлення будови продуктів такої циклізації спектральних даних виявилось недостатньо і тому проведено дегідрохлорування сполук (11, 12) та подальше рентгеноструктурне дослідження 2-метил-заміщених представників структур (13, 14). В результаті однозначно встановлено, що вони дійсно є С5-фосфонієвими похідними депротонованих 4,6-дигідрокси- та 4-гідрокси-6-меркапто-2-метил-піримідинів (див. рис. 1, 2). За допомогою нескладного ланцюга перетворень 13—»16—>16, представленого на схемі 2, вдалося синтезувати також перший представник С5-фосфонієвих похідних 2-арил-4,6-димеркаптопіримідинів. Ключовим реагентом у цьому синтезі виявився фосфорильований 2-феніл-4,6-дихлорпіримідин (16), в якому обидва атоми хлору особливо рухливі, що використано для введення 0-, N1- та Б-вмісних функціональних груп у положення 4 та 6 піримідинового кільця (див. перетворення: 16-И7, 1в—>18 і 16-И9). Хоча більшість таких трифункціональнозаміщених піримідинів не є придатними для отримання М-ациклонуклеозидів, все ж таки можливість введення гідроксиалкільних фрагментів до О4- та 0е-центрів з подальшим дефосфорилюванням не викликає сумніву, бо легко вдалося здійснити модельний процес 16-»17->20.
X
II
с +
Il +
N
H
R 7,8
©
?Ph3
©<
%
N
Схема 2 [3]
© © Q
PPh3 PPh3 An
*V^C.-=N J2Hçi£MeOH_^ нхууон HN^O 2) NaAn ** N^N
Y
R
9,10
11,12
2 MeOH, 2 EtjN
4 NH О
2 PhSH, 2 Et3N
© @ PPh3 CIO4
© Q
PPh3CI04
MeCX JOMe
YY
NyN
OrV<
N^N
18 R
17 R
I NaOH
VY
Y
MsO^jî^ ^OMe Ne
20
© Q
PPh3CIC>4 PhSsJs^Ph
NvyN
19 R
- Pll3P=0
X = О (7, 9,11), S (8,10,12); R = Alk, Ar; An = Cl, CIO4.
Значно важливішими з точки зору ациклонуклеозидних синтезів є пол¡центрові іліди-бетаїни (13-15), для яких принаймні формально можна представити відповідні М-гідроксиалкільні похідні. Зауважимо насамперед, що поступова заміна атомів кисню в субстратах (13) на сірку, як виявилось, суттєво впливає на розподіл електронної густини між екзо- та єндоциклічними центрами, що в свою чергу позначається на їх хімічних властивостях. Для детального розгляду електронної будови цих мезомерних сполук варто звернути увагу на такі найважливіші полярні структури:
© © ®
І Бі Бг Бз
Х=У=0 (13); Х=0, У=Э (14); Х=У=Э (15).
Квантово-хімічний розрахунок спрощених моделей ілідів-бетаїнів (1315) привів до висновку, що при поступовій заміні екзоциклічних атомів кисню на сірку помітно зменшується індекс Вайберга зв'язку С5 — Р. Це свідчить про його подовження у зв'язку із зростанням, очевидно, вкладу бетаїнових структур (Б!) і (Б2). Разом з цим зменшується заряд на С5-ілідному центрі, що також можна пояснити збільшенням вкладу бетаїнових структур (Б^ і (Б2) особливо для сірковмісних похідних. Цей висновок підтверджено не тільки квантово-хімічними розрахунками, але й експериментальними рентгеноструктурними даними. Довжина зв'язку С5 — Р у сполуці (14) складає 1.777(4) А, що значно ближче до ординарного зв'язку, ніж до подвійного. У повній відповідності з наведеними вище результатами ілідні властивості мезомерних основ (14-16) дуже слабко виражені: вони не вступають в реакцію Віттіга з п-нітробензальдегідом навіть у жорстких умовах і не дають продуктів С5-алкілювання. Разом з цим з трьох бетаїнових структур (Бі, Б2, і Б3) для сполук (15) хоча б деяку перевагу слід віддати структурі (Б2), бо довжина зв'язку С — в у сполуці (15 а) складає 1.686(4) А, що свідчить про його майже повністю виражену ординарну природу.
Ф
Р(С6Н5)з
сх Д.
•'©Т
СН3 сі, А
С5 — Р 1.746(3)
Рис. 1. Молекулярна структура стабілізованого іліду-бетаїну (14а) [3].
сі, А
С5 =■• Р 1.777(4) (конформація С)
Рис. 2. Молекулярна структура стабілізованого іліду-бетаїну (15а) [3].
Всі ці особливості в розподілі електронної густини в ряду споріднених ілідів-бетаїнів (13-15) суттєво впливають і на їх відношення до алкілюючих агентів. Так, мезомерні субстрати (13-14) алкілюються цілком регіоселективно, але за участю різних нуклео-фільних центрів (див. перетворення: 13-»21-»22 та 14-»23-»24 на схемі 3).
Схема З [3, 5, 6]
©
F?Ph3
SfV
KyNH 14 R
Ri Hlg
1) R2Hlg
2) NaAn
© © PPh3CIOX R 25
© © Ff Ph3 Hlg R1
„ Vt
HN^N R 23
EtsN
Г
©
f?Ph3 Q. JL ^SR1
R 24
Et2NH/H20 . °YYsr' r2>IYN
R 26
® © PPh3 Hlg HOy^R1
R 23-A
1) R2Hlg
2) NaAn
*
© © PPh3CI0V R1
YV
Hyti R
"R2
R = Alk, Ar; R1 = CH3, C2H5, п-СзН7| n-C4H9( CH2=CHCH2, PhCOCHs, NCCH2 та ін.; R2 = CH3, C2H5, CH2=CHCH2.
©
PPha
w
N^NH 15 Ph
Mel
AlkHIg
© 0 PPh3 Hlg MeS^ X. _^SAIk
Схема 4 [2, 3]
© Q
PPh3 ;
MeS,
yV
N^,NH 28 Ph
MeS.
PPh3 1°
YT
MeONa
Г
N^NH 28-A Ph
©
РРИз
MesNv<!L*3
29 Ph
AlkHIg
Vpjÿi'v^SAlk
J, У, Me2NH/H20 I 4, N^N ----------------L_* N^N
30 Ph 31 Ph
Aik = CH3, C2H5, C6H5COCH2.
iAIk
X
Продукти Ni-та ЫЗ-алкшювання
Ar = C6H5, 4-CH3C6H4; r1 = CH3, п-C4H9, H2C=CHCH2, С6Н5СН2та ін.
Будову продуктів Ы-метилювання (21) та споріднених ілідів-бетаїнів (22) підтверджено за допомогою ЯМР 1Н спектрів, а Б-алкілювання мезомерних субстратів (14) узгоджується не тільки з спектральними даними, але й надійно доведено рентгеноструктурними дослідженнями іліду-бетаїну (24а, Р* = ІЧ’ = СН3). Цікаво, що подальше алкілювання мезомерних субстратів (22) не є регіоселективним, проте їх сірковмісні аналоги (24) взаємодіють з алкілюючими агентами досить спрямовано за участю того атома азоту кільця, котрий знаходиться ближче до 0-нукпеофільного центра (за результатами рентгеноструктурного дослідження). Нарешті зауважимо, що аналоги сірковмісних субстратів (14) - мезомерні іліди-бетаїни (15, 32) хоча і регіоселективно взаємодіють з алкілюючими агентами, але продукти ІМ-алкілювання при цьому не утворюються (див. перетворення: 15-»28->29-»30 і 33-»34 на схемі 4). Таким чином, систематичне дослідження алкілювання фосфонієвих похідних ряду функціональнозаміщених піриміди-нових основ та їх конденсованих аналогів показало, що більшість з них можуть бути застосовані для синтезу нових похідних піримідину, але лише деякі з них придатні для отримання М-ациклонуклеозидів.
3. Застосування (?-фосфонієвих похідних піримідинових основ для спрямованого отримання ациклонуклеозидів
Критичний аналіз ряду модельних реакцій С5-фосфонієвих похідних піримідинових основ, які розглянуті в попередніх двох розділах, привів до висновку, що близькою аналогією для отримання ациклонуклеозидів може бути цілком спрямований ланцюг перетворень 14->23->24-»25->26 (див. схему 3). Зрозуміло, що для використання ілідів-бетаїнів (24) в ациклонуклеозидних синтезах необхідно було дослідити їх перетворення в М-гідроксиалкільні похідні певної будови, що дійсно вдалося здійснити за схемою 5. Цікаво, що при дії водного розчину діетиламіну проміжні продукти (36) спочатку дефосфорилюються, а потім деацетилюються, Контроль за перебігом перетворень: 36-»37 і 37-»38, а також виділення сірковмісних ІМ-ациклонуклеозидів (38) в індивідуальному стані проведено за допомогою хроматографічних методів. Хоча таким способом одержано лише кілька представників нового типу сірковмісних N1-ациклонуклеозидів (38), досить загальний характер цього підходу не викликає жодних сумнівів. Подальше розширення сфери застосування фосфонієвих синтезів ациклонуклеозидів пов'язане, звичайно, не
тільки з варіюванням алкільних та арильних замісників у субстратах (24), але й з пошуками принципово нових мезомерних субстратів -фосфонієвих похідних азольних та азинових основ загальної формули
РИ3Р—Неї , що здатні до регіоселективного утворення N1-гідроксиалкільних похідних. Можна не сумніватися в тому, що вже в найближчому майбутньому фосфонієві синтези ациклонуклеозидів, а можливо і нуклеозидів будуть застосовувати досить часто, бо коло
потенційно придатних для цієї мети реагентів типу РИ3Р—Неї дуже швидко розширюється, введення гідроксиалкільних фрагментів до певних нуклеофільних центрів гетероциклічного кільця нерідко є цілком регіоселективним, виділення усіх проміжних продуктів таких синтезів значно полегшується у зв'язку з їх онієвою природою, а дефосфорилювання на кінцевій стадії здійснюється у м'яких умовах. Звичайно, мова не йде про повну заміну традиційних підходів отримання ациклонуклеозидів, але розглянуті вище фосфонієві синтези можуть приводити до таких аналогів нуклеозидів, котрі звичайними способами отримати важко або неможливо.
е
© е
Схема 5
еькнін2о
- РИзР=0
§Аік
БАІк
Аг = С6н5, 4-СНзС6Н4; АІк = СН3, С2Н5; Г* = СН3С(0)0СН2СН2.
Висновки
1. Показано, що доступний йодид р-аміно-а-трифенілфосфоніо-акрилонітрилу - зручний реагент для одержання С5-фосфонієвих похідних 2-арил-4-гідроксипіримідинів, які легко перетворюються у відповідні мезомерні іліди-бетаїни за схемою:
Аг Аг
Останні є поліцентровими нуклеофільними субстратами, котрі складно взаємодіють з алкілйодидами та диметилсульфатом і дають суміш продуктів И1-, Ы3- та О-алкілювання, що вказує на їх малу придатність для отримання І\І-ациклонуклеозидів.
2. Знайдено, що продукти приєднання добре відомого іліду © ©
РІізР—СНСЫ до ацилізоціанатів та їх тіоаналогів легко циклізуються при дії хлороводню в метанолі і дають такі похідні 4,6-ди-функціональнозаміщених піримідинів, які вдалося використати для препаративного синтезу нових мезомерних фосфонієвих ілідів-бетаїнів типів А, Б, В:
© © ©
Поступова заміна атомів кисню на сірку в цих структурах приводить до подальшої їх стабілізації, яка проявляється в помітному подовженні зв'язку С5 — Р та зменшенні електронної густини на С5-ілідному центрі, що встановлено за допомогою рентгеноструктурних досліджень та квантово-хімічних розрахунків.
3. Вияснено, що перша стадія метилювання КО-субстратів (А) відбувається з високою регіоселекгивністю за участю одного з атомів азоту піримідинового кільця. Проте подальше алкілювання приводить до суміші ізомерних Ы1,04- і М',06-дизаміщених похідних, що заважає
застосовувати такий підхід для отримання індивідуальних ІЧ-ацикло-нуклеозидів.
4. Показано, що поступове алкілювання сірковмісних субстратів (В) дозволяє цілком спрямовано вводити різні замісники до центрів Б4 і Б8, а після дефосфорилювання у лужному середовищі одержуються такі похідні 2-арил-4,6-димеркаптопіримідинів, котрі важко отримати іншими способами.
5. З'ясовано, що алкілювання мезомерних М,8-субстратів (Б) проходить за схемою:
Обидві стадії цього процесу характеризуються високою регіо-селективністю, а структура кінцевих продуктів такого вичерпного алкілювання надійно встановлена рентгеноструктурним дослідженням.
6. На основі добре вивченого модельного ланцюга перетворень Б->Г->Д розроблено препаративний синтез подібних фосфонієвих попередників ациклонуклеозидів, котрі вдалося легко дефосфорилю-вати. Виділення в індивідуальному стані нових сірковмісних М-ацикло-нуклеозидів здійснено за допомогою хроматографічних методів.
7. В результаті систематичних досліджень ряду фосфонієвих похідних піримідинових основ та їх конденсованих аналогів встановлено, що принаймні деякі з них зручно використовувати в ацикпо-нукпеозидних синтезах, які включають дві основні стадії:
Переваги цього оригінального підходу обумовлені доступністю багатьох фосфонієвих ілідів-бетаїнів гетероциклічного ряду, здатністю їх до регіоселективного алкілювання та гідроксиалкілювання, легкістю виділення і очистки фосфонієвих похідних ациклонуклеозидів, а також можливістю їх дефосфорилювання в м'яких умовах. Беручи до уваги ці переваги, можна сподіватися на значне розширення сфери засто-
РИ3Р—Неї
сування фосфоніевих синтезів ациклонуклеозидів вже в найближчому майбутньому.
Список опублікованих праць за темою дисертації:
1. Смолий О.Б., Ребец Е.С., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Конденсация цианометилтрифенилфосфоний хлорида с триэтокси-метаном //Журн. общ. химии,- 1995.- 65, - N4,- С.700-701.
2. Смолий О.Б., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Конденсация 2-бенз-имидазолилметилтрифенилфосфоний хлорида с бензоилизотиоциана-том //Журн. общ. химии,- 1995,- 65, - N7.- С.1225-1226.
3. Van Meervelt L., Smolii O.B., Mishchenko N.I., Shakhnin D.B., Romanenko E.A., Drach B.S. A Challenging Synthetic Approaches to Phosphonium Ylide-Betaines of the Pyrimidine Series II Tetrahedron.-1996.-52,- N26,- P.8835-8852.
4. Романенко E.A., Шахнин Д.Б., Смолий О.Б., Драч Б.С. Электронное строение фосфониевых илидов пиримидинового ряда II Журн. общ. химии.-1998,- 68, - N6.- С,943-946.
5. Смолій О.Б., Панчишин С.Я., Шахнін Д.Б., Романенко Є.А., Драч Б.С. Простий підхід до синтезу фосфоніевих похідних піримідинових основ II XVIII Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.-Харків.- 1995,- С.172.
6. Smolii О., Shakhnin D., Panchishin S, Romanenko E., Drach B. Heterocyclization of products of cyanomethylenetriphenylphosphorane addition to acylisothiocyanates II 15th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Abstracts. - Taipei, 1995. - P.03-230.
Шахнин Д. Б. Фосфониевые производные пиримидиновых оснований в синтезе ациклических аналогов нуклеозидов,- Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00,10 - биоорганическая химия -Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, Киев, 2000.
Диссертация посвящена разработке оригинальной методологии получения новых типов ациклонуклеозидов на основе фосфониевых производных пиримидиновых оснований и выяснении преимуществ такого подхода по сравнению с традиционными нуклеозидными синтезами. В процессе выполнения работы удалось решить три основные задачи.
Во-первых, разработаны удобные препаративные синтезы фос-фониевых производных ряда функционализованных пиримидиновых оснований.
Во-вторых, исследована региоселективность их алкилирования и гидроксиалкилирования, что позволило найти среди них перспективные субстраты для синтеза ациклонуклеозидов.
В-третьих, исследовано щелочное расщепление ряда фос-фониевых производных пиримидиновых оснований и показана важность этого процесса для получения потенциальных биорегуляторов гетероциклической природы и в частности ациклонуклеозидов. ■
Успешное выполнение всех этих этапов работы стало возможным благодаря тому, что впервые найдена направленная гетероциклизация, протекающая при действии хлороводорода на продукты присоединения доступного трифенилфосфонийцианометилида к ацил-изоцианатам и их тиоаналогам. Продукты такой циклизации оказались незаменимыми для препаративного получения ряда ^-стабилизированных фосфониевых илидов - производных 4,6-дигидрокси-, 4-гидрокси-6-меркапто- и 4, 6-димеркаптопиримидинов. Строение этих соединений надежно установлено при помощи комплексного химического и рентгеноструктурного исследования. Систематическое исследование алкилирования указанных выше фосфониевых производных пиримидиновых оснований показало, что регио-селективность этого процесса существенно зависит от природы экзо-циклических нуклеофильных центров. Особенно важными оказались две последовательные стадии алкилирования 5-фосфониевых производных 2-алкил(арил)-4-гидрокси-6-меркаптопиримидинов, которые характеризуются высокой региоселективностью и приводят к соответствующим в.Ы-дизамещенным производным. Эти вполне направленные превращения использованы как модельные процессы в препаративном синтезе фосфониевых производных ациклонуклеозидов, которые удалось легко дефосфорилировать водным раствором диэтиламина. Сферу применения предложенного в этой работе нового подхода к синтезу ациклонуклеозидов очевидно удастся расширить, принимая во внимание доступность и разнообразие стабилизированных илидов-бетаинов гетероциклического ряда, способность по крайней мере некоторых из них к региоселекгивному гидроксиалкилированию, легкость выделения фосфониевых производных ациклонуклеозидов, а также возможность их де-фосфорилирования в мягких условиях. Все эти исследования позволили обосновать вывод о перспективности дальнейшего развития
фосфониевых синтезов ациклонуклеозидов, которые существенно дополняют традиционные способы получения этих важных биорегуляторов.
Ключевые слава: пиримидиновые основания, ациклонуклеозиды, фосфониевые производные пиримидиновых оснований, фосфониевые синтезы ациклонуклеозидов, биорегуляторы гетероциклической природы.
Шахнін Д. Б. Фосфонієві похідні піримідинових основ у синтезі ациклічних аналогів нуклеозидів. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. - Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2000.
Дисертація присвячена розробці оригінальної методології отримання нових типів ациклонуклеозидів на основі фосфонієвих похідних піримідинових основ і виясненні переваг такого підходу в порівнянні з традиційними нуклеозидними синтезами. В результаті виконання цієї роботи вдалося розробити зручні препаративні синтези С5-фосфо-нієвих похідних ряду 4,6-дифункціоналізованих піримідинових основ і серед них кількох нових типів фосфонієвих ілідів піримідинового ряду. Будова цих сполук надійно встановлена за допомогою комплексного хімічного та рентгеноструктурного дослідження. Систематичне вивчення алкілювання таких мезомерних поліцентрових субстратів показало, що регіоселективність цього процесу суттєво залежить від природи екзоцикпічних нуклеофільних центрів. Особливо важливим виявилось алкілювання 5-фосфонієвих похідних 2-алкіл(арил)-4-гідрокси-6-меркаптопіримідинів, котре характеризується високою регіоселекгив-ністю і використане як модельний процес у розробці нового підходу до синтезу ациклонуклеозидів. Всі ці дослідження дали можливість обгрунтувати висновок про те, що фосфонієві синтези ациклонуклеозидів є суттєвим доповненням до традиційних підходів отримання цих важливих біорегуляторів.
Ключові слова: піримідинові основи, ациклонуклеозиди, фосфонієві похідні піримідинових основ, фосфонієві синтези ациклонуклеозидів, біорегулятори гетероциклічної природи.
Shakhnin D.B. Phosphonium Derivatives оf Pyrimidine Bases in Synthesis ofAcyclic Nucleosides Analogues. - Manuscript.
Thesis for a candidate of chemical sciences scientific degree by speciality 02.00.10 - Bioorganic Chemistry. - Institute of Bioorganic
Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2000.
The dissertation is devoted to elaboration of original strategy for synthesis of novel acyclonucleosides types based on phosphonium derivatives of pyrimidine bases and to elucidation of advantages of such approach over traditional nucleoside syntheses. The experimental results made It possible to elaborate convenient preparative syntheses of Cs-phosphorylated 4,6-difunctionalized pyrimidines, in particular, some new types of phosphonium ylides of pyrimidine series. The structure of these compounds was determined reliably by means of comprehensive chemical and X-ray diffraction analysis. Systematical investigation of such mesomeric multicenter substances alkylation demonstrated that its regioselectivity depends essentially on the nature of the exocyclic nucleophilic centers. Alkylation of 2-alkyl(aryl)-4-hydroxy-6-mercapto-pyrimidines 5-phosphonium derivatives was found to be of particular importance because of its high regioselectivity and was used as a model process for elaboration of new approach to acyclonucleosides synthesis. All these investigations made it possible to confirm the conclusion about fact that phosphonium synthesis of acyclonucleosides is a valuable addition to conventional approaches to these important bioregulators obtaining.
Key words: pyrimidine bases, acyclonucleosides, phosphonium derivatives of pyrimidine bases, phosphonium synthesis of acyclonucleosides, heterocyclic bioregulators.
