Хиральные комплексы Ni(II) для асимметрического синтеза небелковых альфа- и бета-аминокислот и дипептидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТОСРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИМ. А.Н. НЕСМЕЯНОВА

На правах рукописи УДК 541.63:542.91:547.466.25: 547.466.6:541.49:546.742

МСЦИПКИТЕ СНЕГУ ОЛЕ ШВДШ

ХИРАЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ N1(11) ДЛЯ АСИММЕТРИЧЕСКОЮ СИНТЕЗА НЕШКСШХ а- И 8-АМИНОКИСЛОТ И ДИПЕПТИДСВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученной степени кандидата химических наук

МОСКВА - 1992

Работа выполнена в Институте алементоорганических им. А.Н. Несмеянова РАН.

соединений

Научный руководитель -

доктор химических наук, профессор Ю.Н. Белоконь. Консультант - кандидат химических наук В.И. Малеев. Официальные оппоненты:

доктор химических, наук, профессор И.Г. Виноградов; кандидат химических наук, доцент В.Ы. Демьянович.

Ведущая органивация:

Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН.

Защита диссертации состоится чддг года в /¿7^

часов на заседании Специализированного соЕета К 002.99.02. при . Институте алементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН по адресу: 117813, Москва, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС. Автореферат разослан 1992 г.

Ученный секретарь Специализирйванного совета кандидат химических наук

Г.П. Зольникова

ОЕДЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последнее время возросла потребность в небелковых «- и и-аминокислотах в связи с применением их для получения ингибиторов ферментов, используемых в качестве потенциальных фармацевтических препаратов и для исследования механизмов ферментативных реакций. Небелковые аминокислоты также являются ценными хиральными синтонами для многочисленных асимметрических синтезов.

Особый интерес представляют а-алкил-а-аминокислоты, обнаруженные в составе физиологически активных соединений, выделенных из природного сырья. Иавестно, что а-алкил-ос-аминокислоты действуют как модификаторы конформации физиологически активных пептидов, так как с введением их в пептидные цепи ограничивается диапазон доступных скелетных конформации пептида. Многие пептиды, содержащие 0-аминокислоты, также обладают значительной биологической активностью и являются ингибиторами ферментов с противоопухолевыми и антимикробными свойствами, в-Аминокислоты в оптически чистой форме находят широкое применение и в качестве исходных веществ в асимметрическом синтезе з-лактамов, многие из которых, в свою очередь, являются антибиотиками.

Таким образом, важной задачей является поиск общих методов синтеза хиральных «- и в-аминокислот а также дипептидов, содержащих небелковые.аминокислоты. В последнее время во всем мире ведется разработка асимметрических методов синтеза аминокислот с использованием хиральных реагентов, так как этот путь является важным и практически значимым в тех случаях, когда получают редкие аминокислоты, а исходный реагент можно регенерировать. Для синтеза энантиомерно чистых а- и [¡-аминокислот перспективным представляется использование комплексов N1(11) оснований Шиффа простейших аминокислот с хиральными карбонилсо-держащими реагентами ((Б)-2-Н-(И'-бензилпролил)аминобензальде-гидом (ВВА) и (Б)-2-М-(М'-бензилпролил)амино5ензофеноном (ВВР)). В подобных компексах СН-кислотность аминокислотного фрагмента значительно увеличена аа счет координации основания Шиффа с ионом металла, аминогруппа защищена, жесткая полицикли-

ческая система комплекса и наличие хирального центра обеспечивают еысокую степень асимметрической индукции при проведении реакции с различными злектрофил{.ными реагентами.

Целью работы является разработка общего препаративного ме- _ тода синтеза оптически активных а-метил-а-аминокислот, а также исследование возможности асимметрического синтеза 0-аминокислот и дипептидов, содержащих небелковые аминокислоты, в комплексах N1(11) с использованием хиральных регенерируемых реагентов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Комплекс N1(11) основания Шиффа аланина с ВВА впервые был использован для синтеза энантиомерно чистых ос-метилзамещенных нейтральных, кислых и основных а-аминокислот (в том числе и значительно пространственно затрудненных аминокислот), как (К)- так и (З)-конфигуравдш. Впервые синтезированы комплексы N1(11) основания Шиффа р-аланина с хиральными карбонилсодержащими реагентами и осуществлен аффективный асимметрический синтез р'-окси-В-аминокислот. Показана принципиальная возможность асимметрической модификации М-концевой аминокислоты дипептида в комплексах N1(11).

Полученные в работе в оптически чистой форме и-метилзаме-щенные с<-аминокислоты и в'-окси-р-аминокислоты представляют интерес как потенциальные физиологически активные вещества.

Публикации и апробация работы. По материалам' диссертации опубликовано 2 статьи, 1 статья находится в печати. Часть результатов исследования была представлена на И Республиканском совещании по асимметрическим реакциям (Телави, 1989 г.) и на Европейском симпозиуме по органической химии ЕБ0С-7 (Намур, Бельгия, 1991 г.).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и'списка литературы. Она изложена на /52страницах печатного текста,^ одержит {£ таблиц, схем, {0_ рисунков. Библиография содержит ссылку. В литературном обзоре рассматриваются последние данные по синтезу оптически активных «-аминокислот и дипептидов, содержащих небелковые аминокислоты, и сте-реоселективному синтезу е-аминокислот:

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез исходного хирального реагента (S)-2-N-(N'-бен-аилпролил)аминобензальдегида

Хиральный реагент (S)-2-N-(К'-бензилпролил)аминобензальде-гид был получен исходя из (З)-К-Оензилпролина по схеме 1. Конденсацией (З)-Н-бензилпролина с метиловым эфиром антраниловой кислоты получали соответствующий эфир, который восстанавливали до спирта, дальнейшее окисление которого по Шверну приводит к ВВА (выход 80Х считая на исходный бензилпролин). Предложенная методика позволила увеличить химический выход ВВА более чем в два с половиной раза по сравнении со способом, использовавшимся ранее.

Схема 1

Li^H^/тгФ

С^тнТ) .№.аисо

СНгРЬ СНО СН2"РН СН20Н

ВВА

2. Общий метод синтеза оптически чистых а-метил-й-аминокислот в комплексе N1(11) основания Шиффа аланина с ВВА

Исходный комплекс N1(11) основания Шиффа аланина с ВВА получали по стандартной методике при взаимодействии Б,Ь-аланина, нитрата никеля (II) и ВВА в метаноле в присутствии МеОИа при температуре БО°С. Аланиновый фрагмент комплекса Й1-ВВА-А1а под действием основания вступает з реакцию с различными электрофи-

лами (бромуксусным эфиром, бромистым изопропилом, иодметилатом грамина, метилакрилатом), давая смесь диастереомерных комплексов й-метилаамещенных а-аминокислот, как показано на схеме

г.

Схема 2

ВЛ-А1а + БВА + N((N05^

МеОМа, МеОН

ЗИ НС1

С00Н Ме

£ НЦ2

1, >=0 Н И4^

' 1)ЯХшш СН2=СНС00Ме/В®

2) хроматограсрия но или кристсшиаациа

5Ы НС1

N«2 £

-СНИе2 , -СИ2-М, -С^СООВД, -Й^СООМеМ

Необходимо отметить, что использование комплекса N1(11) основания Шиффа аланина с (5)-2-^(М'-бенэилпролил)аминобенэо-феноном (ВВР), содержащего у азометшовой группы фенильный заместитель, в реакции с данными электрофильными реагентами к положительным результатам не привело.

Реакция нуклеофил-карбаниона, полученного из М-ВВА-А1а под действием основания, с злектрофилами протекает в условиях кинетического контроля с образованием незначительного избытка одного из диастереомеров (соотношение диастереомеров определялось сравнением площадей сигналов а-метильных групп аминокислотных фрагментов в спектре 1Н-ЯМР). Однако, алкилирование. иаопропилом бромистым приводит к более высокому избытку (Э,3)-изомера (д.и. 70%), что можно объяснить стерическими затруднениями при атаке объемистого алкилирующего агента (таблица 1).

Таблица 1

Соотношение (ББ)- и (Б!?)-диастереомеров, полученных при ■

аЛгня^м* комплекса N1(1.1) основания Шиффа аланина с (Б)гВВА

Я химический выход, X соотношение диастереомеров, 7.

Б5 Б1?

Ме2СН 98 85 15

1пс1-СН2 75 • 51 49

ноос-сн2 87 63 37

НООС-СН2-СН2 86 43 57

Невысокая стереоселективность ' реакции М-ВВА-А1а о электрофильными реагентами позволяет одновременно получать (при разделении диастереомерных комплексов) а-метиламинокислоты и (Б)-, и (Ю-конфигурации в оптически чистой форме.

Диастереомерные комплексы разделяли хроматографией на БЮг или кристаллизацией. Отнесение абсолютной конфигурации аминокислотных' фрагментов в диастереомерных комплексах проводили по

вицинальному вкладу аминокислоты в спектры дисперсии оптического вращения (ДОВ) комплексов (рисунки 1, 2). В области длин волн 450 - 550 нм аффекты Коттона для (Б.Б)-диастереомеров отрицательны, для (5,К)-диастереомеров - положительны, а в области 300-450 нм - наоборот.

Рис. 1. Спектры ДОВ комплексов: 1) Nl-BBA-(S)-t*-Me-Trp, 2) N1-ВВА- (S)-а-Ме-Val, 3) NI-BBA- (S) -a-Me-Qlu, 4) Ni-BBA- (R)-ct--Me-Glu, 5) Ni-BBA-(R)-a-Me-Val, 6) Ni-BBA- (R)-of-Me-Trp в MeOH.

М'Л"?

Рис. 2. Вицинальные вклады (1) (S)- и (2) (FO-й-метиласпа-рагиновых кислот в спектры ЛОВ комплексов N1(11) их оснований Шиффа с ВВА (в МеОН). ■ /

После разложения диастереомерно чистых комплексов 3N НС1 экстракцией из водного слоя хлороформом с выходом 90% был выделен ВВА (без потери оптической активности), аминокислота извлекалась из водного слоя с использованием катионообменных смол. Выделение ct-метилтриптофана в данных условиях оказалось невозможным, так как индольный фрагмент в сильно кислой водной среде разлагается. Таким образом, были получены оптически активные ос-метилвалин, а-метиласпарагиновая, ot-метилглутаминовая кислоты (S)- и (R)-конфигурации.

3. Асимметрический синтез фенилсерина конденсацией бензальдегида • с глицином в комплексе N1(11) его основания Шиффа с ВВА

В результате реакции альдегидов с глициновым фрагментом комплекса'М1-ВВА-61у или М-ВВР-01у под действием основания образуется смесь диастереомерных комплексов, содержащих р-окси-а-аминокислоту трео- и эритро-конфигурации, как показано на схеме 3.

Схема 3

N

N-N¡-0 >

СН2?-Ь

Ранее было показано, что для продукта конденсации оптическая чистота и соотношение трео/аритро в условиях термодинамического контроля существенно зависит от основности среды. Так, при использовании в качестве основания ЕЬзЫ образуются с оптическойчистотой 78-86% (Б)-В-окси-о(-аминокислоты (соотношение трео/аритро не превышает 1:2), тогда как более сильное, основание (>0,1Ь1 Me0Na в МеОН) способствует ионизации гид-роксильной группы продукта реакции с последующей перегруппировкой, приводящей к замене в главной координационной плоскости металла ионизированной карбоксильной группы на ионизированную оксигруппу, что значительно влияет на стереохимический результат реакции.

Результат, полученный в данной работе при иследовании реакции бензальдегида с К1-ВВА-В1у в присутствии EtзN (таблица 2), согласуется с ранее представленными данными.

При проведении реакции конденсации Nl-BBA-Gly с бензальде-гидом в сильноосновной среде (0,15N раствор MeONa в МеОН) образование незначительного избытка (З)-фенилсерина (см. таблицу 2) также предполагает возможность перестройки комплекса с координацией металла по ионизированной оксигруппе. Термодинамически более выгодным является комплекс с транс-расположением карбоксильной и фенильной группы аминокислотного фрагмента. В случае перекоординированного комплекса основания Шиффа фенилсерина это реализуется двумя способами (стр-ры I и II на схеме 4), причем и в том, и в другом случае возникают серьезные стери-ческие взаимодействия бензильной группы при азоте пролинового. фрагмента с карбоксильной группой (стр-ра I) или фенильной группой (стр-ра II). Это делает менее выгодной трео- (R)-конфигурацию по сравнению с трео-(S)-конфигурацией, чем в аналогич-' ном треониновом комплексе, где избыток аминокислоты трео-(R)-конфигурации составляет 18Х. Таким образом, две структуры перекоординированного по оксигруппе комплекса (I, II, схема 4) должны быть равновероятными, что подтверждается экспериментальными данными (о.ч. 4Х (S)).

Схема 4

С целью исследования стереоселективности в условиях кинетического контроля проводилась конденсация бенаальдегида с три-метилсилильным производным комплекса И1-ВВА-Б1у, которое было получено по схеме 5 последовательной обработкой комплекса ВиЫ и триметилхлорсиланом.

Схема 5

/^¡-0 М1АГФ Д_0 №йЯС1 Д-о

/уьк^0 (у{кАои Л^кЛ ОЯМеа н Н н

При этом обнаружилась необычная особенность силильного производного вступать в реакцию конденсации с альдегидами без добавления дополнительных кислот Льюиса. Однако, как видно из данных, приведенных в таблице 2, никаких преимуществ в аспекте энантио- и диастреоселективности при образовавнии фенилсерина по сравнению с обычными условиями, такой подход не-дает.

Таблица 2

Энантиомерная чистота и химический выход фенилсерина, полученного при конденсации Ш-ВВА-Б1у с бензальдегидом

исходный условия соотношение химический энантиомерная

комплекс реакции трео:алло выход, X чистота, 7.

трео алло

Nl-BBA-Gly 0.15N MeONa 50:1 95 4(S) -

Nl-BBA-Gly Et3N 1:1,4 95 80 (S) 76 (S)

Nl-BBA-Gly BuLl, Me3SlCl; 1:1,1 7В 62 (S) 76(S)_

4. Асимметрическая модификация М-концевой аминокислоты дипептида в комплексе N1(11) с ВВА

Можно предположить, что дипептиды с БВЛ могут образовать комплексы N1(11), аналогичные комплексам N1(11) оснований Шиффа аминокислот. Возможное строение таких комплексов с дипептидами показано на схеме 6.

Исходные комплексы образуются при взаимодействии дипептида (61у-к-А1а, Ь-А1а-Ь-А1а), соли N1(11) и хирального реагента ВВА в- присутствии МеОИа в метаноле при температуре кипения растворителя (схема б). ■ За ходом реакции удобно следить методом ТСХ поисчезновению в реакционной смеси исходного ВВА; выделено ок-рашеное в красный цвет (типичный для комплексов никеля (II) оснований Шиффа аминокислот) вещество, неподвижное на БЮг в системе СНС1з/ МегСО 5:1.

Для доказательства отсутствия зпимеризации С-концевой

Схема 6

аминокислоты в процессе получения, синтезированный из ИуЧ.-Ма комплекс был разложен по стандартной методике, отработанной для выделения аминокислот, при этом извлекался с почти количественным выходом БВА и исходный дипептид. Знантиомерный состав аланина в дипептиде по данным ГЖХ остался неизменным (о.ч. Ь-А1а 97%). ГНХ анализ выполнен С.А. Орловой и Н.С. Иконниковым.

Можно предположить, что в комплексе N1(11) основания Шиффа глицил-Ь-аланина (М1-ВВА-Б1у-1-А1а), предполагаемая структура которого изображена на схеме 6, СН-кислотность ^концевого аминокислотного фрагмента значительно увеличена за счет координации его .с ионом металла, тогда как СН-кислотность С-концевой аминокислоты должна понижаться из-за дестабилизации карбаниона ионизованным атомом азота и карбоксильной группой. Исходя из выше сказанного, можно ожидать, что реакция данного комплекса под действием основания с электрофильными реагентами должна привести к продукту с модифицированной Н-концевой аминокислотой. Действительно, в результате реакции комплекса Ы1-ВВА-Б1у-Ь-А1а с_ ацетальдегидом под действием МеОИа или Е1зМ образуется дипептид, содержащий по данным ГЖХ треонин и Задании (о.ч. Ь-А1а составляет 97%). Оптическая чистота треонина, полученного из глицинового фрагмента дипептида в комплексе Н1-ВВА-61у-1_-А1а, приведена в таблице 3. Для сравнения использованы данные, полученные Н.И.- Черноглазовой (ИНЭОС) при конденсации комплекса N1(11) основания Шиффа глицина с ВВА с аце-тальдегидом в аналогичных условиях.

На основе полученных результатов можно сделать следующие выводы:

1) в реакции конденсации с ацетальдегидом участвует исключи. тельно ¡1-концевая аминокислота комплекса М-ВВА-Б1у-1.-А1а, что

приводит к образованию треонил-Ь-аланина;

2) так как асимметрическая индукция обусловлена- не только про-линовым фрагментом, но и хиральной С-концевой аминокислотой дипептида; стереохимический результат данной реакции существенно отличается от результатов, полученных при конденсации ацеталь-дегида с глициновым фрагментом в комплексе К1-ВВА-в1у (см. таблицу 3); •

3) при проведении реакции в сильноосновной среде (>0,2Ы МеОИа) образуется дипептид, содержащий (Б)-треонин (оптическая чистота 41%), что определяется отсутствием перекоординации образовавшегося треонинового фрагмента (наблюдавшейся в случае конденсации ацетальдегида и глицинового комплекса и приводившей к избшку треонина (Е?)-конфигурации), так как ионизированная оксигруппа не может вытеснить из координационной плоскости металла ионизированную амидную группу дипептида.

Таблица 3

Энантиомерная чистота треонина, полученного при конденсации Ы1-ВВА-01у-^А1а с ацетальдегидом

исходный условия соотношение энантиомерная

комплекс реакции • трео/алло чистота, %

■ трео алло

М1-ВВА-В1у* 1,75М EtзN 1:2 86(Б) 76(Б)

Н1-ВВА-В1у* 0,2М МеОИа 5:1 18(Ю 7(Ю

Н1-ВВА-Б1у-Ь-А1а 1,25Ы Е13Ы 50:1 6 (Б)

К1-ВВА-61у-Ь-А1а 0,2И МеОЫа 50:1 41 (Б)

* Данные, полученные Н.И. Черноглазовой (ЙНБОС).

С целью исследования возможности асимметрического синтеза дипептидов с Ы-концевой метилаамещонной аминокислотой синтезирован комплекс N1(11) основания Шиффа Ь-аланил-Ь-алашша_ ^1-ВВА-Ь-А1а-1.-,А1а). Реакция апеллирования данного комплекса под действием основания бромистым бензилом приводит к образованию смеси двух диастереомерных комплексов, отличающиеся своей подвижностью на силикагеле в системе СНС1з/ МегСО 2:1.

Разложением непосредственно реакционной смеси получали дипептид, содержащий а-метилфенилапанин (И)-конфигурации (оптическая чистота составляет 70% по данным ГЖХ).

Эти данные свидетельствуют о принципиальной возможности асимметрического синтеза дипептидов с №-концевой небелковой аминокислотой через комплексы N1(11) оснований Шиффа дипептидов с ВВА.

5. Асимметрический синтез замещенных о-аминокислот с использованием комплексов N1(11) основания Шиффа О-аланина с ВВА или ВВР

Комплексы N1(11) основания Шиффа ц-аланина с хиральными реагентами ВВА и ВВР (М-ВВА-р-А1а и Ш-ВВР-в-А1а) были получены по стандартной методике, разработанной для синтеза комплексов N1(11) с глицином и аланином (схема 7).

Однако, в отличии от комплексов с й-аминокислотами, в случае ВВР комплекс N1-68?-в-А1а образуется значительно труднее (реакцию проводили при температуре кипения метанола в течение 24 часов, при этом из реакционной смеси с выходом 25% выделяли непрореагировший исходный ВВР).

Данные элементного анализа, 1ЭС, ^-Н-ЯМР и электронных спектров полностью согласуются со строением комплексов, где ион N1(11) координирован с ионизированной карбоксильной группой, атомами азота азометиновой и ионизированной амидной групп, а также с третичным атомом азота пролинового фрагмента.

■ Шестичленное хелатное кольцо, образованное 0-аминокислот-ным фрагментом в комплексах Ш-ВВА-р-А1а и Н1-ВВР-ц-А1а, содержит две метиленовых группы, способных образовать под действием основания карбанионы, стабилизированные либо иминной, либо карбоксильной группами в комплексе. По предварительным данным определения СН-ккслотности аминокислотного . фрагмента комплекса Ы1-ВВР-0-А1а рКа составляет >30 (для сравнения - К1-ВВА-01у рКа-18,8).

Можно предположить, что под действием достаточно сильных

Схема 7

СН2?Н . 0=4,1? К - Н (ВЕА^ , РИ (ВВР)

оснований (гидрид натрия, бутиллитий) комплекс N1(11) в-аланина^ будет вступать в реакцию с электрофильными реагентами с образованием продуктов присоединения как по а-, так и по в-углеродно-му атому аминокислотного фрагмента как показано на схеме 8.

Схема 8

о^ч^с^ ь©

Н.ръ

I

я н н

н и

К'СНО

К тому же, при присоединении альдегидов к аминокислотному

фрагменту появляются асимметрические центры как при а- или

/

3-углеродном атоме 0-аланина, так и в боковой цепи. Таким образом, в результате реакции теоретически возможно образование 8 диастереомерных комплексов.

Установлено, что регио- и стереоселективность реакции значительно зависит от используемого основания, а также от влияния заместителя И при азометиновой группе в комплексе. Так, Ы1-ВВА-0-А1& вступает в реакцию под действием гидрида натрия в ТГФ с бензальдегидом с образованием, как установлено методом ТСХ, смеси 8 комплексов, отличающихся своей подвижностью на си-ликагеле. Полученный результат подтверждает предположение о возможности образования продуктов и ос-, и 0-присоединения к В-аланиновому фрагменту в комплексе.

Взаимодействие литиевого производного, полученного из М1-ВВА-р-А1а действием ВиЬ1 при -78°, с бензальдегидом приводит к образованию 4 изомерных комплексов (соотношение 1:0,7:1,1:1,2).

Региоселективность реакции определялась сравнением спектров 13С-ЯМР исходного М1-ВВА-0-А1а и продуктов. В спектрах всех образовавшихся изомерных комплексов сигнал метиленового а-угле-рода в-аланинового фрагмента при 35,85 м.д. отсутствует, и вместо него появился сигнал метинового атома углерода в более слабых полях (51,32-52,06 м.д.), тогда как сигнал 0-углеродного атома остается неизменным (56,23 м.д. в спектре исходного комплекса и 56,34-56,53 м.д.- в спектрах продуктов реакции).

Схема 9

^ ИаН/ТГФ г)Т%СН0 хроматография на

СН2№2 128,5*)

щ у н (23,Ж) сн^ннг

Это позволяет сделать вывод, что реакция в присутствии Ви1Л протекает с высокой региоселективностью по «-углеродному атому з-аминокислотного фрагмента.

Таким образом, в присутствии ВиЬ1 комплекс М1-ВВА-3-Л1а взаимодействует с бензаяьдегидом с образованием приблизительно равных количеств диастереомеров с (!?)- и (Б)-конфигурацией «-углеродного атома з-аминокислотного фрагмента.

При присоединении бензальдегида к комплексу N1(11) основания Шиффа в-аланина с ВВР, в котором при связи >С-Н имеется более объемистый фенильный заместитель, стереоселективность реакции значительно повышается по сравнению с реакцией комплекса ^-ВВА-3-А1а. В результате реакции М1-ВВР-В-А1а при действии N3}! в ТГФ с бензальдегидом (схема 9) образовавшаяся смесь продуктов содержит всего два изомерных комплекса с соотношением 1:1,1. Аналиаок спектров 1ЭС-ЯМР данных комплексов установлен-но, что оба диастереомера являются продуктами присоединения по «-углеродному атому в-аланина.

Рис. 3. Вицинальные вклады (25.3Б)-2-аминометил-3-гид-рокси-3-фенилпропионовой кислоты (1) и (23,3!?)-2-аминоме-тил-З-гидрокси-З-фенилпропионовой кислоты (2) в спектр ДОВ комплексов N1(11) их оснований Шиффа с ВВР.

Известно, что в подобных' комплексах с «-аминокислотами аффекты Коттона в области 350- 700 нм (d-d переходы металла) зависят от конформации хелатных колец, которая в свою очередь определяется абсолютной конфигурацией углеродного атома амино-кислотого фрагмента (конфигурация асимметрических центров боковой цепи аминокислоты не вносит заметного вклада в кривые ДОВ комплексов в этой области). Идентичность вицинальных вкладов в спектры ДОВ изомерных комплексов (рисунок 3) указывает на то, что комплексы имеют одинаковую конфигурацию «-углеродного атома аминокислотного фрагмента. Следовательно, они должны различаться только конфигурацией углеродного атома боковой цепи.

Для отнесения абсолютной конфигурации «- и в'-углеродных атомов ß-аминокислотного фрагмента было проведено рентгеност-руктурное исследование кристаллов обоих изомеров (выполненное З.Б. Шамуратовым, A.C. Бацановым и Ю.Т. Стручковым).

Рис. 4. Структура комплекса N1(11) основания Шиффа ВВР с (<:5,;5К)-2-аминоуе1иг-3-гидрокси-3-фенилпропионовой- кислотой.

ск21

Рис. 5. Структура комплекса N1(11) основания Шиффа ВЕР с (25,35)-2-аминометил-3-гидрокси-3-фенилпропионовой кислотой.

Как видно из данных рентгеноструктурного анализа (рис. 4, 5), комплексы имеют идентичную структуру хелатных колец. Ди-астереомер, обладающий большей подвижностью на ЗЮг в системе Ас0Е1/Е10Н 5:1, имеет 25,3)?-конфигурацию З-аминокислотного фрагмента (рис. 4), соответственно второй диастереомер (рис. 5) содержит в-аминокислоту 23,33-конфигурации.

Выделение 0,'-окси-3~аминокислот из комплексов проводили по методике, описанной для разложения комплексов и-аминокислот (см. схему 9). Полученные оптически чистые (о.ч. составляет более 97%) (25,33)- и (25,31?)-2-аминометил-3-окси-3-фенилпропио-новые кислоты имеют идентичный элементный анализ, но различные углы вращения. В спектрах 13С-ЯМР имеются одинаковые наборы сигналов, отличающихся величинами химических сдвигов.

выводы

,1. Разработан общий метод синтеза of-метил-«-аминокислот в оптически активной форме с использованием комплекса никеля(П) основания Шиффа аланина с хиральным регенерируемым реагентом (S)-2-N-(Г-Р -бензилпролил)аминобензальдегидом (ВВА). Взаимодействие аланинового фрагмента данного комплекса с различными электрофилами (бромуксусным эфиром, метилакрилатом, изопропилом бромистым) приводит к образованию двух диастереомерных комплексов, после разделения и разложения которых получены а-метид-валин, й-метиласпарагиновая, «-метилглутаминовая кислоты (S)- и (R)-конфигурации с оптической чистотой >99%. Хиральный'реагент после окончания реакции регенерируется с выходом 90Х без потери оптической активности.

2. Существенно усовершенствована методика синтеза хираигь-ного регенерируемого реагента (S)-2-N- (ГГ-бензилпролил)амина-боноальдегида.

3. Исследована стереохимия реакции присоединения бенваль-дегида к комплексам N1(11) основания Шиффа глицина с. (S)-2-N-(Ы'-Оензилпролил)аминобензальдегидом

в условиях термодинамического

И кинетического контроля.

4. Разработан метод асимметрической модификации N-концевой аминокислоты дипептида в комплексе N1(11). Установлено, что присоединением ацотальдегида к ко-плексу N1(11), полученному на основе глицил-L-аланина и ВВА, образуется продукт трео-конфигу-рации вне зависимости от основности среды. При алкилировании комплекса N1(11) основания Шиффа ВВА с Ь-аланил-Ь-аланином бромистым бензилом образуется смесь диастереомерных комплексов, при разложении которой был выделен дипептид, содержащий й-ме-тилфеНилаланин (R)-конфигурации с оптической чистотой 70%.

5. Определена регио- и стереоселективность реакции конденсации бензальдегида с комплексами N1(11) основания Шиффа В-аланина с хиральными реагентами ВВА и ВВР. Показано, что при использовании ВВА, возможно присоединение как по «-, так и по 3-у: леродному атому з-аминоккслоты. При взаимодействии бензапь-

дегида с комплексом N1(11) основания Шиффа в-аланина с ВВР получены продукты исключительно й-присоединения с (S)-конфигурацией й-углеродного атома, строение которых подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

6. Разработан метод асимметрического синтеза В'-океи-0-аминокислот с использованием комплексов N1(11) основания Шиффа в-аланина с ВВР. При взаимодействии данного комплекса с бенвальдегидом получены оптически чистые (2S, 3R)- и (2S, 35)-2-аминометил-3-окси-3-фенилпропионовые кислоты с оптической чистотой 97- 99Х.

Основное содержание диссертации изложено в:

1. Белоконь Ю.Н., Ыоцишките С.М., Тараров В.И., . Малеев

B.И.// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991, № 7, с. 1536.

2. Белоконь Ю.Н., Тараров В.И., Малеев В.И..Моцишките

C.М., Витт С.В., Черноглазова Н.И., Савельева Т.Ф., Сапоровская М.Б.// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991, № 7, с. 1542.

3. Белоконь Ю.Н., Черноглазова Н.И., Моцишките С.М., Тараров В.И., Малеев В.И., Беликов В.М.// II Республиканское Совещание по асимметрическим реакциям. Сборник тезисов докладов, Телави, 1989, с. 13.

4. Belokon' Yu.N., Motslshkite S.M., Maleev V.I., Orlova S.A., Ikonnlkov N.S., Shamuratov E.B., Batsanov A.S., Struchkov Yu.T.// Mendeleev Commun. В печати.

Подписано в печать 31.03.92. Заказ 563 Формат 60x84/16 Тираж IjO

Москва. Типография РАСШ