Изучение реакции электрофильного ароматического замещения с использованием N-цианазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



ЧУНАЕВ АЛЕКСАНДР ОЛЕГОВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЧДИАНАЗОЛОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 7 йНо2е

рт

4843209

ЧУНАЕВ АЛЕКСАНДР ОЛЕГОВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛЧЦИАНАЗОЛОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный университет» на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Пурыгин Пётр Петрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Моисеев Игорь Константинович; доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Тверской государственный университет»

Защита состоится « Зъ 2011 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г. Москва, ГСП-1, Малая Калужская ул., д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина»

Автореферат разослан

2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор I Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Электрофильное замещение составляет основу многочисленных способов модификации базовых соединений ароматического ряда с целью перехода к разнообразным практически важным веществам и материалам. Использование различных электрофилов в реакциях типа БеАг позволяет не только получать новые органические вещества, но и глубже изучать механизмы данных превращений, устанавливать границы применимости этого синтетического метода.

Одной из широко известных и надежных реакций ацилирования является реакция Губена-Хёша, заключающаяся в катализируемом кислотами ацилированием фенолов нитрилами. Данный метод достаточно прост в использовании и даёт с хорошими выходами имины, которые впоследствии гидролизуются с образованием ароматических кетонов. Однако анализ литературных источников позволяет сделать вывод о том, что Л^-цианазолы практически мало изучены на предмет возможности взаимодействия по типу электрофильного ароматического замещения с ароматическими соединениями, содержащими бензольное кольцо.

Вместе с тем изучение реакции электрофильного ароматического замещения с использованием Л^-цианазолов позволяет расширить их синтетические возможности и открыть путь к синтезу различных азолсодержащих соединений, которые, в свою очередь, могут представлять интерес как вещества, потенциально обладающие биологической активностью. Известно, что к производньм азолов относятся некоторые природные биологически активные вещества (например, витамины В! и В)2), а также многие синтетические лекарственные препараты (например, амидопирин, анальгин, сульфатиазол и др.)

Азолсодержащие соединения находят применения также в синтезе красителей, противогрибковых препаратов, полимеров и др. Одно из наиболее известных производных имидазола - Д^У'-карбонилдиимидазол - широко используется в синтезе сложных эфиров, которые не могут быть получены обычными методами этерификации. Например, с его помощью получают эфиры из кислот и спиртов, разлагающихся в сильнокислой среде. Как активатор карбоксильной группы ДА^'-карбонилдиимидазол широко используется также в пептидном синтезе, а также в синтезе нуклеозид-5'-полифосфатов.

В результате прямого замещения атома водорода бензольного кольца нитрильной группой ЛГ-цианазолов образуются азолсодержащие имины, которые по своей структуре схожи с ДД'-карбонилдиимидазолом. На основании вышеизложенного была выдвинута гипотеза о том, что они могут быть использованы в качестве активаторов карбоксильной группы

органических кислот в синтезе производных карбоновых кислот (сложных эфиров, амидов, ангидридов и др.)

Цель работы: синтез азолсодержащих иминов методом электрофильного ароматического замещения с использованием 1-цианимидазола, 1-

цианобензимидазола, 1-цианобензотриазола и 1-циан-2-метилимидазола, а также выявление соединений с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи:

1) изучение возможности использования А^-цианазолов в качестве электрофильных агентов и получение серии азолсодержащих ароматических иминов;

2) модификация реакции Губена-Хёша для однореакторного получения адамантансодержащих замещенных иминов;

3) гидролиз синтезированных иминов в кислой среде;

4) разработка методов использования целевых соединений как конденсирующих агентов в пептидном синтезе;

5) анализ биологической активности синтезированных соединений.

На защиту выносятся:

1) синтез азолсодержащих иминов путем ароматического электрофильного замещения N.ТУ-диметиланилина, анизола, этилового эфира антраниловой кислоты, резорцина 1 -цианими дазолом,У 1-цианобензимидазолом, 1-цианобензотриазолом, 1-циано-2-метил-имидазолом;

2) синтез азолсодержащих замещенных иминов адамантанового ряда однореакторным методом с использованием хлорангидридов адамантан-1-карбоновой и (адамантил-1)уксусной кислот;

3) способ использования целевых иминов в пептидном синтезе;

4) результаты исследований биологической активности полученных соединений.

Научная новизна.

В результате проведенных исследований впервые показана возможность использования 1-цианимидазола, 1-цианобензимидазола, 1-цианобензотриазола и 2-метил-1-цианимидазола в реакции электрофильного ароматического замещения, разработаны методики, позволяющие получать азолсодержащие имины, как непосредственно содержащие карбиминогруппу С=ЫН, так и замещенные имины, в которых атомы водорода карбиминогруппы замещены на ацильные остатки адамантансодержащих карбоновых кислот. В результате проведенных экспериментов было получено и охарактеризовано 48

веществ, не описанных ранее в литературе, даны рекомендации по их практическому использованию.

Практическая значимость работы заключается в:

1) разработке методики синтеза азолсодержащих ароматических иминов;

2) модификации реакции Губена-Хёша с целью получения замещенных иминов путем проведения трехкомпонентной реакции между бензолсодержащими соединениями, ТУ-цианазолами и хлорангидридами адамантансодержащих карбоновых кислот;

3) синтезе биологически активных веществ;

4) синтезе новых реагентов для возможной активации карбоксильной группы.

Одним из преимуществ использования азолсодержащих иминов в качестве конденсирующих агентов образования пептидной связи является относительная простота их получения и отсутствие необходимости использование при их синтезе такого токсичного вещества, как фосген.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на ХЕХ Российской молодежной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева, (Екатеринбург, 2009), XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, 2009), XXXV Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2009), научно-практическая конференция преподавателей и студентов «Молодёжь и наука: реальность и будущее» (Невинномысск, 2010), II Всероссийской научной конференции с международным участием "Научное творчество XXI века", Международной научной конференция студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2010" (Москва, 2010), XXXVI Самарской областной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Самара, 2010).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 133 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 91 рисунок, 140 ссылок на работы отечественных и иностранных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по С-электрофилам в реакциях электрофильного ароматического замещения. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные данные автора.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтезы 4-[азолил-1- (имино)метил]-Лг,/У-диметиланилинов и 4-[азолил-1-(нмино)метил]-анизолов

Нами осуществлены синтезы 4-[азолил-1 -(имино)метил]-Д Л^диметил-анилинов и 4-[азол-1 -ил(имино)метил]-анизолов, основанные на прямом ацилировании N.^-диметил анилина и анизола 1-цианоимидазолом, 1-

цианобензимидазолом, 1-циано-2-метилимидазолом и Д-цианобензо-триазолом в среде абсолютного нитробензола в присутствии безводного бромида алюминия. Образующиеся ассоциаты с бромидом алюминия разлагаются под действием бромоводорода с последующим разложением образующихся гидробромидов триэтиламином.

Предположительно, реакция протекает по следующей схеме:

Х=ОСНз, Ы(СНз)г; Ш=имидазолил-1, бензимидазолил-1, бензотриазолил-1, 2-метилимидазолил-1.

В связи с тем, что в целом механизм можно отнести к типу БеАг в качестве растворителя в данной реакции могли были быть выбраны бензол, толуол, хлороформ и др. Среди всех растворителей лучше всего подошёл нитробензол, т.к. он хорошо растворяет исходные вещества, а сам за счёт влияния электроноакцепторной нитрогруппы в реакцию не вступает.

В результате проведенных исследований было показано, что Люцианазолы не вступают в реакцию ароматического электрофильного замещения с бензолом, а также с его производными, содержащими электроноакцепторные группы.

КЙ-С=Ы + : —7^ СООН

-Ц-*.

га-с^ + —л-

Бромид алюминия вызывает меньшее осмоление iV-цианазолов, чем хлорид алюминия и более эффективен в приведенных реакциях, чем, например, хлорид сурьмы(У), поэтому он и был выбран в качестве катализатора.

Целевые соединения выделялись из реакционной среды экстракцией абсолютным хлороформом из оставшейся после отгонки нитробензола массы.

Индивидуальность полученных веществ подтверждена методом тонкослойной хроматографии, а структура - методами ИК, ЯМР спектроскопии и данными элементного анализа.

В ИК спектрах синтезированных соединений присутствует интенсивная полоса поглощения, соответствующая карбиминогруппе (1690-1692 см"1). В ЯМР 'Н спектрах присутствуют, пики, характерные для сигналов протона карбиминогруппы (5,8-6,2 м.д.), протонов азольных фрагментов бензольного кольца, метальных групп.

Экспериментальные данные выходов хорошо коррелируются (табл. 1) с компьютерными расчетами методом AMI заряда на атоме углерода (С1) в гипотетической структуре:

1 д+ А-Ht-CSN-^-AlBr,

где Ht = имидазолил-1, бензимидазолил-1, бензотриазолил-1, 2-метшгамидазолил-1 Неполное соответствие зарядов с выходами соответствующих продуктов реакции можно объяснить влиянием пространственных факторов. Так, например молекула 1-цианимидазола меньше, чем молекула 1-

цианобензотриазола.

Большие выходы в случае реакции с 1-цианобензимидазолом, по-видимому, связаны с тем, что 1-цианимидазол менее устойчив в присутствии кислот Льюиса, чем 1-цианобензимидазол.

Таблица 1

Расчет заряда атома углерода С1 и выходы целевых продуктов

Ht Заряд на атоме Выходы конечных

углерода продуктов, %

имидазолил-1 + 0,103 1 -66; 5- 71

бензимидазо лил-1 + 0,111 2 - 74; 6 - 63

2-метилимидазолил-1 + 0,107 3-65; 7-58

бензотриазолил-1 + 0,131 4-72; 8-68

В целом механизм реакции можно описать классически:

гч

Ht-C=N

AlBr,

Ht-C=N—А1Вг3 X

Ht-C=N—AlBr,

-H

H >=N-AlBr,

HBr + AlBr,

В приведенных превращениях теоретически могут образовываться два типа геометрических изомеров - Z и Е. Данный вид изомерии удобно рассмотреть на примере 2- и £-4-[имидазол-1 -ил(имино)метил]бензола

Рис. 1. Строение геометрических изомеров

Расчет энергии молекул методом АМ1 в программе HyperChem 7.5 Professional показал, что оба изомера практически не отличаются друг от друга по энергии (-2904 кДж/моль для Z-изомера и -2897 кДж/моль для Е-

изомера). Из этого можно сделать вывод о том, что, вероятно, обе структуры образуются в результате реакции электрофильного ароматического замещения с использованием /У-цианазолов в практически равных количествах. Кроме того, близость их энергий и сопряженность бензольного кольца, иминного атома углерода и имидазольного цикла могут позволять этим изомерам трансформироваться друг в друга.

Вариантов резонансных структур может быть очень много. Это связано с большой цепочкой сопряженных атомов. Наиболее вероятное направление зависит также от заместителя в бензольном кольце. Так, при X = ЫМе2 (рис. 2) наиболее вероятное, на наш взгляд, превращение отмечено на рисунке звездочками (*).

Таким образом можно объяснить показания индивидуальности веществ на ТСХ - образуются два изомера с близкими свойствами и большой вероятностью перехода друг в друга.

Рис. 2. Резонансные структуры азолсодержащих иминов

2. Синтезы 4-[азол-1-ил(имино)метил]-резорцинов и 2-этилкарбокси-4-[азол-1-ил(имино)метил]-анилинов

Согласованная ориентация двух заместителей в бензольном кольце (один из которых - электронодонорный) приводит к получению более чистых продуктов, и к большим выходам целевых соединений. В случае этилового

эфира антраниловой кислоты за счет влияния электроноакдепторной группы реакция протекает медленнее, чем в случае с монозамещенными ароматическими соединениями.

ОН

+ -

т-с=м-А1С1з+

он

ЫМе2

+ -

Н*-СЕ№-А1С1з+

КМе2 гЛуСООЕ1 ^СООЕ1_^ 11^1

юг ш

Индивидуальность полученных веществ подтверждена методом тонкослойной хроматографии, а структура - методами ИК, ЯМР спектроскопии и данными элементного анализа.

В ИК спектрах синтезированных соединений присутствует интенсивная полоса поглощения, соответствующая карбиминогруппе (1688-1690 см"1). В Ж спектрах синтезированных соединений присутствует интенсивная полоса поглощения, соответствующая карбиминогруппе (1688-1690 см'1). В ЯМР *Н спектрах присутствуют пики, характерные для сигналов протона иминогруппы (6.0-8.5 м.д.), амино- (5.8-8.5 м.д.) или гидроксигруппы (8.2-8.7 м.д.), протонов азольных фрагментов (7.2-9.4 м.д.), бензольного кольца (6.6-8.2 м.д.), алкильных групп (1.4-2.8 м.д.).

2. Синтезы адамантанзамещенных имннов трехступенчатым однореакторным методом

Прямое ацилирование синтезированных незамещенных иминов связано с трудностями дополнительной очистки промежуточных соединений и снижением общего выхода целевых соединений до 45%.

X

X

+ Ас1-{-СН^С=0 А1С14

^ ¥ А1С1, С +

т' ^Ш-С-^СН^п-Ас!

о

• на + А1С13 + нс1

т/ ^-С-^СН^Ас!

о

45%

Нами разработан метод, позволяющий в одном реакторе проводить многоступенчатую реакцию, приводящую напрямую к замещении иминам адамантанового ряда. На первой стадии, хлорангидриды адамантансодержащих карбоновых кислот обрабатывали бензольньм раствором безводного бромида алюминия:

, , /С1 А1С1, г т + Ас^СН^С^ -Ас1-]-СН^С=0 А1С14

Затем в смесь вводили раствор ]У-цианазола:

+ _

т-сгы + ла-|-сн^с=о аю14

Ас!+СН^С^=с+_ш

А1С14

После прикапывали раствор ароматического соединения. Предположительно, процесс протекает по следующей схеме: X

+Ас1+СН^С^=г+_А1С14

^N=0 -Ш

X

— д^сн^с^у"™

№ ¥

Конечный гидрохлорид разлагают обработкой триэтиламином:

ла+сн^с^

• НС1 + Е1зк

'Ш

У

X

+ ЕЦШС!

+ -

У

п = 0,1; № = имидазолил-1, бензимидазолил-1, бензотриазолил-1, 2-метилимидазолил-1; X = ОСН3, У = Н; X = КМе2, У = Н; X = ОН, У = 2-ОН;

Х = Ш2) У = 3-СООЕг;

Соединения, полученные в модельных реакциях по первому и второму методам оказались идентичными, т.е. структура некоторых полученных соединений была подтверждена методом встречного синтеза.

Индивидуальность полученных веществ подтверждена методом тонкослойной хроматографии, а структура — методами ИК, ЯМР спектроскопии и данными элементного анализа.

В ИК спектрах синтезированных соединений присутствует интенсивная полоса поглощения, соответствующая карбиминогруппе в диапазоне 1678-1694 см"1. В ЯМР 'Н спектрах присутствуют пики, характерные для сигналов протона амино или гидроксигруппы, протонов азольных фрагментов, бензольного кольца, адамантильной и метальных групп. Молекулярная масса целевых продуктов подтвержена также данными масс-спектрометрии МАЫ)1.

4. Азолсодержащие имины как конденсирующие агенты образования

амидной связи

Полученные незамещенные азолсодержащие ароматические имины представляют интерес как аналоги ДД-карбонилдиимидазола, являющимся хорошим конденсирующим агентом образования амидной связи.

Известно, что в отсутствии активирующих агентов бензойная кислота не взаимодействует с анилином. Однако при обработке бензойной кислоты ДЛ^'-карбонилдиимидазолом образуется имидазолид бензойной кислоты, проявляющий значительно большую реакционную способность, чем бензойная кислота, и, взаимодействуя с анилином, образует нерастворимый в воде анилид бензойной кислоты.

В данной работе нами был проведен синтез анилида бензойной кислоты, основанный на использовании вместо ДТ/'-карбонилдиимидазола азолсодержащих иминов типа

ЧХ"11

т

>

где X = ОСНз, ]\Г(СНз)2; № = имидазолил-1, 2-метилимидазолил-1. Предположительно реакция протекает по следующей схеме:

Н^ О ~н+, о

V —г 1 н С + ,С=Ш V Аг -№Н

¿ь Аг ^ РЬ

°ч\ ^о~с=№~н~~рьсоон о^Со^-с-^_^

" 9 Аг -РЬСОО 9 Аг - АгСОШ2 РЬ РЬ

+ НШ

-РЬ~С=0 -7— .С—№

-Н+ РЬ

Нами было показано, что данные азолсодержащие имины способны служить конденсирующими агентами образования амидной связи. В модельных реакциях азолидов бензойной кислоты с анилином выходы составили 65-70%.

О С)

V* + ^-- X

РЬ" + РЬ РЬ РЬ

н

Параллельно с изучением модельной реакции нами были предприняты попытки использования исследуемых иминов в препаративно значимых реакциях. Так нам удалось синтезировать дипептиды С1у-С1у и С1у-Рго с выходами 30 и 34% соответственно. Индивидуальность бензанилида и пептидов показана методом ТСХ, а структуры соединений подтверждены путем сравнения их температур плавления с литературными данными.

Использование азолсодержащих иминов даёт несколько меньшие выходы, чем использование А^'-карбонилдиимидазола, однако имины более гидролитически устойчивы, чем N. Л^-карбонилдиимидазол, что расширяет возможности их хранения и применения.

1.5 Гидролиз азолсодержащих ароматических иминов

Кислотный гидролиз целевых азолсодержащих ароматических иминов является косвенным способом установления структуры полученных соединений, т.к. показывает по какому атому углерода бензольного кольца прошло электрофильное ароматическое замещение.

Так, гидролиз 4-[имидазолил-1-(имино)метил]-анизола, 4-[бенз-имидазолил-1-(имино)метил]-анизола и 4-[2-метилимидазол-1-ил(имино)-метил]анизола разбавленной соляной кислотой приводит к одному и тому же продукту - 4-метоксибензойной (анисовой) кислоте:

ОМе OMe

HCl, Н,0

HN Ht

Предположительно, механизм данной реакции можно описать следующим образом:

ОМе ОМе ОМе

HN" Ht H2N^

ОМе ОМе ОМе

¿А+ -HtH. .¿=<£-н ryU н h2n j h3N+

■NH3

о

Ht = имидазолил-1, бензимидазолил-1,2-метилимидазолил-1.

Из приведенной реакции гидролиза можно сделать вывод относительно потенциальной возможности использования TV-цианазолов в качестве карбоксилирующих агентов. Причем известно, что замещение в этом случае протекает исключительно в пара-положение.

6. Исследование биологической активности азолсодержащих ароматических иминов

Вероятность проявления биологической активности целевых соединений проверяли в программ е PASS Professional. Были рассмотрены возможные виды активности с Ра(вероятность проявления активности}-Р[(вероятность не проявления активности)>0.8. Результаты компьютерного расчета сведены в таблицу.

Антимикробную активность изучали в отношении музейных штаммов грамположительных бактерий Staphylococcus aureus (АТСС 25923) и грамотрицательных бактерий Escherichia coli (АТСС 25922). Наличие антимикробных свойств определяли в условиях in vitro методом прямой диффузии в питательную среду - мясо-пептонный агар (МПА), предварительно засеянную тест-культурой с содержанием микробных клеток 5-105 в 1 мл изотонического раствора NaCl. Растворы исследуемых веществ вносили в углубление лунок (диаметр 5 мм) питательной среды по 25 мкл в концентрации 1 мг/мл в ДМСО. Инкубирование в чашках Петри проводили в течение 24 часов при 37±1 °С. Оценку результатов чувствительности бактерий к соединениям осуществляли визуально, путем измерения диаметра зоны задержки роста микроорганизмов. При измерении зоны ориентировались на полное ингибирование видимого роста микроорганизмов.

Полученные нами в работе соединения показали активность в отношении бактерий St. aureus у:

1)1- [имидазолил-1- (имино)метил] -2,4-дигидроксибензола

ОН

"ОН

2) 1- [бензотриазолил-1-(имино)метил] -2,4-дигидроксибензола

он

По результатам эксперимента анализа фунгицидной активности в отношении грибов рода Candida некоторую активность показал 1-[имидазол-1-ил(имино)метил] -2,4-дигидроксибензол.

Выводы

1. Методом прямого ацилирования ароматических соединений TV-цианазолами получены азолсодержащие ароматические имины: 4-[азолил-1-имино)метил]-ДЖ-диметиланилины и 4-[азолил-1-(имино)-метил]анизолы, 4-[азолил-1-(имино)метил]резорцины и 2-этилкарбокси-4-[азолил-1-(имино)-метил]анилины.

2. Разработан способ однореакторного получения адамантансодержащих замещенных ароматических иминов, основанный на последовательном взаимодействии хлорангидридов адамантансодержащих карбоновых кислот, JV-цианазолов и бензолсодержащих ароматических соединений.

3. С использованием однореакторного метода получения адамантансодержащих замещенных ароматических иминов были получены различные азолсодержащие производные N, А^-диметиланилина, анизола, резорцина, этилового эфира антраниловой кислоты.

4. Гидролиз полученных иминов приводит к соответствующим карбоновым кислотам ароматического ряда, что делает возможным использование jV-цианазолов в качестве региоселективных карбоксилирующих агентов.

5. Показана возможность использования синтезированных иминов в качестве аналогов А^ТУ'-карбонилдиимидазола в синтезе амидов. Взаимодействием бензойной кислоты с незамещенными иминами получен имидазолид бензойной кислоты, который при взаимодействии с анилином образовал анилид бензойной кислоты, физико-химические характеристики которого совпали с литературными данными.

6. Исследуемые имины использованы в препаративно значимых реакциях. Удалось синтезировать дипептиды Gly-Gly и Gly-Pro с выходами 30 и 34% соответственно.

7. Изучение биологической активности ряда незамещенных иминов показало

наличие антибактериальной активности в отношении бактерий St. aureus у

1-[Имидазолил-1-(имино)метил]-2,4-дигидроксибензола и 1- [бензотриазо-

лил-1 (имино)метил] -2,4-дигидроксибензола.

Основное содержание работы представлено в следующих публикациях:

1. Чунаев А.О., Пурыгин П.П., Степанов Е.А., Барановский И.В. Реакция Губена-Хёша с использованием iV-цианазолов // Известия высших учебных заведений. Сер, хим. и хим. технол., 2010, Т. 53, вып. 1. С. 122124.

2. Чунаев А.О., Степанов Е.А., Пурыгин П.П. Взаимодействие N.N-диметиланилина с ЛГ-цианоазолами по типу электрофильного ароматического замещения // ЖОрХ, 2010, Т.46, вып. 3. С. 463-464.

3. Чунаев А.О., Пурыгин П.П., Степанов Е.А., Барановский И.В. Модификация реакции Губена-Хеша хлорангидридами адамантансодержащих карбоновых кислот // Известия высших учебных заведений. Сер. хим. и хим. технол., 2010, Т. 53, вып. 8. С. 149-151.

4. Чунаев А.О., Степанов Е.А. Получение некоторых азотсодержащих гетероциклов адамантанового ряда / Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии: В 5 т.; т.5 - М.: Граница, 2007. С. 232.

5. Чунаев А.О., Степанов Е.А. Получение некоторых азотсодержащих гетероциклов адамантанового ряда / Материалы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» [Электронный ресурс] — М.: Издательство МГУ; СП МЫСЛЬ, 2008. — 1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

6. Чунаев А.О., Степанов Е.А., Пурыгин П.П. Катализ реакции электрофильного замещения с использованием iV-цианазолов при помощи хлорангидридов карбоновых кислот адамантанового ряда / Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XIX Рос. молодеж. науч. конф., посвящ. 175-летию со дня рожд. Д.И. Менделеева, Екатеринбург, 27-29 апреля 2009 г. - Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2009. С. 311-312.

7. Чунаев А.О., Степанов Е.А., Пурыгин П.П. Катализ реакции электрофильного ароматического замещения с использованием N-цианазолов / Тез. докл. XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии, Санкт-Петербург 15-19 июня 2009 г. Санкт-Петербург: AHO «Русский запад», 2009. С. 574.

8. Чунаев А.О., Барановский И.В. Ацилирование ароматических соединений iV-цианазолами / Материалы Международного молодежного

научного форума «ЛОМОНОСОВ-2010» / [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2010. — 1 электрон, опт. диск (CD-ROM);

9. Барановский И.В., Чунаев А.О. Азолсодержащие имины как конденсирующие агенты образования амидной связи / Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2010» / [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2010. — 1 электрон, опт. диск (CD-ROM);

10. Чунаев А.О., Степанов Е.А., Пурыгин П.П. Синтез адамантансодержащих иминов методом электрофильного ароматического замещения / Наука и инновации XXI века : мат-лы X Юбил. окр. конф. молодых ученых, Сургут, 26-27 нояб. 2009 г. : в 2 т. / Сургут, гос. ун-т ХМАО - Югры. -Сургут: ИЦ СурГУ, 2010. Т. 1. С. 93-94.

И. Чунаев А.О., Степанов Е.А., Пурыгин П.П. Однореакторный синтез адамантансодержащих иминов методом электрофильного ароматического замещения / Молодежь и наука: реальность и будущее: Материалы III Международной научно-практической конференции - Невинномысск: НИЭУП, 2010. Том V: Естественные и прикладные науки. С. 142.

12. Чунаев А.О., Степанов Е.А., Пурыгин П.П. Ацилирование дизамещенных ароматических соединений N-цианазолами / Тез. докл II Всероссийской научной конференции "Научное творчество XXI века" с международным участием, журнал «В мире научных открытий», В мире научных открытий, 2010, №4 (10), Часть 10. С. 18 http://www.nkras.ru/ forum2010.html

Подписано в печать 14.12.10 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печл. 1,13 Заказ 409 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

СОДЕРЖАНИЕ.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. С-ЭЛЕКТРОФИЛЫ В РЕАКЦИЯХ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Реакции алкилирования.

1.2 Реакции арилирования.

1.3 Реакции формилирования.

1.4 Реакции ацилирования.

1.5 Реакции карбоксилирования.

1.6 Другие реакции.

2. СИНТЕЗ АЗОЛСОДЕРЖАЩИХ АРОМАТИЧЕСКИХ ИМИНОВ МЕТОДОМ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ СВОЙСТВ (РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ).

2.1 Синтезы 4-[азол-1-ил(имино)метил]-7У,Л^-диметиланилинов и 4-[азол-1 -ил(имино)метил]анизолов.

2.2 Синтезы 4-[азол-1~ил(имино)метил]резорцинов и 2-этилкарбокси-4-[азол-1 -ил(имино)метил]анилинов.

2.3 Синтезы адамантанзамещенных иминов трехступенчатым однореакторным методом.

2.4 Азолсодержащие имины как конденсирующие агенты образования амидной связи.

2.5 Гидролиз азолсодержащих ароматических иминов.

2.6 Исследование антибактериальной активности азолсодержащих ароматических иминов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Реагенты и оборудование.

3.2 Синтез исходных соединений.

3.3 Синтезы целевых соединений.

3.4 Исследование антибактериальной активности азол со держащих ароматических иминов.

4. ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Электрофильное замещение составляет основу многочисленных способов модификации базовых соединений ароматического ряда с целью перехода к разнообразным практически важным* веществам и материалам. Использование различных электрофилов в реакциях типа БеАг позволяет не только получать новые органические вещества, но и глубже изучать механизмы данных превращений, устанавливать границы применимости этого синтетического метода.

Одной из широко известных и надежных реакций ацилирования является реакция Губена-Хёша, заключающаяся в катализируемом кислотами ацилированием фенолов нитрилами. Данный метод достаточно прост в использовании и даёт с хорошими выходами имины, которые впоследствии гидролизуются с образованием ароматических кетонов. Однако анализ литературных источников позволяет сделать вывод о том, что ТУ-цианазолы практически мало изучены на' предмет возможности взаимодействия с ' бензолсодержащими соединениями по типу электрофильного ароматического замещения.

Вместе с тем изучение реакции электрофильного ароматического замещения с использованием ТУ-цианазолов позволяет расширить их синтетические возможности и открыть путь к синтезу различных азолсодержащих соединений, которые в свою очередь могут представлять интерес как потенциальные биологически активные вещества. Известно, что к производным азолов относятся некоторые природные биологически активные вещества (витамины Вт и В12, гистидин, гистамин), а также многие синтетические лекарственные препараты (амидопирин, анальгин, сульфатиазол и др.)

Азолсодержащие соединения находят и другие области применения в; органической^ химии: Одно из наиболее известных производных имидазола- >Т,М'-карбонилдиимидазол, широко используется: в синтезе сложных эфиров, которые не могут: быть получены обычными; методами этерификации. Например, с его помощью получают эфиры из кислот и спиртов, разлагающихся в сильнокислой среде. Как активатор карбоксильной группы 1Ч,№-карбонилдиимидазол широко используется также в пептидном синтезе:

В результате прямого замещения атома водорода бензольного кольца нитрильной группой; тУ-цианазолов образуются азолсодержащие имины, которые по своей структуре схожи с МДЧ'-карбонилдиимидазолом. На основании вышеизложенного была выдвинута гипотеза о том, что они: могут быть использованы в качестве активаторов карбоксильной группы органических кислот в синтезе производных карбоновых кислот (сложных эфиров, амидов, ангидридов и др.)

Цель работы: изучение реакции электрофильного ароматического соединения с использованием Л^-цианазолов; синтез азолсодержащих иминов на основе ТУ-цианимидазола; А^-цианобензимидазола, ./У-циано-1,2,3-бензотриазола и 2-метил-Л^-цианимидазола, а также выявление соединений с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи: . .

1) изучение возможности использования ТУ-цианазолов в качестве электрофильных агентов и получение серии азолсодержащих ароматических иминов;

2) модификация реакции Губена-Хёша для однореакторного получения адамантансодержащих замещенных иминов;

3) гидролиз полученных иминов;

4) разработка методов использования целевых соединений как конденсирующих агентов в пептидном синтезе;

5) анализ биологической активности синтезированных соединений.

На защиту выносится:

1) синтез азолсодержащих иминов путем ароматического электрофильного замещения Д ЛЧдиметиланилина, анизола, этилового эфира антраниловой кислоты, резорцина Д/-цианимидазолом, тУ-цианобензимидазолом, 7У-цианобензо-триазолом, А^-циано-2-метилимидазолом;

2) синтез азолсодержащих замещенных иминов адамантанового ряда однореакторным методом с использованием хлорангидридов адамантан-1-карбоновой и (адамантил-1)уксусной кислот;

3) способ использования целевых иминов в пептидном синтезе;

4) результаты исследований биологической активности полученных соединений.

Научная новизна.

В результате проведенных исследований впервые показана возможность использования Л/-цианимидазола, Ж-цианобензимидазола, И-циано-1,2,3-бензотриазола и 2-метил-7У-цианимидазола в реакции электрофильного ароматического замещения, отработана методика позволяющая получать азолсодержащие имины, как непосредственно содержащие иминогруппу 1ЧН, так и замещенные имины, в которых атом водорода иминогруппы замещен на ацильный остаток адамантансодержащей карбоновой кислоты. В результате проведенных экспериментов было получено и охарактеризовано 48 веществ, не описанных ранее в литературе, разработаны методики синтеза нескольких типов соединений, даны, рекомендации по их практическому использованию.

Практическая значимость работы заключается в:

1) разработке методики синтеза азолсодержащих ароматических иминов;

2) модификации реакции Губена-Хеша с целью получения замещенных иминов путем проведения трехкомпонентной реакции между бензолсодержащими соединениями, тУ-цианазолами и хлорангидридами адамантансодержащих карбоновых кислот;

3) синтезе биологически активных веществ;

4) синтезе новых реагентов для возможной активации карбоксильной группы.

Одним из преимуществ использования азолсодержащих иминов в качестве конденсирующих агентов образования пептидной связи является относительная простота их получения и отсутствие необходимости использование при их синтезе такого токсичного вещества, как фосген:

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XIX Российской молодежной научной конференции, посвященной 175-летию со дня1 рождения Д.И. Менделеева, (Екатеринбург, 2009), XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии

Санкт-Петербург, 2009), XXXV Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2009), научно-практическая конференция преподавателей и студентов «Молодёжь и наука: реальность и будущее» (Невинномысск, 2010), II Всероссийской научной конференции с международным участием "Научное творчество XXI века", Международной научной конференция студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2010" (Москва, 2010), XXXVI Самарской областной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Самара, 2010).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 133 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 67 рисунков, 140 ссылок на работы отечественных и иностранных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по С-электрофилам в реакциях электрофильного ароматического замещения. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные данные автора.

4. ВЫВОДЫ

1. Методом прямого ацилирования ароматических соединений А^-цианазолами получены азолсодержащие ароматические имины: 4, [азолил-1 -имино)метил]-А/, А^-диметиланилины и 4-[азолил-1имино)-метил]анизолы, 4-[азолил-1-(имино)метил]резорцины и 2-этилкарбокси-4-[азолил-1 - (имино)-метил]анилины.

2. Разработан способ однореакторного получения адамантансодержащих замещенных ароматических иминов, основанный на последовательном взаимодействии хлорангидридов адамантансодержащих карбоновых кислот, А^-цианазолов и бензолсодержащих ароматических соединений.

3. С использованием однореакторного метода получения адамантансодержащих замещенных ароматических иминов были получены различные азолсодержащие производные А/,А/-диметиланилина, анизола, резорцина, этилового эфира антраниловой кислоты.

4. Гидролиз полученных иминов приводит к соответствующим карбоновым кислотам ароматического ряда, что делает возможным использование А/-цианазолов в качестве региоселективных карбоксилирующих агентов.

5. Показана возможность использования синтезированных иминов в качестве аналогов Д А^-карбонилдиимидазола в синтезе амидов. Взаимодействием бензойной кислоты с незамещенными иминами получен имидазолид бензойной кислоты, который при взаимодействии с анилином образовал анилид бензойной кислоты, физико-химические характеристики которого совпали с литературными данными.

6. Исследуемые имины использованы в препаративно значимых реакциях. Удалось синтезировать дипептиды Gly-Gly и Gly—Pro с выходами 30 и 34% соответственно.

7. Изучение биологической активности ряда незамещенных иминов показало наличие антибактериальной активности в отношении бактерий St. aureus у 1-[Имидазолил-1-(имиио)метил]-2,4-дигидроксибензола и 1- [бензотриазо-лил-1(имино)метил] -2,4-дигидроксибензола.

3,19 г (15 ммоль) хлорангидрида (адамантил-1)уксусной кислоты прикапывали 1,4 г (15 ммоль) iV-цианимидазола в 20 мл абсолютного бензола. Далее действовали в соответсвии с общей методикой. Т.пл. 130' °С (СН2С12). Выход 3,47 г (61 %). Rf 0,61 (бензол-толуол 1:1). Найдено, %: С 69,69; N 11,05; Н' 6,58; О 12.68. C22H25N303. Вычислено, %: С 69,66; N 11,08; Н 6,60; О 12,66.

ЛЦ2,4-дигидроксифенил(бензимидазолил)-метилиден]-2-(адамантил-1)этанамид. В раствор содержащий 4 г (15 ммоль) бромида алюминия и 3,19 г (15 ммоль) хлорангидрида (адамантил-1)уксусной кислоты прикапывали 2,15 г (15 ммоль) А^цианобензимидазола в 20 мл абсолютного бензола. Далее действовали в соответсвии с общей методикой. Т.пл. 104 °С (СН2С12). Выход 3,35 г (52 %). Rf 0,58 (бензол-толуол 1:1). Найдено, %: С 72,75; N 9,77; Н 6,29; О 11,19. С2бН27КзОз. Вычислено, %: С 72,73; N 9,79; Н 6,29; О 11,19.

А7-[2,4-дигидроксифенил(1,2,3-бензотриазолил-1)-метилиден]-2-(адамантил-1)этанамид. В раствор содержащий 4 г (15 ммоль) бромида алюминия и 3,19 г (15 ммоль) хлорангидрида (адамантил-1)уксусной кислоты прикапывали 2,16 г (15 ммоль) TV-цианобензотриазола в 20 мл абсолютного бензола. Далее действовали в соответсвии с общей методикой. Т.пл. 133 °С (СН2С12). Выход 4,19 г (65 %). Rf 0,51 (бензол-толуол 1:1). Найдено, %: С 69,73; N 13,01; Н 6,08; О 11,18. С25Н26Ы4Оз. Вычислено, %: С 69,77; N 13,02; Н 6,05; О 11,16.

ЛЦ2,4-дигидроксифенил(2-метилимидазолил)-метилиден]-2-(адамантил-1)этанамид. В раствор содержащий 4 г (15 ммоль) бромида алюминия1 и 3,19 г (15 ммоль) хлорангидрида (адамантил-1)уксусной кислоты прикапывали 1,6 г (15 ммоль) 2-метил-А^-цианимидазола в 20 мл

1. Г.И. Бородкин, В.И. Шубин Электрофильные реакции ароматических и гетероароматических соединений в ионных жидкостях // ЖОрХ, 2006, Т.42, вып. 12. С.1764-1783.

2. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. — С. 360

3. В.Р. Branchaud, H.S. Blanchette Highly Stereoselective Friedel-Crafts Alkylations of Unactivated Benzenes by Episulfonium Ion Cyclizations // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43, № 3. P. 351-353.

4. N. A. Sheddan, J. Mulzer Acces to Isocarbacyclin derrivatives via SubstrateI

5. Controlled Enolate Formation: Total Synthesis of 15-Deoxy-l'6-(m-totyl)-17,18,19,20-tetranorisocarbacyclin // Org. Lett., 2005. Vol. 7, No. 23. P. 5115-5118.

6. X.T. Huang, Q.Y. Chen Nickel(0)-Catalyzed Fluoroalkylation of Alkenes,s

7. Alkynes, and Aromatics. with Perfluoroalkyl Chlorides // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66, №66. P. 4651-4656

8. C.-M. Hu, Y.-L. Qiu Co/Zn bimetal redox system promoted hydroperfluoroalkylation of acrylates with perfluoroalkyl iodides // Tetrahedron Lett., Vol.32, No. 32. P. 4001-4002.

9. H.-Y. Shen, Z.M.A. Judeh, C.B. Ching Selective Alkylation of Phenol With Tert-Butyl Alcohol Catalyzed By Bmim.PF6 // Tetrahedron Lett., 2003. Vol. 44, No. 5. P. 981-983.

10. C.E. Song, E.J. Roh, W.H. Shim, J.H.Choi Scandium (III) Triflate Immobilised in Ionic Liquids: a Novel And Recycleable Catalytic System For Friedel-Crafts Alkylation of Aromatic Compounds with Alkenes // Chem. Commun., 2000. No. 17. P. 1695-1696;

11. K. Mantri, K. Roinura, Y. Kubota, Y. Sugi Friedel-Crafts Alkylation of Aromatics with Benzyl Alcohols; Catalyzed by Rare Earth Metal Triflates Supported on MCM-41 Mesoporous Silica // J. Mol. Catal. A, 2005. Vol. 236, №1-2. P. 168-175

12. M.TI.C de la Cruz, J.F.S da Silva, E.R. Lachter Liquid Phase Benzylation of Aromatic Compounds with Benzyl Alcohol Catalyzed by Niobium Phosphate // Appl. Catal. A. 2003. Vol. 245, № 2. P.377-382

13. G. Rassu, L. Auzzas, L. Pinna, L. Battistini, F. Zanardi, L. Marzocchi, D.t

14. J. Kennedy-Smith, L. Young, F. Toste Rhenium-Catalyzed Aromatic Propargylation // Org. Lett. 2004, Vol. 6, No.8. P. 1325-1327

15. B. Achmatowicz, Pi Jankowski, J. Wicha Enantioselective syntheses of a 1 a-hydroxyvitamin D ring A precursor from 3-(triphenylsilyl)glycidol and from malic acid // Tetrahedron Lett., Vol. 37, No. 31. P. 5589-5592.

16. Changkun Li, Jianbo Wang Lewis Acid Catalyzed Propargylation of Arenes with O-Propargyl Trichloroacetimidates: Synthesis of 1,3-Diarylpropynes // J.Org. Chem, 2007, 72, p. 7431-7434

17. J. Cheng, Y. Sun, J.-H. Xu, Y. Pan F. Wang, M. Guo, Z. Zhang A Copper- and Amine-Free Sonogashira Reaction Employing Aminophosphines as Ligands // J. Org. Chem., 2004. Vol.69, No. 16. P. 5428-5432.

18. N. Asao, H. Aikawa, S. Tago, K. Umetsu Gold-Catalyzed Etherification and Friedel-Crafts Alkylation Using ortho-Alkynylbenzoic Acid AlkyI Ester as an Efficient Alkylating Agent // Org. Lett. 2007. Vol. 9, No. 21. P.4299-4302

19. B. Cottineau, J. Chenault, G. Guillaumet New synthesis of 3-methoxy-4-substituted pyrazole derivatives // Tetrahedron Lett., 2006. Vol. 47, No. 5. -P. 817-820.

20. Z.-P. Zhan, Y.-Y. Cui, H.-J. Liu FeCl3-Catalyzed Propargylation of Aromatic Compounds with Propargylic Acetates // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47, №51. P. 9143-9146

21. I. Shiina, M. Suzuki The Catalytic Friedel-Crafts Alkylation Reaction of Aromatic Compounds with Benzyl or Allyl Silil Ethers Using C12Si(OT02 or Hf(OTf)4 // Tetrahedron Lett., 2002. Voh43, № 36. P.6391-6394.

22. G.A. Sereda, V.B. Rajpara, R.L. Slaba The synthetic potential of graphite-catalyzed alkylation // Tetrahedron, 2007, 63. P. 8351-8357

23. C.A. Mitchell, J.L. Bahr, S. Arepalli, J.M. Tour, R. Krishnamoorti Dispersion Of Functionalized Carbon Nanotubes In Poplystyren // Macromolecules, 2002. Vol.35. P. 8825-8830.

24. T. Jeffery, B. Ferber One-Pot Palladium Catalyzed Highly Chemo-, Regio-, And Stereoselective Synthesis of Trans-Stylbene Derivatives. A Concize And Convenient Synthesis of Resveratrol // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44, № l.-P. 193-197

25. K. Bachari, O. Cherifi Gallium-Containing Mesoporous Silicas As a Catalyst for Alkylation of Benzene and Other Aromatics by Benzyl Chloride // J. Mol. Catal. A. 2006. Vol.235, № 1-2. P. 187-191

26. V.R. Choudhary, R. Jha, V.S. Narkhede In-Mg-Hydrotalcite Anionic Clay As Catalyst or Catalyst Precursor for Friedel-Crafts Type Benzylation reactions // J. Mol.Catal. A. 2005. Vol. 239, № 1-2. P. 76-81

27. Ю.В. Скорняков, H. А. Лозинская, M.B. Проскурнина, H.C. Зефиров Электрофильное замещение ароматических и гетероароматических субстратов тетрахлоралюминатом трихлорциклопропенилия // ЖОрХ. 2005, Т.41, вып. 5. С. 706-710.

28. К. Musigmann, Н. Mayr, A. de Meijere Addition reactions of the trichlorocyclopropenylium ion with alkenes: A novel access to cyclopropeneкand cyclopropenone derivatives // Tetrahedron Lett., 1987. Vol. 28, No. 39. -P. 4517-4520.

29. М. Tashiro, A. Tsuge, Т. Sawada, Т. Makishima, S. Horie, t. Akimura, S.

30. Mataka, T. Yamato Metacyclophanes and Related Compounds. 26.t

31. Tetrahydroxy 2.n.2.n.metacyclophanes. Preparation, Reactions, and Spectra. // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55, №8. P. 2404-2409.

32. Марч Дж., Органическая химия, пер. с англ., т. 2, М., 1987. С. 374375.

33. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер.с англ. В.М. Демьянович. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 50i I

34. S.Podder, J. Choudhury, U.K. Roy, S.Roy Dual-Reagent Catalysis within Tr-Sn Domain: Highly Selective Alkylation of Arenes and Heteroarenes with Aromatic Aldehydes // J. Org. Chem, Vol.72, No.8, 2007. P. 3100-3103

35. S. K. Das, Shagufta, G.Panda An easy access to unsymmetric trisubstituted methane derivatives (TRSMs) // Tetrahedron Lett., 2005. Vol. 46,No. 17.-P. 3097-3102.

36. X. Wang, Y. Wang, D.-M. Du, J. Xu Solvent-Free, AlCl3-Promoted Tandem Friedel-Crafts Reaction of Arenes And Aldehydes // J. Mol. Catal. A. 2006. Vol. 255, № 1-2. P.31-35

37. Z. Han, T.P. Vaid, A.L. Rheingold hexakis (4-(iV-butylpiridylium))benzene: A Six-Electron Organic Redox System // J1. Org. Chem., 2008. Vol. 73, No. 2. P.445-450.

38. M.Amati, C. Bonini, M.D. Auria, M. Funichello, F. Lelj, R. Racioppi Synthesis of Heteroaryl Imines: Theoretical and Experimental Approach to the Determination of the Configuration of C=N Double Bond // J.Org.Chem, 2006, 71.-P. 7165-7179

39. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 410

40. F.B. Mallory, M.J. Rudolph, S.M. Oh Photochemistry of Stilbenes. 8. Eliminative Photocyclization of o-Methoxystilbenes // J. Org. Chem. 1989. Vol. 54, №19.-P. 4619-4626.

41. C. Ma, X.Lui, X.Li, J.F. Anderson, S. Yu, J.M. Cook Efficient Asymetric Synthesis of Biologically Important Tryptophan Analogues via a Palladium Mediated Heteroannulation Reaction // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66, № 13. -P. 4525-4542.

42. U. Schollkopf Enantioselective synthesis of non-proteinogenic amino acids via metallated bis-lactim ethers of 2,5-diketopiperazines // Tetrahedron, 1983. Vol. 39, No. 12. -P. 2085-2091.

43. S. Yanagisawa, T. Sudo, R. Noyori, K. Itami Direct C-H Arylation of (Hetero)Arenes with Aryl Iodids via Rhodium Catalysis // J. Am. Chem. Soc. 2006.Vol. 128, №36. P. 11748-11749.

44. J. Fournier Dit Chabert, L. Joucla, E. David, M. Lemaire An efficient phosphine-free palladium coupling for the synthesis of new 2-arylbenzobjthiophenes // Tetrahedron, 2004. Vol. 60, No. 14. P. 32213230

45. C. Roe, G.R. Stephenson Electrophilic CI2 Building Blocks for Alkaloids: Formal Total Synthesis of (±)-Maritidine // Org. Lett., 2008. Vol. 10, No.2. P. 189-192.

46. Y. Liu, G.W. Gribble Generation and Reactions of 2,3-Dilithio-yV-methylindole, Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles // Tetrahedron Lett., 2001. Vol.42,No. 16.-P. 2949-2951.

47. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 81

48. E.J. Angueira, M.G. White Arene Carbonylation In Acidic, Chioroaluminate Ionic Liquids // J. Mol. Catal. A. 2005. Vol. 227, №1-2. P.51-58.

49. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 97

50. D. J. Cram, G. S. Hammond, Organic Chemistry, New York, 1959. P. 382.

51. M. Tanaka, M. Fujimara, H. Ando Influence of Protonation on Gatterman-Koch Formylation Rate of Alkylbenzene in CF3S03H-SbF5 // J. Org. Chem. 1995. Vol. 60, №7. P. 2106-2111.

52. M. Tanaka, M. Fujiwara, Q.Xu, Y. Souma, H. Ando, K.K. Laali Evidence for the Intracomplex Reaction in Gatterman-Koch Formylation in Superacids: Kinetic and Regioselectivity Studies // J. Am. Chem. Soc. 1997. Vol. 119, № 22. P. 5100-5105..

53. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 97

54. M.F. Jung, T.L. Lazarova Efficient Synthesis of selectively Protected L-Dopa Derivatives from L-Tyrosine via Reimer-Tiemann and Dakin Reactions//J. Org. Chem. 1997. Vol. 62, №5. -P. 1553-1555.,

55. У.Э. Трюс, в сб.: Органические реакции, пер. с англ., сб. 9, М., 1959, с. 45-81.

56. Общая органическая химия, пер. с англ., т. 2. М., 1982, С. 711-712

57. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы, пер. с англ., ч. 2, М., 1973.-С .49, 77.

58. Мищенко Г.Л., Вацуро К. В., Синтетические методы органической химии, М., 1982.-С. 372.

59. Г.И. Бородкин, В.И. Шубин Электрофильные реакции ароматических и гетероароматических соединений в ионных жидкостях // ЖОрХ, 2006, Т.42, вып. 12. С. 1769.67. http://www.chem.msu.su/rus/teaching/aromat/part(3.4).html

60. А.Н. Волков, А.Ю. Тимошкин, A.B. Суворов Роль димерной и мономерной форм хлорида алюминия как катализаторов процессов электрофильного замещения в ароматическом ядре // ЖОХ, 2004. Т. 74. Вып. 9.-С. 1498-1503.

61. Y. Osamura, К. Terada, Y. Kobayashi, R. Okazaki, Y. Ishiyama А Molecular Orbital Study of the Mechanism of Chlorination Reaction of the

62. Benzene Catalyzed by Lewis Acid // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. 1999. Vol. 461.-P. 399.

63. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер: с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний; 2006. -С. 360

64. M.J. Early, K.R. Seddon, C.J. Adams, G. Roberts Friedel-Crafts Reactions in Room Temperature Ioniq Liquids // Chem. Commun., 1998. No. 19.- P. 2097-2098.

65. Г.И. Бородкин, В.И. Шубин Электрофильные реакции ароматических и гетероароматических соединении в ионных жидкостях // ЖОрХ, 2006, Т.42, вып. 12. С. 1769-1770.

66. О. Ottoni, A. de V.F. Neder, А.К.В. Dias Acylation of Indole under Friedel-Crafts Conditions An Improved Method To Obtain 3-Acylindoles Regioselectively // Org. Lett. 2001. Vol. 3, № 7. -P; 1005-1007

67. Г.И. Бородкин, В.И. Шубин Электрофильные реакции ароматических и гетероароматических соединений в ионных жидкостях // ЖОрХ, 2006, Т.42, вып. 12. С. 1772-1773.

68. V.D. Sarca, К.К. Laali Triflic Acid-Promoted Transacylation and deacylation reactions In Ionic Liquid Solvents // Green Chemistry, 2004. Vol'; 6, No. 5. P. 245-248.

69. К. Tanaka, Т. Sugino Efficient Conversation of 2'-Hydroxychalcones Into Flavanones and Flavonols in a Water Suspension Medium // Green Chemistry, 2001. Vol.3, No. 3. P. 133-134.

70. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. — С. 366

71. F. Effenberger, А.Н. Maier Changing the Ortho/Para Ratio in Aromatic Acylation Reactions by Changing Reaction Conditions: A Mechanistic Explanation from Kinetic Measurements // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123, №15. P. 3429-3433

72. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. — С. 362

73. J.R. Harjani, S.J. Nara, М.М. Salunkhe Fries Rearragments in Ionic Melts // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42, № 10. P. 1979-1981

74. K. Sriraghavan, V.T. Ramakrishnan Photo-Fries And Fries Reaction of 5,8-Dyhydro-1 -Naphtyl Esters // Tetrahedron. 2003. Vol. 59, № 10. P. 1791-1796.

75. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 116

76. D.W. Udwary, L.K. Casillas, С.A. Townsend Synthesis of 11-Hydroxyl O-Methylsterigmatocystin and the Role of a Cytochrome P-450 in the Final Step of Aflatoxin Biosynthesis // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124, № 19. -P. 5294-5303.

77. E. A. Schmittling, J.S. Sawyer Selective desilylation of -butyldimethylsilyl ethers of phenols using potassium fluoride-alumina and ultrasound // Tetrahedron Lett., 1991. Vol. 32, No. 49. P. 7207-7210

78. Билич Г.Л. Большой толковый медицинский словарь, 2001. М.: ACT. - С. 524.

79. Y.Sato, М. Yato, Т. Ohwada, S. Saito, K.Shudo Involvement of Dicationic Species as the Reactive Intermediates in Gatterman, Houben-Hoesh, and Friedel-Crafts Reactions on Nonactivated Benzenes // J. Am. Chem. Soc. 1995. Vol. 117, № Ию-Р. 3037-3043.

80. G. Li, G.B. Rowland*, E.B. Rowland, J.C. Antilla Organocatalytic Enantioselective Friedel-Crafts Reaction of Pyrrole Derivatives with Imines // Org. Lett. 2007. Vol. 9, № 20. P. 4065-4068

81. X. Hao, A. Yoshida, J. Nishikido HfN(S02C8F17)2. 4-Catalyzed Friedel-Crafts Acylation in A Fluorous Biphase System // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46, № 15. P. 2697-2700

82. Y. S. Tran and O. Kwon Phosphine-Catalyzed 4 + 2. Annulation: Synthesis of Cyclohexenes // J. Am. Chem. Soc., 2007 Vol. 129. No. 42. P. 12632-12633.

83. M. M. Garazd, Ya. L. Garazd, V. P. Khilya Neoflavones.2. Methods for synthesing and Modifying 4-Arylcoumarines // Chemistry of Natural Compounds, Vol. 41, No. 3, 2005. P. 245-271

84. Y. Kobayashi, K. Katagiri, I.Azumaya, T. Harayama Trifluoroacetylation-Induced Houben-Hoesch-Type Cyclization of Cyanoacetanilides: Increased Nucleophilicity of CN Groups // J. Org. Chem., 2010 Vol. 75. No.8. -P. 2741-2744

85. F. Shchez-Viesca, Maria R. Gomez, M. Berros An anomalous Houben-Hoesch reaction and some applications in arylation reactions // Organic preparations and procedures in, 2004. Vol.36(2). — P. 135-140.

86. W. Ruske // Friedel-Crafts and Related Reactions Vol. Ill, Part 1. P. 407.

87. C. Zhou and R. C. Larock Synthesis of Aryl Ketones or Ketimines by Palladium-Catalyzed Arene C-H Addition to Nitriles // J. Org. Chem., 2006. Vol.71 (9).-P. 3551-3558.

88. S. A. Vasil^ev, M. M. Garazd, V. P. Khilyal 3-Phenoxychromones: natural distribution, synthetic and modification methods, biological properties // Biological Chemistry of Natural Compounds, 2006. Vol. 42. No. 3.-P. 241-253.

89. P. A. de Almeida, S.V. Fraiz Jr., R. Braz-Filho Synthesis and Structural Confirmation of Natural 1,3-Diarylpropanes // J. Braz. Chem. Soc., 1999. Vol. 10,No. 5.-P. 347-353.

90. H. M. Colquhoun, D. F. Lewis, D.J. Williams Synthesis of Dixanthones and Poly(dixanthone)s by Cyclization of 2-Aryloxybenzonitriles in Trifluoromethanesulfonic Acid // Org. Lett., 2001. Vol. 3. No. 15. P. 2337-2340.

91. A. M.-K. Tsoi, H.W. Jonston The Hydrogen Fluoride Catalyzed Reaction between Phenol and Nitriles // Northwest Science, 1962. Vol. 36. No. 1. — P. 7-11.

92. L. K. Casillas, C. A. Townsend Total Synthesis of O-Methylsterigmatocystin Using 7V-Alkylnitrilium Salts and Carbonyl-Alkene Interconversion in a New Xanthone Synthesis // J. Org. Chem., 1999. Vol. 64. No. 11.-P. 4050-4059.

93. S.Arai, Y.Sudo, А. Nishidä Niobium pentachloride-silver Perchlorate as en efficient catalyst in the Friedel-Crafts acylation and Sakurai-Hosomi reaction of acetals // Tetrahedron, 2005,61. P. 4639-4642.

94. R.P. Singh, R. M. Kamble, K. L. Chandra, P. Saravanan* V. K. Singh An efficient method for aromatic Friedel—Grafts alkylation, acylation, benzoylation, and sulfonylation reactions // Tetrahedron, 2001. Vol.57, No. 1.-P. 241-247.

95. A. Bordoloi, N.T. Mathew, B.M. Devassy, S.P. Mirajkar, SJB. Halligudi Liquid-Phase Veratrole Acylation And Toluene Alkylation Over WO x/Zr02 Solid Acid Catalysts // J. Mol. Catal. A. 2006. Vol. 247, №1-2. P.,58-64.

96. M. Soueidan, J. Collin, R. Gil Friedel-Crafts Reactions Catalyzed By Samarium Diiodide // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47, №31, P. 5467-5470.

97. J. Deutsch, A. Trunschke, D. Muller, V. Quaschning, E. Kemnitz, H. Lieske Acetylation And Benzoylation of Various Aromatics on Sulfated Zirconia // J. Mol. Catal. A. 2004. Vol. 207, №1. P. 51-57.

98. D. Barbier-Baudry, A. Bouazza^ J.R. Desmurs, A. Dormond, S., Richard Uranium1 (IV) And Uranyl Salts, Efficient And Reusable Catalysts For Acylation of Aromatic Compounds // J.Mol. Catal. A. 2000. Vol. 164, №1-2. P. 195-204.

99. И.В. Баринов, В.А. Чертков Электрофильное замещение в 4-фенил-4Н-циклопентас.циннолине // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2003, Т. 44, №6.-С. 385-396.

100. Г.И. Бородкин, В.И. Шубин Электрофильные реакцииароматических и гетероароматических соединений в ионных жидкостях1

101. ЖОрХ, 2006, Т.42, вып. 12. С. 1772.

102. М.Н. Sarvari,, Н. Sharghi Reactions on a Solid Surface. A Simple, Economical and Efficient Friedel-Crafts Acylation Reaction over Zink Oxide (ZnO) as a New Catalyst // J.Org. Chem. 2004, 69, p. 6953-6956.

103. G. Bartoli, M. Bosco, E. Marcantoni, M. Massaccesi, S. Rinaldi, L. Sambri LiC104-acyl anhydrides complexes as powerful acylating reagents of aromatic compounds in solvent free conditions // Tetrahedron Lett., 2002. Vol. 43,No. 36. -P. 6331-6333.

104. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 170.

105. Агрономов А.Е. Избранные главы органической химии. — 2-е. — Москва: Химия, 1990. — С. 397.

106. Т. Tsuchimoto, Т. Maeda, Е. Shirakawa, Y. Kawakami Friedel-Crafts Alkenylation of Arenes Using Alkynes Catalyzed by Metal Trifluoromethanesulfonates // Chem. Commun. 2000. № 17. P. 1573-1574

107. G.Sartori, F. Bigi, A. Pastorio, C. Porta, A. Arienti, R. Maggi, N. Moretti, G. Gnappi Electrophilic alkenylation of aromatics with phenylacetylene over zeolite HSZ-360 //Tetrahedron Lett., 1995. Vol.36, No. 50.-P. 9177-9180.

108. P.U. Naik, SJ. Nara, J.R. Harjani, M.M. Salunkhe An Ionic Liquid Mediated Friedel-Crafts Addition of Arenes to Isothiocyanates// Can. J. Chem. Vol. 81, 2003. p.1057-1060

109. John S. Wilkes A Short History of Ionic Liquids From Molten Salts to Neoteric Solvents. // Green Chemistry. 2002. Vol.4. No. 2. - P. 73-80.

110. F. Yonehara, Y. Kido, S. Morita, M. Yamaguchi GaCl3-Catalyzed Arylation of Cycloalkanes 11 J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, №45. P. 1131011311

111. Y. Kido, F. Yonehara, M. Yamaguchi Aromatic alkenylation using electrophilic organogallium reagent generated from allenylsilane and GaCl3 // Tetrahedron, 2001. Vol. 57, No. 5. P. 827-833.

112. Ли Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. В.М. Демьянович. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. -С. 116

113. Пурыгин П.П., Паньков С.В. Синтез А^-цианазолов // ЖОрХ 1995. -Т. 31, вып. 6.-С. 934

114. R. Salcedo, М. Salmon, A. Cabrera, L.E. Sansores Clay Promoted Oligomerisation of Benzylic Alcohols Via Eas Pathway: A Theoretical Study // J. Mol. Struct.: Theochem. 2000. Vol. 497, № 1-3. P. 75-82

115. E.H. Крылов Статистические факторы реакций электрофильного ароматического замещения // Вестник Иван. гос. ун-та, 2006. №3. — С. 38-41.

116. Н. Hirao, Т. Ohwada Theoretical Study of Reactivities in Electrophilic Aromatic Substitution Reactions: Reacive Hybrid Orbital Analysis // J. Phys. Chem. A. 2003. Vol. 107, № 16. P. 2875-2881.

117. P. Geerlings, A.M. Vos, R.A. Schoonheydt A Computational And conceptual DFT Approach to The kinetics of Acid Zeolite Catalyzed Electrophilic Aromatic Substitution Reactions // J. Mol. Struct.: Theochem. 2006. Vol; 762, № 1-3. P. 69-78.

118. К. Ингольд Теоретические основы органической химии. 1973, M.: Изд. Мир. 1056 с.

119. Марч Дж. Органическая химия, пер. с англ., т. 2, — М.: Мир, 1988. -С. 524

120. Керри Ф, Сандберг Р. Углубленный курс органической химии: пер. с англ., в 2-х томах. — М.: Химия, 1981. — С. 215.

121. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии, 4-е изд."/ Пер. с англ.,под редакцией В. Ф. Травеня — М.: Химия, 1991. С. 564.131. http://www.chem.msu.su/rus/teaching/aromat/ part(3.3).html132. http://www.chem.msu.su/rus/teaching/pono/p4.html

122. Лабинская A.C. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований / A.C. Лабинская, Л.П. Блинкова, A.C. Ещина М.: Медицина, 2004. - 576 С.

123. Лабораторные работы по органической химии / Под ред. О.Ф. Гинзбурга. М.: Высшая школа, 1974. - С. 51-55

124. Руководство по неорганическому синтезу // Под ред. Г. Брауэра. М., Химия. 1985 Т. З.-С. 691

125. Пурыгин П.П., Паньков C.B. Синтез JV-цианазолов // ЖОрХ 1995. -Т. 31, вып. 6.-С. 935

126. Методическое руководство по научно-исследовательской работе / Под ред. И.К. Моисеева. Куйбышев.: КПТИ, 1984. - С. 3

127. StetterH., Rausher Е.//Chem. Ber. 1960.-Bd. 93. Jahrg. S. 1161

128. Dr. К. Bott, Dr. H. Hellmann // Angew. Chem. 1966. Bd. 78. Jahrg. -N20

129. Степанов Ф.Н., Исаев С.Д., Васильева З.П. // ЖОрХ. 1970. Вып. 1. -С. 51-55