гем-Ацилнитроэтены в синтезе карбо- и гетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи УДК 547.332+547.384

БАЙЧУРИН Руслан Измаилович

гем-АЦИЛНИТРОЭТЕНЫ В СИНТЕЗЕ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

1 О НОЯ 2011

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург

2011

005001034

Работа выполнена на кафедре органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена»

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки

Российской Федерации, доктор химических наук, профессор БЕРЕСТОВИЦКАЯ Валентина Михайловна

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

АЛЕКСЕЕВ Валерий Владимирович

Доктор химических наук, профессор РОДИНА Людмила Леонидовна

Ведущая организация: Московский государственный университет

им. М.В. Ломоносова

Защита состоится «10» ноября 2011 года в 1515 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.199.22 при Российском государственном педагогическом университете им. А.И. Герцена по адресу: 191186, г. Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, 48, корп. 3, ауд. 21.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (191186, г. Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, 48, корп. 5).

Автореферат разослан «03» октября 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 212.1^9.2^3 доктор педагогических наук, доцент

Ю. Ю. Гавронская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений современной органической химии является разработка методов синтеза функционализиро-ванных карбо- и гетероциклических структур, так как многие из них входят в состав лекарственных препаратов в качестве ключевых фармакофорных блоков. К числу перспективных базовых реагентов для решения таких задач относятся хорошо зарекомендовавшие себя сопряженные нитроалкены.

Геминально активированные нитроэтены, содержащие в качестве второй электроноакцепторной функции карбонильную группу, являются препаративно доступными веществами и проявляют высокую реакционную способность. Особое значение имеет изучение реакций, направленных на введение в их структуры гетероциклических фармакофорных блоков, и получение новых замещенных нитрокетонов с потенциально биологически активными свойствами. Сочетание в молекулах гел/-ацилнитроэтенов двух конкурирующих центров - кратной связи и карбонильной группы делает их удобными моделями для исследования проблем региоселективности в реакциях с нуклеофилами. Повышенный интерес к химии нитроенкетонов связан с возможностью получения на их основе циклических систем. При этом гек-ацилнитроэтены выступают в роли биэлектрофилов с четким дифференцированием электрофильных центров - углеродных атомов кратной С=С связи и карбонильной группы.

В связи с вышеизложенным необходимость дальнейшего изучения гем-ацилнитроэтенов продиктована как теоретическими, так и практическими задачами органической химии.

Целью настоящей работы является исследование поведения арил- и гетерилзамещенных гам-ацилнитроэтенов в реакциях с представителями диполей, диенов, С- и А- нуклеофильных реагентов; синтез на их основе карбо-и гетероциклических систем.

Объекты исследования. В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны 2-арил(гетерил)-1-ацетил(бензоил)-1-нитроэтены.

Научная новизна. Изучение строения представителей гам-ацилнитроэтенов методом рентгеноструктурного анализа расширило представления о стереохимии этой серии функционализированных нитроалкенов и показало, что 4-(4-метоксифенил)-3-нитро-3-бутен-2-он (гел(-ацетилнитроэтен) в твердой фазе, как и в растворе, имеет ^-конфигурацию, при этом нитрогруппа существенно выведена из плоскости кратной С=С связи. Для 3-(4-метоксифенил)- и 3-(4-Аг,Аг-диметиламинофенил)-2-нитро-1-фенил-2-пропен-1-онов (гем-бензоилнитро-этены) установлена /Т-форма с выводом бензоильной группы из плоскости С=С связи, причем в случае последнего наблюдается существенное изменение длин связей, свидетельствующее о значительном вкладе в электронную организацию молекулы биполярной структуры.

Впервые арил- и гетерилзамещенные гам-ацилнитроэтены введены в реакции с представителем алифатических 1,3-диенов - 2,3-диметил-1,3-

бутадиеном; получена серия новых функционально замещенных циклогексенов, содержащих у одного атома углерода нитро- и карбонильную функции. На примере гек-ацстилнитростирола показано, что с другой диеновой компонентой -2-метилфураном взаимодействие приводит к продукту «заместительного присоединения».

На базе реакций г&и-ацилнитроэтенов с пирролом, 1-метилпирролом и 9-метилакридином (мезометилакридином) предложены и реализованы методы синтеза оригинальных нитрокетонов, содержащих в молекулах фармакофорные блоки пиррола и акридина. Простота аппаратурного оформления синтезов позволяет рекомендовать их в качестве удобных способов получения этих потенциально биологически активных веществ.

Показано, что one-pot реакции ге.и-ацилнитростиролов с гидразином и гидроксиламином, включающие стадии Ad>-, гетероциклизации и элиминирования HNO2 (в реакциях с гидразином) или дегидрирования (в реакциях с гидроксиламином), приводят к пиразолам и нитросодержащим изоксазолам. Определены границы их применимости - при наличии в бензольном кольце ншроалкена сильной электронодонорной функции или в молекуле гидразина акцепторного заместителя стадию циклизации первоначально образующегося продукта AdN опережает выброс ацилнитрометанов и формирование сопряженных открытоцепных систем (азинов и ацетилгидразонов).

Впервые изучена тандемная реакция «присоединение-циклизация» гем-ацетилнитроэтенов с представителем Л*5-бинуклеофилов - о-аминотиофенолом, которая протекает в исключительно мягких (по сравнению с енкетонами) условиях (выдержка 10-20 мин при 18-20 °С) и приводит к ранее не известным нитросодержащим 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинам с выходами до 98%. В тех же условиях взаимодействие при участии бензошшитроэтенов останавливается на стадии образования 5-аддуктов вследствие меньшей активности бензоильной группы по сравнению с ацетильной в продуктах присоединения по кратной С-С связи. Однореакторный способ синтеза нитро содержащих дигидро-1,5-бензотиазепиновых структур на основе бензошшитроэтенов осуществлен при кипячении реагентов в метаноле в присутствии соляной кислоты, причем в этих условиях процесс сопровождается таутомерным превращением 2,3- в 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепины.

Строение впервые полученных линейных и циклических соединений изучено комплексно методами ИК, УФ, ЯМР "Н, 13С {'Н} спектроскопии с привлечением 'Н-13С HMQC и НМВС экспериментов и метода рентгеноструктурного анализа. По данным PC А в молекуле представителя дигидро-1,5-бензотиазепинов -4-метил-3-нитро-2-фенил-2,3-дишдро-1,5-бензотиазепина семичленный цикл имеет форму искаженной «ванны» с выходом из плоскости атомов С3, С6 и С7; расположение нитрогруппы и фенильного заместителя при С2-С3 связи отвечает заторможенной конформации.

Теоретическая значимость. Полученные результаты расширяют теоретические представления об особенностях химического поведения 2-арил-(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов. Выявленные закономерности реакционной способности изучаемых 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов позволяют

прогнозировать условия и маршруты взаимодействия этих субстратов (и структурно близких к ним объектов) с представителями 1,3-Диполей, диенов, С-нуклеофилов и N,N-, N,0-, N, 5-бинуклеофилов. Систематизированный набор спектральных данных и их анализ вносят вклад в изучение строения функционально замещенных а-нитрокетонов, циклогексенов, 1,2,3-триазолов, а также пяти- и семичленных гетероциклов с двумя гетероатомами.

Практическая значимость. Разработаны препаративно удобные методы синтеза ранее не известных представителей функционализированных карбо- и гетероциклических структур - гаи-ацилнитроциклогексенов и нитросодержа-щих 2,3(2,5)-дигидро-1,5-бензотиазепинов. Синтезирована серия новых замещенных нитрокетонов, содержащих фармакофорные блоки акридина и пиррола. На основе 2-арил-1-ацил-1-нитроэтенов предложены методы получения замещенных 1,2,3-триазолов, пиразолов и изоксазолов.

Большинство из полученных соединений можно рассматривать в качестве потенциально биологически активных веществ, а предложенные методики их синтеза являются удобными для использования в лаборатории и возможного масштабирования.

На защиту выносятся:

• сравнительный анализ строения 2-арил- 1-ацил- 1-нитроэтенов по данным РСА их представителей;

• оценка реакционной способности 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов при взаимодействии с представителями диполей и диенов, с некоторыми С-нуклеофильными агентами, а также с N,N-, N,0- и N,S-бинуклеофилами;

• анализ особенностей строения синтезированных групп соединений на основе данных ИК, ЯМР 'Н. 13С{'Н} спектроскопии с привлечением 2D экспериментов и метода РСА.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на международных конференциях «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (С.-Петербург, 2006), «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (С.-Петербург, 2008), «Современные аспекты химии гетероциклов» (С.-Петербург, 2010), «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010), на городском семинаре «Современные проблемы органической химии» (С.-Петербург, 2011), а также на ежегодных межвузовских научных семинарах «Герценовские чтения» (С.-Петербург, 2009-2011).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 оригинальных статей в центральных Российских реферируемых журналах, рекомендуемых ВАК, и 6 сообщений в виде материалов международных и всероссийских конференций.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 165 страницах, содержит 37 таблиц и 23 рисунка. Она состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 242 источника.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химии и проблемной

лаборатории нитросоединений РГПУ им. А. И. Герцена по теме: «Исследование особенностей строения и закономерностей реакционной способности вициналыю и геминалыго замещенных нитроалкенов» (номер государственной регистрации 0120.0711439).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении дается обоснование актуальности, научной и практической значимости выбранной темы, сформулирована цель исследования.

В главе 1 «Реакции сопряженных кетонов с о-аминотиофенолом. Синтез дигидро-1,5-бензотиазепиновых структур» проводится анализ литературных данных по способам формирования дигидро-1,5-бензотиазепинов на базе реакций непредельных кетонов с о-аминотиофенолом.

В главе 2 «Обсуждение результатов» проведен анализ выполненного исследования.

Литературные данные свидетельствуют о высокой реакционной способности ге.м-ацилнитроэтенов. Однако систематическое исследование их с целью синтеза структур, содержащих карбо- и гетероциклические системы, не проводилось. Отсутствуют также сведения по введению в молекулы иитроенкетонов таких фармакофорных гетероциклических блоков, как пиррол, 1-метилпиррол и акридин. Поэтому представлялось целесообразным изучить химическое поведение гем-ацилнитроэтенов в реакциях с типичными представителями 1,3-диполей (азид натрия), диенов (2,3-диметил-1,3-бутадиен) и СН-кислот (мезометилакридин), с серией я-электроноизбыточных карбо- и гетероциклов (пиррол, 1-метилпиррол, 2-метилфуран и А;. Дг-д им сти л а н и ли н), а также с М,АГ-, N,0- и /V, 5- б и ну кл ео ф ил а м и (гидразин, гидроксиламин, о-аминотиофенол).

1. Синтез и строение г&м-ацилнитроэтенов

Для синтеза большинства исходных гел/-ацилнитроэтенов (1-3, 6-12) использован разработанный на кафедре органической химии РГПУ им. А.И. Герцена метод прямого алкенилирования ацилнитрометанов - нитроацетона и нитроацетофенона - ароматическими и гетероциклическими альдегидами в условиях кислотного катализа (пути А и В). Для наработки соединений (1, 8) применялась также реакция нитроацетона и нитроацетофенона с диэтилацеталем бензальдегида (путь С).

И N02 НС(ОЕ1)3, ОП

М^ЕЮН^ОО; ЧНДОз ^ _/

Х = Ме,РЬ ПвТрЬ \

-Л- 1 X = Ме, РЬ

-X А

н2с<ж)2)сох

в

бензол, (3-ала,

_ АсОН.Д

ВДШ^СОХ

- 1,8

ОЕ1

Ас20, 4

И—=КВи-я

И N0,

Н2С(М)2)СОМе \ /

1-3,б, 7,10 О

И -РЬ

\ ^ Х = РЬ Ц „ 4-02МС61Г„ " * Ас20,д N02 4-С1С6Н4 ^-Мс

8,9,11,12

X = Ме: К = РЬ (1), 4-МеОС6Н4 (2), ^М^С,^ (3), 2-&гу1 (6), 2-Йцепу1 (7); X = РЬ: Я = 4-Ме2ЫСбН4 (10);

Я = 4-С1С6Н4 (4), 4-02КС6Н4 (5), РЬ (8), 4-МеОС6Н4 (9), 2-йпу1 (11), 2-Йнепу1 (12)

/ * 4.5 М

Синтез соединений (4, 5), содержащих в иора-положении бензольного кольца электроноакцепторные заместители (С1, N02), осуществлен по литературным методикам алкенилированием нитроацетона основаниями Шиффа, предварительно полученными из соответствующих альдегидов (путь О).

Ранее методами ЯМР 'Н, ИК и электронной спектроскопии было установлено, что в растворах арил- и гетерилсодержащие гем-ацетилнитроэтены (1-3, 6, 7) существуют преимущественно в 7-форме, а гем-бензоилнитроэтены (8-12) имеют ¿-конфигурацию.

Комплексные спектральные исследования гем-ацетилнитростиролов (4, 5) в сравнении с модельными нитростиролами, выполненные нами, также позволили отнести их к /-изомерам.

Изучение строения одного из ацетильных представителей — соединения (2) и двух бензоильных аналогов (9, 10) методом рентгеноструктурного анализа" показало, что и в твердой фазе ацетилнитроэтен (2) имеет 2-, а бензоил-нитроэтены (9, 10) - ¿'-конфигурацию (рис. 1). Установлено, что скелет молекулы соединения (2) практически плоский за исключением нитрогруппы, которая ортогональна плоскости молекулы (торсионный угол С2С'М507 94.58°). В бензоилнитроэтенах (9, 10) - напротив, нитрогруппа копланарна кратной С=С связи, а угол разворота карбонильной группы составляет соответственно 71.76 и 85.67° (табл. 1). Следовательно, в соединении (2) в сопряжении с л-системой ароматического кольца и кратной связи наиболее эффективно

Рентгеноструктурные исследования веществ (2, 10) выполнены совместно с к.х.н. О.Н. Катаевой (ИОФХ им. А.Е. Арбузова, КНЦ РАН), а соединения (9) -с д.х.н. К.А. Лысенко (ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова, РАН).

Таблица 1. Избранные длины связей и торсионные углы в молекулах гаи-ацнлнитроэтенов (2, 9,10) по данным РСА

№ Длины связей (Л А Торсионные углы (т), град

С'-С2 С2-С8 (С9-К10) С'-С3 с'-к5 с2с'№о6 сгс'к5о7 с1с1с3о4

2 1.337 1.459 1.364 1.481 1.476 -86.47 94.58 179.47

9 1.339 1.454 1.356 1.519 1.457 -0.34 179.50 71.76

10 1.347 1.431 (1.351) 1.509 1.437 -9.65 173.40 85.67

В бензоилнитроэтене (10), содержащем в пара-положеиш фенильного кольца сильный элекгронодонорный заместитель - диметиламиногруппу, наблюдается существенное укорочение связей С'-И5 и С2-С8, а также удлинение связи С'-С2 по сравнению с их значениями в соединении (9), что говорит о значительном вкладе в строение нитроалкена (10) биполярной структуры, имеющей хиноидное строение.

2. Химические превращения 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов 2.1. Взаимодействие с представителями 1,3-диполей, диенов и СН-кислот

Интерес к реакциям [тс4+к2] циклоприсоединения, в которых геминально активированные нитроэтены выступают в роли диено- и диполярофилов, обусловлен возможностью получения на их основе функционализированных карбо- и гетероциклических структур.

Взаимодействие гам-ацилнитростиролов (1, 2, 4, 5, 8, 9) с представителем неорганических азидов - азидом натрия проводилось в растворе ДМФА при комнатной температуре в течение 2.5-4 ч; реакция шла по формальной схеме 1,3-диполярного циклоприсоединения и завершалась образованием 1,2,3-триазольных структур (13-18) с выходами до 94%.

о

N0, ДмфА- Аг\ А-х

18-20 "С, 2.5-4 ч _ й-/

№N3 // \\ X = Ме: Аг = РЬ (1,13); 4-МеОСбН4 (2,14).

Я--X 4-С1СбН4(4,15),4-02НС6И4(5,1б),

¿' н X = РЬ: Аг = РЬ (8,17); 4-МеОС6Н4 (9,18)

1,2, 4, 5, 8, 9 13-18

Температуры плавления 1,2,3-триазолов (13, 14, 17) соответствуют таковым для литературных образцов, полученных другими способами. Соединения (15, 16, 18) синтезированы впервые, их строение подтверждено спектральными данными. Реакции гам-ацилнитростиролов с азидом натрия позволили существенно расширить ряд ацилзамещенных 1,2,3-триазолов, полученных на основе гем-ацилнитроэтенов.

Исследование взаимодействия гем-ацилгштротгенов (1, 2, 4-9, 11, 12) с представителем ациклических 1,3-диенов — 2,3-диметил-1,3-6утадиеном показало, что реакции протекают в абсолютном толуоле при кипячении.

Выходы синтезированных функционально замещенных циклогексенов (19-28) достигают 84%.

1,2,4-9,11,12

X = Ме: Я = РЬ (1,19), 4-МеОС6Н4 (2, 20), Д-СЛСбЩ (4, 21), 4-021ЧС6Н4 (5, 22),

2-&иу1 (6, 23), 2-Й11епу1 (7, 24);

x = рк я = рь (8, 25), 4-МеОС6н4 (9, 26), 2-Гигу1 (11,27). 2-Лиепу1 (12, 28)

Спектры ЯМР 'Н ге.м-ацилнитроциклогексенов (19-28) содержат сигналы протонов всех структурных фрагментов молекул. Так, в спектре ЯМР 'Н соединения (19), снятого в СБС13, присутствуют синглеты протонов метальных групп, находящихся при двойной связи цикла (1.74, 1.65 м.д.) и в ацетильной функции (2.06 м.д). Метиленовые протоны Нд' и Нв' образуют /Ш-систему и проявляются в виде дублетов при 2.93 и 2.68 м.д. Протоны На", Нв" и Н трехспиновой ^Ш'-системы регистрируются в виде мультиплетов при 2.75, 2.40 и 3.88 м.д., соответственно.

Довольно активно изучаемые ацилнитроэтены вступают и в реакции с представителем СН-кислот - мезометилакридинам, содержащим активную метальную группу. Реакции протекают в этаноле при комнатной температуре без дополнительных каталитических агентов и приводят к продуктам Ас!^ -

X = Ме: Аг - РЬ (1, 29), 4-МеОС.6Н4 (2,30), 4-С1С6Н4 (4, 31), 4-02МС6Н4 (5, 32);

X = рь; Аг = рй (8,33), 4-МеОСбЕ, (9, 34)

В ПК спектрах соединений (29-34) присутствуют интенсивные полосы поглощения валентных колебаний несопряженных нитро- (1555-1560, 13451360 см'1) и карбонильной (1695-1735 см-1) групп. Картина спектров ЯМР 'Н веществ (29-34) характерна для спектров смесей диастереомеров, существующих в разных соотношениях. Так, в спектре ЯМР 'Н (СБС13) соединения (29) присутствует удвоенный набор следующих сигналов: метановые На, Нв и метиленовые протоны Н' и Н" проявляются в виде мультиплетов при 5.86, 4.25, 4.05, 3.97 м.д. для одного и 5.88, 4.25, 4.03,

3.82 м.д. для второго диастереомера (соотношение ~1 : 1), протоны ацетильной группы фиксируются в виде синглетов при 2.04 и 2.46 м.д.

Таким образом, реакции ге.м-апилнитроэтенов с азидом натрия, 2,3-диметил-1,3-бутадиеном и мезометилакридином могут быть использованы в качестве удобных методов синтеза функционализированных 1,2,3-триазольных, циклогексеновых и акридинсодержащих структур. Эти соединения представляют интерес как потенциально биологически активные вещества или удобные предшественники для их синтеза.

2.2. Взаимодействие с эт-электроноизбыточными системами

Реакции исследуемых арил- и гетерилацилнитроэтенов с пирролом и 1-метилпирролом, являющимися я-электроноизбыточными системами, протекают в мягких условиях - при комнатной температуре без растворителя или в абсолютном четыреххлористом углероде (этаноле) в отсутствие кататалитических средств и завершаются образованием продуктов алкилирования (так называемого «заместительного присоединения»); выходы пирролилнитрокетонов (35-49) достигают 93%.

1,2,4-9,11, 12 35-49

X = Ме: Я = РЬ (1), 4-МеОС6Н4 (2), 4-С1С6Н4 (4), 4-021ЧС6Н4 (5), 2-&гу1 (6), 2-Йнепу1 (7); X = РЬ: аг = РЬ (8), 4-МеОС6Н4 (9), 2-&гу1 (11), 2-Ииепу1 (12);

X = Ме: я = рь, я' = Ме (35); я = 4-МеОС6н4, я = Ме (36); Я - 4-С1С6н4, Я' = н (37), Ме (38); Я = 4-02МС6Н4, К = Н (39), Ме (40); Я = 2-Шгу1, Я' = Ме (41); я = 2-Шепу1, К = Ме (42); X = РЪ: Я = РЬ, Я = Н (43), Ме (44); Я = 4-МеОС6Н4, Я' = Н (45), Ме (46); Я = 2-&гу1, Я' = Ме (47); Я = 2-Ш1епу1, Я' = Н (48), Ме (49)

На примере соединения (43) показана принципиальная возможность синтеза пирролилнитрокетонов на поверхности силикагеля, в условиях так называемой «сухой реакции». Достоинством этой методики являются значительное ускорение процесса (30 минут вместо 2 суток), простота аппаратурного оформления эксперимента, а также упрощение выделения и улучшение качества продукта реакции.

В ИК спектрах веществ (35-49) присутствуют интенсивные полосы поглощения валентных колебаний несопряженных нитро- (1555-1565, 13501365 см"1) и карбонильной (1695-1740 см""1) групп. Валентным колебаниям группы ]МН пиррольного цикла в соединениях (37, 39, 43, 45, 48) соответствуют полосы при 3420-3465 см-1.

Спектры ЯМР гН большинства полученных пирролилнитрокетонов содержат удвоенный набор сигналов протонов, что свидетельствует об их существовании в виде смесей диастереомеров в различном соотношении.

Соединения (38-40, 42, 44, 46) выделены в виде индивидуальных диастереомеров. Так, в спектре ЯМР !Н (СОСЬ) соединения (46) обнаружены

дублеты метановых протонов при 5.22 (Нв) и 6.69 м.д. (НА) с 11.77 Гц; протонам метокси- и метальной групп отвечают синглеты при 3.76 и 3.47 м.д., соответственно.

По аналогичной схеме, характерной для пирролов, с гед/-ацилнитро-этенами взаимодействовал 2-метилфуран. Его реакция с гам-ацетилнитро-стиролом (1) протекала при комнатной температуре при десятикратном избытке фуранового агента; в результате выделен фурилнитрокетон (50) с выходом 70%. Следовательно, нитроенкетон в этом случае выступает не как диенофил, а как акцептор Михаэля. РЬ N0,

По данным спектра -ЯМР 'Н, снятого в СБСЬ, соединение (50) диастереооднородно. В нем присутствуют дублеты метановых протонов НА и Нв при 5.96 и 4.94 м.д., соответственно, с 11.77 Гц.

Также по маршруту «заместительного присоединения» в реакцию с гем-ацилнитроэтенами вступал и представитель я-электроноизбыточных систем бензольного ряда - г-димети.чанилин. Взаимодействие нитроенкетона (8) с Л,г, Л-д и м ет и л а и и: I и н о м протекало в уксусной кислоте и завершалось образованием продукта арилирования (51).

АсОН

В пользу структуры (51) свидетельствуют спектральные данные. В его ИК спектре присутствуют интенсивные полосы поглощения валентных колебаний несопряженных нитро- (1560, 1355 см ') и карбонильной (1695 см ') групп.

Спектр ЯМР 'Н (СОСЛз)

^......~

40.0

80.0

100.0

120.0

5, м.д.

диастереооднородного соединения (51) содержит дублеты метановых протонов НА и Нв при 6.95 и 5.19 м.д., соответственно, с -1/дн 11.60 Гц. В его спектре ЯМР ПС{'Н} (СОСЬ) атому углерода карбонильной группы соответствует слабополь-ный сигнал при 187.76 м.д.,

Рис. 2. Фрагмент !Н-"С HMQC спектра соединения (51) в СОС13.

атомам углерода метальных групп отвечает сигнал при 40.48 м.д., углеродные атомы бензольных колец проявляются в области 112.88-139.64 м.д., атомам С2 и С3 принадлежат сигналы при 90.71 и 51.51 м.д., соответственно. Правильность отнесения сигналов в спектрах ЯМР !Н и 13С{1Н} была подтверждена результатами 'Н-13С НМОС эксперимента (рис. 2).

Таким образом, приведенные в настоящем разделе данные иллюстрируют возможность использования таких высокоэлектронодефицитных соединений как ге.м-адилнитроэтены в качестве удобных нитрокетоалкилирующих агентов для я-электроноизбыточных систем пиррола, 2-метилфурана и Л'А'-диметил-анилина. Полученные а-нитрокетоны можно рассматривать как синтетические предшественники соответствующих а-аминокетонов и а-аминокислот. Из синтезированного ряда а-нитрокетонов особый интерес представляют соединения, содержащие в молекулах два фармакофорных блока - пиррол и фуран или пиррол и тиофен.

2.3. Взаимодействие с представителями А',Л-, N,0- и Л^-бинуклеофилов

Наличие в молекулах ге.м-ацилнитроэтенов двух электрофильных центров - кратной С=С связи и карбонильной группы - предполагает возможность их взаимодействия с бинуклеофильными реагентами с образованием не только линейных, но и гетероциклических структур. В качестве конкретных реагентов были выбраны гидразин, гидроксиламин и о-аминотиофенол.

Реакции с гидразином. Синтез пиразолов

Проведенное нами исследование показало, что реакции гем-ацилнитростиролов с гидразином протекают в этаноле при комнатной температуре с использованием избытка Л^У-бинуклеофила. В большинстве случаев даже при кратковременной выдержке (35-45 минут) выделяются сразу продукты гетероциклизации - замещенные пиразолы (52-55) [путь А]. Выходы достигают 76%. Однако, это направление имеет определенные ограничения. Так, для гелг-ацетил- и ге.м-бензоилнитростиролов (3, 10), содержащих в пара-положении ароматического кольца Л'А-диметиламиногруппу, при взаимодействиии с гидразином с высокими выходами (96 % для соединения 3) выделен азин 4-ДЛг-диметиламинобензальдегида (57).

По-видимому, в этих случаях образующиеся из продуктов А(3ц бис-аддукты расщепляются с выбросом ацшшитрометильных анионов и превращением в азиновую систему (путь В) - происходит так называемый «арилиденовый перенос». Вероятно, энергетическая выгодность сопряженной системы азина, содержащего сильный электронодонорный заместитель (ЫМег), является важнейшим фактором, обеспечивающим реализацию такого направления процесса.

При взаимодействии гам-бензоилнитростирола (10) с гидразингидратом нам удалось выделить помимо азина (57) и предшествующий его образованию биоаддукт (56).

Аг.

N0;

2 н,шн2

ЕЮН,

1-3, 8-10¡7~Х 18-20Т О

Х = Ме I ЦЮЛКХОМе

Аг Ш2

МеС(0)ШШ \— X О

.N02

С(0)Ме

и

ь

к—мн 58-60

*>-с

1[2,\Н\ д-х

Аг = 4-Ме2КС6И)

д Аг = РЬ, 4-МеОС6Н4; 1Х = Ме,РЬ

Аг N0,

О У-МН-РШ-/ о V/ V-/ + 57

N02 56 02Ы

-<

N0,

С(0)Мс

57

N 52-55

X = Ме: Аг = РЬ (1,52), 4-МеОС6Н4 (2,53), 4-Ме2НС6Н4 (3); X = РЬ: Аг = РЬ (8, 54), 4-МеОС(Д( (9,55), 4-Ме2МС6Н4 (10); Аг = РЬ (58); 4-МеОСеД, (59); 4-Ме21С(,Н4 (56,57,60)

Склонность продуктов А(1м к расщеплению, а не к гетероциклизации наблюдается и в случае взаимодействия гелг-ацетилнитростиролов (1-3) с ацетилгидразином, в котором второй нуклеофильный центр дезактивирован сопряжением с ацетильной группой; во всех случаях получены только Л-ацетилгидразоны соответствующих ароматических альдегидов (58-60).

Температуры плавления синтезированных нами соединений (52-55, 57-60) близки таковым для описанных в литературе образцов, полученных другими способами. Достоинством предложенного метода синтеза замещенных пиразолов (52-55) является препаративная доступность исходных гед«-ацил-нитростиролов и однореакторность процесса, протекающего как тандем реакций А<3М и гетероциклизации, сопровождающейся элиминированием ГГЫ02.

Реакции с гидроксиламином. Синтез нитросодержащих изоксазолов

Взаимодействие ге.м-бензоилнитростиролов (8-10) с менее активным гидроксиламином также идет с образованием гетероциклической системы, но в более жестких по сравнению с гидразином условиях (кипячение в течение 1.52.5 ч, водноспиртовая среда); выходы нитроизоксазолов (64-66) достигают 61%. Вероятно, первоначально образующиеся продукты А<1м гетероциклизуются в изоксазолиновые производные, которые вследствие самопроизвольного дегидрирования превращаются в устойчивые ароматические изоксазольные системы. Проведение реакции с гидроксиламином в более мягких условиях (комнатная температура, выдержка 1.5-2 ч) позволило выделить продукты А(1м (61-63) с выходами до 95%.

Принципиальная возможность гетероциклизации линейных аддуктов показана на примерах превращений соединений (61, 62) в соответствующие нитроизоксазолы (64, 65) путем кипячения в течение 2.5-3 часов в метаноле.

Смесевые пробы образцов изоксазолов, полученных однореакторно и из продуктов Ас1№ не дают депрессии температур плавления.

Аг = РЬ (8,61,64), 4-МеОС6П, (9,62,65), 4-Ме2Ь'С6Н4 (10,63, 66)

Строение линейных аддуктов (61-63) и изоксазолов (64-66) подтверждено методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии. Судя по спектрам ЯМР'Н (СВС13), выделенные линейные аддукты (61-63) диастереооднородны.

Так, в спектре ЯМР 'Н (СБС13) соединения (61) метановые протоны НА и Нв и протон МЬгруппы образуют АБС-систему и проявляются в виде мультиплетов при 5.03, 4.71 и 4.98 м.д., соответственно. Сигнал при 8.08 м.д. принадлежит гидроксильному протону. В спектрах ЯМР 'Н нитроизоксазолов (65, 66) протоны бензольных колец проявляются в области 6.60-8.00 м.д., а протоны метальных групп - при 3.70 [ОСН3] и 3.00 м.д. [К(СН3)2].

Реакции нитроенкетонов с представителем Л^-бинуклеофилов — о-амино-тиофенолом открывают большие синтетические перспективы. Взаимодействие гел<-ацшшитростиролов (1-3, 8-10) с о-аминотиофенолом успешно протекает при эквимольном соотношении реагентов в очень мягких (по сравнению с енкетонами) условиях - при 18-20 °С в метаноле в отсутствие катализатора в течение 10-20 мин, причем образующиеся соединения (67-69, 72-74) сразу выделяются из реакционных растворов в виде кристаллических осадков. Однако из г<?.1/-ацетилнитростиролов (1-3) при этом формируются циклические 2,3-дигидро-1,5-бензотаазепиновые структуры (67-69) с выходами 81-98%, а из гам-бензоилнитростиролов (8-10) - линейные ^-аддукты (72-74); выходы 80-

По-видимому, в ходе реакции о-аминотиофенола с ге.и-ацилнитро-стиролами первоначально образуются продукты тиилирования по кратной С=С связи (Ас!*), которые и выделяются в случае соединений с бензоильной группой (72-74), а 5-аддукты, получающиеся из гем-ацетилнитростиролов, сразу гетероциклизуются в соединения (67-69). Этот факт может быть связан с различной активностью карбонильных групп бензоильной и ацетильной функций в продуктах присоединения. Вероятно, атака аминогруппы по

Ш2ОН.НС1, кон МеОН, Д, 2.5-3 ч

64-66

Реакции с о-аминотиофенолом. Синтез нитросодержащих дигидро-1,5-бензотиазепипое

98%.

карбонильной группе в бензоилсодержащих аддуктах (72-74) затруднена в силу стерических и электронных факторов.

Х = Ме

XV 1Х\.

н

1-3,6-12 /> О

$н

ш,

-

X

МеОН

18-20°С,

10-40 мин

Х = РЬ

-

-

-н2о

Я = 2-Гиг^

К N0, О

ш.

Я НА Ш2 Я-РМ-МеООД

У-^г Меоа Д. НС1,1-3 ч ,

Нв А-РЬ - Н20 о

Ш, 72-76

Х = РЬ

Ь-РЬ.Д-МеОСбН,

Я = Д-МегЖуа,

N02 С(0)РЬ

-№1е2

МеОН, Д, НС1, 1-3 ч

X = Ме: Я = Р11 (1), 4-МеОСбН4 (2), 4-Мс,ЫС6Н4 (3), 2-Гигу1 (6), 2-ййепу1 (7);

X = РЬ: Я = РЬ (8), 4-МеОС6Н4 (9), 4-Ме21ЧС6Н4 (10), 2-/игу) (11), 2-№|Спу1 (12);

Я = РЬ (67,72,77), 4-МеОС6Н4 (68,73,78), 4-Ме2МС6Н4 (69,74), 2-&гу1 (75), 2-Йиепу1 (71,76)

Аналогичным путем с образованием линейных 5-аддуктов (75, 76) и циклических систем (70, 71) взаимодействуют с о-аминотиофенолом фуран- и тиофенсодержащие нитроенкетоны (6, 7, 11, 12). Следует отметить, что при взаимодействии гел/-ацетилнитроэтена фуранового ряда (6) с о-аминогио-фенолом образуется не 2,3-дигидро-, а 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепин (70).

Необходимо подчеркнуть, что не содержащие нитрогруппу енкетоны в реакциях с о-аминотиофенолом образуют бензотиазепиновые циклы в существенно более жестких условиях (кипячение в метаноле в течение нескольких часов в присутствии кислотных или основных катализаторов, либо кипячение без катализатора, но в более высококипящих растворителях, например, в толуоле). Поэтому найденные нами условия синтеза дигидро-1,5-бензотиазепинов являются первым примером исключительно мягкого реагирования нитросодержащих енкетонов с о-аминотиофенолом, завершающегося образованием семичленных гетероциклов. Безусловно, это может быть объяснено высокой электрофильностью кратных связей в

изучаемых 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенах за счет присутствия в их молекулах сильнейшего акцептора - нитрогруппы.

С целью получения нитробензотиазепиновых структур с фенильным заместителем при атоме С4 полученные линейные ¿»-адцукты (72, 73) подвергались нагреванию в метанольном растворе в присутствии кислотного агента (несколько капель концентрированной соляной кислоты) в течение 1-3 ч. В результате выделены 2-арил-3-нитро-4-фенил-2,5-дигидро-1,5-бензотиа-зепины (77, 78), которые можно рассматривать как продукты изомеризации первоначально образующихся 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинов. Вероятно, причиной этого прототропного превращения в термодинамически контролируемых условиях процесса (кипячение) является большая энергетическая выгодность 2,5-дигидроформы, содержащей нитроенаминный фрагмент. Соединения (77, 78) получены и однореакторно непосредственно из соответствующих гам-бензоилнитростиролов (8, 9) и о-аминотиофенола при кипячении в растворе метанола в течение 1-3 ч в присутствии соляной кислоты.

На примере 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепина (68) нам удалось осуществить таутомерное превращение 2,3-дигидроформы (68) в 2,5-дигидро-форму (80) при нагревании его в метанольном растворе в течение 3 ч.

Синтезированные циклические структуры (67-71, 77, 78) и линейные 5-аддукты (72, 73, 75, 76) представляют собой стабильные кристаллические вещества с четкими температурами плавления. Однако, 5-аддукт (74), полученный из гел/-бензоилнитростирола, содержащего в нора-положении бензольного кольца диметиламиногруппу, неустойчив и во времени самопроизвольно претерпевает внутримолекулярную трансформацию, которая, однако, не приводит к бензотиазепину. В этом случае процесс сопровождается выбросом молекулы бензоилнитрометана с образованием высокосопряженной ароматической системы 2-(4-Лг,Л'-диметиламинофенил)бензо,гаазола (79).

Строение впервые полученных соединений (67-78, 80) подтверждено данными ИК, УФ и ЯМР *Н, 13С спектроскопии. Так, в ИК спектрах 3-нитро-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинов (67-69, 71) и Л'-аддуктов (72-76) присутствуют интенсивные полосы поглощения валентных колебаний несопряженной нитрогруппы (1560, 1355-1360 см-1). Кроме этого, в ИК спектрах линейных структур (72-76) наблюдаются полосы поглощения карбонильной функции (1695 см-1) и первичной аминогруппы (3480-3485, 3375-3385 см-1). В 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепиновых системах (67-69, 71) валентным колебаниям группы С=Ы соответствуют полосы поглощения при 1640-1645 см-1.

ИК спектры З-нитро-2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинов (70, 77, 78, 80), имеющих нитроенаминную структуру, существенно отличаются X = Ме: Я= 4-МеОС6Н4 (80), 2-М (70); ОТ ИК СПеКТрОВ 3-НИТрО-2,3-ДИГИДрО-

Х = рь:к=рь(77),4-Ме0с6н4(78) 1,5-бензотиазепинов (67-69, 71). В

■N02 -► II >=N00

них отсутствуют характеристичные полосы ковалентно построенной нитро-группы, а появляются интенсивные полосы поглощения ионизированной нитрогруппы в области 1125-1295 см'1 и набор полос кратных С=С и С=И+ связей при 1605-1630 см-1. Подобная спектральная картина свидетельствует о высокой поляризации молекул с участием нитро- и аминогрупп и о значительном вкладе в их основное состояние биполярных структур. Не противоречат этим выводам и данные электронной спектроскопии. Так, в спектрах 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинов (70, 77, 78, 80), снятых в этаноле, присутствуют длинноволновые полосы поглощения при 386 нм (е 12950), 395 нм (е 8700), 394 нм (с 6800) и 390 нм (е 10550), соответственно, характерные для нитроенаминных систем.

Спектры ЯМР ]Н линейных 5-аддуктов (72, 73, 75), снятые сразу после растворения в СБСЬ, свидетельствуют о существовании этих веществ в виде индивидуальных диастереомеров. Например, в спектре ЯМР *Н соединения (72) присутствуют два четких дублетных сигнала метановых протонов На и Нв при 6.74 и 5.17 м.д. (А5 1.57 м.д.) с 3.1Лп 11.29 Гц; протоны КН2 группы проявляются в виде уширенного синглета при 4.08 м.д. Однако, после выдержки раствора соединения (72) при 18-20 °С в течение двух суток в спектре фиксируется удвоение сигналов метановых протонов. Таким же образом ведут себя в СБСЬ первоначально диастереооднородные соединения (73, 75). В отличие от соединений (72, 73, 75) 5-аддукты (74, 76) образуются (по данным спектров ЯМР *Н) сразу в виде смесей диастереомеров в соотношениях 2.5 : 1 и 2 : 1, соответственно.

В спектрах ЯМР *Н (СОС13) 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинов (67-69) так же, как в линейных 5-аддуктах, имеются два дублетных сигнала протонов НА и Нв в областях 5.45-5.52 и 5.23-5.27 м.д. (Д8 0.20-0.25 м.д.) с 11.90 Гц; протонам метальных групп (С4-СНз) отвечают синглеты при 2.43-2.44 м.д. Следует, однако, отметить, что в спектре ЯМР *Н (СБС13) 2,3 -дигидро-1,5-бензотиазепина (71) в более слабом поле по сравнению с положением сигнала протона НА (5.31 м.д.) находится сигнал протона Нв (5.63 м.д.) [Д5 0.32, 11.60 Гц]. Правильность определения принадлежности сигналов надежно доказана НМОС экспериментом, в котором наблюдаются кросс-пики между сигналами протона На (5.31 м.д.) и атома углерода С3 (92.27 м.д.), а также между сигналами протона Нв (5.63 м.д.) и атома углерода С2 (54.78 м.д). В отличие от спектров 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинов (67-69, 71) в спектрах ЯМР 'Н 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинов (70, 77, 78, 80) метановый протон гетерокольца Нв проявляется в виде синглета при 6.24-6.32 м.д., а сигнал в области 6.45-6.68 м.д. принадлежит протонам группы 1\Н [в случае соединений (67-69, 71) они отсутствуют]. Правильность отнесения сигналов протонов подтверждена НМОС экспериментом для соединения (77) [рис. 3], в котором наблюдается кросс-пик между сигналами протона Нв при 6.30 м.д. и атома углерода С2 при 51.20 м.д.

В спектрах ЯМР 13С{!Н} линейных 5-аддуктов (72,73,75,76) углерод карбонильной группы проявляется при-186 м.д., тогда как в спектрах

ЯМР 13С{1Н} 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинов (6769, 71) самый слабополь-ный сигнал регистрируется при -162.5 м.д. и принадлежит углероду С=Ы группы. Сигналы атомов углерода С2 и С3 проявляются соответственно при 54.78-59.01 и 90.98-92.27 м.д. [для соединений (67-69, 71)] и при 87.30-90.26 и 44.7051.09 м.д. [для соединений (72, 73, 75, 76)]. В спектрах ЯМР 13С {'Н} 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинов (70, 77, 78, 80) зр3-гибридный атом углерода С тиазепи-нового цикла регистрируется в области 44.9851.20 м.д.

пространственного строения впервые синтезированных нитросодержащих 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепиновых структур (67-69, 71) получена на основании результатов рентгеноструктурного анализа* представителя этого ряда - соединения (67) [рис. 4].

7.5 7.0 6.5

Рис. 3. Спектр 'Н-"С НМОС соединения (77) в СБСДз.

Информация об особенностях

Рис. 4. Геометрия молекулы соединения (67) [А] и фрагмент упаковки его молекул в кристалле [Б].

* Рентгеноструктурное исследование соединения (67) выполнено совместно с д.х.н. К.А. Лысенко (ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова, РАН).

Показано, что в молекуле вещества (67) семичленный гетероцикл имеет конформацию искаженной «ванны» с выходом из плоскости атомов С3, С6 и С7 на 0.599(5), 1.214(7) и 1.226(7) А, соответственно. Подобная конформация приводит к отсутствию сопряжения двойной связи С4-М5 с ароматическим кольцом, что подтверждается как длинами связей [С4-1чР 1.2742(16) А, 1\Г5-Сб

I.4136(15) А], так и значением торсионного угла С4^5-С6-С7 [52.64(16)°]. Расположение заместителей при связи С2-С3 отвечает заторможенной конформации - атомы водорода практически антиперипланарны друг другу [торсионный угол Нв-С2-С -НА составляет 167°, что соответствует ^./дв

II.90 Гц, которая указывает на аксиально-аксиальное расположение протонов в цикле].

В кристалле молекулы соединения (67) упаковываются вдоль оси Ь (рис. 4 Б) за счет достаточно прочного СН...0 взаимодействия между протоном Нв и атомом кислорода нитрогруппы (2.36 А), а также посредством сокращенного контакта, реализующегося между электронной парой атома серы и я-плотностью бензольного кольца бензотиазепинового цикла (кратчайший контакт Б...С составляет 3.48 А).

Итак, синтезы пиразолов, изоксазолов и дигидро-1,5-бензотиазепинов идут по тандемной схеме «присоединение-гетероциклизация», то есть происходит нуклеофильное присоединение по кратной С=С связи и последующее замыкание циклов при участии карбонильной и амино(гидрокси)групп аддуктов.

Полученные в результате реакций ге.и-ацилнитроэтснов с А-содержащими бинуклеофилами гетероциклические соединения - замещенные пиразолы, изоксазолы и дигидро-1,5-бензотиазепины весьма перспективны в прикладном аспекте, так как эти фармакофоры являются ключевыми структурами многих медицинских препаратов. Особый интерес вызывают впервые синтезированные нами нитросодержащие 2,3- и 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепины, которые в первую очередь следует рекомендовать для изучения в качестве биологически активных веществ. Известно, что бензотиазепиновый цикл входит в состав некоторых лекарственных средств, широко применяемых в медицинской практике. Например, к ним относятся дилтиазем, проявляющий антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие, а также кветиапин, являющийся нейролептиком.

В главе 3 «Экспериментальная часть» приводится описание методик выполненных химических превращений и условий получения физико-химических характеристик.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Изучение строения нитроенкетонов методом рентгеноструктурного анализа показало, что молекула представителя геи-ацетилнитроэтенов - 1-ацетил-2-(4-метоксифенил)-1-нитроэтена в кристалле имеет 2-конфигурацию со значительным выходом нитрогруппы из плоскости кратной С=С связи, а для

молекул представителей бензоильных аналогов с метокси- и ДА-диметил-аминогруппами в пара-положении бензольного кольца характерна Е-форма, в них нитрогруппа копланарна плоскости С=С связи, а карбонильная - выведена из этой плоскости. Анализ структурных параметров (удлинение двойной С=С связи и укорочение окружающих ее простых связей) характеризует Е-\-бензоил-2-(4-Д Д-диметиламинофенил)-1 -нитроэтен как высокосопряженную систему.

2. Осуществлены реакции [л4+я2] циклоприсоединения, в которых гем-ацилнитроэтены выступают в качестве активных диено- или диполярофилов; показано, что:

• взаимодействие с линейным диеном - 2,3-диметил-1,3-бутадиеном приводит к карбоциклическим структурам - производным циклогексенов, содержащим у одного атома углерода нитро- и карбонильную функции;

• реакции с представителем диполей - азидом натрия завершаются образованием гетероциклических структур - 5-арил-4-ацил-2Я-1,2,3-триазолов.

3. Показано, что взаимодействие 2-арил-1-ацил-1-нитроэтенов с мезометилакридином не требует дополнительного катализатора, протекает в легко осуществимых условиях и приводит к аддуктам Михаэля - ранее не известным а-нитрокетонам, содержащим фармакофорный акридиновый цикл.

4. Найдены препаративно удобные условия реакций гел<-ацилнитроэтенов с пирролом и 1-метилпирролом, которые приводят к продуктам «заместительного присоединения»; взаимодействие с другими я-электроно-избыточными системами - 2-метилфураном и ДД-диметиланилином идет по тому же маршруту.

5. Исследование реакций ге.м-ацилнитростиролов с линейными ДД- и Д О-бинуклеофилами (гидразин, ацетилгидразин и гидроксиламин) выявило основные закономерности их протекания. Показано, что все процессы идут регионаправлено с атакой нуклеофила по С2 атому активированной кратной С=С связи, при этом возможно выделение продуктов Аск,- или их дальнейшая трансформация по двум маршрутам:

• внутримолекулярная циклизация с участием второго центра бинуклеофильного заместителя и карбонильной группы в продуктах Ас1№ завершающаяся образованием гетероциклических систем - пиразолов (в случае гидразина) и нитроизоксазолов (в случае гидроксиламина);

• «арилиденовый перенос» с выбросом молекул ацилнитрометанов (в случае гидразина и ацетилгидразина); реализации этого процесса способствуют сильные электронодонорные заместители в бензольном кольце ге.м-ацилнитростиролов и электроноакцепторные заместители в бинуклеофиле.

6. Установлено, что взаимодействие ге.и-ацетил- и гел1-бензоилнитроэтенов с представителем А'Л'-бинуклеофилов - о-аминотиофенолом протекает в мягких условиях и характеризуется следующими особенностями:

• реакции с бензоилсодержащими нитроэтенами в метаноле при комнатной температуре останавливаются на стадии образования 5-аддуктов, а в

случае ацетильных аналогов в тех же условиях протекает тандемный процесс «присоединение-гетероциклизация», формирующий структуру 3-нитро-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепина; • реакции гам-бензоилнитроэтенов с о-аминотиофенолом при кипячении в метаноле в присутствии кислотного агента (one-pot методика) приводят к 3-нитро-2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинам - продуктам изомеризации первоначально образующихся 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинов. Те же структуры могут быть получены в аналогичных условиях и из линейных S-аддуктов, синтезированных на основе бензоилсодержащих нитроэтенов.

Разработанный метод синтеза ранее не известных нитросодержащих 2,3(2,5)-дигидро-1,5-бензотиазепинов базируется на коммерчески доступном сырье, отличается высокой эффективностью, препаративно удобен и вполне пригоден для масштабирования, а сами продукты могут быть рекомендованы для фармакологических исследований как потенциально физиологически активные вещества.

7. Строение синтезированных акридин-, пиррол-, фурансодержащих а-нитрокетонов, а также функционализированных циклогексенов, триазолов, пиразолов, изоксазолов, 2,3- и 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинов изучено методами ИК и ЯМР 'Н, 13С{'Н} спектроскопии с привлечением гетеро-корреляционных (]Н-13С HMQC) экспериментов. Исследование строения представителя нитросодержащих дигидро-1,5-бензотиазепинов - 4-метил-З-нитро-2-фенил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепина методом рентгеноструктурного анализа показало, что в его молекуле семичленный гетероцикл имеет конформацию искаженной «ванны» с выходом из плоскости атомов С3, С6 и С7; расположение заместителей при связи С2-С1 отвечает заторможенной конформации.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Абоскалова H.H., Смирнова H.H., Катаева O.IL, Байчурнн Р.И., Фельгспдлер A.B., Беркова Г.А., Берсстовицкая В.М. ß-Ацетнл-р-нитросгиролы: строение и применение в синтезе гетерилсодержащих структур // Журнал общей химии. 2008. Т. 78. Вып. 9. С. 1479-1486. (0.5 пл./0.0714 п.л.)

2. Байчурнн Р.И., Абоскалова H.H., Беркова Г.А., Берестовицкая В.М. Синтез арил- и гетерилсодержащих гем-ацилнитроциклогексенов // Журнал органической химии. 2009. Т. 45. Вып. 8. С. 1196-1198. (0.1875 пл. / 0.0469 п.л.)

3. Берестовицкая В.М., Байчурнн Р.И., Абоскалова Н.И., Лысенко К.А., Беркова Г.А., Фельгспдлер A.B. а-Нитрохалконы: строение и реакции с пирролом // Журнал общей химии. 2009. Т. 79. Вып. 10. С. 1697-1702. (0.375 пл./0.0625 пл.)

4. Байчурнн Р.И., Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.М. Однореакторный метод синтеза нитросодержащих 2,3-дигидро-1,5-бснзо-

тиазепинов II Журнал органической химии. 2010. Т. 46. Вып. 10. С. 1583-1584. (0.125 пл./0.0417 п.л.)

5. Берестовицкая В.М., Байчурин Р.И., Абоскалова Н.И., Лысенко К.А., Ананьев И.В. ге»-Лцилнитростиролы в реакции с орто-аминотиофенолом // Журнал общей химии. 2011. Т. 81. Вып. 6 (нюнь). С. 970977. (0.5 п.л. / 0.1 пл.)

6. Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.М., Байчурин Р.И., Скобелева A.B. /Ъ/-ацилнитростиролы в реакции с пирролом// Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности / Материалы международной конференции -СПб., июнь 2006. - С. 220. (0.0625 п.л. / 0.0156 п.л.)

7. Байчурин Р.И., Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.М. Гем-ацилнитроэтены в реакциях Дильса-Альдера // Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями / Материалы международной конференции - СПб., июнь 2008. - С. 184. (0.0625 п.л. / 0.0208 пл.)

8. Берестовицкая В.М., Байчурин Р.И., Абоскалова Н.И. Нитросодержашие 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепины // Современные аспекты химии гетероциклов / Труды четвертой международной конференции из цикла СВС - СПб, август 2010. - С. 386. (0.0625 пл. / 0.0208 пл.)

9. Берестовицкая В.М., Абоскалова Н.И., Байчурин Р.И., Байчурина JIB. Особенности реакций ге.м-ацил(алкоксикарбонил)нитроэтенов с бинуклеофилами // Химия гетероциклических соединений / Материалы Ш международной конференции -М„ октябрь 2010. -У9. (0.0625 пл. / 0.0156 п.л.)

10. Савина A.C., Байчурин Р.И., Фельгендлер A.B. Особенности реакций гам- ащта штростиролов, содержащих электроноакцепторные заместители в бензольном кольце // Химия и химическое образование XXI века / Материалы межвузовской студенческой конференции - СПб., апрель 2011. - С. 35. (0.0625 пл./0.0208 пл.)

11. Югай A.B., Байчурин Р.И. 1-Ацил-2-гетерил-1-нитроэтены в реакции с оршо-аминотиофенолом // Химия и химическое образование XXI века / Материалы межвузовской студенческой конференции - СПб., апрель 2011. -С. 41. (0.0625 пл. /0.0313 п.л.)

Подписано в печать 23.09.2011 Формат 60x84/16. Объем 1,0 п.л. Тираж: 100 экз.

Заказ № 230 Отпечатано в типографии ООО «Копи-Р Групп» 190000, Россия, Санкт-Петербург, пер. Гривцова, д. 1/64

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Реакции сопряженных кетонов с 0-аминотиофенолом. Синтез дигидро-1,5-бензотиазепиновых структур.

1.1. Общая характеристика реакций енкетоиов с 0-аминотиофенолом

1.2. Условия взаимодействия сопряженных кетонов с

0-аминотиофеноло м.

1.2.1. Конденсация без катализатора.

1.2.2. Использование оснований в качестве катализаторов.

1.2.3. Конденсация в присутствии кислотных катализаторов.

1.2.4. Реакции в условиях гетерогенного катализа.

1.2.5. Реакции в условиях, соответствующих принципам зеленой химии».

1.2.6. Использование метода микроволнового облучения.

1.3. Бензотиазепины как перспективные биологически активные вещества.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез и строение 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов.

2.2. Химические превращения 2-арил(гетерил)-1-ацил

1-нитроэтено в.

2.2.1. Взаимодействие с представителями 1,3-Диполей, 1,3-алкадиенов и СН-кислот.

A. Реакции с азидом натрия.

Б. Реакции с 2,3-Диметил-1,3-бутадиеном.

B. Реакции с мезометилакридином.

2.2.2. Взаимодействие с яхэлектроноизбыточными системами.

А. Реакции с пирролом и 1-метилпирролом.

Б. Реакция с 2-метилфураном.

В. Реакция с Л^тУ-диметиланилином.

2.2.3. Взаимодействие с представителями N,N-, N,0- и N,Sбинуклеофилов.

A. Реакции с гидразином.

Б. Реакции с гидроксиламином.

B. Реакции с о-аминотиофенолом.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Условия физико-химических исследований.

3.2. Синтез исходных веществ. Очистка растворителей, реагентов и полученных продуктов.

3.3. Реакции 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов с азидом натрия, 2,3-диметил-1,3-бутадиеном и мезометилакридином.

3.3.1. Арилзамещенные 4-ацетил(бензоил)-2Н-1,2,3-триазолы.

3.3.2. Арил(гетерил)замещенные гем-ацетил(бензоил)нитро-циклогексены.

3.3.3. Акридинсодержащие а-нитропентаноны и —бутаноны.

3.4. Реакции 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов с пирролом, 1-метилпирролом, 2-метилфураном и ЛуУ-диметиланилином.

3.5. Реакции 2-арил(гетерил)-1-ацил-1-нитроэтенов с N,N-, N,0- и Л^-бинуклеофилами.

3.5.1. Арилзамещенные пиразолы и другие продукты взаимодействия с гидразином и ацетилгидразином.

3.5.2. Арилзамещенные 4-нитроизоксазолы и другие продукты взаимодействия с гидроксиламином.

3.5.3. Арил(гетерш)замещенные 3-нитро-2,3(2,5)-дигидро-1,5-бензотиазепины и другие продукты взаимодействия с о-аминотиофенолом.

Одним из важнейших направлений современной органической химии является разработка методов синтеза функционализированных карбо- и гетероциклических структур, так как многие из них входят в состав лекарственных препаратов в качестве ключевых фармакофорных блоков. К числу перспективных базовых реагентов для решения таких задач относятся хорошо зарекомендовавшие себя сопряженные нитроалкены [1-4].

Геминально активированные нитроэтены, содержащие в качестве второй электроноакцепторной функции карбонильную группу, являются препаративно доступными веществами и проявляют высокую реакционную способность. Особое значение имеет изучение путей введения в их структуры гетероциклических фармакофорных блоков и получение новых замещенных нитрокетонов с потенциально биологически активными свойствами. Сочетание в молекулах ге/и-ацилнитроэтенов двух конкурирующих электрофильных С=С и С=0 связей делает их удобными моделями для исследования проблем региоселективности в реакциях с нуклеофилами. Повышенный интерес к химии нитроенкетонов связан с возможностью синтеза на их основе циклических систем. При этом гем-ацилнитроэтены выступают в роли биэлектрофилов с четким дифференцированием реакционных центров - углеродных атомов кратной С=С связи и карбонильной группы.

В настоящее время важное значение приобретают разработка новых методов получения гетероциклических структур и расширение их ассортимента. Известно, что многие из пяти-, шести- и семичленных циклов являются перспективными прекурсорами при создании лекарственных средств.

В связи с вышеизложенным необходимость дальнейшего изучения гем-ацилнитроэтенов продиктована как теоретическими, так и практическими задачами органической химии.

Целью настоящей работы является исследование поведения арил- и гетерилзамещенных гелг-ацилнитроэтенов в реакциях с представителями диполей, диенов, С- и iV-нуклеофильных реагентов; синтез на их основе карбо- и гетероциклических систем.

Диссертационная работа состоит из трех глав. Литературный обзор (глава 1) посвящен анализу реакций сопряженных кетонов с о-аминотио-фенолом и формированию на их базе семичленных гетероциклов - дигидро-1,5-бензотиазепинов. Обсуждение собственных результатов (глава 2) содержит анализ методов синтеза и строения гем-ацилнитроэтенов, а также их химических превращений, ориентированных на получение карбо- и гетероциклических соединений. В главе 3 приводится описание экспериментальных исследований и условий получения физико-химических характеристик синтезированных веществ. В выводах сформулированы основные результаты проведенной работы. * *

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химии и проблемной лаборатории нитросоединений РГПУ им. А. И. Герцена по теме: «Исследование особенностей строения и закономерностей реакционной способности вицинально и геминально замещенных нитроалкенов» (номер государственной регистрации 0120.0711439). * *

Рентгеноструктурные исследования выполнены совместно с К.А. Лысенко (Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва) и О.Н. Катаевой (Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова РАН, Казань), за что автор выражает им глубокую благодарность. * *

Для обсуждаемых в работе органических соединений в литературе приняты разные варианты названий. Например, в соответствии с номенклатурй IUP АС (а) [5, 6] для простейших представителей объектов нашего исследования можно использовать названия «З-нитро-4-фенил-Збутен-2-он» и «1,3-дифенил-2-нитро-2-пропен-1-он», а по заместительной номенклатуре (б) - называть их как производные нитроэтена, например, «1 -ацетил- 1-нитро-2-фенилэтен». По последнему варианту названия структурнооднотипны для ацетильных и бензоильных производных, что делает их особенно удобными при сопоставлении и сравнительном анализе строения и свойств этих веществ. В общем виде рассматриваемый ряд нитроэтенов называют «2-арил(гетерил)-1-ацил-2-нитроэтены», нитроенкетоны», «гам-ацилнитроэтены». В связи с этим представлялось целесообразным привести во введении используемые в диссертации названия основных классов изучаемых веществ. а) 3-нитро-4-фенил-3-бутен-2-он; б) 1-ацетил-1-нитро-2-фенилэтен; в) |3-ацетил-(3-нитростирол а) 1,3-дифенил-2-нитро-2-пропен-1 -он; б) 1 -бензоил-1 -нитро-2-фенилэтен; в) (3-бензоил-р-нитростирол а) 3-нитро-4-(2-фурил)-3-бутен-2-он; б) 1 -ацетил-1 -нитро-2-(2-фурил)этен а) 2-нитро-3-(2-тиенил)-1 -фенил-2-пропен-1 -он; б) 1 -бензоил-1 -нитро-2-(2-тиенил)этен а) 4-ацетил-5-фенил-2//-1,2,3-триазол; б) 1-(5-фенил-2//-1,2,3-триазол-4-ил)этанон

Здесь и далее во введении названия веществ даны в соответствии с программой ASD/Labs ChemSketch, Program Version 12.01, одобренной ИЮПАК

N1^2 а) 1 -ацетил-3,4-димети л-1 -нитро-6-фенил-З -циклогексен; б) 1 -(3,4-диметил-1 -нитро-6-фенил-З циклогекс-3-ен-1-ил)этанон 5-(9-акридил)-3-нитро-4-фенилпентан-2-он

3-нитро-4-(1Я-пиррол-2-ил)-4-фенилбутан-2-он

4-(5-метил-2-фурил)-3-нитро-4-фенилбутан-2-он

3-(4-М Ж-диметиламинофенил)-1,3-Дифенил-2-нитропропан-1 -он

3(5)-метил-5(3)фенил-1//-пиразол а) тУ-ацетилгидразон бензальдегида; л б) Ы'-фенилметилиденацетогидразид ; в) бензилиденгидразид уксусной кислоты

Л^-бис-[1-(4-Л^-диметиламинофенил)-2-нитро-3 -фенилпропан-3 -он-1 -ил] гидразин;

Ме,М /

4-7У,7У-диметиламинобензальдегидазин

РЬ N0,

НО—ЫН Ь-РЬ б'

РЬ N02 N х0/ -РЬ г\

МеО—?-^

Ы-ОН

РЬ N02 8 О мн,

N0,

N0,

Н рь

•ИМе,

3 -гидроксиамино-1,3 -дифенил-2-нитропропан-1 ■ он

3,5-дифенил-4-нитроизоксазол а) 4-метоксибензальдегидоксим; б) 1Ч-гидрокси-1(4-метоксифенил)метанимин ; в) оксим анисового альдегида

3 -(2-аминофенил сульфанил)-1,3 -дифенил-2-нитропропан-1 -он а) 4-метил-3-нитро-2-фенил-2,3-Дигидро-1,5-бензотиазепин; б) 4-метил-3-нитро-2-фенил-2,3-дигидро бензо[6][1,4]тиазепин а) 2,4-дифенил-3-нитро-2,5-дигидро-1,5-бензотиазепин; б) 2,4-дифенил-3-нитро-2,5-дигидро-бензо[Ь] [ 1,4]тиазепин+ а) 2-(4-Д/,А^-диметиламинофенил)-1,3-бензо-тиазол; б) 4-(1,3-бензотиазол-2-ил)-Л^]У-диметил-анилин Названия даны в соответствие с вариантом, использованным В.Д. Орловым с сотрудниками для замещенных бензотиазепинов в работе [7].

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Изучение строения нитроенкетонов методом рентгеноструктурного анализа показало, что молекула представителя гем-ацетилнитроэтенов - 1-ацетил-2-(4-метоксифенил)-1-нитроэтена в кристалле имеет 2-конфигурацию со значительным выходом нитрогруппы из плоскости кратной С=С связи, а для молекул представителей бензоильных аналогов с метокси- и Л^ТУ-диметил-аминогруппами в пара-положении бензольного кольца характерна £-форма, в них нитрогруппа копланарна плоскости С=С связи, а карбонильная -выведена из этой плоскости. Анализ структурных параметров (удлинение двойной С=С связи и укорочение окружающих ее простых связей) характеризует Е-1 -бензоил-2-(4-Л^,7У-диметиламинофенил)-1 -нитроэтен как высокосопряженную систему.

2. Осуществлены реакции [я4+7г2] циклоприсоединения, в которых гем-ацилнитроэтены выступают в качестве активных диено- или диполярофилов:

• взаимодействие с линейным диеном - 2,3-диметил-1,3-бутадиеном приводит к карбоциклическим структурам - производным циклогексенов, содержащим у одного атома углерода нитро- и карбонильную функции;

• реакции с представителем диполей - азидом натрия завершаются образованием гетероциклических структур - 5-арил-4-ацил-2Я-1,2,3-триазолов.

3. Показано, что взаимодействие 2-арил-1-ацил-1-нитроэтенов с мезометилакридином не требует дополнительного катализатора, протекает в легко осуществимых условиях и приводит к аддуктам Михаэля - ранее не известным а-нитрокетонам, содержащим фармакофорный акридиновый цикл.

4. Найдены препаративно удобные условия реакций гем-ацилнитроэтенов с пирролом и 1-метилпирролом, которые приводят к продуктам «заместительного присоединения»; взаимодействие с другими л-электроноизбыточными системами - 2-метилфураном и 7ЧА^-диметиланилином идет по тому же маршруту.

5. Исследование реакций геж-ацилнитростиролов с линейными N,N- и N, О-бинуклеофилами (гидразин, ацетилгидразин и гидроксиламин) выявило основные закономерности их протекания. Показано, что все процессы идут регионаправлено с атакой нуклеофила по С2 атому активированной кратной С=С связи, при этом возможно выделение продуктов Аём или их дальнейшая трансформация по двум маршрутам:

• внутримолекулярная циклизация с участием второго нуклеофильного центра и карбонильной группы в продуктах AdN, завершающаяся образованием гетероциклических систем - пиразолов (в случае гидразина) и нитроизоксазолов (в случае гидроксиламина);

• «арилиденовый перенос» с отщеплением молекул ацилнитрометанов (в случае гидразина и ацетилгидразина); реализации этого процесса способствуют сильные электронодонорные заместители в бензольном кольце ге/и-ацилнитростиролов и электроноакцепторные заместители в бинуклеофиле.

6. Установлено, что взаимодействие гем-ацетил- и ге./и-бензоил-нитроэтенов с представителем Л^-бинуклеофилов - о-аминотиофенолом протекает в мягких условиях и характеризуется следующими особенностями:

• реакции с бензоилсодержащими нитроэтенами в метаноле при комнатной температуре останавливаются на стадии образования S-аддуктов, а в случае ацетильных аналогов в тех же условиях протекает тандемный процесс «присоединение-гетероциклизация», формирующий структуру 3-нитро-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепина;

• реакции гем-бензоилнитроэтенов с о-аминотиофенолом при кипячении в метаноле в присутствии кислотного агента (<one-pot методика) приводят к 3-нитро-2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинам - продуктам изомеризации первоначально образующихся 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепинов. Те же структуры могут быть получены в аналогичных условиях и из линейных З'-аддуктов, синтезированных на основе бензоилсодержащих нитроэтенов. Разработанный метод синтеза ранее не известных нитросодержащих 2,3(2,5)-дигидро-1,5-бензотиазепинов базируется на коммерчески доступном сырье, отличается высокой эффективностью, препаративно удобен и вполне пригоден для масштабирования, а сами продукты могут быть рекомендованы для фармакологических исследований как потенциально физиологически активные вещества.

7. Строение синтезированных " акридин-, пиррол-, фурансодержащих а-нитрокетонов, а также функционализированных циклогексенов, триазолов, пиразолов, изоксазолов, 2,3- и 2,5-дигидро-1,5-бензотиазепинов изучено

1 13 методами РЖ и ЯМР Н, С спектроскопии с привлечением

1 1 ^ гетерокорреляционных ('Н- С НМ(ЗС) экспериментов. Исследование строения представителя нитросодержащих дигидро-1,5-бензотиазепинов - 4-метил-3-нитро-2-фенил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепина методом рентгено-структурного анализа показало, что в его молекуле семичленный гетероцикл имеет конформацию искаженной «ванны» с выходом из плоскости атомов С ,

6 7 2 3

С и С ; расположение заместителей при связи С -С отвечает заторможенной конформации.

1. Перекалин В.В., Сопова А.С, Липина Э.С. Непредельные нитросоединения. М.-Л.: Химия, 1982. 451 с.

2. Perekalin V.V., Lipina E.S., Berestovitskaya V.M. Efremov D.A. Nitroalkenes. Conjugated Nitrocompounds. London: John Wiley and Sons, 1994. 256 p.

3. Ono N. Nitro Group in organic synthesis. New-York: John Wiley and Sons, 2001. 373 p.

4. Химия нитро- и нитрозогрупп / под. ред. Г. Фойера. М.: Мир, 1972. Т. 1.536 с. 1973. Т. 2. 299 с.

5. Хлебников А.Ф., Новиков М.С. Современная номенклатура органических соединений или как правильно называть органические вещества. СПб.: Профессионал, 2004. 432 с.

6. Кан Р., Дермер О. Введение в химическую номенклатуру. М.: Химия, 1983. 224 с.

7. Орлов В.Д., Колос H.H., Ружицкая H.H. 2,4-Диарил-2,3-дигидро-бензо Ь. [1,4] тиазепины//ХГС. 1983. № 12. С. 1638-1642.

8. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Фолио. 1998. 148 с.

9. Chebanov V.A., Desenko S.M., Gurley T.W. Azaheterocycles Based on a,ß-Unsaturated Carbonyls. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. 2008. 210 c.

10. Levai A. Synthesis and Chemical Transformations of 1,5-Benzothiazepines // J. Heterocyclic Chem. 2000. Vol. 37. N 2. P. 199-214.

11. Машковский М.Д. Лекарственные срества. M.: РИА «Новая волна»: Издатель Уменков. 2007. 1206 с.

12. Ried W., Marx W. Über heterocyclische Siebenringsysteme, VIII. Synthesen Kondensierter 7-Gliedriger Heterocyclen mit 1 Stickstoff- und 1 Schwefelatom // Chem. Ber. 1957. Bd. 90. N 11. S. 2683-2687.

13. Stephens W.D., Field L. A Seven-Membered Heterocycle from o-Aminobenzenethiol and Chalcone // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 10. P. 1576.

14. Gupta A.K., Singh V.K., Pant U.C. Syntheses & Spectral Studies of Some 2-(Substituted phenyl)-4-phenyl-l,5-benzothiazepines // Indian J. Chem., Sect. B. 1983. Vol. 22. N 10. P. 1057-1059.

15. Abrouki Y., Zahouily M., Rayadh A., Bahlaouan B., Sebti S. A natural phosphate and doped-catalyzed Michael addition of mercaptans to a,(3-unsaturated carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 49. P. 8951-8953.

16. Zahouily M., Abrouki Y., Rayadh A. Na2CaP207, a new catalyst for Michael addition // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 43. P. 7729-7730.

17. Zahouily M., Abrouki Y., Rayadh A., Sebti S., Dhimane H., David M. Fluorapatite: efficient catalyst for the Michael addition // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44. N 12. P. 2463-2465.

18. Khatik G.L., Sharma G., Kumar R., Chakraborty A.K. Scope and limitations of HC104-Si02 as an extremely efficient, inexpensive, and reusable catalyst for chemoselective carbon-sulfur bond formation // Tetrahedron. 2007. Vol. 67. N5. P. 1200-1210.

19. Katritzky A.R., Rogovoy B.V., Chassaing C., Vvedensky V., Forood В., Flatt В., Nakai H. Syntheses of 2,4-diaryl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepines // J. Heterocyclic Chem. 2000. Vol. 37. N 6. P. 1655-1658.

20. Wang L., Zhang P., Zhang X., Zhang Y., Li Y., Wang Y. Synthesis and biological evaluation of a novel series of 1,5-benzothiazepine derivatives as potential antimicrobial agents // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. P. 28152821.

21. Шмуйлович К.С., Орлова Н.А., Береговая И.В., Шелковников В.В. Взаимодействие полифторированных халконов с о-аминотиофенолом и его цинковой солью // Изв. АН. Сер. хим. 2011. № 2. С. 353-358.

22. Pan X.-Q., Zou J.-P., Huang Z.-H., Zhang W. Ga(OTf)3-promoted condensation reactions for 1,5-benzodiazepines and 1,5-benzothiazepines // Tetrahedron Lett. 2008. Vol. 49. N 36. P. 5302-5308.

23. Мушкало JI.K. Конденсация о-аминотиофенолов с ненасыщенными кетонами и р-галоидкетонами. II // ЖОХ. 1958. Т. 28. Вып. 2. С. 507-512.

24. Мушкало Л.К., Шокол З.И. Конденсация непредельных карбонильных соединений и 3-галоидкетонов с производными (3-аминоэтилмеркаптана и этилендиамином. II // ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып. 3. С. 1023-1028.

25. Мушкало Л.К., Михайлюченко Н.К. Цианиновые красители из семизвенных гетероциклических систем V. Красители в ряду бензо6.циклогексано[/]- и [е]-1,4-тиазепина // ХГС. 1968. № 3. С 468-473.

26. Wu X.-L., Liu F.-M., Shen S.-W. Syntheses of Potentially Bioactive l,2,4.Oxadiazolo[5,4-d]benzothiazepines by 1,3-Dipolar Cycloaddition // J. Heterocyclic Chem. 2010. Vol. 47. N 6. P. 1350-1355.

27. Rao V.S., Gupta S.V.S.A.K.; Gupta C.N.V.H.B. a-(4-Nitro Phenoxy) Chalcones As Synthons for Cis-(±)-l,5-Benzothiazepines // Synth. Communs. 2000. Vol. 30. N 19. P. 2763-2768.

28. Rao V.R., Reddy M.M.M. A Facile One Pot Synthesis of 2-Aryl-4-2H-2-oxo-[l.benzopyran-3-yl] 2,3-dihydro and 2,5-Dihydro-1,5-benzothiazepines // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2006. Vol. 181. N2. P. 461-471.

29. Garg N., Chandra Т., Archana, Jain A.B., Kumar A. Synthesis and evaluation of some new substituted benzothiazepine and benzoxazepine derivatives as anticonvulsant agents // Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 45. N 4. P. 1529-1535.

30. Randhavane P., Karale B. Synthesis and Biological Screening of Some Fluorinated Dibenzofuran Containing 3-Chlorochromones and Benzo-thiazepines // J. Heterocyclic Chem. 2009. Vol. 46. N 4. P. 732-736.

31. Randhavane P., Karale B. Synthesis and biological screening of different heterocycles derived from 4-(pyridine-2-yl)benzaldehyde // Heterocyclic Communs. 2008. Vol. 14. N 6. P. 433-442.

32. Reddy G.J., Thirupathaiah C., Rao K.S. Synthesis of 6-(l,5-Benzothiazepinyl/pyridyl)-2//-l,4.-benzoxazin-3[4/7]-ones from 6-Acetyl-2//-[l,4]-benzoxazin-3(4H)-ones // Heterocyclic Communs. 2004. Vol. 10. N 1. P. 43-46.

33. Solankee A., Kapadia K., Solankee P., Prajapati Y., Patel H., Solankee S. Synthesis and studies of some novel s-triazine based aminopyrimidines, isoxazoles and 1,5-benzodiazepines // Indian J. Chem. Sect. B. 2007. Vol. 46. N 10. P. 1707-1712.

34. Solankee A., Kapadia K., Solankee P., Prajapati Y., Patel H., Solankee S. Synthesis and characterization of some novel isoxazoles and 1,5-benzothiazepines bearing s-triazine nucleus // Indian J. Chem. Sect. B. 2008. Vol. 47. N 3. P. 473-476.

35. Sucheta K., Rao B.V., Synthesis of novel 1,5-benzothiazepines containing 2H( 1 )-quinolm-2-one heterocycles // Heterocyclic Communs. 2002. Vol. 8. N6. P. 569-572.

36. Ankodia V., Sharma P.K., Gupta V., Kumar M. Synthesis of 2,4-diaryl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines // Heterocyclic Communs. 2008. Vol. 14. N 3. P. 155-160.

37. Levai A. Oxazepines and thiazepines 40. Synthesis of 4-aryl-2-(3-chromonyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines and their conversion into 3-acetyl-2,3-dihydrobenzothiazoles // Heterocyclic Communs. 2002. Vol. 8. N 4. P. 375380.

38. Levai A., Jeko J., Gondos T., Simon A., Toth G. Synthesis of Benzo6.[l,4]thiazepines by the Reaction of 3-Aryl-l-(3-coumarinyl)propen-l-ones with 2-Aminothiophenol // J. Heterocyclic Chem. 2007. Vol. 44. N 6. P. 1453-1458.

39. Levai A., Toth G., Gondos T., Jeko J., Brahmbhattd D. I. Reductive formation of 1,5-benzothiazepines // Heterocycles. 2006. Vol. 68. N 7. P. 1319-1324.

40. Khanna M.S., Kumar D., Garg C.P., Kapoor R.P. A novel approach to tetrahydrobenzothiazepines from chalcones using o-aminothiophenol // Indian J. Chem. Sect. B. 1995. Vol. 34. N 4. P. 333-335.

41. Apparao Т., Peesapati V., Rupavani G., Ramakrishna S. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Tetracyclic Benzothiazepines // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2010. Vol. 185. N 4. P. 697-704.

42. Prashant A., Rao S.S., Chowdary K.S., Krishnan V.S.H. Synthesis of some new 1,5-benzothiazepines containing 2H-1 -benzopyran-2-one heterocycle // Heterocyclic Communs. 2001. Vol. 7. N 1. P. 61-66.

43. Levai A. Oxazepines and thiazepines 39. Synthesis of tetracyclic 1,5-benzothiazepines by the reaction of (Z)-3-aryliden-l-thioflavanones with 2-aminothiophenol // Heterocyclic Communs. 2002. Vol. 8. N 3. P. 227-232.

44. Pant U.C., Dandia A., Chandra H., Goyal S., Pant S. Syntheses of 1,5-Benzothiazepines Part XXXI: Syntheses and Antimicrobial Studies of 10

45. Substituted-7-(monochlorophenyl/dichlorophenyl)-6//-6a,7-dihydro-6-phenyl-l.benzopyrano[3,4-c]-[l,5]benzothiazepines // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2005. Vol. 180. N 2. P. 559-571.

46. Sathunuru R., Koh B., Zhang H., Biehl E. One-pot Synthesis of irans-7-Aryl-6//-6a,7-dihydro 1 .benzopyrano[3,4-c][ 1,5]benzothiazepines // Heterocycles. 2005. Vol. 65. N 10. P. 2493-2503.

47. Reddy G.J., Latha D., Thirupathaiah C., Rao K.S. Synthesis of 7-(chromon-3-yl)-6a,7-dihy dro-6// 1 .-benzopyrano[3,4-c] [1,5]benzothiazepines and 2-ary 1-4-(chromon-3-yl)benzopyrano[4,3-6]pyridines // Heterocyclic Communs. 2003. Vol. 9. N6. P. 567-570.

48. Shen S., Ye Ji., Liu F. Synthesis of Some Prospective Bioactive Azeto2,l-<i.-[l,5]benzothiazepinones // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2010. Vol. 185. N 11. P. 2366-2374.

49. Wu C-z, Huang J-x, Zhang Q-h, Xu J-x Further Investigation on the Rearrangement Mechanism of Reactions of 1,5-Benzothiazepines with Ethoxycarbonylcarbene // Chemical Research in Chinese Universities. 2006. Vol.22. N 1. P. 36-39.

50. Yang D.-B., Liu F.-M., Shen S.-Q., Chen S.-W. Synthesis and Characterization of Novel 3-(l,2,4-Triazol-l-yl)-l,5-benzo6.thiazepine Derivatives // Chin. J. Org. Chem. 2010. Vol. 30. N 2. P. 244-249.

51. Chen S.-Q., Ding Fei, Liu F.-M. Investigation on the Ring-Opening Reactions of 3-(li/-l,2,4-Triazol-l-yl)l,5-benzothiazepines with Arylonitrile Oxides // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2011. Vol. 186. N 3. P. 574-581.

52. Parvez M., Umbreen S., Ansari L.F. Derivatives of 4-(2-hydroxylphenyl)-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepine // Acta Cryst., Sect. C. 2003 Vol. 59. N6. o298-o301.

53. Svetlik J. Hanus V., Bella J. Novel Rigid Seven-Membered Heterocycles: Oxygen-Bridged 1,5-Benzothiazepine and 1,5-Benzodiazepine Derivatives // Lieb. Ann. 1989. N l.P. 91-93.

54. Schmidt D.G., Zimmer H. Ring Construction Using 3-(Arylmethylene)-2,4(3//,5//)-furandione: Synthesis of Pyrazolones and Furo3,4-c.[l,5]benzo-thiazepinones // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. N 23. P. 4367-4370.

55. Bertozzi F., Gundersen B.V., Gustafsson M., Olsson R. A Combinatorial Scaffold Approach Based upon a Multicomponent Reaction // Org. Lett. 2003. Vol. 5. N9. P. 1551-1554.

56. Görlitzer K., Wichers M. Tetracyclische Derivate des Diltiazems aus Auronen und Thioauronen // Pharmazie. 2003. Vol. 58. N 3. S. 177-180.

57. Micheli F., Degiorgis F., Feriani A., Paio A., Pozzan A, Zarantonello P., Seneci P. A Combinatorial Approach to l,5.Benzothiazepine Derivatives as

58. Potential Antibacterial Agents // J. Comb. Chem. 2001. Vol. 3. N 2. P. 224228.

59. Ansari F.L„ Iftikhar F., Ihsan-ul-Haq, Mirza В., Baseer M, Rashid U. Solidphase synthesis and biological evaluation of a parallel library of 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2008. Vol. 16. N 16. P. 7691-7697.

60. Nardi M., Cozza A., Maiuolo L., Oliverio M., Procopio A. 1,5-Benzohetero-azepines through eco-friendly general condensation reactions // Tetrahedron Lett. 2011. Vol. 52. N 38. P. 4827-4834.

61. Khatik G.L., Kumar R., Chakraborty A.K. Magnesium Perchlorate as a New and Highly Efficient Catalyst for the Synthesis of 2,3-Dihydro-l,5-benzothiazepines // Synthesis. 2007. N 4. P. 541-546.

62. Кустов Л.М., Белецкая И.П. «Green chemistry» новое мышление // Рос. Хим. Ж. (Ж. Рос. Хим. Об-ва им. Д.И. Менделеева). 2004. Т. 48. № 6. С. 312.

63. Sharma G., Kumar R., Chakraborty A.K. 'On water' synthesis of 2,4-diaryl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepines catalysed by sodium dodecyl sulfate (SDS) // Tetrahedron Lett. 2008. Vol. 49. N 27. P. 4269-4271.

64. Hekmathshoar R., Sadjadi S., Shiri S., Heravi M.M., Beheshtiha Y.S. Green Protocol for Synthesis of 1,5-Benzodiazepines and 1,5-Benzothiazepines in the Presence of Nanocrystalline Aluminum Oxide // Synthetic Communs. 2009. Vol. 39. N 14. P. 2549-2559.

65. Kodomari M., Noguchi Т., Aoyama T. Solvent-Free Synthesis of 1,5-Benzothiazepines and Benzodiazepines on Inorganic Supports // Synthetic Communs. 2004. Vol. 34. N 10. P. 1783-1790.

66. Saini R.K., Joshi Y.C., Joshi P. Solvent-Free Synthesis of Some 1,5-Benzothiazepines and Benzodiazepines and Their Antibacterial Activity // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2008. Vol. 183. N9. P. 2181-2190.

67. Рахманкулов Д.Л., Бикбулатов И.Х., Шулаев H.C., Шавшукова С.Ю. Микроволновое излучение и интенсификация химических процессов. М.: Химия. 2003.220 с.

68. Dandia A., Sati M., Агуа К., Loupy A. One-Pot Dry Media Synthesis of New Tetracyclic 1,5-Benzothiazepines under Microwave Activation // Heterocycles. 2003. Vol. 60. N3. P. 563-569.

69. Desai K.G., Desaiet K.R Microwave enhanced heterocyclization: A convenient procedure for antimicrobial 1,5-benzothiazepine compounds // Indian J. Chem. Sect. B. 2007. Vol. 46. N 7. P. 1179-1186.

70. Jagadhani S.G., Shelke S.N., Karale B.K. Synthesis and antimicrobial screening of some chromones and thiazepines by conventional and microwave irradiation // Heterocyclic Communs. 2009. Vol. 15. N 3. P. 159-166.

71. Kamble R.R., Sudha B.S. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 1,5-Benzothiazepine Derivatives // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2008. Vol. 183. N 7. P. 1691-1709.

72. Singh P.K., Srivastava V., Singh J., Siddiqui I.R. Novel clay-catalysed expeditious cyclization to bis-benzothiazepine /7 Indian J. Chem. Sect. B. 2005. Vol. 44. N 10. P. 2178-2183.

73. Rahman M., Roy A., Majee A., Hajra A. Synthesis of 1,5-benzothiazepines with microwave irradiation under solvent and catalyst-free conditions // J. Chem. Research. 2009. N 3. P. 178-179.

74. Sarro G.B., Chimirri A., Sarro A.D., Gitto R., Grasso S., Zappala M. 5//-Oxadiazolo5,4-d.[ 1,5]benzodiazepines as anticonvulsant agents in DBA/2 mice // Eur. J. Med. Chem. 1995. Vol. 30. N 12. P. 925-929.

75. Di Santo, R. D.; Costi, R. 2//-Pyrrolo3,4-6.[l,5]benzothiazepine derivatives as potential inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // II Farmaco 2005. Vol. 60. N5. P. 385-392.

76. Dandia, A.; Singh, R.; Khaturia, S. Efficient microwave enhanced solvent-free synthesis of potent antifungal agents: Fluorinated benzothiazepine fused P-lactam derivatives // J. Fluorine Chem. 2007. Vol. 128. N 5. P. 524-529.

77. Naik, V.R.; Naik, H. B. Synthesis and Antibacterial Activity of 2,3-Dihydro-4-(2'-Hydroxy-3'-Bromo-5'-Ethylphen-r-yl)-2-Substitutedphenyl-l,5-Benzothia-zepine Derivatives // Asian J. Chem. 1999. Vol. 11. N 2. P. 661-662.

78. Jadhav K.P., Ingle D.B. Synthesis of 2,4-Diaryl-2,3-1,5-benzothiazepines and Their 1,1-Dioxides as Antibacterial Agents // Indian J. Chem. Sect. B 1983. Vol. 22. N2. P. 180-182.

79. Dike, S. Y.; Ner, D. H.; Kumar, A. A new enantioselective chemoenzymic synthesis of R-(-)thiazesim hydrochloride // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991. Vol. 1.N8. P. 383-386.

80. Arya K., Dandia A. The expedient synthesis of 1,5-benzothiazepines as a family of cytotoxic drugs // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18. N 1. P. 114-119.

81. Burris J. F., Weir M.R., Oparil S., Weber M., Cady J.W., Stewart H.W. An Assessment of Diltiazem and Hydrochlorothiazide in Hypertension: Application of Factorial Trial Design to a Multicenter Clinical Trial of

82. Combination Therapy // J. Am. Med. Assoc. 1990. Vol. 263. N 11. P. 15071512.

83. Levai A. Optically active 1,5-benzothiazepines // Pharmazie. 1999. Vol. 54. N 10. P. 719-726.

84. K. Yamada, T. Shimamura, and H. Nakajima Studies on a new 1,5-Benzothiazepine derivative (CRD-401) V. Antiarrhythmic // Jpn. J. Pharmacol. 1973. Vol. 23. N3. P. 321-328.

85. Garofalo A., Campiani G., Fiorini I., Nacci V.Benzothiazine and benzothiazepine derivatives: synthesis and preliminary biological evaluation // Farmaco. 1993. Vol. 48. N 2. P. 275-283.

86. Mogilnicka E., Czyark A., Maj J. Dihydropyridine calcium channel antagonists reduce immobility in the mouse behavioral despair test; antidepressants facilitate nifedipine action // Eur. J. Pharmacol. 1987. Vol. 138. N 3. P. 413416.

87. Kurokawa J., Adachi-Akahane S., Nagao T. Effects of a novel, potent benzothiazepine Ca channel antagonist, DTZ323, onguinea-pig ventricular myocytes// Eur. J. Pharmacol. 1997. Vol. 325. N 2-3. P. 229-236.

88. Tarabova В., Lacinova L., Engel J. Effects of phenylalkylamines and benzothiazepines on Cav 1.3-mediated Ca currents in neonatal mouse inner hair cells // Eur. J. Pharmcol. 2007. Vol. 573. N 1-3. P. 39-48.

89. Chaffman M., Brogden R.N. Diltiazem: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy // Drugs. 1985. Vol. 29, N 5. P. 387-454.

90. Фельгендлер A.B. (З-Ацетил(бензоил)-(З-нитростиролы: синтез, строение и реакции с С-нуклеофилами. Дисс. . канд. хим. наук: 02.00.03. СПб: 2000. 153 с.

91. Фельгендлер A.B., Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.M. Р-Ацетил(бензоил)-Р-нитростиролы: синтез, строение и реакции с СН-кислотами // ЖОХ. 2000. Т. 70. Вып. 7. С. 1158-1164.

92. Бахарева C.B. 1-Ацил-2-гетерил-1-нитроэтены: синтез, строение и реакции с#-нуклеофилами. Дисс. . канд. хим. наук: 02.00.03. СПб: 2001. 158 с.

93. Берестовицкая В.М., Абоскалова Н.И., Ишмаева Э.А. Бахарева C.B., Беркова Г.А., Верещагина Я.А., Фельгендлер A.B., Фаттахова Г.Р. Метод синтеза и особенности строения 1-ацил-1-нитро-2-фурил(тиенил)этенов // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 12. С. 2049-2056.

94. Dornow A., Muller A., Lippert S. Uber aliphatische Nitroverbindugen. XII. Uber einige weitere Umsetzungen des co-Nitroacetophenons // Lieb. Ann. 1955. Bd. 594. N3. S. 191-198.

95. Andrianov V.G., Struchkov Yu.T., Babievsky K.K. Methyl esters of ß-nitrocinnamic and a-(3-indolyl)-nitroacrylic acids, C10H9NO4 and Q2H10N2O4 // Cryst. Struct. Communs. 1982. Vol. 11. N 1. P. 31-34.

96. Wallis J.D., Watkin D.J. Ethyl (Z)-2-nitro-3-(4-nitrophenyl)acrylate // Acta Cryst., Sect. B. 1982. Vol. 38. N 7. P. 2057-205.

97. Панфилова Л.В., Антипин М.Ю., Чуркин Ю.Д., Стручков Ю.Т. Синтез и строение нитропроизводных 4-(тиенил-2)-бутен-3-она // ХГС. 1979. № 9. С. 1201-1204.

98. Hamdellou L., Hernandez O., Meinnel J. 4-Dimethylamino-|3-nitrostyrene and 4-dimethylamino-p-ethyl-P-nitrostyrene at 100 К // Acta Cryst., Sect. C. 2006. Vol. 62. N 9. P. o557-o560.

99. Четкина Jl.A., Попова Е.Г., Гольдер Г.А. Рентгеноструктурное исследование и-диметиламино-|3,(3-бромнитростирола // ЖСХ. 1974. Т. 15. Вып. 5. С. 872-876.

100. Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.М., Беркова Г.А., Фельгендлер А.В. Взаимодействие Р-кето-(3-нитростиролов с индолом и его замещенными // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 1. С. 156-157.

101. Зефиров Н.С., Чаповская Н.К., Апсалон У.Р. Перегруппировки и циклизации. XIII. О циклотримеризации со-нитростиролов в условиях синтеза 4-арил-1,2,3-триазолов//ЖОрХ. 1976. Т.12. Вып.1. С.143-149.

102. Зефиров Н.С., Чаповская Н.К. О тримеризации нитростиролов в условиях синтеза арилтриазолов // ЖОрХ. 1972. Т.8. Вып.6. С.1335-1336.

103. Зефиров Н.С., Чаповская Н.К. Внутримолекулярная циклизация по типу 1,3-диполярного присоединения // ЖОрХ. 1968. Т.4. Вып.4. С.722.

104. Zefirov N.S., Chapovskaya N.K., Kolesnikov V.V. Synthesis of 1,2,3-triazoles by reaction of azide ion with a,P-unsaturated nitrocompounds and nitriles // J. Chem. Soc., Chem. Communs. 1971. N 17. P.1001-1002.

105. Хисамутдинов Г.Х., Бондаренко О.А., Куприянова Л.А. 1,3-Диполярное циклоприсоединение азид-иона к Р-галоид-(3-нитростиролам. Синтез 4-арил-5-нитро-1,2,3-триазолов // ЖОрХ. 1975. Т. 11. Вып. 11. С.2445-2446.

106. Shin С., Yonezawa Y., Yoshimura J. Reaction of ethyl a,(3-unsaturated a- or (3-nitrocarboxylates with sodium azide // Tetrahedron Lett. 1974. Vol. 15. N 1.P 7-10.

107. Вележева B.C., Ерофеев Ю.В., Суворов H.H. О необычном взаимодействии эфиров Р-(3-индолил)-а-нитроакриловых кислот с цианидом и азидом натрия // ЖОрХ. 1980. Т. 16. Вып. 10. С.2157-2163.

108. Паболкова Е.А. Р,р-динитростиролы: синтез и реакционная способность. Дисс. . канд. хим. наук: 02.00.03. СПб: 2006. 165 с.

109. Шеремет Е.А., Томанов Р.И., Трухин Е.В., Берестовицкая В.М. Метод синтеза 4-арил-5-нитро-1,2,3-триазолов // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 4. С. 620-621.

110. НО.Бахарева C.B., Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.М. Метод синтеза фурил-и индолилзамещенных 4-ацил-1,2,3-триазолов // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 9. С. 1577-1578.

111. Ситкин А.И., Клименко В.И., Хисамутдинов Г.Х. 4-Фурил-5-ацил-1,2,3-триазолы // Укр. хим. ж. 1979. № 2. С. 180-181.

112. Ситкин А.И., Клименко В.И. Нитрование четырехокисью азота некоторых 1-(2-фурил)пропен-3-онов // ЖОрХ. 2005. Т. 41. Вып. 3. С. 431-436.

113. Beck G., Günther D. Eine neue Synthese für 1,2,3-Triazole // Chem. Ber. 1973. Bd. 106. N9. S. 2758-2766.

114. Верещагин Л.И., Тихонова Л.Г., Максикова A.B., Гаврилов Л.Д., Гареев Г.А. Синтез ацил- и винилзамещенных 1,2,3-триазолов // ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 3. С. 612-618.

115. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. Т. 8. С. 430.

116. Анисимова Н.А., Кужаева А.А., Берестовицкая В.М., Дейко Л.И. Сопряженные нитроалкены в реакциях Дильса-Альдера // Известия РГПУ им. А.И. Герцена 2005. Вып.5(13). С. 155-281.

117. Анисимова Н.А., Берестовицкая В.М. Функционализированные нитроалкены в реакциях диенового синтеза и 1,3-Диполярного циклоприсоединения. СПб.: Астерион, 2008. 236 с.

118. Gold М.Н., Hamel Е.Е., Klager К. Preparation and Characterization of 2,2-Dinitroethanol // J. Org. Chem. 1957. Vol. 22. N 12. P. 1665-1667.

119. Бабиевский K.K., Беликов B.M., Тихонова H.A. К вопросу о получении а-нитроакрилового эфира//ДАН СССР. 1965. Т. 160. № 1. С. 103-105.

120. Wade P.A., Murray J.K., Shah-Patel S., Carroll P.J. Generation and in situ Diels-Alder reactions of activated nitroethylene derivatives // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 14. P. 2585-2588.

121. Umezawa S., Kinoshita M.,Yanagisawa H. The Synthesis of Cyclic a-Amino Acids. I. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1967. Vol. 40. N 1. P. 209-214.

122. Kuster G.J., Scheeren H.W. The preparation of resin-bound nitroalkenes and some applications in high pressure promoted cycloadditions // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N4. P. 515-519.

123. Frinquelli F., Girotti R., Piermatti O., Pizzo F., Yaccaro L. Uncatalyzed and Solvent-Free Multicomponent Process for the Synthesis of Biphenyl-2-carbonitrile Derivatives // Org. Lett. 2006. Vol. 8. N 25. P. 5741-5744.

124. Jasinski R., Rzyman М., Baranski A. Conjugated nitroalkenes in cycloaddition reactions. Part 2. Diels-Alder reactions of is-2-aryl-l-cyano-l-nitroethenes with cyclopentadiene // Coll. Czech. Chem. Commun. 2010. Vol. 75. N 9. P. 919-929.

125. Boger D.L., Lerner R.A., Cravatt B.F. Synthesis of a Functionalized Rigid Bicyclo2.2.1.heptane: A Useful Hapten for Eliciting Catalytic Antibodies // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. N 17. P. 5078-5079.

126. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 1996. С. 204.

127. Джоуль Дж., Миллс Р. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 2004. С. 131-132.

128. Sharp W., Sutherland M.M.J., Wilson F.J. The preparation and therapeutic properties of certain acridine derivatives. Part III. 5-Styrylacridines and their quaternary salts // J. Chem. Soc. (Resumed). 1943. P. 5.

129. Lindauer H., Czerney P., Grummt U.-W. 9-(4-Dialkylaminostyryl)-acridines a new class of acidochromic dyes // J. Pract. Chem. 1994. Vol. 336. N6. P. 521-524.

130. Порай-Кошиц А.Е. Избранные Труды. Работы в области органической химии, химии красящих веществ и теории крашения. М., Л.: Изд-во АН СССР, 1949. С. 238-260.

131. Полянская А.С. Взаимодействие нитроолефинов с веществами с активными метальными группами. Дисс. . канд. хим. наук. Ленинград: 1958. 198 с.

132. Перекалин В.В., Полянская А.С. Взаимодействие нитроолефинов с веществами с активными метальными группами // ДАН СССР. 1957. Т. 112. №3. с 441-444.

133. Перекалин В.В., Полянская А.С. Химия нитроолефинов И. Взаимодействие нитроолефинов с веществами с активными метальными группами // ЖОХ. 1957. Т. 27. Вып. 7. С. 1933-1938.

134. Cambell М.М., Cosford N., Zongli Li, Sainsbury M. A new route to 3-heteroarylindoles // Tetrahedron. 1987. Vol. 43. N 6. P. 1117-1122.

135. Meshram H. M., Kumar D.A., Reddy B.C. Simple and Efficient Friedel-Crafts Alkylation of lH-Indole with Electron-Deficient Alkenes Promoted by Zinc Acetate // Helvetica Chimica Acta. 2009. Vol. 92. N 5. P. 1002-1006.

136. Azizi N., Arynasaba F., Saidi M. R. Efficient Friedel-Crafts alkylation of indoles and pyrrole with enones and nitroalkene in water // Org. Biomol. Chem. 2006. Vol. 4. N 23. P. 4275-4277.

137. De Rosa M., Soriente A. A combination of water and microwave irradiation promotes the catalyst-free addition of pyrroles and indoles to nitroalkenes // Tetrahedron. 2010. Vol. 66. N 16. P. 2981-2986.

138. Trost В. M., Muller C. Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation of Pyrroles with Nitroalkenes Using a Dinuclear Zinc Catalyst // J. Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130. N8. P. 2438-2439.

139. Yokoyama N., Arai T. Asymmetric Friedel-Crafts reaction of N-heterocycles and nitroalkenes catalyzed by imidazoline-aminophenol-Cu complex // Chem. Communs. 2009. N 22. P. 3285-3287.

140. Байчурина JI.В., Байчурин Р.И., Абоскалова Н.И., Беркова Г. А., Берестовицкая В.М. Взаимодействие эфиров а-нитрокоричных кислот с пирролом // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 6. С. 937-938.

141. Байчурина Л.В., Байчурин Р.И., Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.М. Синтез пиррол- и индолсодержащих нитропропаноатов на основе (3-гетерил-а-нитроакрилатов // ЖОХ. 2010. Т. 80. Вып. 10. С. 1712-1717.

142. Шеремет Е.А., Трухин Е.В., Скобелева А.В., Берестовицкая В.М. (3,р-Динитростиролы в реакции с пирролом // ХГС. 2005. № 5. С. 788-789.

143. Кузнецова Е.В., Байчурина Л.В., Абоскалова Н.И. ге/и-Цианонитроэтены в реакциях с некоторыми нуклеофилами и диенами // Химия и химическое образование XXI века / Материалы межвузовской студенческой конференции. СПб. 13-15 апреля 2011. С. 29.

144. Юрьев Ю.К., Зефиров Н.С., Штейнман А.А., Гуревич В.М. Исследование в ряду фурана. Взаимодействие 2-метил- и 2-этилфурана с окисью мезитила//ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып. 2. С. 411-415.

145. Юрьев Ю.К., Зефиров Н.С., Гуревич В.М. Исследование в ряду фурана. Взаимодействие 2-алкенилфуранов с а,|3-непредельными кетонами // ЖОХ. 1961. Т. 31. Вып. 11. С. 3531-3534.

146. Ranganathan D., Rao С.В., Ranganathan S., Mehrotra A.K., Iyengar R. Nitroethylene: a stable, clean, and reactive agent for organic synthesis // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. N 7. P. 1185-1189.

147. Itoh K., Kitoh K., Sera A. Time Dependent Interconversion of Diels-Alder Adducts into Michael Adducts // Heterocycles. 1999. Vol. 51. N 2. P. 243-248.

148. Itoh K., Kishimoto S. The reaction of (3-nitrostyrenes with 2-methoxyfuran: a novel formation of isoxazoline //-oxide together with Michael adducts // New J. Chem. 2000. Vol. 24. N 6. P. 347-349.

149. Itoh K., Kishimoto S., Sagi K. Novel formation of isoxazoline iY-oxide in addition to Michael adduct from the reaction of (3-nitrostyrenes with 2-methoxyfuran Experimental and theoretical studies // Can. J. Chem. 2009. Vol. 87. N 6. P. 760-774.

150. Ненайденко В.Г., Санин A.B., Баленкова E.C. Синтез трифторметилсо-держащих гетероциклов ряда пиразолина и пиразолидина // ЖОрХ. 1995. Т.31. Вып.5. С.786-791.

151. Levai A. Synthesis of pyrazolines by the reaction of cc,(3-enones with diazomethane and hydrazines // ХГС. 1997. № 6. C.747-759.

152. Sammour A.E.A. Behavior of o-hydroxychalcones towards the action of phenylhydrazine, hydroxylamine, primary aliphatic amines and paraformaldehyde // Tetrahedron. 1964. Vol.20. N 4. P. 1067-1071.

153. Гетероциклические соединения / под ред Р. Эльдерфилда. М.: ИЛ. 1961.Т.5. 602с.

154. E1-Maghraby М.А., Khalafalla А.К., Hassan М.Е. Synthesis and Studies on Heterocyclic Nitrogen Compounds // J. Indian Chem. Soc. 1986. Vol. 63. N 10. P. 910-913.

155. El-Rayyes N.R., Hovakeemian G.H., Hmoud H.S. Heterocycles. 3. Synthesis and spectral data of some 2-pyrazolines // J. Chem. Eng. Data. 1984. Vol. 29. N2. P.225-229.

156. Грандберг И.И., Кост A.H., Сибирякова Д.В. Исследование пиразолов. VIII. Синтез фурилпиразолов // ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып.9. С. 2920-2925.

157. Морковник А.С., Охлобыстин О.Ю. Одноэлектронное окисление 1,3,5-триарил-2-пиразолинов пятихлористой сурьмой // ХГС. 1985. № 4. С. 551554.

158. Переяс лова Д.Г., Бондаренко В.Е., Красовицкий Б.М. Синтез и исследование люминофоров, содержащих один или два пиразолиновых цикла//ХГС. 1969. №1. С. 114-117.

159. Safaei-Ghomi J., Bamoniri А.Н., Soltanian-Telkabadi M. A modified and convenient method for the preparation of N-phenylpyrazoline derivatives // ХГС. 2006. № 7. C. 1032-1036.

160. Wiley R.H., Jarboe C.H., Hayes F.N., Hansbury E., Nielsen J.T., Callaghan F.X., Seilars M.C. l,3,5-Triaryl-2-pyrazolines for use as scintillation solutes // J. Org. Chem. 1958. Vol. 23. N 5. P. 732-738.

161. Ried W., Dankert G. Notiz Über Heterocyclisch Substituierte Pyrazoline // Chem. Ber. 1957. Bd. 90. N 11. S. 2707.

162. Лаврушин В.Ф., Цукерман C.B., Буряковская Е.Г. Синтез фурановых аналогов производных 1,3,5-трифенилпиразолина // ХГС. 1965. № 3. С. 323-327.

163. Levai A., Jeko J. Synthesis of 1-Substituted 3,5-Diaryl-2-pyrazolines by the Reaction of a,ß-Unsaturated Ketones with Hydrazines // J. Heterocyclic Chem. 2006. Vol. 43. N 1. P. 111-115.

164. Paul S., Gupta R. Microwave assisted synthesis of 2-pyrazolines // Indian J. Chem. Sect. B. 1998. Vol. 37. N 12. P. 1279-1282.

165. Grandi R., Messerotti W., Pagnoni U.M., Trave R. Decomposition of Conjugated />Tosylhydrazones in Base. Partition between Solvolysis and Cycloaddition Products // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N 8. P. 1352-1355.

166. Saito K., Toda T. Mukai T. Reactions of Sodium Salts of Tosylhydrazone Compounds with Silver Chromate. Formation of Indazole, Pyrazole, and Benzonitrile Derivatives // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984. Vol. 57. N 6. P. 15671569.

167. Арбузов Б.А., Дианова Э.Н., Галиаскарова P.Т., Чернов П.П. О реакциях диазафосфолов с фенилдиазометаном // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. №2. С. 412-418.

168. Dimmock J.R., Vashishtha S.С., Stables J.P. Anticonvulsant properties of various acetylhydrazones, oxamoylhydrazones and semicarbazones derived from aromatic and unsaturated carbonyl compounds // Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. N 2. P. 241-248.

169. Абоскалова Н.И., Берестовицкая B.M., Бахарева C.B., Фельгенд-лер А.В. Синтез фуран- и индолсодержащих пиразолов // ХГС. 2002. № 10. С. 1462-1463.

170. Sammour А.Е.А. Behaviour of O-hydroxychalcones towards the action of phenylhydrazine, hydroxylamine, primary aliphatic amines and paraformaldehyde // Tetrahedron. 1964. Vol. 20. N 4. P 1067-1071.

171. Habib O.M.O., Khalil A.M., Kandeel E.M., Abdalla E.B. Synthesis and reactions of some new 4-(p-substituted cinnamoyl)phenyl-3',4'-xylene sulphonates of expected potential biological activity // Rev. Roum. Chim. 1986. Vol.31. N 6. P.629-635.

172. Barnes R.P., Dodson L.B. A Study on the Direction of Enolization of D-Bromodibenzoylmethane // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. N 1. 132-134.

173. Barnes R.P., Spriggs A.S. A Study of the Direction of Enolization of Mesitoyl-777-nitrobenzoylmethane // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. N 1. P. 134-138.

174. Barnes R.P., Snead J.L. A Study of the Direction of Enolization of 3-Nitro-4'-methoxydibenzoylmethane // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. N 1. P. 138140.

175. Blatt A.H. The oximes of alpha, beta-unsaturated ketones and the becmann rearrangement//J. Am. Chem. Soc. 1931. Vol. 53. N 3. P. 1133-1141.

176. Auwers К., Muller H. III. Über Isoxazoline und Isoxazole // J. Pract. Chem. 1933. Bd. 137. Hf. 4-5. S. 102-130.

177. Auwers K., Seyfried M. Zur Kenntnis der Beckmannschen Umlagerung (IV): Über ungesättigte Ketoxime // Lieb. Ann. 1930. Bd. 484. S. 178-211.

178. Крам Д, Хэммонд Дж. Органическая химия. М.: Мир, 1964. С. 288.

179. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1982. Т. 2. С. 722, 765.

180. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. М.: Мир, 1974. С. 600, 612.

181. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. Вводный курс. М.: Химия, 2000. С. 107.

182. Физер JL, Физер М. Органическая химия. М.: Химия, 1982. Т. 1. С. 487.

183. Темникова Т.И. Курс теоретических основ органической химии. Л.: Лен. отд. Госхимиздата, 1962. С. 450, 453.

184. Пальм В.А. Введение в теоретическую органическую химию. М.: Высшая школа, 1974. С. 348.

185. Травень В.Ф. Органическая химия. Т.2. М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. С. 143.

186. Марч Дж. Органическая химия. Т. 3. М.: Мир, 1987. С. 323.

187. Реутов О.Е, Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. Ч. 1. С. 282.

188. Rajappa S. Nitroenamines: An update // Teterahedron. 1999. Vol. 55. N 23. P. 7065-7114.

189. Солдатенков A.T., Колядина H.M., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003. 192 с.

190. Губен-Вейль. Методы органической химии. М.: Химия, 1967. Т. 2. 1032 с.

191. Sheldrick G.M. SHELXTL Ver.5.0. Software Referense Manual, Siemens Industrial Automation, Inc., Madison, 1995.

192. Sheldrick G.M. A short history of SHELX II Acta Cryst. Sect. A. 2008. Vol. 64. N 1. P. 112-122.

193. Общий практикум по органической химии / под ред. Коста А.Н. М.: Мир, 1965. 678 с.

194. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. 542 с.

195. Hurg C.D., Nilson М.Е. Aliphatic Nitro Ketones // J. Org. Chem. 1955. Vol. 20. N 7. P. 927-936.

196. Сагитуллина Г.П., Глиздинская JI.B., Сагитуллин P.С. Нитропиридины 2. Синтез нитро- и динитропиридинов Ганча // ХГС. 2005. № 6. С. 858-863.

197. Long L.M., Troutman H.D. Chloramphenicol 1 (Chloromycetin). VI. A Synthetic Approach // J. Am. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. N 7. P. 2469-2472.

198. Синтезы органических препаратов. M.: ИЛ, 1952. Сб. 3. 187-189.

199. Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: ИРЕА, 1964. Вып. 9. С. 26-27.

200. Хельброн И., Бэнбери Г.М. Словарь органических соединений. М.: ИЛ, 1949. Т. 1. С. 159.

201. Ширинян В.З., Мелкова С.Ю., Беленький Л.И., Краюшкин М.М. Новый синтез 2-арилбензотиазолов // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 11. С. 18871890.