1-Цианазолы в синтезе алкилазол-1-илкарбоксимидатов и этиловых эфиров азол-1-илкарбоксамидинов α-аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 1.1 1.

Глава 2. 2.

2.2 2.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Методы синтеза бромциана

Применение бромциана в реакциях бромирования Расщепление третичных и четвертичных аминов при действии бромциана

Применение бромциана в качестве цианирующего агента

Присоединение бромциана по кратным связям Образование гетероциклических соединений с применением бромциана

Бромциан - специфический агент для определения аминокислотной последовательности ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Синтез и гидролитическая устойчивость алкилазол-1 -илкарбоксимидатов Синтез этиловых эфиров азол-1 -илкарбоксамидинов а-аминокислот Изучение взаимосвязи "структура - биологическая активность" алкилазолкарбоксимидатов и азол-1-илкарбоксамидинов этиловых эфиров а-аминокислот.

Влияние этилового эфира глицил-1,2,4-триазол-1-илкарбоксамидина и этилового эфира фенилала-нилбензимидазол-1-илкарбоксамидина на состояние гемоглобина и мембраны эритроцитов.

Глава 3.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реагенты и оборудование

3.2 Исходные вещества для изучения реакций 1- 93 цианазолов с алифатическими спиртами и этиловыми эфирами ос-аминокислотами

3.2.1 Гидрохлориды этиловых эфиров а-аминокислот

3.2.2 Синтез 1-цианазолов

3.3 Реакции 1-цианазолов с алифатическими спиртами

3.3.1 Синтез алкилимидазол-1-илкарбоксимидатов

3.3.2 Синтез алкилбензимидазол-1 -илкарбоксимидатов

3.4 Реакции 1-цианазолов с этиловыми эфирами ос- 102 аминокислот

3.5 Изучение устойчивости алкилбензимидазол-1- 106 карбоксимидатов при различных значениях рН

3.6 Биологические исследования

3.6.1 Влияние 1-цианобензимидазола, 6-нитро-1- 107 цианобезимидазола и 4'-нитрофенил-6-нитробензимидазол-1-илкарбоксимидата на резистентность эритроцитов

3.6.2 Влияние глицил-1,2,4-триазол-1-илкарбоксамидина 109 и фенилаланилбензимидазол-1 -илкарбоксамидина на состояние мембраны эритроцитов. ВЫВОДЫ из

Актуальность работы. В последние годы химия азотсодержащих гетероциклических соединений привлекает к себе внимание исследователей в связи с их практической ценностью, разнообразием химических превращений, широкими возможностями их применения в промышленности и медицине. В связи с этим синтез новых производных азотсодержащих гетероцик-лов, обладающих заданными свойствами, в том числе и биологической активностью, является одной из актуальных задач современной синтетической органической химии.

Последними исследованиями показано, что №цианопроизводные азотсодержащих гетероциклов - 1-цианазолы - в различной степени обладают способностью повышать общий иммунитет организма, поэтому получение новых высокоэффективных лекарственных препаратов на их основе несомненно представляет научный и практический интерес.

К настоящему времени на кафедре органической химии СамГУ накоплен некоторый экспериментальный материал по взаимодействию Ы-цианазолов с нуклеофильными агентами. Достаточно подробно исследованы методы синтеза, кинетика гидролиза 1 -цианазолов, их реакции с ароматическими спиртами, алифатическими и ароматическими аминами, а также с азидом натрия. Некоторые представители этого ряда с успехом использованы в синтезе олигонуклеотидов, а также в качестве конденсирующих агентов в водной и органических средах при создании амидной и пирофосфатной связей. В целом же химические свойства 1-цианазолов изучены недостаточно.

Цель работы заключалась в систематическом изучении взаимодействия 1-цианазолов с О- и ]Ч-нуклеофилами, исследовании физико-химических и спектральных свойств впервые синтезированных соединений, их устойчивости в водной среде при различных значениях рН, а также оценке биологической активности некоторых из них.

Научная новизна. Впервые систематически исследовано взаимодействие 1-цианазолов с О- и М-нуклеофилами на примере реакций с алифатическими спиртами и a-аминокислотами алифатического ряда. Показано влияние электронных и пространственных факторов на время изучаемых реакций, выходы конечных продуктов, а также действие кислотного катализатора (НС1) на направление реакции в зависимости от его соотношения с исследуемыми 1-цианазолами и формы присутствия (в связанном или свободном виде) в реакционной среде.

Изучена устойчивость алкилбензимидазол-1 -илкарбоксимидатов в водной среде при различных значениях рН. Предложены вероятные механизмы гидролиза в кислой, нейтральной и щелочной среде. На основании расчетных и экспериментальных данных показано, что время реакции гидролиза зависит от устойчивости образующихся на первой стадии промежуточных структур.

Изучено поведение 1-цианазолов в реакциях с N-нуклеофилами на примере их взаимодействия с a-аминокислотами. Показано влияние структуры гетероциклического остатка и алифатического радикала аминокислоты на время реакции.

Исследована способность 1-цианазолов повышать устойчивость эритроцитов к повреждающим агентам в опытах in vivo и in vitro.

Практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы синтеза ранее неизвестных алкилазол-1-илкарбоксимидатов и этиловых эфи-ров азол-1-илкарбоксамидинов a-аминокислот. Установлены физико-химические и спектроскопические характеристики впервые синтезированных соединений.

Определена гидролитическая устойчивость алкилбензимидазол-1 -илкарбоксимидатов, синтезированных на основе первичных спиртов.

С использованием программы HyperChem Pro 6.0 осуществлен расчет физико-химических характеристик вновь синтезированных соединений. Получен ряд уравнений линейных регрессий, описывающих взаимосвязь "физико-химическое свойство - вероятность проявления биологической активности" с коэффициентами корреляции более 0.85. Расчетные данные могут быть использованы при планировании синтезов соединений данного класса.

Изучен характер изменения устойчивости эритроцитов при действии 1-цианазолов в опытах in vivo и in vitro.

Изучено влияние этилового эфира глицил-1,2,4-триазол-1-илкарбоксамидина и этилового эфира фенилаланилбензимидазол-1-илкарбоксамидина на состояние гемоглобина и мембраны эритроцитов человека. Показано, что данные вещества не оказывают повреждающего воздействия на эритроциты.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей, тезисы 5 докладов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийских конференциях "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 1999г., 2001г.), "Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение" (Астрахань, 2000г.), "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2001г.), "Молекулярное моделирование" (Москва, 2001г.), а также на ежегодных научных конференциях Самарского государственного университета.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 129 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 6 рисунков, 164 литературных ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов. В первой главе проанализированы данные по методам синтеза и химическим свойствам бромциана. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные материалы автора.

выводы

1. Систематически исследовано взаимодействие 1 -цианазолов с О- и N-нуклеофилами на примере реакций с алифатическими спиртами и а-аминокислотами алифатического ряда. Показано влияние электронных и пространственных факторов на время изучаемых реакций, выходы конечных продуктов, а также действие кислотного катализатора (НС1) на направление реакции в зависимости от его соотношения с исследуемыми 1 -цианазолами и формы присутствия (в связанном или свободном виде) в реакционной среде.

2. Исследована гидролитическая устойчивость алкилбензимидазол-1-илкарбоксимидатов, синтезированных на основе первичных спиртов, при различных значениях рН. Предложены вероятные механизмы гидролиза в кислой, нейтральной и щелочной среде. На основании расчетных и экспериментальных данных показано, что в кислой среде устойчивость исследуемых соединений выше, чем в щелочной, с ростом липофильности алифатического радикала происходит увеличение времени реакции.

3. Разработан метод синтеза этиловых эфиров азол-1-илкарбоксамидинов a-аминокислот. Показано, что с увеличением электроноакцепторных свойств гетероциклического остатка время реакции сокращается; с ростом алифатического радикала аминокислоты происходит увеличение времени реакции.

4. Показано увеличение устойчивости эритроцитов при действии 1-цианобензимидазола и 4-циано-1,2,4-триазола в опытах in vivo и in vitro. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о влиянии исследуемых веществ на механизмы неспецифического и специфического иммунитета.

5. Получен ряд уравнений линейных регрессий, описывающих взаимосвязь "физико-химическое свойство - вероятность проявления биологической активности" с коэффициентами корреляции более 0.85. Полученные данные могут быть использованы не только для планирования

1. Woolf A.A. The Cyanogen Halides. Part 1. A Comparison with the Interhalogen Compounds and Nitrosyl Halides. // J. chem. Soc. 1953. P. 4121.

2. Organic Synthesis, Coll. Vol. 2. New York. 1948. P. 150.

3. MacCordick J. Réactions des halogénures de cyanogène en chimie minérale. // Bull. Soc. Chim. France. 1973. N 1. S. 55 70.

4. Hartigan R.H. Process for making Bromine Cyanide. // Пат. 2500946 США.

5. Bendich A., Fürst A.A., Brown G.B. On the Role of 2,6-diaminopurine in the Biosynthesis of nucleic acid Guanine. // J. biol. Chem. 1950. N 185. P. 423.

6. Grignard V., Crouzier P. Sur la preparation du bromure et de l'iodure de Cyanogène. // Bull. Soc. Chim. 1921. N 29. S. 214.

7. Zmaczynski E. Über ein neues Verfahren zum Bromieren und Jodieren von organischen Verbindungen. // Ber. 1926. N. 59. S. 710.

8. Brauer G. // Handbuch der präparativen anorganischen Chemie. / Stuttgart. 1960.

9. Goy C.A., Shaw D.H., Pritchard H.O. The Reactions of CN Radicals in the Gas Phase. II J. phys. Chem. 1965. N 69. P. 1504.

10. Васильев C.B., Бурделев О.Т. Действие окислов азота на бромолефины. // ЖОрХ. 1966 Т. 2. Вып. 9. С. 1542 1548.

11. Ramesh N.G., Heijne E.H., Klunder A., Zwanenburg В. An efficient regioselective halogenation of 5-amino-ewdo-tricyclo5.2.1.02'6.deca-4,8-dien-3-ones. // Tetrahedron 2002, V. 58. N 7. P. 1361 1368.

12. Alberola A., Andres С., Gonzalez A., Pedrosa R., Vicente M. Cyanogen bromide as a useful brominating agent. Synthesis of a-bromo-ß-aminoenones. // Synth. Common 1986. V. 16. N 10. P. 1161 1166.

13. Коль Ф. Kc., Швартсен К.Г., Юцы П. Пентаметилциклопентадиенильные соединения электроотрицательных элементов. // ЖОрХ. 1988 Т. 24. Вып. 5. С. 1109-1111.

14. Тищенкова И.Ф., Холодов Л.Е., Ящунский В.Г. Исследование путей синтеза ß-хининдина. //ХГС 1971. N 1. С. 102 107.

15. Общая Органическая Химия. Азотсодержащие гетероциклы. // Под ред. Кочеткова H.K. М.: Химия. 1985. С. 447.

16. Siddiqui S., Haider S.I.,Ahmad S.S., Siddiqui B.S. Some Extensions of von Braun (BrCN) Reaktion on Organic Bases, Part IV // Z. Naturforsch.B. Anorg.Chem.Org.Chem. 1985. V. 40. N 4. P. 546 549.

17. Марч Дж. // Органическая химия. / М.: Мир. 1987. Т. 2 Стр. 173 174.

18. Martin D., Weise А. Cyansäureester. X. Spaltung tertiärer Aminofunktionen durch Bromcyan und Cyansäure-arylester. Eine Erweiterung der v. BraunReaktion. // Chem. Ber. 1966. Bd. 99. N 10. S. 3367-3383.

19. J.v. Braun // Ber. dtch. chem. Ges. 1909. V. 42. S. 2035.

20. Martin D., Witke K., Reich P., Nadolski K. Cyansäureester. XVI. Staltung der Si-N-Bindung durch Cyansäureester. Synthese von N-Trimethylsilyl- und N-Cyan-isoharnstoffen. // Chem. Ber. 1968. Bd. 101. N 9. S. 3185 3200.

21. Fodor G., Abidi S., Carpenter Т.С. N-cyanammonium Salts as Intermediates in the von Braun Cyanogen Bromide Reaction. // J. Org. Chem. 1974. V. 39. N 11. P. 1507- 1514.

22. Kumar S., Rai M, Krishan K., Singh A. // J. Chem. Soc. 1966.(C),V. 638,

23. Casy A.F., Hassan M.M.A. Structure and spectroscopy of products derived from some 3-amino-l,l-diphenilpropanes and cyanogens bromide. // Tetrahedron 1967. V 23. P 4075-4086.

24. Fielden M.L. The preparation of 5-(2-bromoethyl)-2-iminooxazolidines via the von Braun Cyanogen Bromide Reaction. // J. Heterocyclic Chem. 1973. V. 10. N 10. P 813 814.

25. Schill G., Lower H., Priester С., Frits H. Eine new synthese von vinblastin -derivaten. // Tetrahedron 1987. V. 43. N 16. P. 3729 3745.

26. Elmore D.T., Toseland P.A., Tyrrell J.V. N-Thiocarbamoylglycine and its Ethyl Ester. // J. Chem. Soc. 1956. N 12. P 4388 4391.

27. Коршак B.B., Шукуров Г.И., Кутепов Д.Ф., Панкратов В.А. Синтез цианэтилированных бисцианамидов. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1981. N 7. С. 1623- 1624.

28. Zinczuk J., Orazi О.О., Corral R.A., Roncaglia H. Substitution in the Hydantoin Ring. Part IX 1. N-Cyanohydantoins. // J. Heterocyclic Chem. 1985. V 22. N 7 1025- 1028.

29. Шермолович Ю.Г., Колесник Н.П., Марковский JI.H. Трис(а,а,со-тригидрополифторалкокси)-дицианофосфораны. // ЖОХ 1986. Т. 56. Вып. 1. С. 217 -218.

30. Hofmann A.W., Olshausen О. Neben die Isomeren der Cyanursäure-Alther. // Ber. 1870. Bd.3. N 1. S. 269-276.

31. Ponomareff J. Neben Cyan- und Cyanursäureäther. // Ber. 1882. Bd. 15. N 1. S. 513-516.

32. Mulder E. Etudes sur les propriétés de Pacide cyanique normal. // Ree. trav. chim. Pays-Bas. 1882. V. 1. N 62. P. 191-222.

33. Hantzsch A., Mai L. Neben Imidokohlensäureäther und die sogen normalen Cyansäureäther. // Ber. 1895. Bd. 28. N 3. S. 2466-2472.

34. Nef J.U. III. Die Chemie des Cyans. Die Cyanätholine von Cloer, d.h. die Alther der normalen Cyansäure, RO-C=N, existilen nidit. // Lieb. Ann. Chem. 1895. N 287. S. 310-325.

35. Houben J., Pfankuch E. Über Formimino- und Formhydroximsäure-ester. // Ber. 1926. Bd. 59. N 2. S. 2392-2397.

36. Houben J., Zivadinovitsch R. Über Imino-kohlensäure-ester, Imino-thiol-, Oximino-thiol- und Dithio-ameisensäure-ester. // Ber. 1936. Bd. 69. N 2. S. 2352-2360.

37. Stroh R., Gerber H. Cyansäureester sterisch gehinderter Phenole. // Angew. Chem. 1960. Bd. 72. N24. S. 1000.

38. Hedayatullah M., Denivelle L. Sur le cyanate de phenyl-4 phenyle ou cyanato-4 biphenyle. // C.r. Acad. sei. 1965. V. 260. N 10. P. 2839 2842.

39. Rottloff G., Grigat E., Sundermann R. Verfahren zur Herstellung von aromatischen Cyansäureestern. // Пат. 2456446, ФРГ. Опубл. 12.08.76. РЖ Химия. 1977. 13Н262П.

40. Grigat Е., Pütter R. Chemie der Cyansäureester I. Cyansäureester aus Hudroxylverbindungen und Halogencyan. II Chem. Ber. 1964. Bd. 97. N 11. S. 3012-3017.

41. Pal B.C. Synthesis of 2-Thioisouridine by Mercuri Procedure. // J. Org. Chem. 1971. V. 36. N 20. P. 3026 3028.

42. McDonald R.N., Richmond J.M., Curtis I.R. Nonbenzenoid aromatic systems. // J. Org. Chem. 1976. V. 41. N 10. P. 1811-1821.

43. Spitzner R., Radeglia R., Schreth W. Reactionsverhalten von 2,4-bis(dialkilamino)-pyryliumsalzen. // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. N 33. P. 3967 -3970.

44. Зубаровский B.M., Ходот Г.П. Синтез производных бензимидазола. // ХГС 1970. N11. С. 1559- 1561.

45. Reimlinger Н., Noels A., Jadot J., Van Overstraeten A. Reactionen von Natrium-pyrazolen. // Chem. Ber. 1970. Bd. 103. N 6. S. 1954 1959.

46. Journal f. prakt. Chemi. Nand 1973. V. 315. Helf 4. S. 640 648.

47. Ferris J.P., Huang C.H., Hagan W.J. N-cyanoimidazole and diimidazole imine: water-soluble condensing agents for the formation of the phosphodiester bond. // NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES 1989. V. 8. N 3. P. 407 414.

48. McCallum P.B.W., Weavers R.T., Grimmett M.R., Blackman A.G. Reaction of Imidazoles with Cyanogen Bromide: Cyanation at N1 or Bromation at C2? // Aust. J. Chem. 1999. V. 52. P. 159 165.

49. Whitten J.P., McCarthy J.R., Matthews D.P. Cyanogen Bromide -Dimethylaminopiridine (CAP): A Convenient Source of PositiveCyanide for the Synthesis of 2-Cyanoimidazole. // Sinthesis 1988. N 6. P. 470 472.

50. Taniguchi I., Sonoda K., Mie Y. Electroanalitical chemistry of myoglobin with modification of distal histidine by cyanated imidazole. // J. of Electroanalitical Chemistry 1999. V. 468. P. 9 18.

51. Hori H., Fujii M., Shiro Y., Iisuka Т., Adachi S.,Morishima I. Singl-crystal EPR Study of Novel Azide Complex of Cyanogen Bromide modified Myoglobin. // J. Biological Chem. 1989. V. 264. N 10. P. 5715 - 5719.

52. Shiro Y., Iwata Т., Makino R., Fujii M., Isogai Y.,Iisuka T. Specific Modification of Structure and Property of Myoglobin by the Formation of Tetrazolilhistidin 64(E7). // J. Biological Chem. 1993. V. 268. N 27. P. 19983 -19990. W

53. Tsukahara K., Okazawa Т., Yamamoto Y. Effect of Modification of the Heme Distal Side and of the Heme Propionates on the reduction by Ascorbate Metmyoglobin. // Chem. Lett. 1986. P. 1247 1250.

54. Adachi S. Morishima I. Modification of the distal histidyl imidazole in myoglobin to N-tetrazole-substituted imidazole and its effects on the heme environmental structure and ligand binding properties. // Biochemistry 1992. V. 31. N 36 P. 8613 -8618.

55. Wilchek M., Miron T. Modification of Histidine (BIO) Is the Causative Agent for a Superactive Form of Insulin. // Biochemical and Biophysical Research Communications 2002. V 290. N 2. P. 775 777.

56. Пурыгин П.П., Паньков C.B. Синтез N-цианазолов. // Ж. Орг. Химии. 1995. Т. 31. Вып. 6. С. 934-936.

57. Общая Органическая Химия. Азотсодержащие гетероциклы. // Под ред. Кочеткова Н.К. М.: Химия. 1985. С. 464.

58. Kumar S., Rai М., Krishan К., Singh A. Reaction of Cyanogen Bromide with o-Hydroxybenzalanilines, p- Hydroxybenzalanilines & Vanilin Schiff Bases. // Indian J. Chem. Soc. 1982. V. 21. N 6. C. 578 579.

59. Lukashev N.V., Kazantsev A.Y., Borisenko A.A., Beletskaya I.P. Cyanation of nucleophilic alkines: easy approach to element-substituted a-cyanoenamines. // Tetrahedron 2001. V. 57. P. 10309 10317.

60. Richardson A. Sinthesis and Chemical Properties 2-substituted 5,6-dihydroimidazo-, -oxazolo- and thiazolohinolines. // J. Org. Chem. 1963. V. 28. N 10. P. 2581 -2587.

61. Potts K.T., Huseby R.M. 1,2,4-Ttiazoles. XVI. Derivatives of the s-Triazolo3,4-£.[l,3,4]thiadiazole Ring System. // J. Org. Chem. 1966. V. 31. N 11.P. 3528-3531.

62. Potts K.T., Huseby R.M. 1,2,4-Ttiazoles. XVIII. The Sinthesis of 5H-J-Triazolo5,l-c.-5,-triazole and Its Derivatives. // J. Org. Chem. 1968. V. 33. N 1. P. 143 150.

63. Dimsdate M.J. The Synthesis of 3- and 5-Amino-l,2,4-Oxadiazoles. // J. Heterocyclic Chem. 1981. V. 18. N 1. P. 37 41.

64. Wu M.T. Synthesis of Some Heterocyclic Derivatives of 3,5-Dinitro-o-toluic Acid. //J. Heterocyclic Chem. 1972. V. 9. N2. P. 31-33.

65. Шкинева Т.К., Далингер И.Л., Молотов С.И., Шевелев С.А. Синтез пикрилзамещенных 1,3,4-оксадиазолов. // Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. 2000. N9. С. 1583 1585.

66. Kochhar М. Triazepinones I. Synthesis оf 3-Вenzy 1 -8-methy 1 -5//-л-triazo 1 о4,3-6.[1,2,4]-triazepin-6(9#)one. // J. Heterocyclic Chem. 1972. V. 9. N 2. P. 153 -154.

67. Dost J., Heschen M., Stein J. Zur herstellung von l,3,4-oxadiazol-2-carbonsaurederivaten. //J. f. Prakt. Chemie. 1985. Bd. 327. N 1. S. 109 116.

68. Curtis I.R. Synthesis of 1,2-diaminobenzimidazoles, l//-s-Triazolol,5-¿zjbenzimidazoles and a s-Triazino[2,3-(3.benzimidazoles. // J. Org. Chem. 1973. V. 38. N18. P. 3084-3086.

69. Краюшкин М.М., Бескопыльный A.M., Злотин С.Г., Сташина Г.А., Жулин В.М. Синтез тетразолов из органических нитрилов и азидов в условиях высокого давления. // Доклады АН СССР 1981. Т. 292. N 2. С. 370 373.

70. Kandeel Z.S., Abdelrazek F.M., Eidin N.E., Elnagdi M.H. Activated Nitriles in heterocyclic Synthesis: Reaction of Cyanogen Bromide with some Functionally Substituted Enamines. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1985. N 1. P. 1499 1501.

71. Richter P., Morgenstern О., Besch A. Preparation of 2-amino-5-phenyl-1,3,4-benzotriazepines from 2-aminobenzophenonehydrazones and cyanogen bromide. // Pharmazie 1988. Bd. 43. N 9. S. 606 609.

72. Безменова Т.Э., Роженко А.Б., Хаскин Г.И., Братунец А.Г., Шахворост A.M. Конденсированные системы на основе тиолан-1,1-диоксида. // ХГС 1988. N2. С. 268-271.

73. Kung S.S., Kimura М., Funatsu G. The complete Amino Acid Sequense of Antiviral Protein from the Seeds of Pokeweed (Phytoacca Americana). // Agric. Biol. Chem. 1990. V. 54. N 12. P. 3301 3318.

74. Ojima Т., Ohta Т., Nishita K. Amino asid Sequence of squid troponin C. // Biochemistry and Molecular Biology 2001. V. 129. N 4. P. 787 796.

75. Galpin I.J., Hoyland D.A. Semisinthesis I Cleavage of Methionil Peptide Bonds by Sulphenyl Chlorides. // Tetrahedron 1985. V. 41. N 5. P. 895 - 900.

76. Chol N., Tomita M. Amino Acid Sequence of Rabbit Factor H of Complement. Purification of Peptides Produced by Cyanogen Bromide Cleavage. // Chem. Pharm. Bull. 1988. V. 36. N 8. P. 3008 3011.

77. Khashimov D.A., Alimov Kh.G., Yuldashev P.Kh. Primary Structure of the Alanine Subunit of Ricin T from Seeds of the Central Castor Oil Plant. V.

78. Peptides Obtained by Cyanogen Bromide Cleavage. // Chem. Nat. Compd. (Engl. Transl.) 1988. V. 24. N 6. P. 720 722.

79. Sasaoki K., Hiroshima Т., Kusumoto Sh., Nishi K. Oxidation of Methionine Residues of Recombinant Human Interleukin 2 in Aqueous Solutions. // Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37. N 8. P. 2160 2164.

80. Bailey A .J., Sims T.J., Knott L. Phenotypic expression of osteoblast collagen in osteoarthritic bone: production of type I homotrimer. // The International Journal of Biochemistry and Cell Bology 2002. V. 34. N 2. P. 176 182.

81. Otani H., Takahashi F., Tokita F. Antigenic Reactivities of Fragment Obtained by Cyanogen Bromide Cleavage of Bovine aSi-Casein toward Antiserum to Intact asi-Casein. // Agric. Biol. Chem. 1986. V. 50. N 3. P. 607 614.

82. Campbell B.G., Wootton J.A.M., MacLeod J.N., Minor R.R. Sequence of Canine COL1A2 cDNA: Nucleotide Substitutions Affecting the Cyanogen Bromide Peptide Map of the a-2(I) Chain. // Biochemistry and Biophysics 1998. V. 357. N 1. P. 67-75.

83. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. // Основы биохимии / М.: Мир. 1981. Т. 1.С. 181.

84. Kaiser R., Metzka L. Enhancement of Cyanogen Bromide Cleavage Yields for Methionyl-Serine and Methionyl-Threonine Peptide Bonds. // Analytical Biochemistry 1999. V. 266. N 1. P. 1 8.

85. Kraft P., Mills J., Drats E. Mass Spectrometric Analysis of Cyanogen Bromide Fragment of Integral Membrane Proteins at the Picomole Level: Application to Rhodopsin. // Analytical Biochemistry 2001. V. 292. N 1. P. 76 86.

86. Xiao S., Polock H.G., Taurog A., Rawitch A.B. Characterization of Hormonogenic Sites in an N-Terminal, Cyanogen Bromide Fragment of Human Thyroglobullin. // Biochemistry and Biophysics 1995. V. 320. N 1. P. 96 105.

87. Maruyama K., Nishigori H., Iwatsuru M. Location of Drug Binding Sites on Human Serum Albumin. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34. N 7. P. 2989 2993.

88. Funakoshi T., Shji S., Hayata S., Kubota Y. Amino Acid Sequence of the Amino- and Carboxyl-Terminal and Reactive Serine Regions of Carboxypeptidase CUa. // Chem. Pharm. Bull. 1985. V. 33. N 12. P. 5428 5436.

89. Nagasue A., Fukamachi H., Ikenaga H., Funatsu G. The Amino Acid Sequence of Barley Rootlet Trypsin Inhibitor. // Agric. Biol. Chem. 1988. V. 52. N 6. P. 1505 1514.

90. Kluh I., Moravek L., Pavlik M. Amino Acid Sequence of Cyanogen Bromide Fragment CB5 of Human Hemopexin. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1989. V. 54. N3. P. 803-810.

91. Caruso C.C., Chilosi G.G., Leonardi L.L., Bertini L.L., Magbo P.P., Buonocore V.V., Caporale C.C. A Basic Peroxidase from Wheat Kernel with Antifungal activity. // Phitochemistry 2001. V. 58. N 5. P. 743 750.

92. Maruyama K., Nishigori H., Iwatsuru M. Location of Drug Binding Sites on Human Serum Albumin. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34. N 7. P. 2989 2993.

93. Erickson R.P., Harper K., Menge A., Lee C.Y. Immunological studies of the sperm-specific phosphoglycerate kinase-2 of mice. // J. Reprod. Immunol. 1979. Y. 1.N3.P. 185-191.

94. Hancock W.S., Marshall G.R. Cyanogen Bromide as a Cleavage Procedure in Solid Phase Peptide Synthesis. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. V. 97. N 26. P. 7488 7489.

95. Phadtare S.K., Kamat S.K., Panse G.T. Asymmetric Synthesis of a-Amino Acids. // Indian J. Chem. Sect. 1985. N 24. P. 811 814.

96. Зильберман E.H. // Реакции нитрилов. М.: Химия. 1972. С 97 99, 104 -106.

97. Белякова H.A., Паньков С.В., Вишняков В.В., Пурыгин П.П., Зарубин Ю.П. Изучение реакций N-цианазолов с О-нуклеофилами // Вестник СамГУ. 1999. N 4 (12). С. 99 107.

98. Марч Дж. // Органическая химия. / М.: Мир. 1987. Т. 3. С. 347 348.

99. Glatt H.H., Bacaloglu R., Muntean D. Kinetik und Mechanismus der 2-Aminobenzthiazolbildung aus O-Aminothiophenol und Arylcyanaten. // Bul. Sti si tehn. Inst. Politehn. Timisoara. Chim. 1982. Bd. 27. N 1. S. 125 130.

100. Negoumy E., Bacaloglu R.,Ostrogovich G. Kinetik und Mechanismus der Addition sekundärer aliphatischer Amine an Arylcyanate. // J. prakt. Chem. 1977. Bd. 319. N 3. S.494 500.

101. Martin D., Weise A. Cyansäureester. X. Spaltung tertiärer Aminofunktionen durch Bromcyan und Cyansäure-arylester. Eine Erweiterung der v. BraunReaktion. //Chem. Ber. 1966. Bd. 99. N 10. S. 3367-3383.

102. Паньков C.B., Белякова H.A., Вишняков В.В., Пурыгин П.П. Взаимодействие 1-цианобензимидазола с аминами // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып. 3. С. 460-461.

103. Паньков C.B., Пурыгин П.П. N-цианазолы в синтезе амидов карбоновых кислот // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 6. С. 950.

104. Пурыгин П.П., Паньков C.B., Белякова H.A., Лабазова О.Н. Реакции 1-цианимидазола и 1-цианобензимидазола с алифатическими спиртами. // ЖОХ 2002. Т. 72. Вып. 8. С. 1369 1371.

105. Grigat Е., Pütter R. Chemie der Cyansäureester. II. Umsetzung von Cyansäureestern mit hydroxylgruppenhaltigan Verbindungen. // Chem. Ber. 1964. Bd. 97. N 11. S. 3018 -3021.

106. Hedayatullah M. Autres procédés de synthese d'esters cyaniques. // Bull. Soc. chim. Franse. 1967. N 2. P. 422 427.

107. Jensen K.A., Due M., Holm A., Wentrup С. Alkyl Cyanates. VI. Chemical Reactions of Alkyl Cuanates. // Acta chem. scand. 1966. V. 20. N 8. S. 2091 -2106.

108. Martin D., Berger A., Niclas H.-J. Katalysierte Alkohol-Addition an Arylcyanate. // Journal f. prakt. Chemie. 1973. Bd. 315. N 2. S. 289 294.

109. Bacaloglu R., Martin D., Olhler K., Bacaloglu I. Struktur-Reaktivitätsuntersuchungen mit heterosubstituierten Nitrilen. XIII. Protonenkatalyse der Amin- und Phenol-Addition an Arylcyanate. // J. prakt. Chem. 1975. Bd. 317. N 4. S. 601 -609.

110. Hedayatullah M., Brancourt M., Penivelle L. Sur la formation et la thermodecomposition des esters iminocarbonigues de la serie aromatigue. // Bull. Soc. chim. Franse. 1970. N 7. P. 2639 2643.

111. Staab H.A. Neuere Methoden der preparativen organischen Chemie. IV. Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden). // Angew. Chem. 1962. Bd. 74. N 12. S. 407-418.

112. Общая органическая химия. Азотсодержащие гетероциклы. // Под ред. Кочеткова H.K. М.: Химия. 1985. С. 468-471.

113. Пурыгин П.П., Паньков С.В. Синтез N-цианазолов. // ЖОрХ.1995. Т. 31. Вып. 6. С. 934-936.

114. Беллами JI. // Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Ин. Лит.1963. С.377 381.

115. Зильберман E.H. // Реакции нитрилов. М.: Химия. 1972. С 23 26.

116. Hedayatullah М., Brancourt М., Penivelle L. Sur la formation et la thermodecomposition des esters iminocarbonigues de la serie aromatigue. // Bull. Soc. chim. Franse. 1970. N 7. P. 2639 2643.

117. Martin D., Herrmann H.-J., Rackow S., Nadolski K. Additionsreaktionen von Cyansäureestern. // Angew. Chem. 1965. Bd. 77. N 2. S. 96 97.

118. Grigat E., Pütter R., Schneider K., Wedemeyer K.F. Chemie der Cyansäureester. V. 4H-l,3-Benzoxazinon-Derivate aus aromatischen Cyansäureestern mit einer ortho-ständiger Carbonsäurefunktion. // Chem. Ber.1964. Bd. 97. N 11. S. 3036 3044.

119. Martin D. Cyansäureester. V. Acylierungs- und Phoshorylierungs-Reaktionen mit Cyansäureestern als dehydratisierende Agentien. // Chem. Ber. 1965. Bd. 98. N 10. S. 3286-3296.

120. Свойства органических соединений. Справочник // Под ред. Потехина A.A. Л.: Химия. 1984. С. 44 45.

121. Паньков С.В. Синтез и исследование свойств 1-цианазолов: Диссертация . кандидата химических наук. Самара: СамГУ, 1997. С. 66.

122. Лабазова О.Н., Пурыгин П.П. Реакция 1-цианобензимидазола с гидрохлоридом этилового эфира глицина. // Тез. докл. Всероссийской конференции "Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение". Астрахань. 2000. С. 71 72.

123. Лабазова О.Н., Пурыгин П.П. 1-Цианазолы в реакции с этиловым эфиром глицина. // Химия и химическая технология 2002. Т. 45. Вып. 5. С. 166 — 168.

124. Губен И. // Методы органической химии. М.: Госхимиздат. 1949. T. IV. Кн. 2. С. 1067.

125. Зильберман E.H. // Реакции нитрилов. М.: Химия. 1972. С 129 130.

126. Белякова H.A., Паньков C.B., Вишняков В.В. Взаимодействие 1-ци-анимидазола с аминами. // Тез. докл. "Молодежной научной школы по органической химии". Екатеринбург. 1999. С. 24.

127. Migana М.Т., Girarder J.L., Walker J.A., Koszalka G.W., Chamberlain S.D., Drach J.C., Townsend L.B. //J. Med. Chem. 1998. V. 41. N 8. P. 1242 1251.

128. Uzunoglu S., Tosun A.U., Ozden T., Yesilada E., Berkem R. // Farmaco 1997. V. 52. N 10. P. 619-623.

129. Сергеева Л.И., Глазкова E.H., Пурыгин П.П., Вишняков В.В., Лабазова О.Н. Синтез 1-цианодибазола и анализ его кардиотропных свойств. // Вестник СамГУ. 2002. № 2 (24). С. 124 -128.

130. Beech R.N., Prichard R.K., Scott М.Е. // Genetics 1994. V. 138. N 1. P. 103 -110.

131. Машковский М.Д. // Лекарственные средства. 1994. Т. 1. С. 11, 54, 394, 526.

132. Машковский М.Д. //Лекарственные средства. 1994. Т. 2. С. 19.

133. Лабазова О.Н., Пурыгин П.П., Арсеничев И.К. Исследование взаимосвязи "структура биологическая активность" ряда N-карбиминопроизводных бензимидазола. // Здравоохранение Башкортостана 2002. № 2. С. 118.

134. Лабазова О.Н., Пурыгин П.П., Шаталаев И.Ф. Исследование взаимосвязи "структура биологическая активность" ряда этиловых эфиров Ы-азол-1-илкарбиминоглицина. // Здравоохранение Башкортостана 2002. № 2. С. 119.

135. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. / Под ред. КостЕ.А. М.: Медицина 1975. С. 383.

136. Арцишевская P.A., Штильбанс В.И. Особенности поверхности эритроцитов новорожденных. // Цитология 1991. №5. С. 60 63.

137. Филиппович Ю.Б., Егорова Т.А., Севастьянова Г.А. // Практикум по общей биохимии. М.: Просвещение. 1982. С. 227-234.

138. Антонов В.Ф. // Липидные мембраны при фазовых превращениях. Л.: Наука 1975. С. 89-111.

139. Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов М.К. // Практикум по органической химии. М.: Высшая школа. 1991. С. 110, 203-206, 243-244.

140. Руководство по неорганическому синтезу. // Под ред. Брауэра П. М: Мир. 1985. Т 2. С. 95.

141. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. // Органические растворители. М.: Иностранная литература. 1958. -518 с.

142. Лабораторная техника органической химии. // Под ред. Кейла Б. М.: Мир. 1966. С. 607-611.

143. Титце Л., Айхер Т. // Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999. С. 156.129

144. Пурыгин П.П., Паньков С.В. Синтез N-цианазолов. // ЖОрХ.1995. Т. 31. Вып. 6. С. 934-936.

145. Вишняков В.В. Исследование реакционной способности N-содержащих гетероциклов: Диссертация . кандидата химических наук. Самара: СамГУ, 2001. С. 66.

146. Ж. Орг х 2000 Т. 36 №3. С 462

147. Tables for the Laboratory. //Darmstadt. Germany: E.Merck, 1994. C. 60.

148. Терсков И.А., Гительзон И.И. // Биофизика 1957.T. 2. Вып. 2. С. 259 -266.

149. Терсков И.А., Гительзон И.И. // Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов. Красноярск 1961. С. 4 10.

150. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. / Под ред. КостЕ.А. М.: Медицина 1975. С. 383.

151. Филиппович Ю.Б., Егорова Т.А., Севастьянова Г.А. // Практикум по общей биохимии. М.: Просвещение. 1982. С. 217-241.

152. Петров В.К. Взаимодействие некоторых вазоактивных веществ с фосфолипидными и эритроцитарными мембранами. // Фармакология и токсикология. 1985. № 2. С. 72 77.

153. Кадывкина З.М., Колмаков В.Н., Радченко В.Г. Проницаемость эритроцитарных мембран у больных с хроническими заболеваниями печени. // Клиническая медицина. 1987. № 8. С. 15.