Синтез, структура и реакционная способность N-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1Л. Методы получения тетразолов

1.1.1. Тетразол

1.1.2. 1 -Замещенные тетразолы

1.1.3. 2-Замещенные тетразолы

1.1.4. 5-Замещенные тетразолы

1.1.5. 1,5-Дизамещенные тетразолы

1.1.6. 2,5-Дизамещенные тетразолы

1.1.7. Соли тетразолия

1.2. Химические свойства тетразолов

1.2.1. Электрофильное замещение

1.2.2. Нуклеофильное замещение

1.2.3. Алкилирование

1.2.4. Ацилирование

1.2.5. Действие восстановителей, окислителей и термолиз

1.3. Применение тетразолов

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез N-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов

2.1.1. Синтез 1-цианопроизводных пуриновых и 9-цианопроизводных пиримидиновых оснований

2.1.2. Синтез 1-цианазолов

2.2. Гидролиз N-цианопроизводных пуриновых и пиримидиновых оснований

2.3. Гидролиз 1-цаназолов

Взаимодействие N-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов с азидом натрия

Взаимодействие 1,1 '-карбимидоилдиазолов с азидом натрия

Изучение характера лейкоцитарных реакций, развивающихся под влиянием цианоцитозина

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Исходные вещества для синтеза 1 (9)-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов и 1,Г-карбимидоилдиазолов Исходные вещества для изучения реакций 1(9)-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов и 1,1'-карбимидоилдиазолов с азидом натрия

Исходные вещества для изучения гидролиза 1-циан-азолов

Физико-химические исследования.

Синтез 1-цианазолов

Взаимодействие триметилсилильных производных пуриновых и пиримидиновых оснований с бромцианом

Взаимодействие натриевых солей пуриновых и пиримидиновых оснований с бромцианом Синтез 1,1 '-карбимидоилдиазолов Реакции 1(9)-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов с азидом натрия Реакции 1,1'-карбимидоилдиазолов с азидом натрия

Актуальность работы. Центральное положение в современной синтетической органической химии занимают исследования связанные с развитием методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием. В наибольшей степени это касается химии азолов, а также пиримидиновых и пуриновых оснований, играющих значительную роль в процессах жизнедеятельности, внося решающий вклад в механизмы наследственности, функционирования центральной нервной и ряда ферментных систем. В настоящее время на основе производных азолов, пиримидинов и пуринов созданы разнообразные высокоэффективные лекарственные средства, пестициды, регуляторы роста растений, реагенты для аналитической химии, полимеры обладающие повышенной термостабильностью.

В связи с постоянно возрастающей потребностью получения новых биологически активных соединений, изучение химических свойств реакци-онноспособных субстратов на основе азотсодержащих гетероциклических соединений является одной из актуальных задач современной синтетической органической химии. К числу таких реакционноспособных субстратов следует отнести N-цианопроизводные ароматических азотсодержащих гетероцик-лов.

В настоящее время взаимодействие нитрилов карбоновых кислот и N-цианамида с азотистоводородной кислотой и неорганическими азидами изучено достаточно основательно, в то время как аналогичные реакции N-цианопроизводных азотсодержащих гетероциклов не изучались. Разработаны методы синтеза и изучено взаимодействие 1-цианазолов с О- и N-нуклеофилами. Некоторые представители этого ряда были с успехом использованы в синтезе олигонуклеотидов, а также в качестве конденсирующих агентов в водной и органических средах при создании амидной и пирофос6 фатной связей. В целом же химические свойства N-цианазолов, как и N-цианопроизводных азотсодержащих гетероциклических соединений, практически не изучены.

Поэтому представляется перспективной разработка методов синтеза N-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов и изучение их взаимодействия с неорганическими азидами.

Работа выполнялась при финансовой поддержке Федеральной целевой программы "Интеграция" (проект К1124) и гранта Российского фонда фундаментальных исследований (01-04-48830).

Цель работы. Разработка методов синтеза 1-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов, систематическом изучении взаимодействия 1-цианазолов и 1-цианопроизводных пиримидиновых и пуриновых оснований с азидом натрия, изучении гидролитической устойчивости 1-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов, исследовании физико-химических и спектральных свойств впервые синтезированных соединений, а также оценке биологической активности некоторых из них.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза 1-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов, основанные на взаимодействии 1Н-формы, натриевых солей и триметилсилильных производных оснований с бромцианом. Для обсуждения возможных направлений реакции осуществлен квантово-химический расчет молекул силилированных пиримидиновых оснований.

Впервые систематически изучены реакции 1-цианопроизводных пири-мидинов и пуринов, 1-цианазолов и 1,1'карбимидоилдиазолов с азидом натрия. Найдена корреляция между электронноакцепторными свойствами гете-роцикла и временем реакции.

Осуществлен синтез ранее не известных 1-цианазолов, 1-цианопроизводных пиримидиновых оснований, 9-цианогуанина и 5-гетерилтетразолов. 7

Изучена гидролитическая устойчивость 1 -цианопроизводных пирими-диновых оснований. Показано влияние электронноакцепторных заместителей на скорость реакции.

Изучена кинетика гидролиза 1 -цианазолов в области рН 8-11. На основании полученных результатов рассчитаны эмпирические константы скорости гидролиза 1-цианазолов при 30 °С.

Изучен широкий спектр лейкоцитарных реакций у крыс, развивающихся под влиянием 1-цианоцитозина.

Практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных 1-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов и 5-гетерилтетразолов. Установлены физико-химические и спектроскопические характеристики семнадцати впервые синтезированных соединений, содержащих азольные, пиримидиновый и пури-новый гетероциклы.

Определена гидролитическая устойчивость 1-цианопроизводных пи-римидиновых и пуриновых оснований.

На основании кинетических исследований реакции гидролиза 1-цианазолов получены данные о гидролитической устойчивости 1 -цианазолов в водной среде.

Изучен характер лейкоцитарных реакций, проявившихся при введении цитозина и его цианового производного, свидетельствующих о влиянии обоих веществ на механизмы неспецифического и специфического иммунитета. Показано, что замещение в молекуле цитозина водорода в первом положении на цианогруппу, приводит к усилению иммунотропного эффекта.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 5 статей и 6 тезисов докладов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийской конференции молодых ученых "Современные про8 блемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2000г.), "Молодежной научной школе по органической химии" (Екатеринбург, 1998г., 1999г.), Международной научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 1999г.), а также на ежегодных научных конференциях Самарского государственного университета.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 128 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 25 рисунков, 173 литературные ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза и химическим свойствам производных тетразола. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные материалы автора.

выводы

1. Разработаны методы синтеза 1-цианопроизводных пиримидиновых оснований и 9-цианогуанина основанные на взаимодействии броман-гидрида циановой кислоты с натриевыми солями и триметилсилил-производными гетероциклических оснований. Осуществлен синтез ранее не известных 2-бензил-1-цианобензимидазола и 5(6)-нитро-1-цианобензимидазола взаимодействием 1Н-формы гетероцикла с бромангидридом циановой кислоты.

2. Впервые изучено взаимодействие N-цианопроизводных ароматических азотсодержащих гетероциклов с азидом натрия. Установлено, что в ходе этих реакций, протекающих по двухстадийному механизму, образуется 5-гетерилтетразолы. Показано, что время реакции уменьшается с увеличением акцепторных свойств заместителя при циано-группе.

3. Изучено взаимодействие 1,Г-карбимидоилдиазолов с азидом натрия. Показано, что в результате взаимодействия образуются 5-гетерилтетразолы. Установлена зависимость между электронноак-цепторными свойствами гетероцикла и временем реакции.

4. Впервые исследована гидролитическая устойчивость N-цианопроизводных урацила, тимина, цитозина и гуанина. Установлено что реакционная способность изменяется в ряду 1-цианоурацил > 1-цианотимин> 1-цианоцитозин > 1-цианогуанин.

5. Изучена кинетика гидролиза 1-цианазолов в области рН 8-11 и температуре 30°С. Рассчитаны эмпирические константы скорости гидролиза 1-цианазолов. Предложен механизм. Рассчитанные значения констант скорости щелочного гидролиза свидетельствуют, что реакционная способность 1-цианазолов падает в ряду: 1-циано-1,2,4

110 триазол > 1-цианоимидазол > 2-метил-1-цианоимидазол > 1-цианобензотриазол > 1 -цианобензимидазол

6. В результате экспериментальных исследований получено и охарактеризовано 17 неописанных ранее соединений, содержащих азоль-ные, пиримидиновый и пуриновый гетероциклы, строение и состав которых подтверждены результатами ИК, ЯМР спектроскопии и данными элементного анализа.

7. Изучен характер лейкоцитарных реакций, проявившихся при введении цитозина и его цианового производного, свидетельствующих о влиянии обоих веществ на механизмы неспецифического и специфического иммунитета. Показано, что замещение в молекуле цитозина водорода в первом положении на цианогруппу, приводит к усилению иммунотропного эффекта.

Ill

1. Общая органическая химия. И Под.ред. Кочеткова Н.К. М.: Химия. 1985. Т.8. С.429-488.

2. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. // М.: Высшая школа. 1993. С. 651.

3. Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы. // Успехи химии. 1994. Т.63. №10. С. 847-867.

4. Bladin I. J.А. : Ueber Verbindungen, welche sich vom Dicyanphenylhydrazin ableiten. II. //Ber. 1885. Bd. 18. S. 2907.

5. Колдобский Г.И., Островский B.A., Поплавский B.C. Успехи химии тетразолов. //Химия гетероцикл. соединений. 1981. №10. С. 1299.

6. Бенсон Ф.Р. Гетероциклические соединения. // Под.ред. Р. Эльдерфильда. М.: Мир. 1969. т.8.С. 7-87.

7. Гапоник П.Н., Каравай В.П. Простой синтез 1-аминотетразола. // Химия гетероцикл. соединений. 1983. №6. С. 841-842.

8. Гапоник П.Н., Каравай В.П. Синтез 1-замещенных тетразолов гетероциклизацией первичных аминов, ортомуравьиного эфира и азида натрия. // Химия гетероцикл. соединений. 1985. №11. С. 1521-1527.

9. Карнаухова Н.К., Ермакова М.И., Латош Н.И. Ы-ди(3-(5-тетразолил)этилен.бензиламин. Синтез и комплексообразующие свойства. //ЖВХО. 1979. Т.24. №3. С. 302-303.

10. Фаркаш И.,.Сабо И.Ф, Богнар Р., Силади JI. С-Нуклеозиды. И.Получение производных 2-р-0-рибофуранозилбензтиазола, 5-(3-D-рибофуранозилтетразола и 5-(3-1)-гликозил-1,3,4-оксадиазола. // Химия гетероцикл. соединений. 1978. №7. С. 893-896.

11. Bevan P.S., Ellis G.P., Wilson Н.К. The synthesis of some bischromones and the reaction of cyanomethyl esters with sodium azide. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. I. 1981. №9. P. 2552.

12. Верещагин Л.И., Филипова T.M., Болыпедворская Р.Л., Гаврилов Л.Д., Павлова Г.А. О взаимодействии ацетиленовых нитрилов с азидами. // ЖОрХ. 1984. Т20. №1 С. 142.

13. Grakauskas V., Albert A. Polynitroalkyltetrazoles. // J.Heterocycl.Chem. 1981. V.18. №7. P. 1477-1479.113

14. Фокин А.В., Студнев Ю.Н., Рапкин А.И., Комаров В.А., Вареникин О.В., Потарина Т.М. Синтез и некоторые свойства 5-фтординитрометил- и 5-дифторнитрометилтетразолов. // Изв. АНСССР.Сер.хим. 1981. №7. С. 1592-1595.

15. Martin D., Weise A. Cyansaureester. VII. Cyansaureester als Dipolarophile bei 1,3-Cycloadditionen. // Chem. Ber. 1966. Bd.99. №1. S. 317-327.

16. Grigat E., Piitter R., Miinlbauer E. Chemie der Cyansaureester. XI. Umsetzung von Cyansaureestern mit Verbindungen mit nucleophilem Kohlenstoff und 1,3-dipolaren Agenzien. // Chem. Ber. 1965. Bd.98. №12. S. 3777-3784.

17. Martin D., Weise A., Niclas H.-J., Rackow S. Cyansaureester. XV. Alkylierung und Acylierung nukleophiler Verbindungen durch Alkylcyanate. // Chem. Ber. 1967. Bd. 100. № 11. S. 3756-3766.

18. Jensen K.A., Due M., Holm A., Wentrup C. Alkyl Cyanates. VI. Chemical Reactions of Alkyl Cyanates. // Acta Chem. Scand. 1966. V. 20. №8. S. 20912106.

19. Duncia J.V., Pierce M.E., Santella J.B. Three synthetic routes to a sterically hindered tetrazole. A new one-step mild conversion of an amide into a tetrazole. // J.Org.Chem. 1991. V.56. №7. P. 2395-2400.

20. Moderhack D. Tetrazoles from N-(4-dimethylaminophenyl)nitrones and hydrogen azide. // J.Heterocycl.Chem. 1977. V.14. №5. P. 757-763.

21. Журкевич И.К., Герасименко Г.И. Синтез 2-метил-З-аминохиноксалина из изонитрозоадетона. //Химия гетероцикл. соединений. 1978. №10. С. 1425.

22. Pines S.H., Chemerda J.M., Kozlowski М.А. Cleavage of oximes with bisulfite a general procedure. // J.Org.Chem. 1966. V.31. №10. P. 3446-3447.

23. Saalfrank R.W., Lurz C., Hassa J., Danion D., Toupet L. 3,3-Diazido-2-cyanacrylsauremethylester: Synthese von vinylaziden, 4,5-dihydro-1 Я-tetrazol-5-ylidenen, oxazolen und N-cyaniminen. // Chem.Ber. 1991. Bd.124. №3. S. 595-608.114

24. Rault S., Sevricourt M., Robba M. Pyrrolol,2-a.thieno[3,2-e]pyrazines. // J.Heterocycl.Chem. 1981. V.l8. №4. P. 739-742.

25. Боднар B.H., Лозинский M.O., Пелькис П.С. Синтез 2,5-дизамегценных 1,3,4-оксадиазола и 1,4-дигидро-1,2,4,5-тетразина. // Укр.хим.журн. 1982. Т.48, №12. С. 1308-1311.

26. Смолий О.Б., Боварец B.C., Драч Б.С. Замещенные метилфосфониевые соли с имидоилхлоридной группировкой. // ЖОХ. 1986. Т.56. №12. С. 2802-2803.

27. Yu Kuo-Lang, Johnson R.L. Synthesis and chemical properties of tetrazole peptide analogues. //J.Org.Chem. 1987. V.52. №10. P. 2051-2059.

28. Lowe-Ma C.K., Nissan R.A., Wilson W.S. Tetrazolol,5-a.pyridines and furazano[4,5-bjpyridine 1-oxides. // J.Org.Chem. 1990. V.55. №12. P. 37553761.

29. Hegarty A.F., Mullane M. Stereospecific bimolecular displacement at a carbon-nitrogen double bond leading to open chain imidoyl azides. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1984. №14. P. 913.

30. Kadaba R.K. Role of protic and dipolar aprotic solvents in cycloaddition reaction involving anionic 1,3-dipoles. Action of inorganic azides on imidoyl chlorides. // J.Org.Chem. 1976. V.41. №6. P. 1073-1075.

31. Бомика 3.A., Андабурская М.Б., Пелчер Ю.Э., Дубур Г .Я. Некоторые реакции нуклеофильного замещения в ряду 2-хлор-З-цианопиридинов. // Химия гетероцикл. соединений. 1976. №8. С. 1085-1088.

32. Титов В.В., Кожокина Л.Ф. Реакция 2,2',3,3'-тетрахлор-6,6'-бихиноксалина с нуклеофильными реагентами. // Химия гетероцикл. соединений. 1977. №3. С. 414-416.115

33. Eloy F.J. Evidence for the existence of azidoximes. // J.Org.Chem. 1961. V.26. №3. P. 952-954.

34. Колдобский Г.И., Островский B.A., Гидаспов Б.В. Применение реакции Шмидта для получения тетразолов. // Химия гетероцикл. соединений. 1975. №6. С. 723-735.

35. Дашковская Е.В., Шиванюк А.Ф., Лозинский МО., Соколова Ю.А., Дьяченко О. А., Атовмян Л.О. Н Изв. АН СССР. Сер.хим. 1988. С. 2427.

36. Шиванюк А.Ф., Дашковская Е.В., Роженко А.Б., Лозинский М.О., Онищук Н.П., Букреев О.А., Дьяченко О.А., Атовмян Л.О. Бисарилимидоилхлориды дихлормалоновой кислоты и их превращения. // ЖОрХ. 1990. Т.26. №8. С. 1629-1638.

37. Смолий О.Б., Браварец B.C., Пироженко В.В., Драч Б.С. Циклоконденсации с участием N-замещенных имидоилхлоридов, содержащих фосфониевую группировку. // ЖОХ. 1988. Т.58. №11. С. 2465-2471.

38. Никонова И.В., Колдобский Г.И., Живич А.Б., Островский В.А. Тетразолы. XXVIII. Получение и свойства солей 2,3-дифенил-5-алкилтетразолия. //ЖОбщХ. 1991. Т.61. №9. С. 2104-2111.

39. Физер Л., Физер М. // Реагенты для органического синтеза. М. Мир. Т. IV. С. 105-106.

40. Константинченко А.А., Лященко П.И., Пожарский А.Ф. Гетероциклические аналоги плейадиена. 55. 2-Азидоперимидины: стабильность тетразольной формы. // Химия гетероцикл. соединений. 1981. №8. С. 1114-1117.

41. Мельников А.А., Соколова М.М., Первозванская М.А., Мельников В.В. Строение и реакционная способность азидосоединений. XI. Взаимодействие алкилазидов с нитрилами. // ЖОрХ. 1979. Т. 15. №9. С. 1861.116

42. Краюшкин М.М., Бескопыльный A.M., Злотин С.Г., Лукьянов О.А., Жулин В.М. Синтез тетразола из циановых эфиров и бензилазида в условиях высокого давления. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1980. №11. С. 2668.

43. Краюшкин М.М., Бескопыльный A.M., Злотин С.Г., Сон В.В., Вайнберг Н.Н., Лукьянов О.А., Жулин В.М. Синтез тетразолов из циановых эфиров и органических азидов в условиях высокого давления. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1982. N3. С. 640-645.

44. Краюшкин М.М., Бескопыльный A.M., Злотин С.Г., Сташина Г.А., Жулин В.М. Синтез тетразолов из органических нитрилов и азидов в условиях высокого давления. // Доклады АнСССР. 1981. С. 370-373.

45. Boyer J.H., Dunn J., Kooi J. Formimidoyl cyanide and isocyanide from azidacetonitrile by photolysis. // J.Chem.Soc., Perkin I. 1975. №18. P. 17431747.

46. Синицина А.Д., Пархоменко H.A., Марковский Л.Н. Присоединение триметилсилилазида к фенилизоцианату и бензонитрилу. // ЖОХ. 1977. Т.47. №1. С. 232.

47. Лазукина Л.А., Кухарь В.П. Присоединение триметилсилилазида к тригалогенацетонитрилам. // ЖОрХ. 1979. Т.15. №10. С. 2216-2217.

48. Воловенко Ю.М., Бабичев Ф.С. Синтез 6-оксипирролотетразолов. // Химия гетероцикл. соединений. 1977. №4. С. 557-558.

49. Singh Н., Bhutani К.К., Malhotra R.K., Paul D. Steroids and related studies. Part 49. 7a-aza-b-homo7a,7-<i.tetrazole analogues of progesterone and testosterone. // J.Chem.Soc., Perkin I. 1979. №12. P. 3166-3170.

50. Bardakos V., Sucrow W. Lactame aus l,5,6,7-tetrahydro-4H-indol-4-onen. // Chem.Ber. 1978. Bd.lll. №5. S. 1780-1788.

51. Lovelette C.A. 1,2,4-Triazines. Synthesis of selected members of the s-triazolo3,4-/.[l,2,4]triazine and tetrazolo[l,5-/][l,2,4]triazine. // J.Heterocycl.Chem. 1979. V.16. №3. P. 555-563.117

52. Madronero R., Vega S. Synthesis of triazolo4,3-d.-, tetrazolo[l,5-a]- and quinazolino[3,2-<f][ 1,4]benzodiazepines. //J.Heterocycl.Chem. 1978. V. 15 №7. P. 1127-1129.

53. Rees C.W., Reeves D.L., Storr R.C. The imputed formation of 1,2,3-triazoles, triazines, and triazepines from hydrazinobenzoquinolines and nitrons acids. // J.Chem.Soc., Perkin I. 1976. №20. P. 2178-2182

54. Pearce D.S., Locke M.J., Moore H.W. Thermal rearrangement of 2,3-diazido-1,4-quinones to 2-AzR-3-cyano-l,4-quinones. // J.Amer.Chem.Soc. 1975. V.97. №21. P. 6181-6186.

55. Cambie R.C., Hayward R.C., Rulledge P.S., Smith-Palmer Т., Woodgate P.D. Reaction of thallium(I)azide and iodine with alkenes. // J.Chem.Soc., Perkin I. 1976. №8. P. 840-845.

56. Moorthy S.M., Devaprabhakara D. Addition of iodine azide to C-9 and C-10 medium ring dienes. // Tetrah. Lett. 1975. №4. P. 257-260.

57. Гапоник П.Н., Григорьев Ю.В., Каравай В.П. Амидины в синтезе тетразолов. //Химия гетероцикл. соединений. 1985. №4. С. 566-567.

58. Горбатенко В.И., Фетюхин В.Н., Мельниченко И.В., Самарай Л.И. Случай азидотропии. //ЖОрХ. 1976. Т.12.№12. С. 2629-2630.

59. Katritzky A.R., Fan W.-Q., Greenhill V. 4-(Benzotriazol-l-yl)-6 H-benzoc.tetrazolo[l,5-e][ 1,2,5]triazepine, a new heterocyclic ring system formed by novel benzotriazole ring opening. // J.Org.Chem. 1991. V.56. №3. P. 1299-1301.118

60. Чураков A.M., Иоффе С.Л., Кузьмин B.C., Стреленко Ю.А., Стручков Ю.Т., Тартаковский В.А. Необычное превращение аминоазидофуразана в Na-соль 1-окси-5-цианотетразола. //Химия гетероцикл. соединений. 1988. №12. С. 1666-1669.

61. Lippmann Е., Konnecke A. 2-Aryltetrazole synthese und eigenschaften. // Z.Chem. 1976. Bd.16. №3. S. 90-100.

62. Hassaneen H.M., Fahmi A.A., Abdelhamid H., Yassin A.A., Shawali A.S. Synthesis of some triazole, tetrazole, and tetrazine derivates from N-(3-naphthalenesulfonylbenzohydrazidoyl chlorides. // J.Heterocycl.Chem. 1984. V.21. №3. P. 797-800.

63. Kaihoh Т., Itoh Т., Yamaguchi K., Ohsawa A. First synthesis of 1,2,3,4-tetrazine. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1988. №24. P. 1608-1609.

64. Живич А.Б., Колдобский Г.И., Островский В.А. Соли тетразолия. // Химия гетероцикл.соединений. 1990. №12. С. 1587-1599.

65. Messmer A., Gelleri A., Hajos G. //Tetrah.Lett. 1986. V.42. P. 4827.

66. Семенов В.В., Богданов B.C., Эльянов Б.С., Мельникова Л.Г., Шевелев

67. С.А., Жулин В.М., Файнзильберг А.А. Кватернизация тетразолов подвысоким давлением и установление строения четвертичных1тетразолиевых солей методом ЯМР С. // Химия гетероцикл.соединений. 1982. №8. С. 1118-1124.

68. Carbony В., Carrie R. Cycloaddition d'azides aux sels de nitrilium obtention de sels tetrazolium et de tetrazolines. // Tetrahedron. 1984. V.40. N20. P. 41154126.

69. Щипанов В.П. Производные тетразола. 24. 1- и 2-метилтетразолилсодержащие соли тетразолия. О природе окраски солей тетразолия. // Химия гетероцикл.соединений. 1980. №1. С. 111-114.

70. Щипанов В.П. Производные тетразола. 26. Соли 2-арил-3-(п-диметиламинофенил)-5-фенилтетразолия. // Химия гетероцикл. соединений. 1981. №7. С. 987-990.119

71. Живич А.Б., Мызников Ю.Е., Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы. XXV. Соли тетразолия новые катализаторы межфазного переноса. //ЖОХ. 1988. Т.58. №8. С. 1906-1913.

72. Колдобский Г.И., Живич А.Б., Островский В.А. Соли тетразолия -катализаторы межфазного переноса. // ЖОХ. 1992. Т.62. №1. С. 3-14.

73. Kohn Н., Benrovic S.J., Olafson R.A. Dependence of mechanism on pH for deuterium hydrogen exchenge in 1 -methyltetrazole-5-<i. Transition metal ion catalysis of a deprotonation process. // J.Amer.Chem.Soc. 1972. V.94. №16. P. 5759-5 765.

74. Гапоник П.Н., Григорьев Ю.В., Корень A.O. Прямое иодирование 1-алкилтетразолов удобный способ получения 1-алкил-5-иодтетразолов. // Химия гетероцикл.соединений. 1988. №12. С. 1699.

75. Moody С.J., Rees C.W., Young R.G. Generation and reaction of N-(a-lithioalkyl)tetrazoles. //J.Chem.Soc., Perkin Trans.I. 1991. №2. P. 323-327.

76. Каравай В.П., Гапоник П.Н. Аминометилирование 1-метилтетразола. // Химия гетероцикл.соединений. 1985. №4. С. 564.

77. Гапоник П.Н., Каравай В .П., Давшко И.Е., Дегтярик М.М., Богатиков А.Н. Синтез и свойства фениленбис-1//-тетразолов. // Химия гетероцикл. соединений. 1990. №11. С. 1528-1532.

78. Каравай В.П., Гапоник П.Н. Аминометилирование 1-R-тетразолов. // Химия гетероцикл.соединений. 1991. №1. С. 66-71.

79. Sakai S., Kubo A., Hamamoto Т., Wakabayashi M., Takahashi K., Ohtani Y., Haginiwa J. Gardneria alkaloid III. On the absolute configuration of gardnerine. // Tetrah. Lett. 1969. №19. P. 1489-1492.

80. Huffman J.W. Studies on resin acids. VI. Synthesis of (+)-4-epidehydroabietic acid. //J.Org.Chem. 1970. V.35. №9. P. 3154-3156.

81. Bartels-Keith J.R., Mohoney J.B., Puttick A.J. Elimination reactions of a-substituted thymines derived from tautomeric heterocyclic thiols and selenols. // J.Org.Chem. 1985. V.50. №7. P. 1985.

82. Ren-Hua Jin, Nishikubo T. New ring opening reaction of epoxides with chloro-substituted aromatic and heteroaromatic compounds. // Synthesis. 1993. №1. P. 28-30.

83. Hanley R.N., Ollis W.D., Ramsden C.A., Smith I.S. Cyclic mezoionic compounds. Part 19.The reaction of 5-ethoxy-l,2,3,4-tetrazolium and 5-ethoxy-1,2,3,4-thiatriazolium tetrafluoroborates with nucleophiles. // J.Chem.Soc., Perkin I. 1979. №3. P. 744-746.

84. Henry W. Altland. Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines. // J.Org.Chem. 1976. V.41. №21. P. 3395-3399.

85. Зырянов B.A., Постовский И.Я., Ниренбург В.Я., Русинов B.JI. Конденсация 1-арил-5-метилтетразолов с альдегидами. // Химия гетероцикл.соединений. 1978. №3. С. 416-417.

86. Gelleri A., Mesmmer A., Nagy S., Radics L. The stereochemistry and mechanism of the ring opening reaction of 3-ariltetrazolopyridinum salts and their v-triazoloanalogues. // Tetrah.Lett. 1980. V.21. №7. P. 663-667.

87. Jasek Stawinski, Toyohara Hozumi, Saran Narang. Bebzoyltetrazole: a mild benzoylating reagent for nucleosides. // J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1976. №7. P. 243-244.

88. Щипанов В.П., Сидоров E.O., Поденко Л.С., Кадочникова Г.Д. Производные тетразола. XIX. Синтез и свойства 1-(2-метилтетразолил-5)1213,5-дифенилформазана и вердазила. // Химия гетероцикл.соединений. 1978. №7. С. 991-995.

89. Лукьянов О.А., Шлыкова Н.И. Метилирование 1-окситетразолов. // Изв. АН СССР. 1984. №1. С. 181-184.

90. Бузилова С.Р., Шульгина В.М., Гареев Г.А., Верещагин Л.И. Синтез и свойства 2-алкил-5-этинилтетразола. // Химия гетероцикл.соединений.1980. №6. С. 842-847.

91. Корень А.О., Гапоник П.Н. Простой способ N-алкилирования 5-R-тетразолов mpera-бутиловым спиртом. // Химия гетероцикл.соединений. 1990. №11. С. 1574-1575.

92. Китаева В.Г., Ишметова Р.И., Латош Н.И., Воронина Н.М. Алкилирование 5-замещенных тетразолов основаниями Манниха. // Химия гетероцикл.соединений. 1984. №6. С. 851-853.

93. Бузилова С.Р., Шульгина В.М., Сакович Г.В., Верещагин Л.И. Синтез винильных производных тетразола. II Химия гетероцикл.соединений.1981. №9. С. 1279-1282.

94. Твердохлебов В.П., Целинский И.В., Васильева Н.Ю., Поляков Б.В., Фролова Г.М. Алкилирование анионов замещенных тетразолов и 1,2,4-триазолов производными ферроцена. //ЖОрХ. 1980. Т. 16. №1. С. 218-222.

95. Островский В.А., Широбоков И.Ю., Колдобский Г.И. Тетразолы. VIII. Кинетика и соотношение продуктов реакции алкилирования солей замещенных 5-фенилтетразолов диметилсульфатом в ацетонитриле. // ЖОрХ. 1981. Т. 17. №1. С. 146-151.

96. Широбоков И.Ю., Островский В.А., Колдобский Г.И. Тетразолы. VI. Влияние природы катиона на кинетику и соотношение продуктов реакции алкилирования солей 5-фенилтетразола диметилсульфатом в ацетонитриле. //ЖОрХ. 1980. Т. 16. №4. С. 788-792.

97. Широбоков И.Ю., Островский В.А., Колдобский Г.И. Тетразолы. VII. Кинетический изотопный эффект реакции, алкилирования 5-фенилтетразола диметилсульфатом-^ в ацетонитриле. // ЖОрХ. 1980. Т.16. №10. С. 2145-2149.

98. Целинский И.В., Мельников А.А., Варягина Л.Г., Жигадлова И.Г. Синтез N-оксиметильных производных 5-замещенных тетразолов. // Химия гетероцикл.соединений. 1983. №3. С. 415-418.

99. Huisgen R., Sauer J., Sturm H., Markgraf J. Die bildung von 1,3,4-oxadiazolen bei der acylierung 5-substituierter tetrazole. // Chem. Ber. 1960. Bd.93. S. 2106-2124.

100. Мызников Ю.Е., Колдобский Г.И., Васильева И.Н., Островский В.А. Тетразолы. XXV. Получение и химические свойства N-бензоилтетразолов. // ЖОрХ. 1988. Т.24. №7. С. 1550-1555.

101. Осипова Т.Ф., Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы. XIX. Ацилирование тетразолов в условиях межфазного катализа. // ЖОрХ. 1984. Т.20. №11. С. 2468-2473.

102. Колдобский Г.И., Никонова И.В., Живич А.Б., Островский В.А., Поплавский B.C. Тетразолы. XXIX. Имидоилирование 5-арилтетразолов в условиях межфазного катализа; образование 3#-1,3,4-бензотриазепинов. // ЖОбщ.Х. 1992. Т.62. №1. С. 194-198.

103. Иванова С.Э., Колдобский Г.И., Островский В.А. Образование замещенных 1,2,4-триазолов и 3#-1,3,4-бензотриазепинов из 5-арилтетразолов и N-арилбензимидоилхлоридов. // Химия гетероцикл.соединений. 1993. №7. С. 907-912.

104. Huisgen R., Sturm Н., Seidel М. Weitere reaktionen der tetrazole mit elektrophilen agenzien. // Chem. Ber. 1961. Bd.94. №6. S. 1555-1562.123

105. Butler R.N., Shelly D.P. Oxidative fragmentation of 3-aryl-l-(tetrazol-5'-yl)triazenes: a new route to aryl diazocyanides. // Tetrah. Lett. 1985. V.26. №28. P. 3401-3403.

106. Шурухин Ю.В., Клюев H.A., Грандберг И.И. Аналогии в реакциях термолиза и масс-спектрометрической фрагментации тетразолов. // Химия гетероцикл.соединений. 1985. №6. С. 723-741.

107. Клюев Н.А., Шурухин Ю.В., Кончиц В.А., Грандберг И.И., Русинов

108. B.JI, Зырянов В.А., Постовский И .Я. Исследование термолиза 5-метил-1-фенилтетразола комплексным методом дериватографии и масс-спектрометрии. //Химия гетероцикл.соединений. 1980. №2. С. 265-271.

109. Шурухин Ю.В., Клюев Н.А., Грандберг И.И., Кончиц В.А. Термические реакции 1-арил-5-метилтетразолов. // Химия гетероцикл.соединений. 1984. №10. С. 1422-1427.

110. Ornstein P.L., Arnold M.B., Allen N.K., Bleisch Т., Borromeo P.S., Lugar

111. Marsham P.R., Wardleworth J.M., Boyle F.T., Hennequin L.F., Kimbell R., Brown M., Jackman A.L. Design and synthesis of potent non-polyglutamatable quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors. // J. Med. Chem. 1999. V.42. №19. P. 3809-3820.

112. Сенов П.JI. Фармацевтическая химия. // М.: Медицина. 1978. С. 370.124

113. Olins G.M., Smits G.J., Koepke J.P., Huang H.C., Reitz D.B., Manning R.E., Blaine E.H. In vivo pharmacology of SC-51316, a nonpeptidic angiotensin II receptor antagonist. // Am. J. Hypertens. 1993. V.6. №7. Pt. 1. P. 619-625.

114. Осипова Т.Ф., Колдобский Г.И., Островский B.A., Мызников Ю.Е. Тетразолы. 20. Соли тетразолия в межфазном катализе. // Химия гетероцикл.соединений. 1985. №6. С. 841-845.

115. Пурыгин П.П., Паньков С.В. Синтез N-цианазолов. // ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 6. С. 934-936.

116. Becker G.O., Eisenschmidt V. Darstellund und Reaktionen von 1-Carbamoyl-l,2,4-triazol und l,r-Carbimidoyl-bis-(l,2,4-triazol). // J. prakt. Chem. 1973. Bd. 315. N4. S. 640-648.

117. Паньков С.В. Синтез и исследование свойств 1-цианазолов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук: 02.00.03, Защищена 07.02.97; Утв. 04.07.97., Самара, 1997, С. 45-56.

118. MacCordick J. Reactions des halogenures de cyanogene en chimie minerale. // Bull. Soc. Chim. France. 1973. №1. P. 55-70.

119. Martin D., Weise A. Cyansaureester. X. Spaltung tertiarer Aminofunktionen durch Bromcyan und Cyansaure-arylester. Eine Erweiterung der v. Braun-Reaktion. // Chem. Ber. 1966. Bd.99. N10. S. 3367-3383.125

120. Reimlinger H., Noels A., Jadot J., Van Overstraeten A. Reaktionen von natrium-pyrazolen. // Chem. Ber. 1970. Bd.103. S. 1954-1959.

121. Щавелева И.Л., Смирнов И.П., Кочеткова С.В., Цилевич Т.Л., Хорлин А.А., Готтих Б.П., Флорентьев В.Л. Соединения, подобные ацикловиру. II. Синтез ациклических аналогов 2'-дезоксинуклеозидов. // Биорганическая химия. 1988. Т. 14. №6. С. 824-827.

122. Паньков С.В., Белякова Н.А., Вишняков В.В. Синтез N-циано-производных пиримидиновых и пуриновых оснований. // Тез. докл. "Молодежной научной школы по органической химии". Екатеринбург. 1999. С. 28.

123. Новиков М.С. Синтез и противовирусные свойства ненасыщенных производных пиримидиновых ациклонуклеозидов. Дисс. канд. наук. Волгоград. 1995. С. 90-92.

124. Беллами Л. // Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Ин. Лит. 1963. С.377-381.

125. Zinner G.,Vollrath R. Addition bifunktioneller Carbonsaurechloride an Carbodiimide und einige Folgereaktionen. // Chem. Ber. 1970. Bd. 103. №3. S. 766-768.

126. Ochi K., Miyamoto K., Miura Y. A facile synthetic method for pyrimidine acyclonucleoside derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1985. V.33. №4. P. 17041706.

127. Ogilvie K.K., Hamilton R.G., Gillen M.F. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy.methyl]guanine. // Can. J. Chem. 1984. V.62. №1. P. 16-21.126

128. Martin J.C., Jeffrey G.A. Acyclic analogues of 2'-deoxynucleosides related to 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl.guanine as potential antiviral agents. // J. Med. Chem. 1985. V. 29. №3. P. 358-362.

129. Кочеткова C.B., Цилевич Т.JI., Смирнов И.П. и др. Соединения, подобные ацикловиру. I. Синтез "полных" ациклических аналогов нуклеозидов. // Биорганическая химия. 1988. Т. 14. №6. С. 820-823.

130. Дяткина Н.Б., Атражева Е.Д., Александрова Л.А., Краевский А.А. и др. Синтез новых терминаторных субстратов ДНК-полимераз-нуклеозид-5'-трифосфатов с модифицированным углеводным остатком. // Биорганическая химия. 1988. Т.14. №6. С. 815-819.

131. Ferris J. P., Huany C.-H. N-Cyanoimidazole and diimidazole imine: warter-soluble condensing agents for the formation of the phosphodiester bond. // Nucleosides&Nucleotides. 1989. V. 8. №3. P. 407-413.

132. Общая органическая химия. // Под.ред. Н.К.Кочеткова. М.: Химия. 1985. Т.8. С. 447.

133. Пожарский А.Ф.,Гарновский А.Д., и др. Успехи химии имидазола. // Усп. хим. 1966. Т.35. Вып.2. С. 278-279.

134. Otting W. Infrarotsspektren reaktiosfahiger N-Acyl-Verbindungen // Ber. 1956. Bd.89. №8. S. 1941.

135. Симонов A.M., Гарновский А.Д.,и др. О некоторых превращениях систем, содержащих имидазольное кольцо. III. Действие оснований на соли 1М-метил-1\Р-(2,4-динитрофенил)- имидазолия. // ЖОХ. 1963. Т.ЗЗ. №2. С. 571.

136. Марч Д. // Органическая химия. М.: Мир, 1987. Т.З. С. 331.

137. Becker H.G.O., Eisenschmidt V Darstellung und Reactionen von 1-Carbamoyl-1,2,4-triazol und l,r-Carbimidoyl-bis-(l,2,4-triazol). // J.pract.Chem. 1973. Bd. 315. №4. S. 640-648.127

138. Staab H.A. Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie. IV. Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden). // Angew. Chem. 1962. Bd.74. №12. S. 407-418.

139. Stark G.R. Reactions of cyanate with functional groops of proteins. III. Reactions with amino groups and carboxyl groups. // Biochemistry. 1965. № 4. P. 588-595.

140. Staab H.A., Seel A. Reaktionsfahige heterocyclishe Amide der Kohlensaure III. N,N'-Carbonyldibenzimidazol und N,N'-Carbonyldibenztriazol. // Liebigs Ann.Chem. 1958. Bd. 612. № 1-3. S. 187-193.

141. Пурыгин П.П., Вишняков В.В., Белякова Н.А., Паньков С.В. Синтез 1-(тетразол-5'-ил)производных пиримидиновых оснований. // Вестник СамГУ. 1999. №4(12). С. 108-110.

142. Розин М.В. // Клетка и неспецифическая сопротивляемость организма. Л. Наука. 1967. С. 143.

143. Петруша Н.Я., Милиневская В.А., Попова В.Е. Изучение общетоксических и органотропных свойств 6-азацитидина. // Компоненты нуклеиновых кислот. Рига. 1989. С. 72.

144. Сакович Т.С., Конюхов В.Н., Ларина Е.В., Аношина Г.М. Синтез и изучение противоопухолевой и противовирусной активности а-амино-, а-оксидифосфоновых кислот в ряду пуринов и пиримидинов. // Компоненты нуклеиновых кислот. Рига. 1989. С. 37.

145. Власов В.В. Производные олигонуклеотидов как потенциальные ген-направленные биологически активные вещества. // Компоненты нуклеиновых кислот. Рига. 1989. С. 9.

146. Волосюк Т.П. Удобный способ синтеза нуклеозидов. // Компоненты нуклеиновых кислот. Рига. 1989. С. 30.

147. Кашкин А.П., Рацино Е.В., Богданова Т.Я. Имунномодуляторы нуклеозидной природы. // Компоненты нуклеиновых кислот. Рига. 1989. С. 62.128

148. Цилевич Т.Л., Кочеткова С.В., Щавелева И.Л. Ациклические аналоги нуклеозидов, синтез и противовирусная активность. // Компоненты нуклеиновых кислот. Рига. 1989. С.45.

149. Harnden M.R., Jarvest R.L., Bacon Т.Н., Boyd M.R. Synthesis and antiviral activity of 9-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)but-l-yl.purines. // J.Med.Chem. 1987. Y.30. №9. P.1636-1642.

150. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. // Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск. Наука. 1989. С. 344.

151. Берчану Ш. // Клиническая гематология. Бухарест. 1986. С. 1221.

152. Герасимов З.М., Казачков В.И., Журков B.C. Особенность реакций взаимодействия лейкоцитарных клеток крыс при эмбриотоксическом действии химических соединений. // Гигиена и санитария. 1983. №11. С. 50-52.

153. Физиология лейкоцитов человека. // Под.ред. А.Я. Алмазова. Л.:Наука. 1979. С. 232.

154. Лидак М.Ю. Нуклеозидные препараты в медицине. // Компоненты нуклеиновых кислот. Рига. 1989. С. 8.

155. Руководство по неорганическому синтезу // Под ред. Брауэра П. М: Мир. 1985. Т 2. С. 95.

156. Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов М.К.// Практикум по органической химии, М.: Высш.шк. 1991. С.48.

157. Справочник химика. / Под ред. . Б.П. Никольского. М.: Химия, 1964. Т. З.С. 175.

158. Спиридонов В.П., Лопаткин А.А., Математическая обработка физико-химических данных. М.: МГУ. 1970. С. 94-100.