Синтез и исследование свойств 1-цианазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГб од

2 7 ЛНВ 1997

На правах рукописи

ПАНЬКОВ СЕРГЕЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ 1-ЦИАНАЗОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Самара - 1996

Работа выполнена в Самарском государственном университете

Научный руководитель: заслуженный деятель науки и техники РФ,

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор Моисеев И.К. Доктор химических наук, профессор Шибнев В А.

Ведущая организация: Институт молекулярной биологии

Защита диссертации состоится " 7 " февраля 1996 г. в И00 часов на заседании диссертационного совета К 063.94.03 в Самарском государственном университете по адресу: 443011, г.Самара, ул. академика Павлова, '1, химический факультет, ауд. 203

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарскогс государственного университета

Автореферат разослан " 4 " января 1996 г.

Ученый секретарь

доктор химических наук, профессор Пурыгин П.П.

им. Энгельгардга РАН

диссертационного совета канд. химических наук.

Блатов В А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Центральное положение в современной синтетической органической химии занимают исследования в разработке новых реагентов в активации различных функциональных групп молекул. Значительный интерес с этой точки зрения представляют ЫД^'-ацилдназолы - гетероциклические амиды угольной, тиоугольной, сернистой и серной кислот, свойства которых изучаются в течение ряда лет на кафедре органической химии Самарского государственного университета.

Ранее М,Ы'-ацилдиазолы были успешно применены для синтеза амнноацильных производных нуклеозидов, нуклеотидов, тРНК, пуклеозиддифосфатсахаров и ряда других важнейших природных и биологически активных соединений.

В связи с постоянно возрастающей потребностью получения новых биологически активных соединений поиск эффективных активирующих агентов гшя репю- и стереоспецифического синтеза остается одной из актуальных задач и и настоящее время.

Данные последних лет по исследованию химических свойств -алогенанпщридов циановой кислоты показали, что эти соединения могут быть (спользованы наряду с М.Ы'-ацилдиазолами в синтезе ряда биологически цстивных соединений, однако в отличии от последних они обладают более >ысокой гидролитической устойчивостью. Поэтому представляется 1ерспекгивным синтез 1-цианазолов - гетероциклических амидов циановой сислоты и изучение возможности их использования в реакциях рансацилирования.

Цель диссерташюннон работы: разработка методов синтеза 1-цианазолов; 1ыявление закономерностей взаимодействия 1-Н-форм, 1-тримепшсилильных гроизводных и натриевых солей азолов с бромцианон; систематическое (сследование физико-химических свойств 1-цианазолов; изучение кинетики идролиза 1-цианазолов с целью выявления различных факторов, определяющих идролитическую устойчивость последних при различных рН и температуре; спользование 1-цианазолов в реакциях трансацилирования в качестве аналогов

К.Ы'-ацнлдиазолов на примере ацшшрования аминов и метиловых эфиров аминокислот.

Научная новизна работ. Разработаны методы синтеза ряда новых 1-циан-азолов на основе реакций 1-Н-формы, 1-тримегилсилилпроизводных и натриевых солей азолов с бромангидридом циановой кислоты. Дано теоретическое объяснение направлений протекания реакций.

Впервые изучена кинетика гидролиза 1-цианазолов в области рН 2-11 и температурном интервале 25-60°С. На основании полученных результатов рассчитаны эмпирические константы, константы второго порядка щелочного гидролиза и термодинамические параметры реакции. Найдена корреляция между структурой 1-цианазола и его устойчивостью. Приведена сравнительная характеристика гидролитической устойчивости 1-цианазолов и НМ'-ацил-дназолов. Осуществлен квантово-механический расчет молекул 1-цианазолов и на основании полученных данных приведена интерпретация результатов кинетических исследований.

Впервые разработаны методы синтеза анилидов алифатических карбоновых кислот с использованием 1-цианазолов. Показано, что скорость реакции карбоновой кислоты с 1-цианазолом коррешфуег с акцепторными свойствами гетероциклического радикала . Предложен механизм реакции.

Впервые разработаны методы синтеза дипептидов с использованием 1-цн аназолов.

Практическая ценность работы. Разработаны простые и доступные метода синтеза 1-цианазолов. Наличке в их структуре химически активны; функциональных групп позволит их использовать в качестве полупродукте:; п?! синтезе различных классов органических соединений.

На основании кинетических исследований реакции гидролиза 1-цианазоло получены данные о гидролитической устойчивости 1-цианазолов в водной сред< Определена область рН максимальной устойчивости 1-цианазолов; выявлен влияние гидроксид-ионов, а также структуры 1-цианазолов на скорост гидролиза. Эти результаты позволят эффективно использовать 1-цианазолы реакциях различного типа в водно-органической или водной средах.

Разработаны методы ацилирования аминов карбоновыни кислотами в присутствии 1-цианазолов.

Осуществлен синтез дипептидов из метиловых эфнров и Ы-замещенных аминокислот с использованием 1-цианазолов. Определены оптимальные условия реакции.

Апробация работы н публикации. Основные результаты работы представлялись на Всероссийской конференции "Биоповреждения в промышленности" (Пенза, 1994 г.); XX Самарской областной межвузовской студенческой научной конференции (Самара, 1994 г.), VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996 г.), на ежегодных научных конференциях молодых ученых и специалистов (СамГУ, 1994-1996 г.). По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в центральной печати.

Структура и объем диссертации : Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Она изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу, 66 рисунков, 191 ссылку на работы отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Разработка методов синтеза 1-цианазолов

С целью получения конденсирующих агентов с высокой гидролитической устойчивостью нами осуществлен синтез ряда 1-цианазолов.

1.1. Взаимодействие азолов с броыцианом

Взаимодействие азола с бромцианом осуществлялось по следующей схеме:

2 НГ Н + ВгСЫ ——:-. > Н1-С=М - [ШН2]+ Вг"

|.у С^илиСНОэД 21

Ш= нющалш-1-ил(1,У1);2-метияи*о1дазсш-1-ил(ПЛг11); бешнмцдазал-1-ил(1П,\П11); 1Д,4-грнаэал-1 -ил (IV,IX); 1,2,3 -бензотрназол-1 -ил (У,Х),

Реакции проводили в среде абсолютного апротонного растворителя 'бензол, хлороформ) при нагревании. Анализ продуктов реакции показал, что из

б

всех азолов (I-V) только иыидазол (I), 2-ыетигашидазол (II) и бензиыидазол (III) приводят к необходимым 1 -цианазолам (VI-VIII) с выходами 85%, 96% и 76% соответственно. Реакция 1,2,4-триазола (TV) и бензотриазола (V) не останавливается на стадии образования 1-циано-1,2,4-триазола (IX) и 1-цнано-бешотрназола (X), а идет дальше с образованием 1,1 '-харбиминобис-О,2,4-триазола) (XI) и 1,1'-карбимииобисбензотриазола (XII) с выходами 74% и 80% соответственно.

Образование 1,Г-карбиминобисазола в реакции азола с бромцианом определяется соотношением скоростей образования 1-цианазола и его последующей реакцией с 1-Н-формой азола. Для соединений (1-И1) скорость первой стадии выше и как следствие основным продуктом выступает 1-цианазол. Высокая скорость второй стадии для соединений (IV,V) приводит к образованию преимущественно 1,Г-карбиминобисазола. Такое различие в поведении азолов (1-111) и (IV,V) в реакции с бромцианом объясняется большей кислотностью соединений (IV,V) (рК. 10, 8.2), чем (1-111) ( рК» 14.5, 14, 13.2) и как следствие высокой скоростью присоединения по тройной связи образующегося 1-циан-азола.

Для того, чтобы исключить возможность атаки 1-Н-формы азола на вновь образовавшийся 1-цианазол нами в реакции с бромцианом были использованы 1-тримегилсилильные производные 1,2,4-триазола (I), бензотриазола (II), имидазола (III) и 2-метилимидазола (IV):

Ht-C=N + HtH

IX, х

Ht-C-Ht XI. XII

1.2. Взаимодействие 1-триметилсилилзамещенных гетероциклов с броыцканом

Ht-Si(CH3)3 + BrCN 11V

С6Н6,80°С

Ht-C^N ♦ (СНз)з51Вг 3 Will

Ht= 1,2,4-триазол-1-ил(1Л0; 1,2,3-бензотриазол-1-ил(И,\Т), имидазол-1-ил (III.VII); 2- метили ми дазол-1 -ил (IV,VIII).

Реакцию проводили в среде абсолютного бензола, где 1-триметилснлильные роизводные (I-IV) легко растворимы. 1-Триметилснлил-1,2,4-триазол (I) при ипячении в смеси с броыцианом в течении 1 часа ведет к образованию 1-циано-,2,4-триазола (III) (выход 73%). Реакция 1-тримегилсилнлбензотриазола OD с ромцнаном в более жестких условиях: в толуоле при многочасовом нагревании с дала результата.

1-Тримегилсилильные производные имидазола (III) и 2-метнлимидазола IV) в аналогичных условиях дают 1-цианопронзводные (VII, VIII) с выходами 1% и 83% соответственно. Данный способ получения 1-цианимндазола и 1-циано-:-мстилимидазола не имеет явных преимуществ перед методом, описанным в |азделс 1.1. Он будет, вероятно, необходим для получения 1-цианимидазолов с ильными акцепторными заместителями, для которых 1-Н-форма замещенного 1мидазола будет обладать повышенной кислотностью и метод, описанный в юзделе 1.1., будет мало эффективен.

I-Цианобензотриазол удалось получить взаимодействием натриевой соли 1ензотриазола с бромцианом:

Реакция проводилась гетерогенно при комнатной температуре в бсолютном хлороформе в течение 24 часов. Выход 1-цианобензотрназола оставил 60%. Исследования показали, что наряду с образованием целевого [родукта в значительном количестве образуется 1,Г-карбиминобисбензотриазол выход 35%).

Аналогичная реакция натриевой соли 1,2,4-триазола с бромцианом [риводила к 1,Г-карбннинобис-(1,2,4-триазолу) с 78% выходом. Образование

1.3. Взаимодействие натриевых солей азотсодержащих гетероциклов с бромцианом

C^N

1,1'- карбиыинобисазолов обусловлено тем, что на стадии образования натриевых солей азолов возникает смесь, содержащая натриевые соли (1, II) и Н-формы гегероциклов. Последние в реакции с образующимися 1-цианопроизводными (III, IV) превращаются в 1,1'- карбиминобисазолы (V, VI):

ЫН

НГ В ™ > НК^м НЬС -Ш

кон 1,н №Вг ni.iv V, VI

Ш= 1,2,3-бензотриазол-1 -ил (I ДН.У); 1,2,4- триазол- 1-ил (II,IV,VI).

2. Изучение кинетики гидролиза 1-цианазолов в водной среде 2.1. Гидролиз 1-цианазолов в водной среде в области рН 7-12 в изотермических условиях

Для объяснения кинетических закономерностей щелочного гидролиза 1-цианазолов нами предложена следующая схема децианирования:

1. НЮ^+ОН"^ НУ кч

?Н. ? -VI

X

2. Ж-С^+НоО-^

он о

НЬС=ЫН Н{-С-ЫН2 VI

Кг

УЬХ!

НМ=С=0 + Н20—С02+ЫН3 N=0 =0+2Н20—-НСО3 + ЫН3

Ж = ныидазол-1-ил (I,VII), бснзнмндазол-1-ил(НУШ), ^¿-триазол-ЬилЩ^К), 1 Д,3-6еизотриазод-1-ил (IV ¡К),2- истилимидазол-1-нл (V,Х1)

Такой путь гидролиза 1-цианазолов подтверждается рядом литературных данных и проведенных нами предварительных исследований.

В соответствии с приведенной схемой изменение концентрации 1-цианазола в кинетическом опыте, при условии образования мета стабильного промежуточного продукта (VI), описывается уравнениями (2.1-2.4).

de« dt

= кэс- (2-1) ; ka^k^o+koH-CoV (2.2)

i^-gs <Z3, ; кон.=£| (24)

Здесь kg-эмпирическая копстапта скорости гидролиза; - константа спонтанного гидролиза; Кон"-константа осорости гидролиза, катализируемого гидрокащионами; Cqh" "концентрация гндроксид-ионов; q -концентрация азола; г^Лг - порядки реакции покаадому компоненту.

Изучение кинетики гидролиза 1-цианазолов осуществлялось спсктрофотометрическиы методом в ультрафиолетовой области. Гидролиз 1-цианазолов вели в условиях реакции псевдопервого порядка по гндролизующемуся компоненту в растворителе 1,4-диоксан(5.71 об. %)-теграборатный буферный раствор. Контроль заходом реакции осуществляли по убыли поглощения 1-ци-аназола при соответствующей длине волны.

Исследования показали, что падение оптической плотности раствора для соответствующего 1-цнаназола, при определенном значении pH среды подчиняется экспоненциальному закону.

Построение полученных экспериментальных данных в координатах ln^=f(t)

приводит к линейным зависимостям, сохраняющимся до 85-90 % степеням превращения для 1-цианимидазола, 1-циано-2-метилимидазола, 1-циано-1,2.4-триазола и 1-цианобензотриазола. Для 1-цнанобензимидазола линейная зависимость сохраняется до 70 % степени превращения. На рис. 2.1 в качестве примера приведены полулогарифмические анаморфозы кинетических кривых реакции гидролиза 1-цианимидазола при различных значениях pH среды.

йш

Рис.2. 1 Полулогарифмические анаморфозы киветических кривых гидролиза 1-циаииындазола при разлнчвых рН при 30°С. рН-среды: 1- 8.35,2 - 8.74, 3-9.14,4-9.70.

Полученные линейные зависимости в координатах

свидетельствуют о том, что скорость гидролиза 1-цианазолов, описываемая уравнением (2.1), прямо пропорциональна концентрации 1-цианазола в первой степени.

На основании зависимостей = рассчитаны эмпирические

консга1{ты(кэ ) (си.фор. 2.2) и периоды полураспада (Ч/2 ) реакции гидролиза 1-цианазолов в условиях реакции псевдопервого порядка (таб. 2.1).

Таблица 2.1

Эмпирические константы скорости ( к ) и периоды полураспада( 1:. )

42

гидролиза 1-цианазолов в растворителе 1,4- диоксан (5.71 об.%)-тетраборатнын

буферный раствор, 30°С

I

рН среды 8.35 8.74 9.14 9.36 9.45

кэ-10\ с ' 8.08 ±0.06 20.9 ± 0.2 35.4+0.8 64.5 ± 0.9 75.7 ±2.0

1, , м ин /2 14.29±0.11 5.527Ю.053 3.26310.074 1.791±0.025 1.526±0.04

Таблица 2.1 (продолжение)

II

рН среды 9.88 10.31 10.73 11.00

:э-10\ с' 36.6 ±0.2 43.3 ± 3.5 51.8 ± 4.1 66.3 ± 2.6

1/2, мин 3.156±0.017 2.67±0.22 2.23±0.18 1.74+0.07

Ш

р11 среды 8.25 8.49 8.58 8.65 8.80 9.13

С, • Ю4, с 1 87.2 ±0.8 169 ±6 185 ±3 230 ±5 298± 14 626 ±23

1| , мин 1.32+0.01 0.68+0.02 0.624+0.010 0.502+0.011 0.388±0.018 0.19 ±0.01

IV

рН среды 9.30 9.59 9.70 9.88 10.31 11.00

с,-Ю\ с > 1.18+ 0.01 2.55 ± 0.02 3.00 ± 0.05 4.47 + 0.04 13.2 ±0.2 65.0 ±0.6

1, , мин 97.9±0.8 45.29±0.36 38.51±0.64 25.84+0.23 8.75+0.13 1.78+0.016

V

рН среды 8.58 8.80 9.08 9.45 9.70

сэ Ю\ с ' 1.61 ±0.06 2.75 ± 0.04 5.58 ±0.33 ! 3.2+ 0.1 24.9 ± 0.4

Ь1/2. мин 71.8±2.7 42.0±0.60 20.7+1.2 8.75+0.07 4.64±0.07

Данные таб. 2.1 свидетельствуют об увеличении скорости гидролиза 1-циан-волов с увеличением концентрации гидроксид-ионов.

Для выяснения характера зависимости эмпирических констант от :онцентрации гидроксид-ионов нами изучались функциональные зависимости

¡ида: КЭ = Г(С"2.) (рис.2.2).

•104,с''о

|0Н"|11 ,ы*л/л

(он-) и4,м»л;л

Рис22 Заввсиность эмпирических констант гидролиза (к|) 1-цианазолов (1-У) от концентрации гндрокснд-нонов при 30°С. 1-1-цнаниыидазоя , 2-1-циано-бензиыидазол, 3-1-циано-1 Д,4-триазол, 4-1-цианобензотрвазол, 5-1-цнано-2-мстнлиыидазол.

Как следует из рис.2.2 концентрация гидроксид-ионов входит в уравнение для эмпирической константы гидролиза (см. фор. 2.2) в первой степени. В соответствии с уравнением (2.2), где пг=1-порядок реакции по концентрации гид-рокснд-ионов рассчитаны константы второго порядка щелочного гидролиза (к -) 1-цианазолов (таб.2.2).

Таблица 2.2

Константы второго порядка щелочного гидролиза ¡-цианазолов (к.он- )н "ас" творителе 1,4-диоксан(5.71об.%)-тетраборатный буферный раствор, 30°С

№ соединения I П га IV V

кон". л/( моль-с) 171±13 2.21±0.10 30001170 4.4010.01 29.810.5

1-1-цианимидазол, И-1-цианобензимидазол, Ш-1-циано-1,2,4-триазол| 1У-1-цианобензо-триазол, V- 1-циано-2-мстштыидазол.

Для констант спонтанного гидролиза удалось оценить только порядок, так как их значения лежат в пределах ошибки опыта. Константы спонтанного гидро-

лиза имеют порядок 1*10-5 для 1-цнанобензотриазола; 1*10-5 для 1-циано-2-метилимидазола, 1-карбамонл-1,2,4-триазола 1-циапо-1,2,4-триазола и для 1-циано-беизимидазола; 1*10^ для 1-цианимндазола.

Полученные данные кинетики гидролиза 1-цианазолов позволяют получить сведения о механизме гидролиза, а также связать реакционную способность 1-цианазолов с их структурными особенностями.

Сохранение линейной зависимости в координатах = Г(0 до 85-90% степени превращения в реакции гидролиза 1-цианазолов свидетельствует об отсутствии промежуточных продуктов, скорость гидролиза которых ниже скоростей шдролиза 1-цианазолов и поэтому образование метастабильного промежуточного продукта (VI) (см. ст. 8) можно только постулировать.

Сравнение порядков констант спонтанного гидролиза (К нго ) и произведения константы щелочного гидролиза на концентрацию гидроксид-ионов ;Ко11_, сон- ) Д11*1 1-цианазолов показывает, что гидролиз 1-цианнмидазола по

]ути 1 (см.ст. 8) при рН 9.70 в 130 раз превышает протекание реакции по пути 2, им 1-цнано-2-метилимвдазола при рН 9.70 в 200 раз, для 1-цианобензимидазола фи рН 11 в 3 раза, для 1-цнано-1,2,4-триазола при рН 8.80 в 20 раз, для 1-ци-шобензотриазола при рН 11 в 600 раз.

Полученные экспериментальные данные зависимости эмпирических контакт (кэ) от концентрации гидроксид-ионов позволяют говорить о специфи-1еском катализе гидроксид-нонами реакции гидролиза 1-цианазолов. Это сгано-ится очевидным если учесть, что 1-цианазолы не содержат "кислых" протонов, тщепление одного из которых при участие гидроксид-ионов давало бы реакци-нноспособную анионную форму, которая определяла бы скорость реакции. Сле-овательно гидроксид-ион сам атакует циано-группу т.е. выступает в качестве еагента в лимитирующей стадии реакции децианирования 1-цианазола.

Полученные закономерности исследуемой реакции шдролиза позволяют вязать реакционную способность 1-цианазолов с их структурными особенностя-и. Значения констант щелочного гидролиза позволяют разделить все нсследуе-ые 1-цианазолы на 2 группы: 1-цианимидазол, 1-циано-2-ыетилимидазол, 1-ци-

ано-1,2,4-триазол- пфвая группа; 1-цианобензимидазол и 1-цианобензотриазол-вторая группа. Значения констант скоростей гидролиза соединений первой группы, более чем в пять раз превышают константы скоростей соединений второй группы. Такое различие можно объяснить исходя из приведенного механизма гидролиза 1-цианазолов (см.ст. 8). Для реакции присоединения-отщепления при образовании метасгабнльного промежуточного соединения (VI) скорость реакции определяется структурой 1-цианазола и сольватационными явлениями. Если учесть, что лимитирующей стадией в реакции децианирования выступает атака нуклеофильной частицей циано-группы 1-цнаназола то, при прочих равных условиях, скорость взаимодействия будет определяться величиной положительного заряда на атоме углерода циано-группы. Имеющиеся литературные данные о реакционной способности 1-ацилазолов свидетельствуют о том, что гетероциклические радикалы обладают акцепторными свойствами, причем данные свойства увеличиваются с увеличением атомов азота в кольце, и уменьшаются при переходе от пятичленного цикла к конденсированной системе.

В отношении 1-цианазолов акцепторные свойства гетероциклических остатков проявляются в положении полос поглощения валентных колебаний циано-группы в ИК спектрах. Найденные значения частот валентных колебаний циано-группы 1-цианазолов лежат в более коротковолновой области (2296-2265 см '), чем у алкилнитрилов (2260-2240 см-1 ), что свидетельствует о наличии акцепторного заместителя в а-положешш к циано-группе. Кроме того положение полос поглощения циано-группы 1-цнаназолов коррелируют с акцепторными свойствами гетероциклического остатка. У конденсированных 1-цианазолов они располагаются в более длинноволновой области (2280-2265 см1), чем у моноцикличсскнх (22962295 см1). При переходе от 1-цианобензимидазола к 1-цианобензотриазолу наблюдается коротковолновое смещение положения полосы поглощения циано-группы.

Выше сказанное легко объясняет разделение соединений на две группы: 1-цианин идазол, 1-цнано-2-мстнлимндазол, 1-циано-1,2,4-триазол- пятичленные 1-цианазолы; 1-цнанобензимндазол и 1-цианобензотриазол- конденсированные 1-цианазолы.

Падение реакционной способности 1-циано-2-метилимндазола по сравненшо 1-цианимидазолом объясняется донорными свойствами метильной группы и ее пособностью создавать стерические препятствия при протекании реакции.

Квантово-механический расчет молекул 1-цианазолов по методу МЫ00 да-г падение величины положительного заряда на атоме углерода циано-группы (г]с) следующих рядах: 1-циало-] ,2,4-триазол > 1-цианимидазол = 1-циано-2-етилимидазол ; 1-цианобензотрназол >1-цианобензимидазол (см.таб. 2.3).

Таблица 2.3

Величины зарядов на атоме уптерода (чс) циано-группы 1-цианазолов, рассчитанные по методу МЫОО

N соединения I II III IV V

Чс 0.045 0.045 0.062 0.066 0.049

I- 1-цианимидазол, И-1-циано-2-ыстшшмидазол, III- 1-цнано-1,2,4-триазол,

IV- 1-цианобензотриазол, У-1-цианобензинидазол.

Предположение о корреляции скорости гидролиза 1-цианазолов с величи-юй заряда на центре нуклеофилыюй атаки подтверждается отдельно для моно-щклических (1-111) и отдельно конденсированных (IV,V) Ы-замещенных азолов. Зднако квантово-механический расчет дает, по нашему мнению, завышенные результаты об акцепторных свойствах бициклических (IV,V) Ы-цианазолов по срав-1СНИЮ с моноциклическими (1-Ш), которые не соответствуют полученным дан-1ым по ИК спектроскопии (см.ст. 14).

Меньшая реакционная способность соединений (IV,V) по сравнению с (1-Ш) ~ак же определяется слабой сольватацией гетероциклического радикала.

2.2. Температурная зависимость гидролиза 1-цианазолов в области рН 7-12

Для выяснения влияния температуры реакционной среды на скорость реакции гидролиза 1-цианазолов нами изучен гидролиз последних в интервале темпе-

ратур 25-60° С в растворителе 1,4-дноксан (5.71 об.%)- тетраборатный буферный раствор и определены термодинамические параметры реакции.

Расчет термодинамических параметров реакции осуществляли по уравнению Аррениуса и основному уравнению теории абсолютных скоростей реакций.

Для расчета термодинамических параметров реакции использовали величины эмпирических констант деленных на концентрацию гидроксид-ионов

[ОН 1

Рассчитанные значения эмпирической, свободной энергий активации, энтропии и энтальпии активации приведены в таб. 2.4.

Таблица 2.4

Термодинамические параметры реакции гидролиза 1-цианазолов в растворителе 1,4-диоксан (5.71 об.%)-те!раборатный буферный раствор

№

соеди- 1пко Е», АС", АН", ТАБ",

нения кДж/м*ль кДж/маль кДк/и«ль кДж/м*ль

I 21.8ШШ 39.69±0.04 58.б6±0.01 37.01±0.13 -21.6±02

И 28.8±0.7 52.0±1.7 53.б±3.3 49.5±1.6 -4.07±0.07

111 36.0±2.8 85.0±7.5 69.Ш.7 82.517.5 13.5±0.6

IV 2[2±\Л 43.6±6.0 64.0±2.4 41.Ш1 -23.0±0.3

V 29.9±1.4 *5.9±3.6 64.9±7.1 <3.3±3.< -1.53Ю.04

Примечание: I- 1-цнапинидазол, II-1 -цкаао-1 Д.ч-гркозод, Ш-1-аианобсвзогрназол, IV- 1-цнаяо-2-ыетнлииндазол, У-1-цнанобепзнындазол.

Особое внимание привлекает аномально высокое, на наш взгляд, значение энтропийного члена для 1-цианобензотриазола по сравнению с другими 1-цианазоламн. Данный факт, вероятно, можно объяснить различной сольватацией исходного 1-цианобензотриазола и образующегося в реакции бензотриазола. При гидролизе 1-цианопроизводного, легко растворимого в воде, происходит разрушение циано-группы и высвобождение бензотриазола, который обладает крайне низкой растворимостью в водных растворах, в результате чего на стадии образования акта-

вированного комплекса происходит резкая десольватация системы, что приводит к сильному увеличению энтропии.

2.3. Гидролиз 1-цианазолов в области рН 7-2 в изотермических условиях

Гидролиз 1-цианазолов в области рН 7-5 проводили в растворителе 1,4-диоксан(5.71 об.%)-фосфатный буферный раствор, в области рН 5-2 в растворителе 1,4-диоксан (5.71 о б.%) -ун ив ер саль н ы й буферный раствор. За ходом реакции следили по изменению концентрации 1-цианазола спектрофотометрическим методом.

Построение полученных экспериментальных данных в координатах Цт) приводят к линейным зависимостям сохраняющимся до 80-92 % степени превращения для 1-цианимидазола, 1-циано-2-метилимидазола, 1-циано-бензиыидазола и 1-цианобензотриазола. Для 1-циано-1,2,4-триазола линейная зависимость сохраняется до 30 % степени превращения, после чего наблюдается резкое снижение скорости гидролиза. Вероятно, в результате реакции образуется промежуточный продукт, поглощающий при контрольной длине волны. Однако, при условии, что в начальный момент времени (30 % степени превращения) поглощение системы определяется 1-циано-1,2,4-триазолом, нами рассчитаны все кинетические характеристики гидролиза 1 -цианопроизводного 1,2,4-трназола.

На основании линейных зависимостей в координатах 1п ^ = Г(х) рассчитаны

эмпирические константы гидролиза 1-цианазолов при различных значениях рН.

Для определения влияния рН среды на скорость гидролиза 1-цианазолов нами изучалась зависимость эмпирических констант от концентрации ионов водорода.

Нарис.2.3 приведены зависимости кз = Г([Н+]) в области рН 5-7.

а> [Н*]-107 но п./л

Рис.2.3 Зависимость = Н+]) реакции гидролиза 1-цианазолов при 30°С.

1-1-цианимидазол, 2-1-цнано-2-ыетилимндазол, 3-1-цнано-1,2,4-трназол, 4- 1-цианобснзотриазол, 5 - 1-цианобспзинидазол; 1,5-11=5,2,4-11=6,3-11=4.

Как видно из рис. 2.3 для всех 1-цнаиазолов, за исключением 1-циано-бензотриазола, является характерным резкое снижение скорости гидролиза при переходе от нейтральной среды (рН 7.31) в слабо кислую область (рН 5.10). Такое снижение эмпирических констант гидролиза 1-цианазолов с увеличением концентрации ионов водорода связано с уменьшением доли щелочного катализа в реакции гидролиза 1-цигназолов.

Объяснить поведение 1-цианазолов в области рН 5-2 не удается. Скорость гидролиза 1-цианимидазола и 1-циано-2-нстш1имидазола возрастает до рН 2.95 и 2.70 , а затеи падает; 1-цнано-1,2,4-триазола и 1-цианобензимидазола уменьшается как и при рН 7-5, а 1-цианобензотриазола продолжает возрастать.

3. Использование 1-цианазолов в реакциях трансацилирования

3.1. Синтез анилидов карбоновых кислот с использованием 1-цианазолов

Взаимодействие 1-цианозамещенных гетероциклов (1а-в) с соответствующими карбоновыми кислотами (И-У11) осуществлялось по следующей схеме:

О

Ш-С=М + К-СООН -» Ц-С-М + ны=с=о

1Э-В II-VII МНэ-в - ХШа-в XIV

Ш = имидазол. 1-ил(а), бснзимидазол-1-ил(6), 1.2^ • триазол-1-ил(в)

СН3( Ц У11а.в), «-С3Н7(1111Ка-в)| «-С4Нэ(М,Ха-в), н- С15Н31(У,Х1а.в), н~ С17Н35( У1,Х1а-В ). С6Н5(УП,ХШа.в)

1-Ацилазолы (\Ш1а.в-ХП1».в) являются высоко реакционноспособными сое-цшсниями и поэтому из раствора не выделялись, а сразу же переводились в ани-ниды соответствующих кислот (XVI-XXI) и в этой форме анализировались.

О

УШа-в - ХШа-в + С6Н5-МН2-- К-С-МН-СеН5 + Ж-Н

XV XVI-XXI

К = CHз(XVI), м- С3Н7( XVII), н-С4Н9( XVIII). м-С15Н31(ХК ), н.С17Н35(ХХ ), С0Н5( XXI)

Об образовании соединений (\Ш1».В-Х111а-») свидетельствует выделение в реакции изоциановой кислоты (XIV), которая в условиях опыта претерпевает частичную тримеризацию до нзоциануровой кислоты.

Для прямого доказательства образования 1-ацнлазолов нами были выделены азолиды уксусной кислота в реакции последней с 1-цианазолами.

Выходы анилидов карбоновых кислот для 1-циананимидазола и 1-циано-1,2,4-триазола составляют 70-92%; с 1-цианобензимидазолом анилиды получены с меньшими выходами (40-70%). Такое поведение 1-цианобензимидазола, вероятно, связано со значительными стерическими ограничениями, возникающими на стадии образования бензимидазолида карбоновой кислоты из первичного продукта присоединения карбоновой кислоты по циано-группе 1-цианобензимидазола.

Реакционная способность исследованных 1-цианазолов (1»в) в реакции с карбоновыми кислотами уменьшается в ряду: 1в>1»>1б.

3.2. Использование 1-цианазолов в синтезе дипептидов

С целью расширения путей использования синтезированных нами 1-циан-азолов последние были опробованы в синтезе дипептидов. В качестве карбоксильной компоненты использовали фталоилглицин и трег-бутилоксикар-бонилгтшцин. Метиловые эфиры глицина, О.Ь-валина, О.Ь-тирозина и 0,Ь-се-рнна были использованы в качестве амино-конпоненты. Взаимодействие осуществлялось в среде абсолютного апротонного растворителя при температурах 20, 80°С по следующей схеме:

о

т-с^м *р-сн2-соон —- в-снгс-ш ♦ нм=с=о

1еш II, Щ ГУа-е,Уа-в

О О

II................Е1,Ы м

EtjN HCI

Wa-e.Va-fl VI "IX X.XI'XV

R-CH2-C-Ht- HCI- NH; R' E|^N]HC| * R*CH7C-CH2-R*Ht-H

x

T3 S

C-O-C-NH—(

>1— (ll,IVa-e,X) ; CHrC-0-C-NH-( lll,Va-e,XI - XIV )

CH,

CH,

R' = CHrCOOMe (VI.X.XI), CH^H-ijiH-COOM« (V»,XII),

HO-CjHjCHj-cpH-COOMtCVIII.XIID, HOCHj-^H-COOM« OX,XIV) Ht= имидазол- 1-ил(а), бензиындазоп - 1-ил(б) , 1,2/» -триазоп- ЮТ (в)

Фталоилглицин (II) или трет-бутилоксикарбонилшицин (IIF; в реакц;:;: с 1-цианазолом (1»в) переводили в активированную форму (IV».», V».»), а затем без выделения вводили в реакцию с аминокомпонентой (VI-IX), которая заканчивается за 20 часов при комнатной температуре.

Выходы метиловых эфиров N-защищенных дипептидов (X-XIII) для 1-ци-ано-1,2,4-триазола составили 60-70%; для 1-цианимидазола 36-52%. Активность 1-цианобензимидазола менялась в зависимости от химической природы защиты амино-группы карбоксильной компоненты. При получении соединения (X) выход

»ставил всего 5%; при синтезе Бок-защищенных дипептидов (Х-ХН1) выходы со-лавили 72-85%.

Выходы серинсодержащего дипептида (XIV) с использованием 1-цнаназо-гов составили 25-45%.

Для выяснения причин низкой конденсирующей активности 1-циан-имидазола были изучены продукты активации трет-бутилоксикарбонилпшцина 1-цианимидазолом и было установлено, что основным продуктом активации является не имидазолид трет-бутилоксикарбонилглицина, а 1,3-оксазолидин-5-он-2-нмнн. Аналогичный продукт образуется и при активации с помощью 1-циано-1,2,4-триазола и 1-цианобензимидазола, но в значительно меньших количествах.

Чистота и индивидуальность веществ контролировалась методом тонкослойной хроматографии. Состав синтезированных соединений подтвержден элементным анализом, структура доказана методами ИК и ЯМР спектроскопии.

ИК спектры синтезированных соединений регистрировали на спектрофотометре "ИКС-29", ПМР и 13С спектры - на приборах Вгикег \VP-200 ЗУ (рабочая частота 200.13 и 50.33 Мгц соответственно), Вгикег АС-80 (рабочая частота 80Мгц); УФ спектры- на спектрофотометрах "СФ-46", "СФ-56".

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза ряда 1-цианазолов. Показано, что взаимодействие бромциана с имидазолоы, 2-метилимидазолом, бензнмидазолом, 1-три-метилсшпщ-1,2,4-триазолом и натриевой солью бензотриазола приводит к образованию 1-цианопроизводных азолов.

2. Найдено, что при взаимодействии 1,2,4-трназола, 1,2,3-бензотриазола и натриевой соли 1,2,4-триазола в реакции с броыцианом образуются 1,Г-карб-иминобисазолы.

3. Впервые изучена кинетика гидролиза 1-цианазолов в области рН 2-11 и температурном интервале 25-60°С. Рассчитаны эмпирические константы скорости гидролиза и периоды полураспада. Найдены константы второго порядка щелочного гидролиза 1-цианазолов. Рассчитаны термодинамические параметры реакции. Предложен механизм.

4. Показано, что реакционная способность I-цианазолов увеличивается при введении дополнительного гетероатома в циклическую систему и уменьшается при переходе от моноциклической к бициклической системе.

5. Установлено, что в области рН 5-3 1-цианазолы обладают максимальной устойчивостью.

6. Проведены квантово-неханические расчеты молекул 1-цианазолов с использованием метода MNDO. Установлена корреляционная зависимость между скоростью гидролиза и величиной эффективного заряда на атоме углерода циано-группы в ряду моноциклическнх и отдельно бнцнклических 1-цианазолов.

7. Впервые разработан метод ацнлирования ароматических аминов, на примере анилина, карбоновыми кислотами с использованием 1-цианазолов.

8. Впервые показана принципиальная возможность синтеза ряда дипептидов с использованием в качестве активирующего агента карбоксильной группы аминокислот 1-цианазолов.

Основное содержание работы представлено в следующих публикациях:

1. Пурыгин П.П., Паньков C.B. Синтез 1-цианазолов. // ЖОрХ. 1995. Т.31. Вып. 6. С. 934-936.

2. Пурыгин П.П., Паньков C.B. N-Цианазолы в синтезе амидов карбоновых кислот. // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 6. С. 903-905.

3. Паньков C.B., Пурыгин П.П. 1-Циано-1,2,4-триазол в синтезе метилового эфира фталоилпшцилглицина. //ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 6. С. 950.

4. Пурыгин П.П., Паньков C.B. Изучение реакционной способности N-ци-анобензотриазола в реакциях гидролиза II Тез. докл. Всероссийской конференции "Бноповреждения в промышленности". Пенза. 1994. С. 70.

5. Пурыгин П.П., Драгунова А.В., Паньков C.B. Синтез анилидов кислот жирного ряда с использованием N-цианимидазола. II Там же. С. 71.

6. Скитер Е.А., Паньков C.B. Взаимодействие 1,2,4-трназола и 1,2,3-бензо-триазола с бромцианом. // Тез. докл. XX Самарской областной межвузовской студенческой научной конференции. Самара. 1994. С. 125.

7. Мартынова И.В., Паньков C.B. Изучение реакционной способности N-ци-[нимидазола в реакциях гидролиза и алкоголиза // Там же. С. 126.

8.Паньков C.B., Пурыгин П.П. Синтез и реакционная способность 1-циан-полов II Тез. докл. VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гегероцтслов". Саратов. 1996. С. 33.