Использование природных соединений в каталитическом синтезе хиральных биологически активных веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВОЛЧО КОНСТАНТИН ПЕТРОВИЧ

003463516

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИИ В КАТАЛИТИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ ХИРАЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

г и? -

Уфа, 2008

003463516

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Научный консультант доктор химических наук, старший научный сотрудник

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Томнлов Юрий Васильевич доктор химических наук, доцент

Знбарев Андрей Викторович доктор химических наук, доцент

Казакова Оксана Борисовна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт

Защита состоится «18» марта 2009 г, в 1400 часов на засед; диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссерп Д 002.062.01 при Учреждении Российской академии наух Институте нефтехимии катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, Проспект Октября, 141. Тел./ факс: (3 2312750; e-mail: ink@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии на

Салахутдинов Наримаи Фаридович

физиологически активных веществ РАН

Института нефтехимии и катализа РАН

Автореферат разослан «10» февраля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Булгаков Р.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Важную роль в разработке новых биологически активных соединений играют вещества, выделенные из природных источников. Достаточно упомянуть, что большая часть низкомолекулярных лекарственных средств, созданных с 1981 по 2006 гг., так или иначе связана с природными соединениями1. Еще одной тенденцией медицинской химии последних десятилетий является широкий переход к разработке методов получения хиральных агентов, нередко рацемические лекарственные средства рассматриваются как вещества, «содержащие 50% примесей»2. Быстрое развитие каталитических методов в тонкой органической химии предоставляет многочисленные новые возможности проведения направленных трансформаций органических молекул, в том числе с сохранением или индукцией хиралыюсти. В то же время, уровень использования каталитических методов в химии природных соединений, за исключением многостадийных полных синтезов сложных природных веществ, в настоящее время явно не достаточен для полноценного использования потенциала распространенных природных соединений в медицинской химии. Актуальность диссертации обусловлена необходимостью разработки новых синтетических подходов к созданию хиральных биологически активных веществ на базе природных соединений.

Цель работы: изучение каталитических трансформаций доступных природных соединений, их производных и аналогов для получения веществ, в основном хиральных, с ценными фармакологическими свойствами.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Исследование реакционной способности кислородсодержащих оптически активных монотерпеноидов в присутствии кристаллических кислотных катализаторов. Выбор этой системы катализатор-субстрат обусловлен ранее показанной на ряде примеров способностью кристаллических кислотных катализаторов направлять реакции терпеноидов по новым неожиданным путям, что может приводить к получению потенциально полезных продуктов, труднодоступных другими способами синтеза.

2. Изучение возможности проведения реакций а,р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда, в том числе оптически активных, с СН-кислотами в

1 Ыетешап, ОЛ. X Мг± СИет. - 2008. - V. 51. - Р. 2589-2599.

2 Кубиньи, Г. Рос. Хим. Ж. - 2006. - Т. Ь. - № 2. - С. 5-17.

1

присутствии кристаллических основных катализаторов. Хотя реакции такого типа широко используются в синтезе биологически активных соединений, до настоящего момента данные о взаимодействии терпеноидов с СН-кислотами на кристаллических оснбвных катализаторах практически отсутствовали.

3. Разработка методов металлокомплексного асимметрического окисления прохиральных сульфидов, интересных с точки зрения биологической активности, в том числе со значительным промышленным потенциалом, включая синтез новых лигандов, получаемых химическими трансформациями терпеноидов. Несмотря на то, что целый ряд биологически активных соединений содержит хиральную сульфоксидную группу, в настоящее время не существует универсальной каталитической системы, подходящей для асимметрического окисления различных по строению сульфидов.

4. Синтез и отбор перспективных веществ, получаемых при выполнении вышеупомянутых задач, для проведения фармакологических исследований. Научная новизна. В результате проведенного исследования обнаружен набор ранее

неизвестных реакций хиральных терпеноидов, протекающих под действием кислотных кристаллических катализаторов и приводящих к образованию широкого спектра оптически активных кислородсодержащих гетероциклических соединений разнообразных структурных типов. Наблюдающаяся высокая зависимость результатов реакций от даже небольших изменений в строении субстратов или катализатора приближает некоторые из изученных превращений к биомиметическим процессам.

Для и-мента-1,8-диен-5,6-диола, у которого обнаружена высокая противосудорожная активность, разработан и успешно осуществлен стереоспецифичный синтез четырех пространственных изомеров из коммерчески доступных (+)- и (-)-а-пиненов. Ключевыми стадиями этих методик являются перегруппировки изомерных эпоксидов цис- и транс-вербенолов, катализируемые кислотными глинами.

Изучение превращений хиральных диэпоксидов лимонена на сульфатированной окиси циркония с варьированием количества закрепленных сульфатных групп позволило впервые обнаружить, что концентрация нанесенных кислотных центров может определять и строение, и стереохимию продуктов реакции.

Впервые показано, что кристаллические оенбвные катализаторы (основный цеолит СбР, импрегпированный оксидами цезия, основная глина гидротальцит) являются

эффективными гетерогенными катализаторами реакций Михаэля и Кнёвенагсля «,[?-ненасышенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с СН-кислотами, при этом в зависимости от структуры субстратов, могут протекать либо реакция Михаэля, либо реакция Кнёвенагеля, либо тандемные превращения. На примере реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом показана возможноегь регулирования регио- и энактиоселективности каталитического действия цеолита Сэр путем модификации его оптически активными соединениями.

Разработана новая группа гомогенных ванадий-содсржащих катализаторов энантиоселективнош окисления сульфидов, основанных на применении новых хиральных оснований Шиффа, получаемых из терпеноидов. Впервые разработан метод получения оптически активного омепразола с использованием каталитических количеств хирального металлсодержащего комплекса ацетилацетоната ванадила с синтезированными нами лигандами, впервые обнаружено положительное влияние добавки диизопропилэтиламина на ход ванадий-катализирусмого асимметрического сульфоксидирования. Показано, что одновременное использование в катализируемом ионами титана асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов двух различных оптически активных лигандов позволяет получить эзомепразол, действующее вещество современного противоязвенного препарата Нексиум, с недостижимым ранее выходом. Впервые успешно осуществлен синтез оптически активных оксидов замещенного 1,2,3-бензотритиола, являющихся аналогами варацннов В и С. В ходе выполнения этой работы обнаружен новый простой путь синтеза замещенного аминобензопентатиепина.

Практическая значимость. Полученные новые данные значительно расширяют представления о реакционной способности природных соединений и их аналогов в присутствии катализаторов. Разработанные в работе методы позволяют осуществлять синтез большого количества новых веществ, в основном хиральных, многие из которых представляют интерес для изучения их фармакологической активности. Высокая практическая значимость этого исследования подтверждается обнаружением веществ с высокими противосудорожной, анксиолитической и анти-ВИЧ активностями, а также разработкой первых отечественных патентночистых методов эффективного синтеза противоязвенного препарата эзомепразола.

Апробация работы. Материалы работы представлялись на Международной конференции по природным и физиологически активным соединениям (Новосибирск, 1998,

2004), IX Международном симпозиуме по гетерогенному катализу (Varna, Bulgaria, 2000), 23-ем Международном симпозиуме ИЮПАК по химии природных соединений (Florence, Italy, 2002), Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Казань, 2002; Саратов, 2004; Сыктывкар, 2006; Уфа, 2008), Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, Казахстан, 2003, 2007), Международном рабочем совещании «Происхождение и эволюция биосферы» (Новосибирск, 2005), IV Тихоокеанском азиатском конгрессе по катализу (Singapore, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), П Международной конференции «Происхождение и эволюция биосферы» (Loutraki, Greece, 2007), Щ Международной конференции «Катализ: фундаментальные положения и приложение» (Новосибирск, 2007), Всероссийской конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2008), Всероссийской конференции «Органическая химия для медицины (0рхимед-2008)» (Черноголовка, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 монографии, 25 статей, тезисы 22 докладов на конференциях, получены положительные решения по 4 заявкам на патенты.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 366 страницах и состоит из введения, обсуждения результатов (4 главы), экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (523 наименования). При обсуждении результатов использовано 157 схем, 38 таблиц и 50 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Превращения оптически активных терпеноидов в присутствии кристаллических кислотных катализаторов

Кислородсодержащие производные соединений терпенового ряда представляют большой интерес с точки зрения биологической активности. Как правило, для проявления той или иной биологической активности этих соединений критическое значение имеет их абсолютная конфигурация.

Мы впервые систематически изучили внутримолекулярные превращения целого ряда хиральных кислородсодержащих производных соединений пинаиового ряда на монтмориллонитовых глинах и обнаружили, что реакционная способность этих соединений на глинах, как правило, существенно отличается от их поведения в

присутствии традиционных кислотных катализаторов, а образующиеся продукты являются оптически активными.

пинокарвеол миртенол

'"ОН вербенол

кр

.ОН

Ьо

^^ он

эпоксид эпоксвд эпоксид пинокарвеола миртенола вербенола

Среди наиболее интересных реакций можно отметить, например, превращения в

присутствии глины эпоксидов нопола, вербенона и вербенола, чье поведение значительно

отличается от их ранее3 изученной реакционной способности в присутствии гпВг2, что

позволяет получать новые оптически активные соединения (2-5,7,8,10).

>Н ОН

,сно

ZnBr,

„о

-25°С

1

глина 20%

НО 1

СНО

эпоксид нопола

ZnBr,

VO

О

эпоксвд вербенона

\ja

ZnBr,

о он

'ОН

эпоксид цис-вербенола

3 Chapuis, С., Brauchli, R. НеЫ. Chim. Acta. - 1992. - V. 75. - N 5. - P. 1527-1546; Bessiere-Chretien,

Y„ Montheard, J.P., И Gaied, M.M., Bras, J.P. C. R Acad. Sci. Ser C. - 1971. - V. 273. - N 3. - P. 272275; Amri, H., El Gaied, M.M., M'Hirsi M. J. Soc. Chim. Tunis. -1983. -N 10. - P. 25-32.

5

В ходе изучения фармакологических свойств некоторых из полученных соединений нами обнаружено, что диол (-)-Ю, образующийся из эпоксида цыс-вербенола в присутствии глины, сочетает низкую токсичность и выдающуюся противосудорожную активность, значительно, в десятки раз, превосходя по терапевтическому индексу применяющиеся в настоящее время противосудорожные препараты.

При проведении более крупной наработки соединения (-)-Ю на глине, мы обнаружили, что в реакционной смеси, помимо ранее полученных продуктов, присутствует еще одно соединение - а-гидроксиальдегид 11, образующийся с выходом 10%. Расположение метальных групп в нем очень необычно, а его образование не может быть объяснено обычным набором перегруппировок, ведущих к получению из эпоксида а-пинена и его производных соединений с камфоленовым или изо-камфоленовым остовами. Один из возможных механизмов образования альдегида 11 приведен на схеме. Немаловажно, что, хотя в процессе образования соединения 11 затрагиваются почти все имеющиеся в исходной молекуле асимметрические центры, реакция протекает стереоспецифично, без снижения оптической чистоты.

чыс-вербенола, ее 60%

В качестве исходного соединения в синтезе диола (-)-Ю нами использовался коммерчески доступный (-)-вербенон с 60%-ной оптической чистотой, тогда как, с учетом значительной зависимости биологической активности терпеноидов от их абсолютной конфигурации, необходим синтез обоих энантиомеров соединения 10 для дальнейшего определения их фармакологической активности.

Энантиоспецифичный синтез (+)-вербенона мы осуществили исходя из (+)-а-пинена по приведенной схеме.

НО сно

11, ее 60%

эпоксид

(+)- а-пинен

-Ц РЬ(ОАс)4

ОН

№2Сг207

Н2$04

О

(+)-вербеной

Дальнейший синтез (+)-диола 10 из полученного вербенона проводили в соответствии с разработанной нами методикой.

(+)-вербенон

Аналогично был синтезирован и (-)-изомер соединения 10.

(+)-10

Получение других изомеров этого диола затрудняется малой доступностью соответствующих эпоксидов /яракс-вербенолов - провести эпоксидирование транс-вербенола обычными эпоксидиругощими агентами не удавалось, по-видимому, из-за низкой устойчивости образующегося эпоксида в условиях окисления. Для синтеза эпоксида трале-вербенола мы разработали методику каталитического эпоксидирования транс-вербенола /лреот-бутилгидропероксидом в присутствии УО(асас)2, дальнейшая изомеризация полученного эпоксида привела к цис-диолу (+)-12 (выход приведен в расчете на (+)-/и/7янс-вербенол). (-)-Изомер соединения 12 был получен по этой же методике из (-)-а-пинена.

>РАс

хроматография

"ОН (+)-транс-вербенол

'ОН VO(acac)2 (+Утраис- PhMe вербенол

эпоксид т ране-вербенола

(+)-9 27%

(+)-12 17%

Таким образом, нами впервые осуществлены многостадийные стереоспецифичные синтезы четырех изомеров я-мента-1,8-диен-5,6-диола ((+)- и (-)-Ю, (+)- и (-)-12) с высокой оптической чистотой (ее 94-98%), исходя из коммерчески доступных (+)- и (-)-а-пиненов.

При сопоставлении результатов превращений полифункциональных лабильных терпеноидов в присутствии различных кристаллических кислотных катализаторов становится очевидно, что роль последних не ограничивается только ролью донора

протонов, но большое значение имеют и такие особенности этих катализаторов, как наличие трехмерной структуры, определяющей характер адсорбции молекул, определенное взаимное расположение различных типов льюисовских и бренстедовских кислотных центров и т.д.

К сожалению, при проведении реакций в присутствии глин и цеолитов, имеющих многочисленные неоднородности в структуре, чрезвычайно сложно изучать влияние особенностей строения катализатора на ход превращений. Этих недостатков во многом лишены так называемые твердые суперкислоты, приготавливаемые, например, закреплением сульфатных групп на поверхности кристаллов оксидов циркония. В этом случае появляется возможность достаточно точного контроля как за кристаллической структурой исходной подложки, так и за количеством нанесенных кислотных центров. Исходя из вышесказанного, мы изучили взаимосвязь между маршрутами превращения лабильного монотерпеноида - дгопоксида лимонена, с одной стороны, и количеством нанесенных на диоксид циркония сульфатных групп (от 0.9 до 30.3%), с другой. Катализаторы с заданным количеством нанесенных кислотных центров были синтезированы и охарактеризованы в Лаборатории катализа глубокого окисления ИК СО РАН.

эпоксидной группы (путь А), либо 8,9-эпоксидной группы (путь В). Из приведенных графиков (рис. 1) видно, что при небольшом проценте сульфатирования в основном образовывались продукты, соответствующие первоначальному раскрытию 8,9-эпоксидной группы (путь В), тогда как повышение концентрации кислотных центров способствовало

увеличению содержания в реакционной смеси соединений, образующихся при первоначальном раскрытии 1,2-эпоксидной группы (путь А).

Рис. 1. Зависимость содержания продуктов от количества нанесенных кислотных центров.

Варьирование концентрации нанесенных кислотных центров оказывает существенное влияние и на стерсохимическое строение продуктов. Например, соединения 13 и 14 образуются, очевидно, из близких по строению катионов СиБ, отличающихся только экзо- или зндо- расположением гидроксиметиленовой группы. Тем не менее, если соединение 14 является основным продуктом при небольшом проценте сульфатирования и практически полностью исчезает из реакционной смеси при увеличении количества сульфатных групп до 9%, то трициклическое вещество 13 присутствует в заметных количествах в реакционной смеси во всем диапазоне кислотности используемых нами катализаторов.

Таким образом, нами впервые обнаружено, что варьирование только одного параметра твердой суперкислоты - концентрации нанесенных кислотных центров -приводит к изменению и предпочтительного места возникновения первоначального

100 п

—С—Путь А -•-Путь В —о—Соединение 13 —*—Соединение 14

0.9% 1.8% 3.0% 9.0% 15.2% 30.3%

катионного центра в исходном полифункциональном терпеноиде, и строения образующихся продуктов.

Еще одним возможным путем получения хиральных потенциально биологически активных кислородсодержащих соединений из терпеноидов, помимо их внутримолекулярных превращений, является взаимодействие терпенов и их производных с кислородсодержащими реагентами, например, ацилирующими. Хотя ацилирование широко используется для функционализации природных соединений, взаимодействие терпеноидов с ацилирующими агентами в присутствии кристаллических кислотных катализаторов ранее исследовано не было. Мы изучили взаимодействие большого набора хиральных терпенов и их кислородсодержащих производных с ацилирующими агентами в присутствии кислотных алюмосиликатных катализаторов.

Э1

а-пинена р-пинена вероенол вальтерол камфена

Соотношение продуктов реакций ацилирования и ацетоксилирования зависело как от строения субстрата, так и от типа агента (уксусный ангидрид или хлористый ацил), а также природы катализатора - глины или цеолита. В результате проведенной работы получен широкий набор разнообразных кислородсодержащих соединений с разными типами остовов, структуры части из них приведены на рисунке.

а-пинен

р-пинен

кариофиллен лимонен

\

>ОАс

1Ас

Ас О

OA с

АсО О Ас

О

ОАс СН'0Ас

Нами обнаружено что, как правило, превращения развивались не только теми путями, которые наблюдались в присутствии гомогенных кислот. Часть полученных соединений не описана в литературе. Во всех случаях, исключая использование в качестве исходных камфена и его эпоксида, мы получили оптически активные продукты.

Другой интересной межмолекулярной реакцией терпеноидов является их взаимодействие с альдегидами в присутствии глин. Например, ранее было обнаружено,4 что дипентен на глине вступает в необычную реакцию с альдегидами, ведущую к бициклическим соединениям 15, интерес к которым обусловлен недавно обнаруженной у них существенной биологической активностью в качестве агонистов эстрогеновых рецепторов а- и [5-типа.3 Интересные превращения протекали и при взаимодействии дипентена с салициловым альдегидом. Мы обнаружили, что проведение некоторых из этих реакций без растворителя позволяет значительно увеличить выход целевого продукта. Например, использование этого метода позволило нам повысить выход соединения 16 с ранее наблюдавшихся 28% до 73% при уменьшении времени реакции с 9 ч до 30 мин.

RCHO глина

R* +

дипентен

Нами показано, что взаимодействие вербенола с альдегидами в присутствии глины ведет к образованию оптически активных соединений 17 и 18, близких по строению к веществам 15 и 16, получаемым из дипентена, при этом относительное расположение гидроксильной группы в исходном вербеноле и даже ее замена на метокси-группу не

4 Salakhutdinov, N.F., Volcho, K.P., Il'ina, I.V., Korchagina, D.V., Tatarova, L.E., Barkhash, V.A. Tetrahedron.- 1998.-V. 54.-P. 15619-15642.

5 Hamman, L.G., Meyer, J.H., Ruppar, D.A., Marschke, K.B., Lopez, F.G., Allegretto, E.A., Karancwsky, D.S. Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - V. 15.-N5.-P. 1463-1466.

11

оказывают влияния на направление межмолекулярных реакций. В то же время, наличие гидроксильной группы или ее эфира в положении 4 терпеноида имеет принципиальное значение в изучаемых превращениях, поскольку многие другие кислородсодержащие производные соединений пинанового ряда вообще не вступают в реакции с альдегидами на глине.

ЯСНО

транс-вербенол

щис-вербенол

'ОМе

метиловый эфир прайс- вербенола

ОН

глина

ЯСНО

вербенон пинокарвеол миртенол 'нопол миртеналь ' глина В то время, как эпоксиды многих терпеноидов (миртеналя, миртенола, пинокарвеола, иопола) не взаимодействуют с альдегидами в присутствии глины, реакции эпоксида вербенона с ароматическими и алифатическими альдегидами на глине привели к образованию оптически активных гетероциклических а-дикетонов 19, находящихся в енольной форме. Взаимодействие эпоксида цис-вербенола с ароматическими альдегидами в присутствии глины также приводит к межмолекулярным продуктам, однако, они существенно отличаются по строению от продуктов реакции эпоксида цис-вербенона с этими же альдегидами, что, очевидно, объясняется различиями в механизмах превращений.

СНО

V)

ЯСНО

о

эпоксид цис-вербенона

*О

,СНО

ЯСНО:

СНО

(V"

СНО Ч^

ОМе

\<о он

^^ тТ

ОН глина

эпоксид цис-вербенола

20

«ОуАг

АтСНО:

Из схемы видно, что структуры катионов, которые могут образовываться из транс- и ¡/ие-вербенолов, эноксидов пиненов и вербенона при взаимодействии их с альдегидами на

глине, очень близки к строению катиона 21, образующегося, как мы полагаем, из эпоксида ^ис-вербенола. Тем не менее, если в первых пяти случаях были получены исключительно продукты, соответствующие протеканию карбоциклизации на последней стадии процесса, то из эпоксида вербенола - только продукты гетероциклизации, то есть даже относительно небольшие изменения в структуре терпеноида в случае использования в качестве катализатора монтмориллонитовой глины могут привести к резкому изменению направления реакции.

О

ОН

эпоксид цис-вербенола

I 21

гетсроциклизацня

карбоциклизация

При переходе от ароматических альдегидов к алифатическому кротоновому альдегиду появляется новый путь реакции. При взаимодействии эпоксида уис-вербенола с кротоновым альдегидом помимо соединения 22, являющегося аналогом соединений 20, мы получили смесь двух диастереомеров 23.

'ОН

эпоксвд цис-вербенола

'ОН

он

хе

22

При рассмотрении возможного механизма образования этих соединений видно, что в качестве промежуточной нейтральной частицы в этой реакции может выступать диол (-)-10, и действительно, при выдерживании соединения (-)-Ю на глине мы получили искомые соединения 23.

Вещества типа 20, 22 и 23 представляют большой интерес для изучения их биологической активности, поскольку могут рассматриваться как аналоги тетрагидроканабинолов.

Превращения терпеноидов в присутствии кристаллических основных катализаторов

Глава начинается с литературной справки, которая содержит современный обзор реакций Кнёвенагеля и Михаэля в присутствии оснбвных цеолитов и родственных им мезопористых МСМ-41 материалов. Применение таких катализаторов позволило получать продукты превращений с хорошими выходами и высокой селективностью. Как правило, наибольшую каталитическую активность в реакциях Михаэля и Кнёвенагеля демонстрировали основные цеолиты, содержащие в своей структуре оксиды и/или кластеры щелочных или щелочно-земельных металлов. Реакция Кневенагеля изучалась, в основном, на примерах взаимодействия замещенных бензапьдегидов с СН-кислотами и применялась, за редким исключением, в качестве тестовой. В то же время, в качестве субстратов в присоединении по Михаэлю, катализируемом основными цеолитами и МСМ-41 материалами, использовался достаточно большой набор разнообразных соединений, как доноров, так и акцепторов, что позволило получить целый ряд интересных веществ.

На настоящий момент весьма мало исследована возможность применения оснбвных цеолитов и МСМ-41 материалов для проведения тандемных превращений, включающих в качестве одной из стадий реакции Кневенагеля и/или Михаэля, а реакционная способность в этих условиях природных соединений и их производных вообще не изучена.

Нашей задачей стало изучение возможности применения кристаллических оснбвных катализаторов для получения новых потенциально биологически активных соединений, в том числе хирапьных, из природных веществ и их аналогов.

Сотрудниками Лаборатории каталитических превращений углеводородов Института катализа СО РАН был синтезирован основный цеолит С«Р, содержащий кластеры оксидов цезия; гидротальцигы (слоистые основные минералы) получены нами из оксидов магния и алюминия в соответствии с известными методиками.

Нами обнаружено, что в присутствии основного цеолита Сер гладко протекают реакции Кнёвенагеля с малононитрилом альдегидов терпенового ряда, в том числе содержащих лабильные эпоксидные группы, ведущие к образованию триенов 24, 25 и полифункциопальных эпоксидиенов 26 и 27.

цшронеллаль

СНО

<

,сы

сы

N0___СЫ

цитраль

СбР

25 41%

. ИС СИ

2,3-эпоксицитраль

6,7-эпоксицитраль

27 62%

Кетоны существенно реже альдегидов используются в качестве субстратов в реакции Кнёвенагеля из-за их значительно меньшей реакционной способности, однако, и они взаимодействуют с малононитрилом на цеолите С5|3. Например, реакция терпеноидного кетона а-ионона с малононигрилом привела исключительно к продукту реакции Кнёвенагеля 28 с выходом 71%. При проведении этой реакции в присутствии гидротальцита для достижения высоких конверсии и выхода динитрила оказалось необходимым значительно увеличить соотношение катализатор/субстрат.

О

(х-ионон

<

.СИ

N0___СМ

ск

Сер

28

Катализатор Конверсия Выход

20% Сер 70% 71%

20% гидротальцнт 43% 56%

66% гидротальцит 90% 99%

Реакция у-дамаскона с малононитрилом в присутствии цеолита С.ч[3 привела к образованию продукта реакции Михаэля - соединению 29. По аналогии с а-иононом можно было бы ожидать дальнейшей (или конкурирующей) атаки малононитрилом по карбонильной группе, однако, в реакционной смеси такие продукты нами обнаружены не были. В то же время, мы неожиданно выделили соединение 30, являющееся продуктом взаимодействия малононитрила с олефиновой двойной связью, имеющей два заместителя в Р-положепии к карбонильной группе. Такого типа процессы чрезвычайно редки.

гм

^/-СЫ

30 9%

Сер

у-дамаскон 29 62%

Взаимодействие карвона с этилцианоацетатом было изучено Кнёвенагелем,6 который получил смесь продуктов реакции Михаэля с выходом от 25 до 33%, в зависимости от используемого катализатора (диэтиламин, пиперидин). Нами при проведении этой реакции была получена смесь 3 диастереомеров31а-в, также являющихся продуктами реакции Михаэля, с общим выходом до 84%.

СЫ 5 сы

СЫ С>Р 1

31а 316, в

В отличие от реакции (-)-карвона с этилцианоацетатом, ведущей к образованию исключительно продуктов реакции Михаэля, при взаимодействии (-)-карвона с малононитрилом бьио получено только соединение 32, являющееся продуктом тандемных реакций Михаэля и Кнёвенагеля.

СЫ I О!

СЫ

(-)-карвон

При проведении этой реакции с небольшим количеством малононитрила, недостаточным для присоединения двух молекул к карвону, мы получили и продукт присоединения по Михаэлю 33, и продукт конденсации Кнёвенагеля 34, а также соединение 32, то есть образование последнего протекает через оба возможных промежуточных соединения.

Обращает на себя внимание высокая стереоселективность образования соединений 32 и 33, из четырех возможных стереоизомеров в обоих случаях образовывался только один.

6 Кпоеуепаёе1, Е, Мопек, 8. СНет. Бег. - 1904. - Вс1. 37. - N 4. - 5. 4464-4476.

16

N0

СЫ

32 39%

СК

■сы

34 3%

Взаимодействие кетонов 35 и 36 с малононитрилом в присутствии цеолита Сэр привело к получению продуктов реакции Кнёвенагеля, а также необычных веществ 39 и 40, которые образуются, очевидно, в результате тандемных реакций Михаэля и Кнёвенагеля с последующими внутримолекулярной карбоциклизацией и замещением нитрнльной группы на гидроксигруппу. Предложенный механизм образования соединений 39 и 40 подтверждается тем, что выдерживание в условиях реакции соединения 37 с малононитрилом не приводит к образованию каких-либо продуктов, а исходный динитрил 37 возвращается в неизмененном виде. Хотя соединения 39 и 40 имеют по два новых асимметрических центра, мы в обоих случаях наблюдали образование только одного рацемического диастереомера.

35,37,39- Я=СНз 36,38, 40 - СН2СН3

При использовании в качестве катализатора реакции терпеноида 35 с малононитрилом оксидов цезия вместо цеолита единственным выделенным продуктом был динитрил 37. Таким образом, применение цеолита Сзр не только способствует упрощению

обработки реакционной смеси, но и может приводить к образованию новых интересных продуктов. Регенерация цеолита Сер прокаливанием его в присутствии воздуха позволила провести реакцию соединения 35 с малононитрилом без потери каталитической активности.

Близкие по строению продукты были получены и при взаимодействии с малононитрилом в присутствии цеолита Сер у-амвирона, содержащего такой же структурный блок, что и соединение 35, но имеющего объемный углеводородный заместитель у 7,8-двойной связи.

Соединение 39 содержит набор различных функциональных групп и является перспективным для изучения его биологической активности. Нами обнаружено, что оно является ингибитором репродукции вируса иммунодефицита человека; эффективность подавления репликации ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4 соединением 39 превышает этот же показатель у пентаникотината глицирризиновой кислоты в 3.7 раза.

Образование в реакции Михаэля новых асимметрических центров стимулирует попытки создания хиральных катализаторов на базе основных цеолитов. Например, реакцию Михаэля тиофенола с циклогексеноном ранее7 проводили в присутствии ряда основных цеолитов, модифицированных хиральным аминоспиртом 41, однако, на всех модифицированных катализаторах были получены рацемические смеси. Немаловажно, что, не оказывая никакого влияния на энантиоселективность реакции Михаэля, модификация цеолитов приводила к значительному подавлению побочной реакции образования дисульфида.

ЫН

•СЫ

ц/-амвирон

84%

6%

РЬБвРЬ

41

ее 0%

7 Китапф, М., РисЫтат, К. 1 Мо1. СШа1. А: СЬет. - 2006. - V. 256. - N 1 -2. - Р. 138-142.

18

Мы решили создать на основе цеолита Сер хиральные катализаторы и изучить влияние типа и количества оптически активного модификатора, нанесенного на цеолит, как на соотношение продуктов реакции соединения 35 с малононитрилом, так и на оптическую чистоту соединения 39.

<

,СЫ

МС^СЫ

сы

Ь-МеЯ^Р

Н3С8(Н2С)2 х^СООН

ш2

Ь-метионин

В качестве первого хиралыюго модификатора нами был выбран Ь-метионин, который, взаимодействуя с оксидами цезия, содержащимися в структуре цеолита, превращался в метионат цезия, надежно удерживающийся на катализаторе.

При использовании в качестве катализатора реакции соединения 35 с малононитрилом цеолита, содержащего 8% Ь-метионина, нам удалось впервые получить оптически активное полифункциональное соединение 39, энантиомерный избыток составил 3% (таблица 1), повышение содержания Ь-метионина до 11% позволило увеличить оптическую чистоту соединения 39 до 6%.

Таблица 1. Взаимодействие кетона 35 с малононитрилом на цеолите МеьСйр.

№ Катализатор Конверсия, % Выход5, % 37/39 ее, %

37 39

1 8%ЬМе1-СБр 98 28 10 2.8 3

2 П%Ь-Ме1-С5р 67 44 11 4 6

3 14%Ь-Ме1-С$р 100 5 25 0.2 0

4 Ь-Ме^ 100 10 15 0.7 0

* Выход на прореагировавший кетон 35.

Неожиданно, дальнейшее увеличение содержания Ь-метиоиина до 14% привело к образованию рацемического соединения 39. Это может быть объяснено, например, тем, что из-за слишком большого количества Ь-метионина, нанесенного на цеолит, реакция катализируется метионатом цезия, находящимся на поверхности цеолита, без влияния кристаллической структуры последнего. Действительно, при проведении этой реакции с использованием в качестве катализатора оксидов цезия, модифицированных Ь-

метионином, выделенное соединение 39 оказалось оптически не активным. Таким образом, наличие кристаллической структуры цеолита оказалось важным фактором для протекания энантиоселективного катализа.

Проводя поиск более эффективного оптически активного модификатора, мы использовали вместо метионина другие оптически активные вещества, часть из которых успешно используется в асимметрическом катализе. Оказалось, что строение модификатора оказывает большое влияние как на соотношение образующихся продуктов, так и на оптическую чистоту соединения 39. Наибольший выход соединения 39 (29%) наблюдался при использовании цеолита Сз(3, модифицированного Ь-фенилаланином, а наилучшее значение энантиомерного избытка (10%) было достигнуто на катализаторе Ь-пролин-Свр.

,/^-чХООН EtOOCX ,.ОН | О СООН

COk 1. МЛ"

НО COOEt ' H

L-фениланин L-диэтилтартрат „ ?

Ph

L-Val-L-Phe

I О СООН ОН п Л I

VfiV O'V

NH, 1 KJ HN^ HO ,

MeO

Ггсоон —N

V-NH

- — нс> 7 ^ , <->—

ЬУаЫ.-Уа! Ьпролин

Наблюдающаяся величина энантиомерного избытка в этом случае сравнима с оптической чистотой продуктов, получаемых на близких по типу кислотных и нейтральных катализаторах.8 Необходимо отметить, что, как правило, энангиомерный избыток, достигаемый на гетерогенных хиральных катализаторах, заметно ниже, чем у соответствующих гомогенных каталитических систем. Хотя нам не удалось подобрать гомогенный асимметрический катализатор, который позволял бы получать оптически активное полифункционалыюе соединение 39, во многих случаях именно применение гомогенных асимметрических катализаторов приводит к образованию хиральных биологически активных продуктов.

Логичным продолжением наших исследований стал переход от использования оптически активных природных веществ в качестве субстратов в каталитических

" Sundarababu, G., Leibovitch, M., Corbin, D.R., Scheffer, J.R., Ramamurthy, V. Chem. Commun. -1996. -Xs 18. - P. 2159-2160; Hutchings, G J. Chem. Commun. - 1999. -№ 18. -P. 301-306.

20

превращениях к применению их для создания лигандов хиральных гомогенных каталитических систем, в частности, для асимметрического окисления сульфидов.

Металлокомплскснос асимметрическое окисление сульфидов

Хиральные сульфоксиды являются важным классом органических соединений, находящим широкое применение в асимметрическом синтезе. Обнаруженная высокая биологическая активность целого ряда хиральных сульфоксидов,9 как природного, так и синтетического происхождения, стимулирует поиск новых способов их синтеза. Существует несколько подходов к получению хиральных сульфоксидов с высокой энантиомерной чистотой, среди которых асимметрическое окисление соответствующих сульфидов с использованием энантиоселективного мсталлокомплексного катализа представляется наиболее общим и перспективным.

с [О] />

R Rl MeL* Ri R2 В начале этой главы дана литературная справка, посвященная асимметрическому окислению сульфидов, катализируемому ионами титана и ванадия, в оптически активные сульфоксиды. В настоящее время в результате многочисленных исследований разработан целый ряд металлокомплексных каталитических систем для асимметрического окисления, позволяющих во многих случаях эффективно окислять сульфиды в хиральные сульфоксиды, наиболее проработанными и универсальными являются системы на основе ионов титана и ванадия. К сожалению, все эти каталитические системы не являются универсальными и, как правило, мало пригодны для асимметрического окисления сульфидов, содержащих дополнительные функциональные группы или сравнимые по объему заместители. В этих случаях необходимо подбирать подходящие условия окисления для каждого конкретного сульфида, варьируя условия реакций, лиганды, ахиральные добавки, и т.д. Из анализа структур лигандов, применяющихся в обеих сульфоксидирующих системах, следует, что в качестве источников хиральности практически не используются терпеноиды, многие из которых широко распространены в природе и коммерчески доступны в оптически чистом виде, причем, нередко, оба энантиомера.

' Bentley, R. Chem. Soc. Rev. - 2005. - V. 34. - P. 609-624; Юнусов, С.Ю. Алкалоиды. Ташкент: ФАН, 1981.-P. 212.

Нашей задачей стал каталитический синтез биологически активных хиральных сульфоксидов с использованием как уже имеющихся каталитических систем, так и с применением модифицированных нами методик.

Наиболее востребованным оптически активным сульфоксидом в настоящее время является эзомепразол - современный высокоэффективный противоязвенный препарат, продающийся под торговой маркой Нексиум и входящий в число лидеров мировых продаж в денежном выражении среди лекарственных средств.

Эзомепразол представляет из себя (5)-энантиомер омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту. Первое время эзомепразол получали разделением энантиомеров, одновременно предпринимались усилия по разработке методов асимметрического окисления сульфида 42.

Необходимо отметить, что при окислении сульфида 42 возможно образование целого ряда побочных веществ - сульфона, продукгов окисления по пиридиновому атому азота, деструкции и т.д., что оказывает значительное влияние на выход целевого продукта и накладывает серьезные ограничения на выбор реагентов и условий окисления.

Первая эффективная методика получения эзомепразола каталитическим асимметрическим окислением сульфида 42 была предложена10 химиками фармацевтической кампании Аэ^а-гепека и основывалась на глубокой модификации сульфоксидиругащей системы Кагана Окисление проводилось гидропероксидом кумола в присутствии каталитического комплекса, состоящего из изопропилата титана (30 моль%), В-диэтилтартрата (Б-ДЭТ, 60 моль%), воды и диизопропилэтиламина. После экстрактивной обработки реакционной смеси, взаимодействия сырого продукта с ЫаОН и кристаллизации была получена натриевая соль эзомепразола с выходом до 55% и энантиомерной чистотой близкой к 100%. Существенным недостатком этой методики является образование в заметных количествах (до 4%) сульфона, очистка от которого связана со значительными трудностями.

эзомепразол

10 РагеШ 9602535 ШО. Ьагаоп, Е.М., Б^пЬеде, и.)., Богепзеп, Н., уоп и^е, Р.О.Я., СоПоп, Н.К.; 01.02.1996.

Позже была предложена модификация этой методики, включающая в себя замену диэтилтартрата на метиловый эфир миндальной кислоты 43." Лиганд 43 использовался в более чем семикратном избытке по отношению к изопропилату титана, выход натриевой соли эзомепразола составлял 40% и был существенно ниже, чем в оригинальной методике, но содержание примеси сульфона в полученном продукте не превышало 1%.

Из приведенных данных видно, что до сих пор не существует полностью удовлетворительной методики, позволившей бы получать эзомепразол с высоким выходом и низким (менее 1%) содержанием примеси сульфона.

Одним из существенных факторов, влияющих на энантиоселективность этих превращений является проведение реакции в присутствии диизопропилэтиламина. Его роль до сих пор не ясна, но использование ряда других аминов, таких как триэтиламин 44, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин 45, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен 46 и диэти л анилин 47, приводило к резкому снижению оптической чистоты или выхода продукта.

Таким образом, строение амина оказывает значительное влияние на ход энантиоселективного окисления. Мы предположили, что удачный подбор оптически активного амина, который образовывал бы комплекс с изопропилатом титана, даст возможность влиять на энантиоселективность реакции и чистоту эзомепразола.

Действительно, мы обнаружили, что при проведении окисления в присутствии каталитического комплекса, образованного изопропилатом титана, В-диэтилтартратом и Н№димегид-(£)-фенилэтиламином (5)-48, выход натриевой соли эзомепразола с оптической чистотой не менее 99.5% составляет 57%, при этом содержание сульфона не превышает 0.3%.

\ \

(5)-48 (ЯИ8

11 Ра1ет 2003089408 \УО. ТЬеппаИ, Я., ЯеЬаш, ЯВ., Бош, Я.Я., СЬЬаЬайа, У.С., Ра1е1, У.М.; 30.10.2003.

Замена соединения (5)-48 на его оптический антипод (й)-48 позволила повысить выход натриевой соли эзомепразола до 64% при той же, высокой, оптической чистоте и незначительном (менее 0.3%) содержании сульфона (таблица 2).

По-видимому, высокий выход эзомепразола при синтезе по предложенной нами методике во многом обусловлен высокой хемоселективностью протекающих процессов, что подтверждается, в том числе, образованием только незначительного количества сульфона

Заметная разница в оптической чистоте сырого продукта (84% при использовании соединения (Л)-48 против 79%, полученных в присутствии соединения (5)-48) и выходах натриевой соли эзомепразола позволяет говорить о существенном влиянии на энантиоселекгивность реакции абсолютной конфигурации М,>}-диметилфенилэтиламина 48, то есть он выступает, в том числе, и в качестве второго хирального лиганда. Нами не обнаружено в литературе примеров использования комплексов из двух различных хиральных лигандов для асимметрического металлокомплексного окисления сульфидов.

Таким образом, нами разработан первый отечественный патентночистый способ высокоселективного синтеза эзомепразола асимметрическим окислением прохирапышго сульфида 42 с использованием каталитического комплекса, образованного из изопропилата титана и двух различных хиральных лигандов О-ДЭТ и (#)-48, позволяющий получать эзомепразол с недостижимыми ранее препаративным выходом и химической чистотой без дополнительных стадий очистки.

Таблица 2. Выход и чистота эзомепразола в зависимости от используемых лигандов.

Лиганд(ы) Выход натриевой соли эзомепразола, % ее, % Содержание сульфона, %

Б-ДЭТ10 55 >99.5 до 4%'1

43" 40 >99.5 1%<

О-ДЭТ + (5)-48 57 >99.5 0.3%<

Б-ДЭТ + (Я)-48 64 >99.5 0.3%<

К сожалению, предложенный нами способ имеет ряд недостатков, неизбежно возникающих при использовании систем на основе изопропилата титана. Это, во-первых, повышенные требования к контролю за влажностью среды, связанные с тем, что

изопропилат титана неустойчив в присутствии влаги, и, во-вторых, необходимость применения значительных количеств катализатора.

В качестве альтернативы уже существующим методам асимметрического окисления сульфида 42 можно рассматривать каталитические системы на основе комплексов ванадила, которые лишены практически всех перечисленных выше недостатков. Однако, мы не обнаружили в литературе примеров использования для синтеза оптически активного омепразола ванадийсодержащих хиральных каталитических комплексов.

Нами показано, что классическая система Больма, основанная на окислении водной перекисью водорода в присутствии каталитических количеств комплекса \Ю(асас)2 с хиральным основанием Шиффа (мы использовали коммерчески доступное соединение 49), не применима для получения оптически активного омепразола, что связано с низкой конверсией исходного сульфида 42 и протеканием значительного количества побочных реакций.

Мы модифицировали систему Больма и изучили влияние различных факторов, таких как строение и скорость прибавления окислителя, температура реакции, природа растворителя, применение различных добавок и т.д. Нам удалось подобрать подходящие условия для асимметрического окисления сульфида 42 с использованием комплекса ванадила с соединением 49, в качестве окислителя мы применили гидропероксид кумола, растворителя - толуол. Энантиомерная чистота сульфоксида 50 составила в этих условиях 14%, а выход продукта - 62%.

Использование различных добавок - как хиральных ((-)-диэтилтартрат, натриевая соль эзомепразола), так и ахиральной (диизопропилэтиламин) не приводило к повышению энантиомерной чистоты образующегося сульфоксида 50, однако способствовало увеличению выхода продукта.

ОН

49

Отметим простоту предложенной методики окисления, по сравнению с методиками, основанными на применении комплексов изопропилата титана, - смешение реагентов и дальнейшее окисление происходят в присутствии атмосферного воздуха, а полученный продует отделяется простым фильтрованием, что существенно повышает привлекательность метода для последующего применения.

Для дальнейшего повышения оптической чистоты продукта было необходимо провести широкое варьирование используемых лигандов. К сожалению, в системе Больма, как правило, используется только один тип лигандов, получаемых взаимодействием замещенных салициловых альдегидов с гидрированными аминокислотами; единственным коммерчески доступным из них является соединение 49.

В то же время, для превращения сложных полифункционапьных соединений с использованием хиральных металлокомплексных систем весьма желательно иметь выбор различных оптически активных лигандов, существенно отличающихся по строению друг от друга. Одним из возможных путей получения лигандов новых типов для сульфоксидирования является замена аминокислот, традиционно использующихся в качестве источников хиральности, на терпеноиды.

Синтез аминоепиртов (-)- и (+)-52 и 53 осуществлен нами исходя из (+)- и (-)-а-пиненов и (+)-3-карена в соответствии с модифицированными нами литературными методиками.12

Необходимо отметить, что при проверке биологической активности полученных терпеноидных аминоепиртов и аминоэфиров нами впервые обнаружено, что эти соединения оказывают значительное воздействие на нейромедиаторные системы, при этом большое значение имеют как тип функциональной кислородсодержащей группы, так и абсолютная конфигурация указанных соединений, а соединение (-)-51 проявляет высокую противосудорожную активность.

r

Vn

h2n он

R

R;

Rj 49 R=R,-R2= /-Bu

12 Szakonyi, Z., Martinek, Т., Hetenyi, A. Tetrahedron: Asymmetry. - 2000. - V. 11. - P. 4571-4579; Gyonfalvi, S., Szakonyi, Z., Fulop, F. Tetrahedron: Asymmetry. - 2003. - V. 14. - P. 3965-3972.

26

1) С1502ЫС0

2)Ка2803 (+)-а-пинен

Ш2 •'СООЕ!

Ь1А1Н4

(-Ь51

(-)-52

\ ын2

(-)-а-пинен

ОН

(+Ь52

>1НВос ,-СООМе

(+)-3-карен

Синтезированные хиральные аминоспирты мы ввели в реакции с широким набором салициловых альдегидов, содержащих различные по объему и электронным эффектам заместители. Основания Шиффа 54-57 образовывались с хорошими (75-100%) выходами, при необходимости очистку проводили перекристаллизацией или колоночной хроматографией.

% т> а К,=К3=1-Ви; Я2=Н б Я,=К2=Я3=Н

в И, = ; К2=11; К3=СН3

г я,= и3= Н~0 ;к2=н

д 1^=1*2=4; К3=М02 е К1=К3=К02;К2=Н ж К,=К2=Н;К3=ОСН3 з К,ОСН3;К2=Я3=Н Из (+)-52: 54,56 )Н и К,=К3=Н; К2=Ы(С2Н5)2

Из53:55,57 - 56,57 к ^Вг; К2=Н; Я3=Ш2

Как уже упоминалось, обычно хирачьные основания Шиффа, использующиеся в качестве лигандов в асимметрическом окислении сульфидов, получают взаимодействием оптически активных аминов с замещенными салициловыми альдегидами. Мы впервые осуществили обратный вариант, использовав в качестве источников хиральности оптически активные альдегиды, для этого мы из пирокатехина в соответствии с

приведенной схемой синтезировали ди-трет-бутиламинофснол 58 с общим выходом по трем стадиям 60%.

(СН3)3СОН

ОН пирокатехин

98%

0Н №Ы02 УуО 1.Ш3/Н20

I 96% °

АсОН

2. ИаВН,

N»2 58.64%

Взаимодействием соединения 58 с (-)-миртеналем, его эпоксидом и альдегидоспиртом 59, полученным из (-)-кариофиллена, мы синтезировали 3 новых хиральных лиганда 60-62.

Н

Таким образом, нами впервые на основе распространенных терпенов синтезирован ряд хиральных оснований Шиффа, пригодных для использования в качестве лигандов в катализируемом ионами ванадия асимметрическом окислении сульфидов. Полученные лиганды существенно отличаются друг от друга по пространственной затрудненности и электронным факторам, что делает перспективным их использование для подбора условий окисления сложных полифункциональных сульфидов.

Значительная часть новых лигандов была использована нами для получения оптически активного омепразола 50 в найденных ранее условиях окисления. Наиболее интересные результаты были достигнуты с хиральными основаниями Шиффа 61 и 546.

Замена соединения 49 лигандом 61 позволила нам поднять выход оптически активного омепразола до 83% при ее 10%, а использование пространственно менее затрудненного лиганда 546 привело к повышению энантиомерной чистоты сульфоксида 50 до 19%.

г. N

о

он

ее

Выход

14%

62%

N 61

10% 83%

>

ОН 546

19% 66%

546 + 1ЧЕГ(/-Рг)2

31% 60%

Нами неожиданно обнаружено, что при окислении сульфида 42 с использованием комплекса \Ю(асас)2 с лигандом 546 в присутствии диизопропилэтиламина энантиомерная чистота сульфоксида 50 увеличивается с 19 до 31%. Для изучения процессов, протекающих при сульфоксидировании соединения 42 этой системой, мы провели окисление с контролем в ходе реакции энантиомерной чистоты продукта. Оказалось, что энантиомерная чистота омепразола существенно повышается в процессе реакции (рис. 2), что может быть объяснено кинетическим разделением образующегося сульфоксида 50.

# # / ^ время, ч:мин

Рис. 2. Зависимость оптической чистоты сульфоксида 50 от времени реакции.

Для проверки этого предположения мы выдержали рацемический омепразол в условиях реакции и действительно получили преимущественно (5)-изомер омепразола 50 с ее 50%, тогда как в отсутствии диизопропилэтиламина расходовались оба энантиомера, что вело к образованию сложиой смеси продуктов, практически не содержащей сульфоксид 50.

Интересно, что такой рост оптической чистоты продукта в присутствии диизопропилэтиламина наблюдался только при использовании комплекса ванадила с лигандом 546.

Таким образом, нами разработан новый патентночистый метод получения оптически активного омепразола с использованием в качестве катализатора окисления комплекса ванадила с хиральным основанием Шиффа, полученным из доступного монотерпена (+)-а-

пинена. Хотя оптическая чистота полученного омепразола составляет 31%, дальнейшее её повышение может быть осуществлено перекристаллизацией в соответствии с разработанными ранее методиками.13 Предложенный метод позволяет проводить реакцию в присутствии атмосферного воздуха, а продукт отделять простым фильтрованием. Подчеркнем, что это первый метод получения оптически активного омепразола, в котором хиральный металлсодержащий комплекс используется в действительно каталитических количествах.

Другими важными биологически активными сульфоксидами являются варацины В и С, выделенные из дальневосточной асцидии Ро1усИог и обладающие высокой противораковой активностью.14 Наиболее интересным является варацин С, значительно превосходящий по своему цнтотоксическому эффекту применяемые в медицине противоопухолевые препараты. Высокую активность против некоторых видов рака продемонстрировал и более простой бензотритиол-2-оксид 63.15 ОМе Р ОМе

Варацин В Ш2 Варацин С Т\1Н2

Несмотря на то, что данные об энантиомерном составе природных варацинов в литературе отсутствуют, известно, что во многих случаях абсолютная конфигурация сульфоксидной группы оказывает решающее влияние на биологическую активность сульфоксидов.

Основываясь на этих данных и с учетом накопленного нами опыта в асимметрическом сульфоксидировании, мы решили провести синтез обоих энантиомеров бензогритиолов (аналогов варацинов В и С) для дальнейшего изучения их биологической активности.

аь

63

13 Patent 9702261 WO. von Unge, S.; 23.01.1997.

14 Makarieva, T.N., Stonik, V.A., Dmitrenok, A.S., Grebnev, B.B., Isakov, V.V., Rebachyk, N.M., Rashkes, Y.W. J. Nat. Prod. - 1995. - V. 58. - P. 254-258; Lee, A.H.F., Chen, J., Liu, D., Leung, T. Y., Chan, A.S., Li, T. J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. - P. 13972-13973.

15 Lee, A.H.F., Chan, A.S.C., Li, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - V. 12. - P. 3259-3261.

30

Необходимо отметить, что в настоящее время известен только один пример успешного синтеза оптически активных бензотритиолоксидов. Ранее16 асимметрическим окислением соединения 64, содержащего два различных полисульфидных кольца, системой ТКО/'РгУдиэтилтартратЛ-ВиООН при -24°С была получена смесь четырех моносульфоксидов 65-68, при этом соединения 67 и 68 не были хирапышми, а сульфоксиды 65 и 66 обладали оптической активностью. Диастереомерия в этих соединениях обусловлена наличием двух элементов хиральности - асимметрического атома серы сульфоксидной группы и плоскости хиральности. Продукты реакции были разделены колоночной хроматографией, оптическая чистота соединений 65 и 66 составила 71 и 79%, соответственно.

Б—о г-п т, 'в V ЕК .Я

Ей с ____ З-Б а

УЙ-5 + ¿¡Ц??8

/ВиООН б5 66

5 Ь 64 Е1 Э ^.Л-ОЕТ ? ^

-24°С 24ч Е1 « I о Ч-С^Б

*

з-бче1 5 55 е1 5

67 68

Для получения обоих энантиомеров замещенного беизотритиолоксида, являющегося аналогом вараципов В и С и содержащего только одну стереогенную группу, мы выбрали в качестве субстрата бензотритиол 69 - один из наиболее доступных в своем классе, синтез его с приемлемым выходом может быть осуществлен из относительно недорогого оединения 70 с использованием доступных реагентов.11

Р

8'С, Ш2

N0, Ыа5С(8)Ше2 02Ы Ц/55 1)КаШ

БМЗО 2)НС1

69

5

16 Клтига, Т., Нап2а\уа, М., Тэщтига, К., ТакаЬазЫ, Т., КаиаК У., Нот, Е., Рщи, Т., С^ан^ Б., Баю, Я. ВиЯ СИет. Зое. ^п. - 2002. - V. 75. - Р. 817-824.

17 К^Ьссс), К. \Varkentin, 1.0. ^ Огё. Огет. - 1979. -V. 44. - Р. 267-274.

Нами обнаружено, что окисление соединения 69 системой Больма (водная Н20 СН2С12, комплекс УО(асас)2 с лигандом 49, 20-40°С) протекает очень медленно, пр проведении реакции в течение 7 суток конверсия бензотритиола 69 не превысила 10%.

При использовании каталитических систем, основанных на применени изопропилата титана (методы Кагана и Модены), скорость реакции существенн увеличилась, однако и здесь полная конверсия исходного соединения достигалась тольк при выдерживании реакционной смеси в течение 48 ч при комнатной температу (обычные условия сульфоксидирования этими реагентами -24°С и ниже).

Окисление бензотритиола 69 по методу Кагана (,П(0;Рг)4/(Д,/?)-ДЭ (диэтилтартрат)/Н20/гилропероксид кумола в соотношении 1:2:1:1.25, соответственно) привело к образованию оптически активного сульфоксида (+)-72. В отличие от соединений 65 и 66, бензотритиолоксид 72 оказался неустойчив в условиях колоночной хроматографии на силикагеле, его удалось выделить из реакционной смеси кристаллизацией из этанола. Чистое соединение (+)-72 получили с выходом 34%, энантиомерный избыток составил 18%.

Переход к использованию метода Модены, основанного на применении большого избытка ДЭТ по отношению к изопропилату титана в отсутствии воды, позволил получить бензотритиолоксид (+)-72 со значительно большим эншгшомерным избытком, составившим 61%, однако выход продукта уменьшился до 20%. Очевидно, меньший выход соединения (+)-72 объясняется, по крайней мере частично, сложностями отделения его от избытка ДЭТ.

Применение вместо (/?,Й)-ДЭТ его энантиомера, (5,5)-ДЭТ, привело к образованию (-)-изомера соединения 72. Как и в предыдущих случаях, большая оптическая чистота сульфоксида достигалась при использовании метода Модены. Если при сульфоксидировании бензотритиола 69 с помощью системы Кагана энантиомерный избыток в полученном сульфоксиде 72 составил 7% (при выходе 25%), то окисление в отсутствии воды с использованием большого избытка ДЭТ позволило получить продукт 72 с энантиомерным избытком 47% (выход 21%).

О

Таким образом, нами впервые осуществлено асимметрическое окисление мешенного бензотритиола, не содержащего иных прохиральных групп или симметрических центров, и получены оба энантиомерных сульфоксида.

Исследования биологической активности соединения (-)-72 показали, что оно вляется ингибитором репликации вируса иммунодефицита человека, степень подавления пликации которого в культуре клеток МТ-4 превышает тот же показатель у ентаникотината глицирризиновой кислоты в 12 раз.

Необходимо отметить, что, вопреки литературным данным,17 при взаимодействии оединения 71 с гидросульфидом натрия нами помимо бензотритиола 69 в качестве сновного продукта неожиданно был получен аминобензопентатиепин 73. Соотношение бразующихся соединений зависело от величины избытка гидросульфида натрия, но во сех случаях аминобензопентатиепин присутствовал в реакционной смеси.

Интересно, что восстановление нитрогруппы проходило только в случае бразования бензопентатиепина и нами в реакционной смеси не наблюдалось образования и бензотритиола, содержащего аминогруппу, ни бензопентатиепина с сохранившейся итрогруппой.

Подчеркнем, что это беспрецедентно простой метод получения замещенного ензопентатиепина, благодаря чему соединение 73 оказалось доступным, что позволило зучить его фармакологические свойства. Оказалось, что оно сочетает низкую токсичность, ущественные протавосудорожные свойства и значительную противотревожную ктивность.

Результаты фармакологических испытаний некоторых полученных соединений

В результате биотестирования части полученных веществ (около 40 соединений) на оздействие на нейромедиаторную систему и противовирусную активность выявлены оединения, являющиеся перспективными для разработки на их основе новых ротивосудорожных и противотревожных средств, а также анти-ВИЧ препаратов. В этой

71

69 5-36%

73 46-52%

главе приведены результаты тех фармакологических испытаний, которые на настоят момент уже оформлены в виде статей или заявок на получение патента.

Изучение противосудорожной и анксиолитической активности проводилось лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН под руководством д.6 проф. Толстиковой Т.Г., анти-ВИЧ активности - в лаборатории ретровирусов ГНЦ I «Вектор» под руководством д.м.н. проф. Покровского А.Г.

При изучении биологической активности полученных нами в процессе выполнен этой работы соединений, оказалось, что часть из них можно рассматривать в качест соединений лидеров для разработки новых лекарственных средств, а именно:

• Впервые обнаружена высокая противосудорожная активность хиралыюго ментадиола 10, не уступающая активности лучших противоэпилептических средст применяющихся в настоящее время; сочетание низкой токсичности и отсутств существенного влияния на психо-локомоторную активность с высокой активность) делают соединение 10 высокоперспективным для разработки нового лекарственног препарата.

• Впервые установлено, что оптически активные аминокислоты шшанового ряда и производные оказывают значительное воздействие на нейромедиаторные системь при этом большое значение имеют как тип функциональной кислородсодержаще группы, так и абсолютная конфигурация указанных соединений. Найдено, ч аминоэфир (-)-51 проявляет w vivo высокую противосудорожную активность тестах «коразоловая токсичность» и «никотиновая токсичность», имеет ЛД50 боле 1 ООО мг/кг и в изучаемой дозе оказывает незначительное седативное влияние н двигательную активность. Учитывая вышесказанное, а также то, что соединение (-) 51 может быть в две стадии получено из распространенного монотерпена а-пинена, аминоэфир (-)-51 можно рассматривать в качестве базового соединения для разработки новых низкотоксичных противосудорожных агентов.

• Впервые найдена высокая противосудорожная и противотревожная активность для соединения с пентатиепиновым циклом. Сочетание высокой активности с низкой токсичностью и отсутствием потенцирования действия снотворных препаратов позволяет рассматривать соединение 73 в качестве перспективного соединения для разработки новых низкотоксичных противосудорожных агентов с анксиолитическим

действием. Обнаружено, что превращение аминогруппы в соединении 73 в амидную ведет к резкому изменению биологической активности изучаемых соединений.

• Найдены новые ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека - 1-гидрокси-2-имино-4-мстил-6-( 1,1,4-триметилпепт-3-снил)-циклогекс-3-ен-1,3-дикарбонитрил 39 и оптически активный (-)-4-нитро-6-трифторметил-1,2,3-бензотритиол-1-оксид 72.

Экспериментальная часть

В этой главе приведено подробное описание проведенных экспериментов и установления строения полученных соединений. В работе широко использовались современные физико-химические методы: спектроскопия ЯМ Г', масс-спектрометрия высокого разрешения и другие. Для определения оптической чистоты веществ применялся яд методов - спектроскопия ЯМР 'Н с различными хиральными реагентами сдвига, роматография (ВЭЖХ и ГЖХ) на хиральных колонках, сравнение измеренных значений птической активности с известными ранее.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Сформулировано и реализовано новое направление каталитического синтеза, основанное на исследовании ранее неизвестных реакций хиральных терпеноидов, протекающих под действием кислотных кристаллических катализаторов и приводящих к образованию широкого спектра оптически активных кислородсодержащих гетероциклических соединений разнообразных структурных типов.

2. Установлено, что новые каталитические реакции по степени влияния на них структурных факторов, присущих субстратам и катализаторам, могут быть отнесены к процессам, подобным биомиметическим.

3. Впервые показано, что в реакциях, катализируемых твердыми суперкислотами, природа и концентрация нанесенных кислотных центров, воздействуя на процесс возникновения катионных центров, определяет строение и стереохимию продуктов реакции. Найденная закономерность продемонстрирована на превращениях диэпоксидов лимонена на сульфатированной окиси циркония.

4. Разработан и успешно осуществлен стереоспецифичный синтез четыре пространственных изомеров л-мента-1,8-диен-5,6-диола, обладающего высокой противосудорожной активностью. Ключевыми стадиями этих методик являются стереоспецифичные кислотно-катализируемые перегруппировки соответствующих эпоксидов вербенолов.

5. Впервые показано, что основный цеолит Сэр и оенбвная глина гидротальцит открывают новую группу гетерогенных катализаторов реакций а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с СН-кислотами. Установлено влияние структурных факторов реагентов на тип протекающих реакций (присоединение по Михаэлю, конденсации Кнёвенагеля, тандемные превращения).

6. На примере реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом показана возможность регулирования регио- и энантиоселекгивности каталитического действия цеолита Сер путем модификации его оптически активными соединениями.

7. На основе новых хиралытых оснований Шиффа, полученных из терпеноидов, разработана группа не известных ранее гомогенных ванадий-содержащих катализаторов энантиоселективного окисления сульфидов.

8. Разработан патентночистый метод получения оптически активного омепразола с использованием каталитических количеств комплекса ацетилацетоната ванадила с новыми хиральными основаниями Шиффа; обнаружено положительное влияние добавки диэтилизопропиламина па ход ванадий-катализируемого асимметрического сульфоксидирования. Показано, что использование в асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов одновременно двух различных оптически активных лигандов позволяет получить эзомепразол с недостижимым ранее выходом.

9. Впервые успешно осуществлен каталитический синтез оптически активных сульфоксидов замещенного 1,2,3-бензотритиола как аналогов природного варацина С, обладающего выдающейся противоопухолевой активностью. Обнаружен новый простой метод синтеза замещенного аминобензопентатиепина. Полученные бензополисульфиды представляют интерес для фармакологических исследований.

10. В результате биотестирования на противовирусную активность и воздействие на нейромедиаторные системы выявлены соединения, являющиеся перспективными для разработки новых противосудорожных и противотревожных средств, а также анти-

ВИЧ препаратов. Совокупность выявленных свойств позволяет рекомендовать для дальнейших фармакологических исследований следующие вещества: (1Л,2Л,65)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол, этиловый эфир (1 S,2S,3R,5S)-2-амино-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-карбоновой кислоты и 8-(трифторметил)бензо[П[1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амин - в качестве противосудорожных средств, 8-(трифторметил)бензо[Г)[1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амин - в качестве анксиолитического средства, 1 -гидрокси-2-имино-4-метил-6-(1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-дикарбонитрил и (-)-4-нитро-6-трифторметил-1,2,3-бензотритиол-1-оксид - в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Новый способ увеличения скорости катализируемых глинами реакций // ЖОрХ. - 1999. - Т. 35. - Вып. 10. - С. 1583-1584. Волчо, К.П., Татарова, Л.Е., Суслов, Е.В., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпенов и их производных с ацилируюшими агентами на алюмосиликатных катализаторах //ЖОрХ. - 2001. - Т. 37. - Вып. 10. - С. 1488-1499. Волчо, К.П., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с малононитрилом на основном цеолите Cs-ß. Влияние ультразвука на ход реакции // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - № 7. - С. 81-84.

Volcho, K.P., Kurbakova, S.Yu., Suslov, E.V., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F., Toktarev, A.V., Echevskii, G.V., Barkhash, V.A. Competing Michael and Knoevenagel reactions of terpenoids with malononitrile on basic Cs-beta zeolite // J. Mol .Cat. A: Chem. -2003. - V. 195. - №1-2. - P. 263-274.

Толстиков, А.Г., Толстиков, Г.А., Ившина, И.Б., Гришко, В.В., Толстикова, О.В., Глушков, В.А., Хлебникова, Т.Б., Салахутдинов, Н.Ф., Волчо, К.П. Современные проблемы асимметрического синтеза - Екатеринбург: УрО РАН, 2003. Татарова, Л.Е., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Реакции эпоксидов некоторых монотерпенов с уксусным ангидридом на алюмосиликатных катализаторах // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. - Вып. 8. - С. 1147-1153.

7. Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстяков, А.Г. Металлокомплсксное асимметрическое окисление сульфидов // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. - N. 11. - С. 1607-1622.

8. Волчо, К.Г1., Суслов, Е.В., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с СН-кислотами в присутствии основного цеолита Cs-|3 // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 5. - С. 691-700.

9. Ильина, И.В., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Превращения эпоксида нопола на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. -Вып. 10.-С. 1483-1487.

Ю.Хоменко, Т.М., Волчо, К.П., Токтарев, А.В., Ечевский, Г.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с мапононитрилом в присутствии гидротальцита // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - Вып. 6. - С. 859-863.

ll.Il'ina, I.V., Volcho, К.Р., Korchagina, D.V., Barkhash, V.A., Salakhutdinov. N.F. Synthesis of Optically Active, Cyclic a-Hydroxy Ketones and 1,2-Diketones from Verbenone Epoxide // Helv. Chim. Acta. - 2006. - V. 89. - N 3. - P. 507-514.

12.Suslov, E.V., Korchagina, D.V., Komarova, N.I., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. New Chiral Basic Heterogeneous Catalyst Based on CsP Zeolite // Mendeleev Commun. - 2006. -N4.-P. 202-204.

13.Хоменко, T.M., Саломатина, O.B., Курбакова, С.Ю., Ильина, И.В., Волчо, К.П., Комарова, Н.И., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Новые хиральные лиганды на основе миртеналя и кариофиллена для металлокомплексного асимметрического окисления сульфидов // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - № 11. - С. 1666-1673.

14.SusIov, E.V., Khomenko, Т.М., ll'ina, I.V., Korchagina, D.V., Komarova, N.I., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Asymmetric Induction in Catalyzed Synthesis of Organic Compounds as an Important Stage in the Evolution of Life on Earth // Paleontol. J. - 2006. - V. 40. - Supp. 4. -P. S532-S537.

15.Волчо, К.П., Рогоза, Л.Н., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г., Толстиков, Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. -Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006.280с.

16.Ильина, И.В., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Превращения эпоксида (-)-миртеналя на глине аскапит-бентонит // ЖОрХ. - 2007. - V. 43.-N 1.-Р. 56-59.

17Лолчо, К.П., Яровая, О.И., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Бархаш, В.А., Салахугдинов, Н.Ф. Получение из цитраля эпоксидинитрилов и их кислотпокатализируемые превращения // ЖОрХ. - 2007. - Т. 43. - N 4. - С. 514-520.

18.Salomatina, O.V., Kuznetsova, T.G., Korchagina, D.V., Moroz, E.M., Volcho, K.P., Barkhash, V.A., Salakhutdinov, N.F. Effects of the properties of S0<,/Zr02 solid-phase catalysts on the products of R-(+)-limonene diepoxides transformation and reaction mechanism // J. Mol. Cat. A: Chem. - 2007. - V. 269. - P. 72-80.

19.11'ina, I.V., Volcho, K.P., Korchagina, D.V., Barkhash, V.A.. Salakhutdinov, N.F. Reactions of Allyl Alcohols of the Pinane Series and of Their Epoxides in the Presence of Montmorillonite Clay // Helv. Chim. Acta. - 2007. - V. 90. - N 2. - P. 353-368.

О.Конева, E.A., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Кочнев, А.И., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Синтез новых хиральных оснований Шиффа на основе (+)- и (-)-а-пиненов для использования в асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов // Изв. РАН. Сер. Хим. - 2008. - № 1. - Р. 105-113.

1.3аявка на получение патента № 2007113738 от 12.04.2007. Способ получения ззомепразола / Хоменко, Т.М., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А.; НИОХ СО РАН, РФ. Решение о выдаче патента от 12.05.2008.

2.3аявка на получение патента № 2007116401 от 02.05.2007. Способ получения оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфннил)-1Н-бензо^]имидазола / Климова, Е.А., Хомепко, Т.М., Курбакова, С.Ю., Комарова, И.И., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А., Толстиков, А.Г.; НИОХ СО РАН, РФ. Решение о выдаче патента от 05.06.2008.

3.Шульц, Э.Э., Ралдугин, В.А., Волчо, К.П., Салахугдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. Растительные метаболиты флоры Сибири. Химические превращения и возможности практического использования // Успехи химии. - 2007. - V. 76. - V. 7. - Р. 707-723.

4.Ильина, И.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Кислотно-катализируемые превращения терпеноидов пинанового ряда - новые возможности // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44. - N I. -Р. 11-31.

5.Хоменко, Т.М., Волчо, К.П., Комарова, Н.И., Салахутдинов, Н.Ф. Эффективный способ получения ззомепразола с использованием комплекса хиральных лигандов // ЖОрХ. -2008.-Т. 44.-N. 1.-С. 126-129.

26.3аявка на получение патента № 2007133066 от 03.09.2007. Производное бензопентатиепина, обладающее противосудорожной и противотревожной активностью / Хоменко, Т.М., Корчагина, Д.В., Болкунов, А.В., Долгих, М.П., Волчо, К.П., Толстикова, Т.Г., Салахутдинов, Н.Ф.; НИОХ СО РАН, РФ. Решение о выдаче патента от 02.06.2008.

27.Заявка на патент. Per. № 2007129294 от 30.07.2007. Противосудорожное средство / Ильина, И.В., Болкунов, А.В., Долгих, М.П., Волчо, К.П., Толстикова, Т.Г., Салахутдинов, Н.Ф.; НИОХ СО РАН, РФ, ООО «Томская фармацевтическая фабрика», РФ. Решение о выдаче патента от 13.10.2008.

28.Ardashov, O.V., Il'ina, I.V., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Unusual a-hydroxyaldehyde with a cyclopentane framework from verbenol epoxide // Mendeleev Commun. 2007. - V. 17. - N 5. - P. 303-305.

29.Толстикова, Т.Г., Морозова, ЕЛ., Павлова, А.В., Болкунов, А.В., Долгах, М.П., Конева, Е.А., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. Производные аминокислот пинанового ряда - новые противосудорожные агенты // Доклады Академии Наук. Химия. -2008. - Т. 422. - № 4. - С. 490-492.

30.Суслов, Е.В., Корчагина, Д.В., Самую®, В.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Влияние модификации цеолита Cs|3 хиральными веществами на ход реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. - № 4. -С. 441-447.

31.Волчо, K.I1., Рогоза, Л.Н., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 2/1. Моноциклические моногтерпеноиды: лимонен, карвон и их производные. — Новосибирск: Apr-Авеню, 2008.229 с.

32.Koneva, Е.А., Volcho, К.Р., Gatilov, Yu.V., Korchagina, D.V., Salnikov, G.E., Salakhutdinov, N.F. Synthesis of the Derivatives of the Optically Active p-Amino Acids from (+)-2-Carene // Helv. Chim.Acta.-2008.-V.91.-P. 1849-1856.

Публикации в сборниках тезисов конференций

33.Volcho, К.Р., Tatarova, L.E., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F., Barkhash, V.A. Reactions of Cis- and Trans-Epoxides (+)-3-Carene and Limonene with Aldehydes on Askanite-Bentonite Clay // International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances. Book of Abstracts.-Novosibirsk, 1998.-P. 185.

34.Volcho, K.P., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F., Barkhash, V.A. Camphene interaction with acylation reagents on wide-pore zeolite // Heterogeneous catalysis. Proceedings of the ninth international symposium. - Varna, Bulgaria, September 2000.

35.Volcho, K.P., Kurbakova, S.Yu., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F., Barkhash, V.A. Michael and Knoevenagel reactions of terpenoids with malononitrile on basic Cs-p zeolite // 23rd IUPAC Int. Symposium on the Chemistry of Natural Products. Book of abstracts. -Florence, Italy, July 2002. - P 241.

36.Волчо, К.П., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с малононитрилом на основном цеолите Cs-p. Влияние ультразвука на ход реакции // Материалы II всероссийской конференции Химия и технология растительных веществ. - Казань, июнь 2002. - С. 31 -32.

37.Волчо, К.П., Суслов, Е.В., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с СН-кислотами в присутствии основного цеолита Cs-p // Международная научная конференция Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений. - Алматы, Казахстан, октябрь 2003.

38.Волчо, К.П., Яровая, О.И., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие эпоксидов цитраля с малононитрилом на оенбвном цеолите Csp // Тезисы докладов 1П Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ». - Саратов, сентябрь 2004. - С. 80-81.

39.Suslov, E.V., Volcho, К.Р., Komarova, N.I., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F. Asymmetric Reactions of a,P-Unsaturated Carbonyl Compounds with Malononitrile on Chyral Met-Cs-P Zeolite // 2nd Internationa] conference on natural products and physiologically active substances. Book of abstracts. - Novosibirsk, September 2004. - P. 115.

40.Khomenko, T.M., Salomatina, O.V., Kurbakova, S.Yu.. Volcho, K.P., Komarova, N.I., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F., Tolstikov, A.G. New Chiral Ligand Derived from Caryophyllene Useful for Vanadium Catalyzed Asymmetric Oxidation of Sulfides // 2nd International conference on natural products and physiologically active substances. Book of abstracts. - Novosibirsk, September 2004. - P. 72.

41.Суслов, E.B., Хоменко, T.M., Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Передача хиральности в каталитическом синтезе органических молекул как важный этап возникновения жизни на земле II Международное рабочее

совещание «Происхождение и эволюция биосферы». Тезисы докладов. - Новосибирск, 26-29 июня 2005 г.-С. 56-57.

42.Салахугдинов, Н.Ф., Ильина, И.В., Волчо, К.П. Каталитические превращения эпоксидов монотерпеноидов // IV Всероссийская научная конференция Химия и технология растительных веществ. - Сыктывкар, 25-30 июня 2006 г. - С. 17.

43.Климова, Е.А., Курбакова, С.Ю., Комарова, Н.И., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахугдинов, Н.Ф. Синтез новых хиральных лигандов для асимметрического сульфоксидирования на основе монотерпенов // Химия и технология растительных веществ. - Сыктывкар, 25-30 июня 2006 г. - С. 92.

44.Kuznetsova, Т., Sadykov, V., Burgina, Е., Moroz, Е., Batuev, L., Salomatina, О., Volcho, К. The influence of the synthesis parameters on the defect structure of zirconia and its catalytic properties // Proc. Fourth Asia Pacific Congress on Catalysis. - Singapore, December 2006. -A1-P59.

45.Ильина, И.В., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Бархаш, В.А., Салахутдинов, Н.Ф.Синтез новых полифункциональных соединений из эпоксида (-)-^ис-вербенола // Всероссийская научная конференция Современные проблемы органической химии, посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова. - Новосибирск, 5-9 июня 2007 г. -С. 134.

46.Климова, Е.А., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Кочнев, А.И., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Синтез новых хиральных оснований Шиффа на основе (+)- и (-)-а-пиненов для использования в асимметрическом металлокомплекспом окислении сульфидов // Всероссийская научная конференция Современные проблемы органической химии", посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова. - Новосибирск, 5-9 июня 2007 г. - С. 138.

47.Суслов, Е.В., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Новые гетерогенные хиральные катализаторы для асимметрического катализа реакций ct,ß-ненасыщенных кетонов с малононитрилом // Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", посвящённая 100-летию со дня рождения академика Н. 11. Ворожцова - Новосибирск, 5-9 июня 2007 г. - С. 159.

48.Суслов, Е.В., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф, Синтез новых гетерогенных хиральных катализаторов для асимметрического катализа реакций а,Р-непредельных карбонильных соединений с СН-кислотами // Материалы

международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». - Алматы. 10-13 октября 2007.-С. 201. 9.Хоменко, Т.М., Корчагина, Д.В., Долгих, М.П., Толстикова, Т.Г., Волчо, K.II., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез и асимметрическое окисление бензотритианов - аналогов Варацина С // Всероссийская научная конференция Современные проблемы органической химии, посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова. - Новосибирск, 5-9 июня 2007 г. - С. 137. 0.11" ina, I.V., Suslov, E.V., Khomenko, Т.М., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Natural montmorillonite clay as prcbiotic catalyst // П International conference Biosphere origin and evolution. Abstracts. - Loutraki, Greece, October 2007,- P. 86.

l.Salomatina, O.V., Kuznetsova, Т.О., Korchagina, D.V., Paukshtis, E.A., Moroz, E.M., Volcho, K.P., Barkhash, V.A., Salakhutdinov, N.F. Effects of the properties of SOyZiC^ solid-phase catalysts on the products of R-(+)-limonene diepoxides transformation and reaction mechanism // III International Conference catalysis: fundamentals and application. Abstracts. - Novosibirsk, July 4-8,2007.-V. II.-P. 365-366.

.Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Необычные превращения терпеноидов в присутствии кислотных глин // V Всероссийская научная конференция Химия и технология растительных веществ. Тезисы докладов. -Уфа, 8-12 июня 2008. - С. 17. .Салахутдинов, Н.Ф., Волчо, К.П., Хоменко, Т.М., Конева, Е.А. Синтез биологически активных соединений асимметрическим металлокомплексным суяьфоксидированием // Фундаментальные науки - медицине. Сборник трудов конференции. - Новосибирск, 2-5 сентября 2008 г. - С. 16-27.

.Салахутдинов, Н.Ф., Волчо, К.П., Хоменко, Т.М., Конева, Е.А. Асимметрическое металлокомплексное окисление сульфидов в синтезе биологически активных соединений // Органическая химия для медицины (0рхимед-2008). Сборник тезисов. - Московская обл., Черноголовка, 7-11 сентября 2008 г. - С. 223-224.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 2 печ. л. ! 1 Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н. Н. Ворожцова. 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ПРЕВРАЩЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ТЕРПЕНОИДОВ В ПРИСУТСТВИИ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ КИСЛОТНЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ.

2.1. Строение монтмориллонитовых глин.

2.2. Изомеризация кислородсодержащих терпеноидов в присутствии кристаллических кислотных катализаторов. 2.2.1. Изомеризация эпоксидов карбонильных соединений пинанового ряда в присутствии монтмориллонитовых глин.13 •

2.2.2. Изомеризация спиртов пинанового ряда в присутствии монтмориллонитовых глин.

2.2.3. Изомеризация спиртов пинанового ряда, содержащих эпоксидную группу, в присутствии монтмориллонитовых глин.

2.2.4. Изомеризация эпоксида (-)-умс-вербенола в присутствии монтмориллонитовых глин.

2.2.5. Изомеризация диэпоксидов лимонена в присутствии сульфатированного диоксида циркония.

2.3. Межмолекулярные реакции терпеноидов с кислородсодержащими реагентами в присутствии кристаллических кислотных катализаторов.

2.3.1. Взаимодействие терпеноидов с ацилирующими агентами в присутствии кристаллических алюмосиликатных катализаторов.

2.3.2. Взаимодействие эпоксидов терпенов с ацилирующими агентами в присутствии кристаллических алюмосиликатных катализаторов.

2.3.3. Взаимодействие терпеноидов с альдегидами в присутствии кристаллических алюмосиликатных катализаторов.

2.3.4. Взаимодействие эпоксидов терпеноидов с альдегидами в присутствии кристаллических алюмосиликатных катализаторов.

Важную роль в разработке новых биологически активных соединений, в том числе и лекарственных препаратов, играют соединения, выделенные из природных источников. Достаточно упомянуть, что более половины низкомолекулярных лекарственных средств, созданных с 1981 по 2006 гг., так или иначе связаны с природными соединениями [1]. Еще одной тенденцией медицинской химии последних десятилетий в разработке новых биологически активных соединений является широкий переход к созданию методов получения хиральных агентов, нередко рацемические лекарственные средства рассматриваются как «вещества, содержащие 50% примесей» [2].

Быстрое развитие каталитических методов в тонкой органической химии предоставляет многочисленные новые возможности проведения направленных трансформаций органических соединений, в том числе с сохранением или индукцией хиральности. В то же время, уровень использования каталитических методов в химии природных соединений, за исключением многостадийных полных синтезов сложных природных веществ, в настоящее время явно не достаточен для полноценного использования потенциала распространенных природных соединений в медицинской химии.

Целью настоящей работы являлось изучение каталитических трансформаций доступных природных соединений, их производных и аналогов с целью получения веществ, в основном хиральных, с ценными фармакологическими свойствами. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследование реакционной способности кислородсодержащих оптически активных монотерпеноидов в присутствии кристаллических кислотных катализаторов. Выбор этой системы катализатор-субстрат обусловлен ранее показанной на ряде примеров способностью кристаллических кислотных катализаторов направлять реакции терпеноидов по новым неожиданным путям, что может привести к получению потенциально полезных продуктов, труднодоступных другими способами синтеза.

2. Изучение возможности проведения реакций а, Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда, в том числе оптически активных, с СН-кислотами в присутствии кристаллических основных катализаторов. Хотя реакции такого типа широко используются в синтезе биологически активных соединений, до настоящего момента данные о реакциях терпеноидов с СН-кислотами на кристаллических основных катализаторах практически отсутствовали.

3. Разработка методов металлокомплексного асимметрического окисления прохиральных сульфидов, интересных с точки зрения биологической активности, в том числе со значительным промышленным потенциалом, включая синтез новых лигандов, получаемых химическими трансформациями терпеноидов. Несмотря на то, что целый ряд биологически активных соединений содержит хиральную сульфоксидную группу, в настоящее время не существует универсальной каталитической системы, подходящей для асимметрического окисления различных по строению сульфидов.

4. Синтез и отбор перспективных веществ, получаемых при выполнении вышеупомянутых задач, для проведения фармакологических исследований.

В результате проведенного исследования обнаружен набор ранее неизвестных реакций хиральных терпеноидов, протекающих под действием кислотных кристаллических катализаторов и приводящих к образованию широкого спектра оптически активных кислородсодержащих гетероциклических соединений разнообразных структурных типов. Наблюдающаяся высокая зависимость результатов реакций от даже небольших изменений в строении субстратов или катализатора приближает некоторые из изученных превращений к биомиметическим процессам.

Для я-мента-1,8-диен-5,6-диола, у которого обнаружена высокая противосудорожная активность, разработан и успешно осуществлен стереоспецифичный синтез четырех пространственных изомеров, ключевыми стадиями этих методик являются стереоспецифичные перегруппировки изомерных эпоксидов цис- и ш^анс-вербенолов, катализируемые кислотными глинами.

Изучение превращений хиральных диэпоксидов лимонена на сульфатированной окиси циркония с варьированием количества закрепленных сульфогрупп позволило впервые обнаружить, что природа и концентрация нанесенных кислотных центров определяет и строение, и стереохимию продуктов реакции.

Впервые показано, что кристаллические основные катализаторы (основный цеолит Сзр, импрегнированный оксидами цезия, основная глина гидротальцит) являются эффективными гетерогенными катализаторами реакций Михаэля и Кнёвенагеля а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с СН-кислотами, при этом в зависимости от структуры субстратов, могут протекать либо реакция Михаэля, либо реакция Кнёвенагеля, либо тандемные превращения. На примере реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом показана возможность регулирования регио- и энантиоселективности каталитического действия цеолита СбР путем модификации его оптически активными соединениями.

Разработана новая группа гомогенных ванадий-содержащих катализаторов: энантиоселективного окисления сульфидов, основанных на применении новых хиральных оснований Шиффа, получаемых из терпеноидов. Впервые разработан, метод получения оптически активного омепразола с использованием каталитических.количеств хирального металлсодержащего комплекса ацетилацетоната ванадила с синтезированными; нами лигандами, впервые обнаружено положительное влияние добавки диэтилизопропиламина на ход ванадий-катализируемого асимметрического сульфоксидирования. Показано,., что одновременное использование в катализируемом ионами титана асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов двух различных оптически активных лигандов«позволяет получить эзомепразол, действующее вещество современного противоязвенного препарата Нёксиум, с недостижимым ранее выходом; Впервые успешно осуществлен синтез оптически активных оксидов замещенного 1,2,3-бензотритиола, являющихся- аналогами варацинов В и С. В^ ходе выполнения этой; работы обнаружен новый беспрецедентно простой путь, синтеза замещенного аминобензопентатиепина:

Практическая: значимость выполненной работы заключается-; в разработке новых патентночистых методов получения оптически активного омепразола. (эзомепразола), а. также каталитического синтеза большого набора оптически активных соединений, существенная часть из которых может представлять интерес для» фармакологических исследований. В результате, биотестирования! части полученных веществ- на нейромедиаторную и, противовирусную активности выявлены соединения^ являющиеся? перспективными для разработки на их. основе новых противосудорожных и; противотревожных средств, а- также анти-ВИЧ препаратов. Следующие вещества; рекомендованы для углубленных фармакологических исследований: (17?,2/?,б^-З-метил-б-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол, этиловый эфир (15',25',37г,55)-2;:амино-2,6,6-триметил бици кл о [3.1.1] гептан-3 -карбоновой кислоты и 8-(трифторметил)бен-зо[£][1,2,3;4,5]пентатиепин-6-амин — в качестве противосудорожных средств, 8-(трифторметил)бензо[1][1,2,3,4,5]пентатиепин-б-амин - в. качестве анксиолитического средства, 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-(1,Г,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-дикарбонитрил и (-)-4-нитро-6-трифторметил-1,2,3-бензотритиол-1-оксид - в . качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека.

Автор выражает искреннюю благодарность всем, с кем бьшо связано появление настоящей диссертации: д.х.н; Салахутдинову Н.Ф., д.х.н. Бархашу В '.А., , академику РАН Толстикову Г.А., член-корр. РАН Толстикову А.Г. за-, плодотворные научные консультации и постоянный интерес к работе, к.х.н. Корчагиной Д.В1 за. установление строения полученных соединений с помощью ЯМР-спектроскопии, д.х.н. Гатилову Ю.В. за проведение рентгеноструктурного анализа и расчетов методами квантовой химии, Комаровой Н.И. за проведение анализов методом ВЭЖХ, д.б.н. Толстиковой Т.Г., Долгих М.П., Болкунову A.B. и д.м.н. Покровскому А.Г. за проведение фармакологических исследований, к.х.н. Кузнецовой Т.Г. и Токтареву A.B. за синтез катализаторов с заданными свойствами, к.х.н. Ильиной И.В., к.х.н. Хоменко Т.М., к.х.н. Саломатиной О.В., к.х.н. Яровой О.И., Татаровой JT.E., Суслову Е.В., Курбаковой С.Ю., Коневой Е.А. и Ардашову О.В. за активное участие в экспериментальной работе.

Работа была поддержана следующими грантами и программами: гранты Российского фонда фундаментальных исследований (№ 06-03-32052-а «Асимметрическое металлокомплексное окисление полифункциональных сульфидов как основа синтеза биологически активных хиральных сульфоксидов», № 08-03-13516-офиц «Создание новых низкодозных малотоксичных противоэпилептических агентов на основе растительных метаболитов»), грант Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых Российской Федерации (МК-771.2003.03, «Поиск селективных процессов получения новых полезных веществ из терпеноидов с использованием основных организованных сред»), грант Фонда содействия отечественной науке по конкурсу «Молодые кандидаты наук», грант по конкурсу проектов молодых ученых ННЦ, посвященному 45-летию СО РАН (тема «Исследование внутри- и межмолекулярных реакций природных соединений - терпенов и их аналогов в различных гомогенных и гетерогенных кислотных и основных средах - механизмы, синтетические возможности»), программа фундаментальных исследований Президиума РАН «Происхождение и эволюция биосферы» (тема «Появление и передача хиральности в каталитическом синтезе органических молекул как важный этап возникновения жизни на земле»), федеральная целевая научно-техническая программа «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2006 годы (ИН-12.6/004, «Разработка металлокомплексных наноразмерных гомогенных катализаторов для тонкого органического синтеза»).

Полученные результаты многократно представлялись на российских и международных научных конференциях и симпозиумах, опубликованы в ведущих российских и международных журналах, монографиях, на часть практически важных результатов получены положительные решения о выдаче патентов.

7. ВЫВОДЫ

1. Сформулировано и реализовано новое направление каталитического синтеза, основанное на исследовании ранее неизвестных реакций хиральных терпеноидов, протекающих под действием кислотных кристаллических катализаторов и приводящих к образованию широкого спектра оптически активных кислородсодержащих гетероциклических соединений разнообразных структурных типов.

2. Установлено, что новые каталитические реакции по степени влияния на них структурных факторов, присущих субстратам и катализаторам, могут быть отнесены к процессам, подобным биомиметическим.

3. Впервые показано, что в реакциях, катализируемых твердыми суперкислотами, природа и концентрация нанесенных кислотных центров, воздействуя на процесс возникновения катионных центров, определяет строение и стереохимию продуктов реакции. Найденная закономерность продемонстрирована на превращениях диэпоксидов лимонена на сульфатированной окиси циркония.

4. Разработан и успешно осуществлен стереоспецифичный синтез четырех пространственных изомеров и-мента-1,8-диен-5,6-диола, обладающего высокой противосудорожной активностью. Ключевыми стадиями этих методик являются стереоспецифичные кислотно-катализируемые перегруппировки соответствующих эпоксидов вербенолов.

5. Впервые показано, что основный цеолит Сэр и основная глина гидротальцит открывают новую группу гетерогенных катализаторов реакций а,р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с СН-кислотами. Установлено влияние структурных факторов реагентов на тип протекающих реакций (присоединение по Михаэлю, конденсации Кнёвенагеля, тандемные превращения).

6. На примере реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом показана возможность регулирования регио- и энантиоселективности каталитического действия цеолита СбР путем модификации его оптически активными соединениями.

7. На основе новых хиральных оснований Шиффа, полученных из терпеноидов, разработана группа не известных ранее гомогенных ванадий-содержащих катализаторов энантиоселективного окисления сульфидов.

8. Разработан патентночистый метод получения оптически активного омепразола с использованием каталитических количеств комплекса ацетилацетоната ванадила с новыми хиральными основаниями Шиффа; обнаружено положительное влияние добавки диэтилизопропиламина на ход ванадий-катализируемого асимметрического сульфоксидирования. Показано, что использование в асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов одновременно двух различных оптически активных лигандов позволяет получить эзомепразол с недостижимым ранее выходом.

9. Впервые успешно осуществлен каталитический синтез оптически активных сульфоксидов замещенного 1,2,3-бензотритиола как аналогов природного варацина С, обладающего выдающейся противоопухолевой активностью. Обнаружен новый простой метод синтеза замещенного аминобензопентатиепина. Полученные бензополисульфиды представляют интерес для фармакологических исследований.

10. В результате биотестирования на противовирусную активность и воздействие на нейромедиаторные системы выявлены соединения, являющиеся перспективными для разработки новых противосудорожных и противотревожных средств, а также анти-ВИЧ препаратов. Совокупность выявленных свойств позволяет рекомендовать для дальнейших фармакологических исследований следующие вещества: (17?,2Я,65)-3 -метил-6-(проп-1 -ен-2-ил)циклогекс-3 -ен-1,2-диол, этиловый эфир (^Д^З^^^^-амино^^^-триметилбициклорЛ.^гептан-З-карбоновой кислоты и 8-(трифторметил)бензо[Щ1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амии - в качестве противосудорожных средств, 8-(трифторметил)бензо|Т][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амин — в качестве анксиолитического средства, 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-(1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-дикарбонитрил и (-)-4-нитро-6-трифторметил-1,2,3-бензотритиол-1-оксид — в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека.

1.Newman, D.J. Natural Products as Leads to Potential Drugs: An Old Process or the New Hope for Drug Discovery? // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - P. 2589-2599.

2. Кубиньи, Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Рос. Хим. Ж. 2006. - Т. L. - № 2. - С. 5-17.

3. Волчо, К.П., Татарова, Л.Е., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Аульченко, И.С., Ионе, К.Г., Бархаш, В.А. Циклоприсоединение карбонильных соединений к олефинам на алюмосиликатных катализаторах // ЖОрХ. 1994. - Т. 30. - Вып. 5. - С. 641-653.

4. Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Татарова, Л.Е., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Необычная реакция циклоприсоединения альдегидов к мирцену и дипентену на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - Вып. 3. - С. 646-647.

5. Фоменко, В.В., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие (+)-а-фенхена и (-)-камфена с ацетоном и бензальдегидом на цеолите-Нр // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - Вып. 3. - С. 392-395.

6. Ильина, И.В., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие /я/?£гнс-4-гидроксиметил-2-карена с алифатическими альдегидами на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - № 5. - С. 699-709.

7. Волчо, К.П., Татарова, Л.Е., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие цис- и транс-эпоксидов карена и лимонена с альдегидами на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 2000. - Т. 36. - Вып. 1. - С. 41-48.

8. Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Гатилов, Ю.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с альдегидами на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 1997. - Т. 33. - Вып. 5. - С. 666-677.

9. McCabe, R.W. Clay Chemistry // Inorganic Materials / Eds. D.W.Bruce, D.O'Hare. -Weinheim: Wiley&Sons Ltd, 1992, P. 295-351.

10. Campanati, M., Vaccari, A. Acidic Clays. // Fine chemicals through heterogeneous catalysis / Eds. R.A. Sheldon, H.van Bekkum. Weinheim: Wiley-VCH, 2001, - P. 61-79.

11. Gil, A., Gandia, L.M. Recent Advances in the Synthesis and Catalytic Applications of Pillared Clays // Catal. Rev. Sci. Eng. - 2000. - V. 42. - P. 145-212.

12. Busca, G. Acid Catalysts in Industrial Hydrocarbon Chemistry // Chem. Rev. 2007. - V. 107. -P. 5366-5410.

13. De Stefanis, A., Tomlinson, A.A.G. Towards designing pillared clays for catalysis // Catal. Today. 2006. - V. 114. - P. 126-141.

14. Ravichandran, J., Sivasankar, B. Properties and catalytic activity of acid modified montmorillonite and vermiculite // Clays and Clay Miner. 1997. - V. 45. -N 6. - P. 854-858.

15. Fraile, J.M., Garcia, J.I., Gracia, D., Mayoral, J.A., Tarnai, Т., Figueras, F. Contribution of different mechanisms and different active sites to the clay-catalyzed Diels-Alder reactions // J. Mol. Catal. A: Chem. 1997. -V. 121. -N 1. - P. 97-102.

16. Solladie-Cavallo, A., Balaz, M., Salisova, M., Welter, R. New 1,3-Oxathianes Derived from Myrtenal: Synthesis and Reactivity // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - N 17. - P. 6619-6626.

17. Erman, W.F. Chemistry of the monoterpenes. -N.-Y.: Marcel Dekker Inc, 1985. Part B. - P. 965-982.о

18. Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Реакционная способность терпенов и их аналогов в организованной среде // Успехи Химии. 1997. — V. 66. — N 4. - Р. 376-400.

19. Pat. 2821547 US. Pyrolysis of myrtenyl compounds to monocyclics and acyclics / Klein E.A.; Glidden Company (USA) 28.01.1958, USA. - 8 pp. (Chem. Abstr. - 1958: 16412).

20. Allison, D., Borden, J.H, Mcintosh, R.L., De Groot, P., Gries, R. Kairomonal response by four Monochamus species (Coleoptera: Cerambycidae) to bark beetle pheromones // J. Chem. Ecol. — 2001. V. 27. - N 4. - P. 633-646.

21. Pat. 6649658 US. (-)-Verbenone Derivatives / Corvi Mora P., Ranice A.; Euphar Group SRL (Italy) 18.10.2003, USA. - 9 pp. (Chem. Abstr. - 2005:319778).

22. Felix, D., Wintner, C., Eschenmoser, A. Fragmentation of a,P-epoxyketones to acetylenic aldehydes and ketones: preparation of 2,3-epoxycyclohexanone and its fragmentation to 5-hexynal // Org. Synth. 1963. - Coll. Vol. 6. - P. 679-672.

23. Ильина, И.В., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Превращения эпоксида (-)-миртеналя на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 2007. - V. 43. -N 1.-Р. 56-59.

24. Garg, S.C., Siddiqui, N. Antifungal activity of some essential oil isolates // Pharmazie. 1992. -V. 47.-N 6.-P. 467-468.

25. Motherwell, W.B., Bingham, M.J., Pothier, J., Six, Y. A study of some moleculary imprinted polymers as protic catalysts for the isomerisation of a-pinene oxide to trans-carveol // Tetrahedron. 2004. - V. - 60. -N 14.- P. 3231-3241.

26. Половинка, М.П., Корчагина, Д.В., Гатилов, Ю.В., Выглазов, О.Г., Бархаш, В.А. Перегруппировки 2,3-эпокеи-цие-пинана в кислых средах // ЖОрХ. 1999. - V. 35. — N 9. -Р. 1324-1329.

27. Creary, X., Wang, Y.-X. Solvolytic kinetic studies by fluorine-19 NMR // J. Org. Chem. -1992.-V. 57.-N 17.-P. 4761-4765.

28. Klein, Е., Ohloff, G. Der stereochemische verlauf der alkalischen epoxydation von a,ß-ungesattigten carbonylverbindungen der cyclischen monoterpenreihe // Tetrahedron. 1963. - V. 19-N6.-P. 1091-1099.

29. Bessiere-Chretien, Y., Montheard, J.P., El Gaied, M.M., Bras, J.P. Epoxyverbanone // C. R. Acad. Sei. Ser C. 1971. - V. 273. -N 3. - P. 272-275.

30. Il'ina, I.V., Volcho, K.P., Korchagina, D.Y., Barkhash, V.A., Salakhutdinov. N.F. Synthesis of Optically Active, Cyclic ct-Hydroxy Ketones and 1,2-Diketones from Verbenone Epoxide // Helv. Chim. Acta. 2006. - V. 89. - N 3. - P. 507-514.

31. Allen, M., Lamb, N., Money, Т., Salisbury, P. Synthesis and biological activity of monoterpenoid analogs of cis-sativenediol and helminthosporal // J. Chem. Soc., Chem Commun. 1979. - N 3. — P. 112-114.

32. Hartshorn, M.P., Wallis, A.F.F. Some Additional Reactions of ß-Pinene Derivatives // J. Chem. Soc. (B). 1964. -N 12. - P. 5254-5260.

33. Schmidt, H., Muhlstadt, M., Son, P. Wagner-Meerwein-Umlagerung bei der Hydratisierung und Hydrohalogenierung des trans-Pinocarveols // Chem. Ber. 1966. - Jg. 99. - N 9. - S. 27362744.

34. Lopez, L., Meie, G., Fiandanese, V., Cardllicchio, C., Nacci, A. Aminium Salt Catalyzed Rearrangement of a-Pinene and ß-Ionone Oxides // Tetrahedron. 1994. - V. 50. - N 30. - P. 9097-9106.

35. Semmler, F.W., Bartelt, K. Myrtenol, a Primary Alcohol, С^НнО, from the Ethereal Oil of Myrtus Communis L // Chem. Ber. 1907. - Jg. 40. - B. 2. - S. 1363-1377.

36. Нав, И.Р. Успехи синтеза душистых веществ на основе пиненов // Успехи химии — 1968. -Т. 37.-№10.-С. 1815-1834.

37. Pat. 2818435 USA. Monocyclic Terpene Alcohols From Verbenol And the Process of Their Oxidation / Bain J.P, Klein E.A., Hant H.G., Booth A.B.; Glidden Company (USA) -31.12.1957, USA. 5 pp. (Chem. Abstr. - 1958:35489).

38. Il'ina, I.V., Volcho, K.P., Korchagina, D.V., Barkhash, V.A. Salakhutdinov, N.F. Reactions of Allyl Alcohols of the Pinane Series and of Their Epoxides in the Presence of Montmorillonite Clay. Helv. Chim. Acta. 2007. - V. 90. - N 2. - P. 353 368.

39. Dupuy, C., Luche, J.L. New developments in the Wharton transposition // Tetrahedron. -1989. V. 45. - N 11. - P. 3437-3444.

40. Carman, R.M., Garner, A.C. 7,9-Dihydroxy-l,3-cineole and 2.alpha.,7-dihydroxy-l,8-cineole: two new possum urinary metabolites // Aust. J. Chem. 1996. - V. 49. - N 7. - P. 741-749.

41. Hill, R.K., Morgan, J.W., Setty, R.V., Synerholm, M.E. Stereochemistry of the thermal addition of р-pinene to maleic anhydride // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - N 13. - P. 4201-4206.

42. Patent 2427345 US. Compounds of the Nopinane Series and Method of Making / Bain, J.P.; Glidden Co. 16.09.1947, USA - 3 pp. (Chem. Abstr. - 1949:8483).

43. Yadav, M.K., Jasra, R.V. Synthesis of nopol from р-pinene using ZnCh imprignated Indian Montmorillonite // Catalysis Communications. 2006. - V. 7. - N 11. - P. 889-895.

44. Chapuis, C., Brauchli, R. Preparation of Campholenal Analogues: Chirons for the Lipohilic Moiety of Sandalwood-Like Odorant Alcohols // Helv. Chim. Acta. 1992. - V. 75. - N 5. - P. 1527-1546.

45. Amri, H., El Gaied, M.M., M'Hirsi M. Reaction of trimethylamine dihydrofluoride with simple epoxides and a-functional derivatives of a bicyclo3.1.1.heptane monoterpene // J. Soc. Chim. Tunis.- 1983.-N 10.-P. 25-32.

46. Srinivasan, V., Warnhoff, E.W. Base-catalyzed intramolecular displacements on certain 1,2-epoxides // Can. J. Chem. 1976 - V. 54. -N 9. - P. 1372-1382.

47. Pellegata, R., Ventura, P., Villa, M., Palmisano, G., Lesma, G. An improved procedure for the synthesis of oleuropeic acid // Synth. Commun. 1985. - V. 15. - N 2. - P. 165-170.

48. Uzarewicz, A., Segiet-Kujawa, E. Action of borane on (+)-2a,3a-epoxypinan-4-one // Polish J. Org. Chem. 1978. - V. 52 - N 1. - P. 63-70.

49. Ильина, И.В., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Превращения эпоксида нопола на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. — 2004. Т. 40. - Вып. 10.-С. 1483-1487.

50. Bost, J.J., Kepner, R.E., Webb, A.D. Effect of structural changes on adsorption of certain alcohol 3,5-dinitrobenzoates on silicic acid // J. Org. Chem. 1957. -V. 22. -N 1. - P. 51-55.

51. Adachi, K. New synthesis of eudalene // Nippon Kagaku Zasshi. 1971. - V. 92. - N 7. - P. 654-656.

52. Ратнер, B.B., Исаева, З.Г., Повадырева, И.П., Горячкина, Н.Ф., Ефремов, Ю.Я., Арбузов, Б.А. Окисление 2-карена ацетатом таллия III // Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим. 1983. -№8.-С. 1824-1828.

53. Заявка на получение патента. Per. № 2007129294 от 30.07.2007. Противосудорожное средство. / Ильина, И.В., Болкунов, А.В., Долгих, М.П., Волчо, К.П., Толстикова, Т.Г., Салахутдинов, Н.Ф.; НИОХ СО РАН, РФ.

54. Ardashov, O.V., Il'ina, I.V., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Unusual a-hydroxyaldehyde with a cyclopentane framework from verbenol epoxide // Mendeleev Commun. 2007.-V. 17. -N 5. -P. 303-305.

55. Erman, W.F. Chemistry of the monoterpenes, Part A, New York: Marcel Dekker Inc., 1985. — P. 213.

56. Bessiere-Chrentien, Y., Bras, J.-P. Isomerisation d'epoxydes en serie bicyclo3.1.1.heptanique // Compt. Rend. Acad. Sc., C: Sc. Chim., 1970, 271, 200-203.

57. Касьян, Л.И., Тарабара, JI.H., Касьян, A.O. Превращения оксиранов в присутствии иных кислород-содержащих гетероциклических систем // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - Р. 1279-1432.

58. Cooper, М.А., Salmon, J.R., Whittaker, D., Scheidegger, U. Stereochemistry of the verbenols //J. Chem. Soc. (B).- 1967.-P. 1259-1261.

59. Ariens, E.J. Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical-pharmacology // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984. - V. 26. -N 6. - P. 663-668.

60. Sivik, M.R., Stanton, K.J., Paquette, L.A. (lR,5R)-(+)-Verbenone of high optical purity. // Org. Synth. 1996. - Y. 73. - P. 57-61.

61. Chuah, G. K., Liu, S. H., Jaenicke, S., Harrison, L. Cyclization of Citronellal to Isopulegol Catalyzed by Hydrous Zirconia and Other Solid Acids // J. Catal. 2001. - V. 200. - N 2. - P. 352-9.

62. Ardizzone, S., Bianchi, C. L., Cappelletti, G., Porta, F. Liquid-phase catalytic activity of sulfated zirconia from sol-gel precursors: the role of the surface features // J. Catal. — 2004. — V. 227,-N2.-P. 470-8.

63. Мухамедова, Jl.A., Насыбуллина, Ф.Г., Кудрявцева, М.И. Взаимодействие диокиси р-ментадиеиа с хлористым водородом // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1979. - N 4. - С. 847851.

64. Саломатина, О.В., Яровая, О.И., Корчагина, Д.В., Гатилов, Ю.В., Половинка, М.П., Бархаш, В.А. Превращения диэпоксипроизводных лимонена в условиях гомогенного и гетерогенного кислотного катализа // ЖОрХ. 2006. - Т.42. - № 9 - С. 1333-1340.

65. Salomatina, O.V., Yarovaya, O.I., Korchagina, D.V., Polovinka, M.P., Barkhash, V.A. Solid acid-catalysed isomerisation of R-(+)-limonene diepoxide // Mendeleev Commun. 2005. - P. 59-61.

66. Noma, Y., Nishimura, H. Bottrospicatols, novel monoterpenes produced on conversion of (-)-and (+)-cis-Carveol by Streptomyces // Agric. Biol. Chem. 1987 - V. 51. -N 7. - P. 1845-49.

67. Maatooq, G.T., Gohar, A.A., Hoffmann, J.J. New terpenoids from Haplopappus multifolius // Pharmazie. 2002 - V.57. - N 4. - P. 282-285.

68. Hatakeyama, S., Kawamura, M., Shimanuki, E., Takano, S. Enantiospecific syntheses of paeonilactone A, paeonilactone B, 7S-paeonimetabolin-I, and 7R-paeonimetabolin-I from R-(-)-carvone // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. -N 3. - P. 333-336.

69. Jung, K.T., Bell, A.T. The effects of synthesis and pretreatment conditions on the bulk structure and surface properties of zirconia // J. Mol. Catal. A: Chem. 2000. - V. 163. N 1. - P. 27-42.

70. Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие терпеноидов пинанового ряда с альдегидами на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 1999. -Т. 35. -№ 3. - С. 491-492.•7П

71. Freese, U., Heinrich, F., Roessner, F. Acylation of aromatic compounds on H-Beta zeolites // Catal. Today. 1999. - Vol. 49. - P. 237-244.

72. Smith, K., Zhenhua, Z., Hodgson, P.K.G. Synthesis of aromatic ketones by acylation of aryl ethers with carboxylic anhydrides in the presence of zeolite H-p (H-BEA) in the absence of solvent//J. Mol. Cat. A: Chem. 1998. - V. 134.-P. 121-128.ол

73. Smith, K., Zhenhua, Z., Delaude, L., Hiodgson, P.K.G. Zeolite-catalysed acetylation of alkenes with acetic anhydride // Stud. Surf. Sci. Catal. 1997. - V. 108. - P. 99-106.1. О I

74. Dalavoy, V.S., Deodhar, V.D., Nayak, U.R. Kondakof acylation of longifolene camphene a comparative-study using boron-trifluoride etherate stannic chloride as catalysts // Indian J. Chem. - 1982. - V. 21B. - P. 907-910.

75. Волчо, К.П., Татарова, JI.E., Суслов, E.B., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпенов и их производных с ацилирующими агентами на алюмосиликатных катализаторах // ЖОрХ. 2001. - Т. 37. - Вып. 10. - С. 1488-1499.

76. Титова, Т.Ф., Фоменко, В.В., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Ионе, К.Г., Бархаш, В.А. Алкилирование бензола и некоторых его производных камфеном на широкопористом цеолите // ЖОрХ. 1997. - Т. 33. -№ 5. - С. 731-741.1. ОД t

77. Haseltine, R., Huang, E., Rangunayakulu, K., Sorensen, T.S. Observable thirtyfold degenerate camphenehydrocation stereospecific exo-3,2-methyl shift and endo-6,2(exo 6,l)-hydride shift // Canad. J. Chem. - 1975. -V. 53. -N 7. - P. 1056-1066.

78. Erman, W.F. // Chemistry of the Monoterpens. N.Y., 1985. Pt B. - P. 958.

79. Ткачев, A.B. Химия кариофиллена и родственных соединений // Химия природных соединений. 1987. - Т. 4. - С. 475-499.

80. Lander, N., Mechoulam, R. Formation of ortho-Menthenes by Acid-catalysed Ring Opening of Pin-2-ene Derivatives // J. Chem. Soc. PT.I. 1976. - N 5. - P. 484-488.

81. Royals, E.E., Leffingwell, J.C. a-Pinene Oxide Reactions with Acetic Acid Sodium Acetate // J. Org. Chem. - 1964. - V. 29. - N 7. - P. 2098-2099.

82. Арбузов, Б.А., Исаева, З.Г. Об изомеризации бициклических терпеновых окисей в реакции с уксусным ангидридом // Ж. Общ. Хим. 1954. - Т. 24. - № 7. - С. 1250-1259.

83. Татарова, JI.E., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Реакции эпоксидов некоторых монотерпенов с уксусным ангидридом на алюмосиликатных катализаторах // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - Вып. 8. - С. 1147-1153.

84. Ильина, И.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Кислотно-катализируемые превращения терпеноидов пинанового ряда новые возможности // ЖОрХ. - 2008. — Т. 44. - N 1. -Р. 11-31.

85. Patent 137738 IN. A process for the preparation of cycloaliphatic monoterpenic alcohol / Walling, C; Willis, C; Lever Hindustan LTD. 13.09.1975, India. (Chem. Abstr. - 1980: 181428).

86. Patent 5994598 US. Method of preparing perillyl alcohol and perillyl acetate / Chastain, D.E., Mody, N., Majetich G.; Chastain, D.E. 30.11.1999, USA - 13 pp. (Chem. Abstr. - 1999: 3478).

87. Yokoi, K., Matsubara, Y. Studies on novel terpenoid .1. Novel monoterpene alcohols derived from the oxidation of 2(10)-pinene with lead-tetraacetate // Nippon Kagaku Kaishi. 1979. - N 5.-P. 641-645.

88. Gora, J., Smigielski, K., Kula, J. Electrochemical Synthesis Of Sobrerol O-Derivatives // Synthesis. 1989. - N 10. - P. 759-761.

89. Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Двойная гетероциклизация при взаимодействии несопряженных диенов с салициловым альдегидом на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 1995. - Т. 31. - Вып. 9. - С. 1089.

90. Веселовский, В.В., Гыбин, А.С., Лозанова, А.В., Моисеенков, A.M., Смит, В.А. Эффективное проведение 4+2. циклоприсоединения в условиях адсорбции на хроматографических сорбентах // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990. - Вып. 1. - С. 107-113.

91. Veselovsky, Y.V., Gybin, A.S., Lozanova, A.Y., Moiseenkov, A.M., Smit, W.A. Dramatic acceleration of the Diels-Alder reaction by adsorption on chromatography adsorbents // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - N 2. - P 175-178.

92. Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Новый способ увеличения скорости катализируемых глинами реакций // ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - Вып. 10. - С. 1583-1584.

93. Royals, Е.Е. Synthesis of Terpinyl Ethers from d-Limonene // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V. 71.-P. 2568-2571.

94. Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие терпенов пинанового ряда и их эпоксидов с альдегидами на глине асканит-бентонит // ЖОрХ. 2000. - Т. 36. - № 10. - С. 1483-1492.

95. IFina, I.V., Suslov, E.V., Khomenko, Т.М., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Natural montmorillonite clay as prebiotic catalyst // Paleontol. J. In press.

96. Шульц, Э.Э., Ралдугин, B.A., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. Растительные метаболиты флоры Сибири. Химические превращения и возможности практического использования // Успехи химии. 2007. - V. 76. - V. 7. — Р. 707-723.

97. Volcho, К.Р., Salakhutdinov, N.F. Transformations of Terpenoids on Acidic Clays // Mini Rev. Org. Chem. In press.

98. Sheldon, R.A., Downing, R.S. Heterogeneous catalytic transformations for environmentally friendly production // Appl. Catal. A: Gen. 1999. - V. 189. -N 2. - P.163-183.

99. Corma, A., Ibora, S. Zeolites and related materials in Knoevenagel condensations and Michael additions // Fine Chemicals through Heterogeneous Catalysis / R.A. Sheldon, H. Bekkum. -Weinheim: Wiley-VCH, 2001. P. 309-326.

100. Weitkamp, J., Hunger, M., Rymsa, U. Base catalysis on microporous and mesoporous materials: recent progress and perspectives // Micropor. Mesopor. Mater. 2001. - V. 48. - P. 255-270.

101. Hattori, H. Heterogeneous Basic Catalysis // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - P. 537-550.

102. Trong On, D., Desplantier-Giscard, D., Danumah, C., Kaliaguine, S. Perspectives in catalytic applications of mesostructured materials // Appl. Catal. A: Gen. 2003. - V. 253. - N 2. - P. 545-602.

103. Yagi, F., Tshji, H., Hattori, H. IR and TPD (temperature-programmed desorption) studies of carbon dioxide on basic site active for 1-butene isomerization on alkali-added zeolite X // Micropor. Mater. 1997. - V. 9. - N 5-6. - P. 237-245.

104. Huang, M., Adnot, A., Kaliaguine, S. Cation-framework interaction in alkali-cation-exchanged zeolites: an XPS study // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114. - N 25. - P. 1000510010.

105. Doskocil, E.J., Nordawekar, S.V., Kaya, B.G., Davis, R.J. UV-Vis spectroscopy of iodine adsorbed on alkali-metal-modified zeolite catalysts for addition of carbon dioxide to ethylene oxide // J. Phys. Chem. B. 1999. - V. 103. - N 30. - P. 6277-6282.

106. Bordawekar, S.V., Davis, R.J. Probing the basic character of alkali-modified zeolites by C02 adsorption microcalorimetry, butene isomerization, and toluene alkylation with ethylene // J. Catal. 2000. - V. 189 - N 1. - P. 79-90.

107. Rodriguez, I., Cambon, H., Brunei, D., Lasperas, M. Activity in the Knoevenagel condensation of encapsulated basic cesium species in faujasite CsNaX or CsNaY // J. Mol. Catal. A: Chem.-1998.-V. 130.-N 1-2.-P. 195-202.

108. Meyer, U., Hoelderich, W.F. Application of basic zeolites in the decomposition reaction of 2-methyl-3-butyn-2-ol and the isomerization of 3-carene // J. Mol. Catal. A: Chem. 1999. - V. 142.-N 2.-P. 213-222.

109. Meyer, U., Gorzawski, H., Holderich, W.F. Michael addition of ethyl acrylate and acetone over solid bases // Catal. Lett. 1999. - Y. 59. -N 2-4. - P. 201-206.

110. Baba, T., Kim, G.J., Ono, Y. Catalytic properties of low-valent lanthanide species introduced into Y-zeolite // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1992. - V. 88. - N 6. - P. 891-899.

111. Baba, T., Hikita, S., Koide, R., Ono, Y. Physico-chemical and catalytic properties of ytterbium introduced into Y-zeolite // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1993. - V. 89. - V 16. - P. 3177-3180.

112. Corma, A., Iborra, S., Rodriguez, I., Sanchez, F. Immobilized proton sponge on inorganic carriers the synergic effect of the support on catalytic activity // J. Catal. 2002. - V. 211. - N 1. -P. 208-215.1T) •

113. Jones, G. The Knoevenagel condensation // Organic Reactions / N.- Y.: John and Sons, 1967. -V. 15.-P. 204-599.

114. Вацуро, K.B., Мищенко, Г.Л. Именные реакции в органической химии. Москва: Химия, 1976.-С. 215-216.

115. Fildes, D., Caignaert, V., Villemin, D., Jaffres, P.A. Potassium exchanged zirconium hydrogen phosphate Zr(03P0K)2: a heterogeneous basic catalyst for Knoevenagel reaction without solvent // Green Chem. 2001. - V. 3. - N 1. - P. 52-56.

116. Bigi, F., Chesini, L., Maggi, R., Sartori, G. Montmorillonite KSF as an inorganic, water stable, and reusable catalyst for the Knoevenagel synthesis of coumarin-3-carboxylic acids // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. -N 3. - P. 1033-1035.

117. Li, J.-T., Xing, C.-Y., Li, T.-S. An efficient and environmentally friendly method for synthesis of arylmethylenemalononitrile catalyzed by Montmorillonite K10-ZnCl2 under ultrasound // J. Chem. Tech. Biotech. 2004. - V. 79. - N 11. - P. 1275-1278.

118. Heravi, M.M., Tajbakhsh, M., Mohajerani, B., Ghassemzadeh, M. An efficient Knoevenagel condensation using HZSM-5 zeolite as a catalyst // Indian J. Chem. Sect. B. 1999. - V. 38. - N 7.-P. 857-858.

119. Joshi, U.D., Joshi, P.N., Tamhankar, S.S., Josh, V.V., Rode, C.V., Shiralkar, V.P. Effect of nonframework cations and crystallinity on the basicity of NaX zeolites // Appl. Catal. A: Gen. -2003.-V. 239. P. 209-220.

120. Linares, C.F., Goldwasser, M.R., Machado, F.J., Rivera, A., Rodriguez-Fuentes, G., Barrault, J. Advantages of base exchanged natural clinoptilolite as a catalyst for the Knoevenagel reaction // Micropor. Mesopor. Mater. 2000. - V. 41. - P. 69-77.

121. Corma, A., Martin-Aranda, R.M., Sanchez, F. Zeolites as base catalysts: Condensation of benzaldehyde derivatives with activated methylenic compounds on Germanium-substituted faujasite // J. Catal. 1990. - V. 126. -N 1. - P. 192-198.

122. Martins, L., Boldo, R.T., Cardoso, D. Ion exchange and catalytic properties of methylammonium FAU zeolite // Micropor. Mesopor. Mater. 2007. - V. 98. - N 1-3. - P. 166173.

123. Martins, L., Vieira, K.M., Rios, L.M., Cardoso, D. Basic catalyzed Knoevenagel condensation by FAU zeolites exchanged with alkylammonium cations // Catal. Today. 2008. - V. 133-135. -P. 706-710.

124. Ernst, S., Hartmann, M., Sauerbeck, S., Bongers, T. A novel family of solid basic catalysts obtained by nitridation of crystalline microporous aluminosilicates and aluminophosphates // Appl. Catal. A: Gen. 2000. - V. 200.-N 1-2. - P. 117-123.

125. Narasimharao, K., Hartmann, M., Thiel, H.H., Ernst, S. Novel solid basic catalysts by nitridation of zeolite beta at low temperature // Micropor. Mesopor. Mater. 2006. - V. 90. - N 1-3.-P. 377-383.

126. Corma, A., Martin-Aranda, R.M. Application of solid base catalysts in the preparation of prepolymers by condensation of ketones and malononitrile // Appl. Catal. A: Gen. 1993. - V. 105.-N 2.-P. 271-279.

127. Kloetstra, K.R., Van Laren, M., Van Bekkum, H. Binary caesium-lanthanum oxide supported on MCM-41: A new stable heterogeneous basic catalyst // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1997. -V. 93.-P. 1211-1220.

128. Martins, L., Bonagamba, T.J., de Azevedo, E.R., Bargiela, P., Cardoso D. Surfactant containing Si-MCM-41: An efficient basic catalyst for the Knoevenagel condensation // Appl. Catal. A: Gen. 2006. - V. 312. - P. 77-85.

129. Inaki, Y., Kajita, Y., Yoshida, H., Ito, K., Hattori, T. New basic mesoporous silica catalyst obtained by ammonia grafting // Chem. Commun. 2001. -N 22. - P. 2358-2359.

130. Kubota, Y., Sugi, Y., Tatsumi, T. Organic-Inorganic Hybrid Catalysts Based on Ordered Porous Structures for Carbon-Carbon Bond Forming Reactions // Catal. Surv. Asia. 2007. — Y. 11.-P. 158-170.

131. Das, D.D., Sayari, A. Amine grafted pore-expanded MCM-41 as base catalysts // Zeolites to Porous MOF Materials the 40th Anniversary of International Zeolite Conference / Eds. R. Xu, Z. Gao, J. Chen, W. Yan. - Elsevier B.V., 2007. - P. 1197- 1204.

132. Smith, M.B., March, J. Advanced Organic Chemistry, 5th ed. New York: Wiley Interscicnce, 2001.-P. 1022-1024.

133. Bergman, E. D., Ginsburg, D., Pappo, R. Michael reaction// Organic reactions /-New York: John Wiley and Sons Inz., 1959. V. 10. - P. 179-555.

134. McMurry, J.E., Melton, J. New method for the conversion of nitro groups into carbonyls // J. Org. Chem. 1973. -V. 38. - P. 4367-4372.

135. Choudary, B.M., Kantam, M.L., Reddy, C.R.V., Rao, K.K., Figueras, F. The first example of Michael addition catalysed by modified Mg-Al hydrotalcite // J. Mol. Catal. A: Chem. 1999. -V. 146.-N 1-2.-P. 279-284.

136. Soriente, A., Arienzo, R., De Rosa, M., Palombi, L., Spinella, A., Scettri, A. K10 montmorillonite catalysis // Green Chem. 1999. - V. 1. - N 3. - P. 157-162.

137. Christoffers, J. Iron(III) catalysis of the Michael reaction of 1,3-dicarbonyl compounds and enones // Chem. Commun. 1997. - V. 10. - P. 943-945.

138. Sreekumar, R., Rugmini, P., Padmakumar, R. Zeolite mediated Michael addition of 1,3-dicarbonyl compounds and thiols // Tetrahedron Lett. 1997. -V. 38. -N 37. - P. 6557-6560.

139. Itoh, K., Oderaotoshi, Y., Kanemasa, S. Enantioselective Michael addition reactions of malononitrile catalyzed by chiral Lewis acid and achiral amine catalysts // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - N 6. - P. 635-639.

140. Ma, D., Cheng, K. Enantioselective synthesis of functionalized a-amino acids via a chiral guanidine catalyzed Michael addition reaction // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - N 4.-P. 713-719.

141. Breysse, E., Fajula, F., Finiels, A., Fremy, G., Tichit, D., Moreau, C. Addition of hydrogen sulfide to methyl acrylate over solid basic catalysts // J. Catal. 2005. - V. 233. - N 2. - P. 288296.

142. Kloetstra, K.R., van Bekkum, H. Solid mesoporous base catalysts comprising of MCM-41 supported intraporous cesium oxide // Stud. Surf. Sci. Catal. 1997. - V. 105. - Part. l.-P. 431-438.

143. Newsam, J.M., Treacy, M.M.J., Koetsier, W.T., de Gruyter, C.B. Structural characterization of zeolite beta // Proc. R. Soc. Lond. A. 1988. - V. 420. - P. 375.

144. Brindley, G.W. Quantitative X-ray mineral analysis of clays, Chapter 7 // Crystal Structures of Clay Minerals and Their X-ray Identification / Eds. G.W. Brindley, G. Brown. London: Mineralogical Society, 1980. - P. 412.

145. Krawietz, T.R., Murray, D.K., Haw, J.F. Alkali metal oxides, peroxides, and superoxides: A multinuclear MAS NMR study // J. Phys. Chem. A. 1998. - V. 102. - P. 8779-8785.

146. Kim, J.C., Li, H.-X., Chen, C.-Y., Davis, M.E. Base catalysis by intrazeolitic cesium oxides // Micropor. Mat. 1994. - V. 2. - P. 413-423.

147. Hunger, M., Schenk, U., Weitkamp, J. Mechanistic studies of the side-chain alkylation of toluene with methanol on basic zeolites Y by multi-nuclear NMR spectroscopy // J. Mol. Catal. A: Chem.- 1998.-V. 134.-P. 97-109.

148. Wong, A., Sham, S., Wang, S., Wu, G. A solid-state Cs-133 nuclear magnetic resonance and X-ray crystallographic study of cesium complexes with macrocyclic ligands // Can. J. Chem. — 2000.-V. 78.-P. 975-985.

149. Cativiela, C., Figueras, F., Fraile, J.M., Garcia, J.I., Mayoral, J.A. Hydrotalcite-promoted epoxidation of electron-deficient alkenes with hydrogen-peroxide // Tetrahedron Lett. 1995. -V. 36.-P. 4125-4128.

150. Figueras, F., Tichit, D., Naciri, M.B., Ruiz, R. Catalysis of organic reactions / Ed F.E. Herkes. -N-Y.: Marcel Dekker, 1998. P. 37.

151. Kantam, M.L., Choudari, B.M., Reddy, C.V., Rao, K.K., Figueras, F. Aldol and Knoevenagel condensations catalysed by modified Mg-Al hydrotalcite: a solid base as catalyst useful in synthetic organic chemistry // Chem. Commun. 1998. - Y. 1033-1034.

152. Хоменко, T.M., Волчо, К.П., Токтарев, A.B., Ечевский, Г.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с малононитрилом в присутствии гидротальцита // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - Вып. 6. - С. 859-863.

153. Rangaishenvi, M.V., Hiremath, S.V., Kulkarni, S.N. Enamines. 1. Action of acetyl-chloride on citronellal enamine formation of citronellylidenecitronellal // Indian J. Chem., Sect. B. -1982. -21B. - P. 56-57.

154. Крышталь, Г.В., Серебряков, Э.П. Регио- и стереоселективность реакций присоединения СН-кислот к альдегидам в условиях межфазного катализа // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1995.-Т. 44.-№ 10.-С. 1867-1884.

155. Нигматов, А.Г., Серебряков, Э.П. Ациклические изопреноидные а,Р-енали в условиях реакций Дебнера и Кнёвенагеля с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - № 3. - С. 600-605.

156. Волчо, К.П., Яровая, О.И., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Бархаш, В.А., Салахутдинов, Н.Ф. Получение из цитраля эпоксидинитрилов и их кислотнокатализируемые превращения // ЖОрХ. 2007. - Т. 43. - N 4. - С. 514—520.

157. Смит, B.A., Кучеров, В.Ф. Реакции циклизации изопреноидных соединений // Усп. хим. 1959. - Т. 28. - С. 272-311.

158. Лузина, О.А., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Фотохимические трансформации \|/-иононов и \|/-иронов в присутствии р-цикл о декстрина // ЖОрХ. 1994. -Т. 30.-С. 784-785.

159. Elsworth, J.M., Msimang, L.N., Jackson, G.E. Novel acyclic ligands. 1. Synthesis of some dicarboxamide derivatives // S. Afr. J. Chem. 1996. - V. 49. - P. 31-34.

160. Bachi, M.D., Bilokin, Y.V., Melman, A. Stereospecific intramolecular Michael addition to (-)-carvone based on temporary sulfur connection // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 30353038.

161. Hargreaves, M.K., Rabari, L.F. The ORD, CD and UV spectra of sulfides derived from carvone // Monatsh. Chem. 1983. - V. 114. - P. 195-209.

162. Zhao, R.-B., Zhao, Y.-F., Wu, Y.-L. Double Michael Reaction of Carvone and Its Derivatives // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - P. 3559-3562.

163. Knoevenagel, E., Mottek, S. Ueber die condensirende Wirkung organischer Basen // Chem. Ber. 1904. - Bd. 37. -N 4. - S. 4464-4476.

164. Волчо, К.П., Суслов, E.B., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с СН-кислотами в присутствии основного цеолита Cs-P // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - Вып. 5. - С. 691-700.

165. Горобец, Е.В., Мифтахов, М.С., Валеев, Ф.А. Тандемные превращения, инициируемые и определяемые реакцией Михаэля // Усп. хим. 2000. - Т. 69. -N 12. - С. 1091-1110.

166. ApSimon, J.W., Hooper, J.W., Laishes, В.А. Potassium fluoride catalyzed reactions between malononitrile and a, p-unsaturated ketones // Can. J. Chem. 1970. - V. 48. - P. 3064-3075.

167. Kumar, R.R., Perumal, S., Senthilkumar, P., Yogeeswari, P., Sriram, D. An atom efficient, solvent-free, green synthesis and antimycobacterial evaluation of 2-amino-6-methyl-4-aryl-8

168. E)-arylmethylidene.-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrano3,2-c]pyridine-3-carbonitriles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - V. 17. - P. 6459-6462.

169. Sundarababu, G., Leibovitch, М., Corbin, D.R., Scheffer, J.R., Ramamurthy, V. Zeolite as a host for chiral induction // Chem. Commun. 1996. - № 18. - P. 2159-2160.

170. Hutchings, G.J. New approaches to rate enhancement in heterogeneous catalysis // Chem. Commun. 1999.-№ 18.-P. 301-306.

171. Suslov, E.V., Korchagina, D.V., Komarova, N.I., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. New Chiral Basic Heterogeneous Catalyst Based on Cs3 Zeolite // Mendeleev Commun. 2006. - N 4. - P. 202-204.jl о

172. Суслов, E.B., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Влияние модификации цеолита CsP хиральными веществами на ход реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом // Химия в интересах устойчивого развития. В печати.

173. Tsogoeva, S.B., Jagtap, S.B., Ardemasova, Z.A. 4-trans-Amino-proline based di- and tetrapeptides as organic catalysts for asymmetric C-C bond formation reactions // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17. - P. 989-992.

174. Dziedzic, P., Zou, W., Hafren, J., Cordova, A. The small peptide-catalyzed direct asymmetric aldol reaction in water // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - P. 38-40.

175. Толстиков, А.Г., Толстиков, Г.А., Ившина, И.Б., Гришко, В.В., Толстикова, О.В., Глушков, В.А., Хлебникова, Т.Б., Салахутдинов, Н.Ф., Волчо, К.П. Современные проблемы асимметрического синтеза. Екатеринбург: УрО РАН, 2003.

176. Wang, J., Li, Н., Zu, L., Jiang, W., Xie, H., Duan, W., Wang, W. Organocatalytic enantioselective conjugate additions to enones // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - P. 12652-12653.

177. Кротов, В.В., Староверов, С.М., Нестеренко, П.Н., Лисичкин, Г.В. Влияние способа гетерогенизации эфедрина и условий реакции на энантиоселективность присоединения по Михаэлю // ЖОХ. 1987.-V. 57. - Р. 1187-1192.

178. Wang, W., Li, H., Wang, J., Zu, L. Enantioselective organocatalytic tandem Michael-aldol reactions: One-pot synthesis of chiral thiochromenes // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - P. 10354-10355.

179. Almasi, D., Alonso, D.A., Najera, C. Enantioselective conjugate addition of ketones to beta-nitrostyrenes catalyzed by 1,2-amino alcohol-derived prolinamides // Tetrahedron: Asymmetry. -2006. V. 17. - P. 2064-2068.

180. Yamaguchi, M., Shiraishi, Т., Hirama, M. Asymmetric Michael addition of malonate anions to prochiral acceptors catalyzed by L-proline rubidium salt // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. — P. 3520-3530.

181. Gruttadauria, M., Giacalone, F., Noto, R. Supported proline and proline-derivatives as recyclable organocatalysts // Chem. Soc. Rev. 2008. - V. 37. - P. 1666-1688.

182. Posner, G.H. The chemistry of sulfones и sulfoxides / Ed. S. Patai, Z. Rappoport. Stirling C.J.M. - UK: J. Wiley & Sons Inc., 1988. - V. 3. - P. 55.

183. Carreno, M.C. Applications of sulfoxides to asymmetric synthesis of biologically active compounds // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - P. 1717-1760.

184. Aversa, M.C., Barattucci, A., Bonaccorsi, P. Glycosulfoxides in carbohydrate chemistry // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - P. 7659-7683

185. Mellah, M., Voituriez, A., Schulz, E. Chiral Sulfur Ligands for Asymmetric Catalysis // Chem. Rev. 2007. - V. 107. - P. 5133-5209.

186. Jacob, C. A scent of therapy: pharmacological implications of natural products containing redox-active sulfur atoms // Nat. Prod. Rep. 2006. - V. 23. - P. 851-863.

187. Bentley, R. Role of sulfur chirality in the chemical processes of biology // Chem. Soc. Rev. — 2005.-V. 34.-P. 609-624.

188. Юнусов, С.Ю. Алкалоиды. Ташкент: ФАН, 1981. P. 212.

189. Takaishi, Y., Murakami, Y., Uda, M., Ohashi, Т., Hamamura, N., Kido, M., Kadota, S. Hydroxyphenylazoformamide derivatives from Calvatia craniformis // Phytochemistry. 1997. -V. 45.-P. 997-1001.

190. Ozaki, S., Oe, H., Kitamura, S. a-Glucosidase Inhibitor from Kothala-himbutu (Salacia reticulata WIGHT)//J. Nat. Prod. 2008.-V. 71.-P. 981-984.

191. Kim, S.-Y., Park, K.-W., Kim, J.-Y., Jeong, I.-Y., Byun, M.-W., Park, J.-E., Yee, S.-T., Kim,

192. K.-H., Rhim, J.S., Yamada, K., Seo, K.-I. Thiosulfinates from Allium tuberosum L. induce342apoptosis via caspase-dependent and -independent pathways in PC-3 human prostate cancer cells // Bioorg.Med. Chem. Lett. 2008. - V. 18. - P. 199-204.

193. Pitchen, P., France, C.J., McFarlane, I.M., Newton, C.G., Thompson, D.M. Large scale asymmetric synthesis of a biologically active sulfoxide // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 485-488.

194. Cotton, H., Elebring, T., Larsson, M., Li, L., Sorensen, H., von Ungeb, S. Asymmetric synthesis of esomeprazole // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11. - P. 3819-3825.

195. Hogan, P.J., Hopes, P.A., Moss, W.O., Robinson, G.E., Patel, I. Asymmetric Sulfoxidation of an Aryl Ethyl Sulfide: Modification of Kagan Procedure to Provide a Viable Manufacturing Process // Org. Proc. Res. Develop. 2002. - V. 6. - P. 225-229.

196. Caturla, F., Amat, M., Reinoso, R.F., Calaf, E., Warrellow, G. Racemic and chiral sulfoxides as potential prodrugs of 4-pyrone COX-2 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - V. 16. -P. 3605-3608.

197. Carey, J.S., Laffan, D., Thomson, C., Williams, M.T. Analysis of the reactions used for the preparation of drug candidate molecules // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - P. 2337-2347.

198. Ozaki, S., Ortiz de Montellano, P.R. Molecular engineering of horseradish peroxidase: thioether sulfoxidation and styrene epoxidation by phe-41 leucine and threonine mutants // J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117. - P. 7056-7064.

199. Colonna, S., Gaggero, N., Pasta, P., Ottolina, G. Enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides catalyzed by bacterial cyclohexanone monooxygenases // Chem. Commun. 1996. -P. 2303-2307.

200. Auret, B.J., Boyd, D.R., Henbest, H.B., Ross, S. Stereoselectivity in the oxidation of sulfoxides to sulfones in the presence of Aspergillus niger // J. Chem. Soc., C. 1968. - P. 23742376.

201. Holland, H.L. Chiral sulfoxidation by biotransformation of organic sulfides // Chem. Rev. -1988.-V. 88.-P. 473-485.

202. Zhdankin, V.V., Smart, J.T., Zhao, P., Kiprof, P. Synthesis and reactions of amino acid-derived benziodazole oxides: new chiral oxidizing reagents // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. -P. 5299-5302.

203. Berkessel, A., Frauenkron, M. Stoichiometric asymmetric oxidation with hydrogen peroxide activated by a chiral phosphoryl chloride // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - V. 7. - P. 671672.

204. Page, P.C.B., Heer, J.P., Bethell, D., Collington, E.W., Andrew, D.M. Asymmetric sulfide oxidation using (3,3-dimethoxycamphoryl)sulfonyl.oxaziridine // Tetrahedron: Asymmetry. -1995. V. 6.-P. 2911-2914.

205. Bohe, L., Lusinchi, M., Lusinchi, X. Oxygen atom transfer from a chiral N-alkyloxaziridine promoted by acid. The asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // Tetrahedron. 1999. - V. 55.-P. 155-166.

206. Pitchen, P., Dunach, T., Desmukh, N.N., Kagan, H.B. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - P. 8188-8193.

207. Di Furia, F., Modena, G., Seraglia, R. Synthesis of chiral sulfoxides by metal catalyzed oxidation with t-butyl hydroperoxide // Synthesis. - 1984. - P. 325-326.

208. Katsuki, T., Sharpless, K.B. The first practical method for asymmetric epoxidation // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 5974-5976.

209. Zhao, S.H., Samuel, O., Kagan, H.B. Asymmetric oxidation of sulfides mediated by chiral titanium complexes: mechanistic and synthetic aspects // Tetrahedron. 1987. - V. 43. - P. 51355144.

210. Noyori, R. Asymmetric catalysis in organic synthesis. NY: John Wiley and Sons, 1994. - P. 155.

211. Kagan, H.B. Catalytic asymmetric synthesis, Second Edition / Ed. I. Ojima. NY: Wiley-VCH,2000. Chapter 6C. - P. 327.

212. Procter, D.J. The synthesis of thiols, selenols, sulfides, selenides, sulfoxides, selenoxides, sulfones and selenones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 835-871.

213. Fache, F., Schulz, E., Tommasino, M.L., Lemaire, M. Nitrogen-containing ligands for asymmetric homogeneous and heterogeneous catalysis // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 21592231.

214. Tye, H. Catalytic asymmetric processes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 275298.

215. Tye, H., Comina, P.J. Catalytic asymmetric processes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.2001.-P. 1729-1747.

216. Procter, D.J. The synthesis of thiols, selenols, sulfides, selenides, sulfoxides, selenoxides, sulfones and selenones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. - P. 335-354.

217. Fernandez, I., Khiar, N. Recent Developments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides // Chem. Rev. 2003. - V. 103. - P. 3651-3705.

218. Ligtenbarg, A.G.J., Hage, R., Feringa, B.L. Catalytic oxidations by vanadium complexes // Coordin. Chem. Rev.-2003. V. 237.-P. 89-101.

219. Katsuki, T. Unique asymmetric catalysis of cis-b metal complexes of salen and its related Schiff-base ligands // Chem. Soc. Rev. 2004. - V. 33. - P. 437-444.

220. Ramon, D.J., Yus, M. In the Arena of Enantioselective Synthesis, Titanium Complexes Wear the Laurel Wreath // Chem. Rev. 2006. - V. 106. - P. 2126-2208.

221. Baleizao, C., Garcia, H. Chiral Salen Complexes: An Overview to Recoverable and Reusable Homogeneous and Heterogeneous Catalysts // Chem. Rev. 2006. - V. 106. - P. 3987-4043.

222. Matsumoto, K., Saito, B., Katsuki, T. Asymmetric catalysis of metal complexes with non-planar ONNO ligands: salen, salalen and salan // Chem. Commun. 2007. - P. 3619-3627.

223. Pavlov, V.A. C2 and CI Symmetry of chiral auxiliaries in catalytic reactions on metal complexes // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - P. 1147-1179.

224. Hashihayata, T., Ito, Y., Katsuki, T. The first asymmetric epoxidation using a combination of achiral (salen)manganese(III) complex and chiral amine // Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 9541-9552.

225. Kokubo, C., Katsuki, T. Highly enantioselective catalytic oxidation of alkyl aryl sulfides using Mn-salen catalyst // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 13895-13900.

226. Brinksma, J., La Crois, R., Feringa, B.L., Donnoli, M.I., Rosini, C. New ligands for manganese catalysed selective oxidation of sulfides to sulfoxides with hydrogen peroxide // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 4049-4052.

227. Schoumacker, S., Hamelin, O., Pecaut, J., Fontecave, M. Catalytic Asymmetric Sulfoxidation by Chiral Manganese Complexes: Acetylacetonate Anions as Chirality Switches // Inorg. Chem. -2003.-V. 42.-P. 8110-8116.

228. Zhang, J.-L., Garner, D.K., Liang, L., Chen, Q., Lu, Y. Protein scaffold of a designed metalloenzyme enhances the chemoselectivity in sulfoxidation of thioanisole // Chem. Commun. -2008.-P. 1665-1667.

229. Licini, G., Bonchio, M., Modena, G., Nugent, W.A. Stereoselective catalytic sulfoxidations mediated by new titanium and zirconium C-3 trialkanolamine complexes // Pure Appl. Chem. -1999.-V. 71.-P. 463-472.

230. Bonchio, M., Licini, G., Di Furia, F., Mantovani, S., Modena, G., Nugent, W.A. The first chiral zirconium(IV) catalyst for highly stereoselective sulfoxidation // J. Org. Chem. 1999. - V. 64.-P. 1326-1303.

231. Matsumoto, K., Yamaguchi, T., Fujisaki, J., Saito, B., Katsuki, T. Aluminum Oxidation Catalysis under Aqueous Conditions: Highly Enantioselective Sulfur Oxidation Catalyzed by Al(salalen) Complexes // Chem. Asian J. 2008. - V. 3. - P. 351-358.

232. Matsumoto, K., Yamaguchi, T., Katsuki, T. Asymmetric oxidation of sulfides under solventfree or highly concentrated conditions // Chem. Commun. 2008. - P. 1704-1706.

233. Basak, A., Barlan, A.U., Yamamoto, H. Catalytic enantioselective oxidation of sulfides and disulfides by a chiral complex of bis-hydroxamic acid and molybdenum // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17. - P. 508-511.

234. Sathicq, A.G., Romanelli, G.P., Palermo, V., Vazquez, P.G., Thomas, H.J. Heterocyclic amine salts of Keggin heteropolyacids used as catalyst for the selective oxidation of sulfides to sulfoxides // Tetrahedron Lett. 2008. - V. 49. - P. 1441-1444.

235. Ferrand, Y., Daviaud, R., Le Maux, P., Simonneaux, G. Catalytic asymmetric oxidation of sulfide and styrene derivatives using macroporous resins containing chiral metalloporphyrins (Fe,Ru) // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17. - P. 952-960.

236. Egami, H., Katsuki, T. Fe(salan)-Catalyzed Asymmetric Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide in Water// J. Am. Chem. Soc.-2007. V. 129.-P. 8940-8941.

237. Tohma, H., Takizawa, S., Morioka, H., Maegawa, T., Kita, Y. Novel catalytic asymmetric sulfoxidation in water using the hypervalent iodine reagent iodoxybenzene // Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - P. 445-446.

238. Gunaratne, H.Q.N., Mckervey, M.A., Feutren, S., Finlay, J., Boyd, J. Oxidations catalysed by rhenium(V) oxides 2. Clean sulfide oxidation by urea hydrogen peroxide // Tetrahedron Lett. -1998.-V. 39.-P. 5655-5658.

239. Thakur, V.V., Sudalai, A. W03-30% H202-cinchona alkaloids: a new heterogeneous catalytic system for the asymmetric oxidation of sulfides and the kinetic resolution of racemic sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 407-410.

240. Blaser, H.U., Spindler, F., Studer, M. Enantioselective catalysis in fine chemicals production // Appl. Catal. A: Gen. 2001. - V. 221. - P. 119-143.

241. Sato, M., Manaka, A., Kawashima, Y., Tomisawa, K., Iwata, C. Asymmetric synthesis of the sulfoxide metabolite of 0N-579 by the Kagan protocol // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. - V. 7.-P. 2451-2454.

242. Caputo, R., Giordano, F., Guaragna, A., Palumbo, G., Pedatella, S. A facile stereospecific synthesis of chiral beta-keto sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 34633466.

243. Solladie, G., Carreno, M.C. Organosulfur Chemistry. Synthetic Aspects: Optically Active P~ Keto Sulfoxides and Analogues in Asymmetric Synthesis / Ed. P. Page. London: Academic Press, 1995.-P. 1.

244. Koch, I., Keusgen, M. Diastereoselective synthesis of alliin by an asymmetric sulfur oxidation //Pharmazie.- 1998.-V. 53.-P. 668-671.

245. Maguire, A.R., Papot, S., Ford, A., Touhey, S., O'Connor, R., Clynes, M. Enantioselective synthesis of sulindac // Synlett. 2001. -N 1. - P. 41-44.

246. Page, P.C.B., Wilkes, R.D., Namwindwa, E.S., Witty, M.J. Enantioselective preparation of 2-substituted-l,3-dithiane 1-oxides using modified sharpless sulphoxidation procedures // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 2125-2154.

247. Watanabe, Y., Ohno, Y., Ueno, Y., Torn, Т. Asymmetric oxidation of 1,3-dithianes to 1,3-dithiane 1-oxides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - P. 1087-1093.

248. Barros, M.T., Leitao, A.J., Maycock, C.D. Enhanced diastereo and enantioselectivity in the formation of acyldithiolane sulphoxides by the asymmetric oxidation of their enolsilyl ethers // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 5047-5050.

249. Lawecka, J., Bujnicki, В., Drabowicz, J., Rykowski, A. The first approach to optically active 2,2'-bipyridine alkyl sulfoxides // Tetrahedron Lett. 2008. - V. 49. - P. 719-722.

250. Fugmann, В., Arnold, S., Steglich, W., Fleischhauer, J., Repges, C., Koslowski, A., Raabe, G. Pigments from the puffball Calvatia rubro-flava Isolation, structural elucidation and synthesis // Eur. J. Org. Chem. -2001. - P. 3097-3104.

251. Oyama, Т., Chujo, Y. Synthesis of highly optically active polysulfoxides by asymmetric oxidation of polysulfides // Macromolecules. 1999. - V. 32. - P. 7732-7736.

252. Imboden, C., Renaud, P. Preparation of optically active ortho-chloro- and ortho-bromophenyl sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 1051-1060.

253. Wang, C.-C., Li, J.J., Huang, H.-C., Lee, L.F., Reitz, D.B. A highly enantioselective benzothiepine synthesis // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 2711-2715.

254. Kissane, M., Lynch, D., Chopra, J., Lawrence, S.E., Maguire, A.R. Investigation of the chemoselective and enantioselective oxidation of a-thio-(3-chloroacrylamides // Tetrahedron: Asymmetry. 2008. - V. 19. - P. 1256-1273.

255. Brunei, J.-M., Kagan, H.B. Catalytic enantioselective oxidation of sulfides with a chiral titanium complex // Bull. Soc. Chim. Fr. 1996. - V. 133. - P. 1109-1115.

256. Brunei, J.-M., Kagan, H.B. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides with high enantioselectivities // Synlett. 1996. -N 4. - P. 404-406.

257. Brunei, J.-M., Luukas, Т.О., Kagan, H.B. Nonlinear effects-as 'indicators' in the tuning of asymmetric catalysts // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - V. 9. - P. 1941-1946.

258. ФАРМ-индекс новости. Мировой фармрынок: февраль 2007 г. 24.05.2007. - Режим доступа: http://\v4v\v.pharmindcx.ru/nevvsdetaiL4.asp'?id-8896.

259. ФАРМ-индекс новости. Мировой фармрынок: февраль 2008. 25.04.2008. - Режим доступа: http://w\vw.pharmindex.ru/newsdetails.asp?id= 10002.

260. Patent 9602535 WO. Process for synthesis of substituted sulphoxides / Larsson, E.M., Stenhede, U.J., Sorensen, H., von Unge, P.O.S., Cotton, H.K.; Astra Aktiebolag. 01.02.1996, Sweden - 69 pp. (Chem. Absstr. - 1996: 58516).

261. Seenivasaperumal, M., Federsel, H.-J., Ertan, A., Szabo, K.J. Factors influencing the selectivity in asymmetric oxidation of sulfides attached to nitrogen containing heterocycles // Chem. Commun. 2007. - P. 2187-2189.

262. Patent 1516869 EP. Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation / Francois, R.; Cephalon Inc. 23.03.2005, France - 24 pp. (Chem. Abstr.-2005: 316576).

263. Scettri, A., Bonadies, F., Lattanzi, A. Asymmetric oxidation with furylhydroperoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - V. 7. - P. 629-632.

264. Lattanzi, A., Bonadies, F., Scettri, A. Reactivity of furylhydroperoxides in asymmetric oxidation and kinetic resolution // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. - V. 8. - P. 2141-2151.

265. Lattanzi, A., Bonadies, F., Senatore, A., Scettri, A. Kinetic resolution and asymmetric oxidation as combined routes to chiral sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. - V. 8. - P. 2473-2478.

266. Lattanzi, A., Bonadies, F., Schiavo, A., Scettri, A. Alternative approach to the synthesis of optically active beta-keto sulfoxides by furylhydroperoxides enantioselective oxidations // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - V. 9. - P. 2619-2625.

267. Massa, A., Palombi, L., Scettri, A. A convenient approach to renewable hydroperoxides // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 4577-4579.

268. Massa, A., Mazza, V., Scettri, A. A re-investigation of Modena's protocol for the asymmetric oxidation of prochiral sulfides // Tetrahedron: Asymmetry. 2005. - V. 16. - P. 2271-2275.

269. Palombi, L., Bonadies, F., Pazienza, A., Scettri, A. A convenient approach to chiral sulfoxides by enantioselective oxidation with a steroidal furylhydroperoxide // Tetrahedron: Asymmetry. 1998.-V. 9.-P. 1817-1822.

270. Adam, W., Korb, M.N., Roschmann, K.J., Saha-Moeller, C.R. Titanium-catalyzed, asymmetric sulfoxidation of alkyl aryl sulfides with optically active hydroperoxides // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 3423-3428.

271. Lattanzi, A., Iannece, P., Scettri, A. Enantioselective sulfoxidation mediated by renewable camphorderived hydroperoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V. 15. - P. 413-418.

272. Lattanzi, A., Iannece, P., Scettri, A. Synthesis of a renewable hydroperoxide from (+)-norcamphor: influence of steric modifications of the bicyclic framework on asymmetric sulfoxidation // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V. 15. - P. 1779-1785.

273. Komatsu, K., Nishibayashi, Y., Sugita, T., Uemura, S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides using R-(+)-binaphthol // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. - P. 5391-5394.

274. Pescitelli, G., Di Bari, L., Salvadori, P. Effect of water on BINOL/Ti(OiPr)4 solution mixtures: The nature of a catalytic precursor of enantioselective sulfoxidation // J. Organom. Chem. 2006. - V. 691. - P. 2311-2318.

275. Massa, A., Lattanzi, A., Siniscalchi, F.R., Scettri, A. Catalytic enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides with a renewable hydroperoxide // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - V. 12.-P. 2775-2777.

276. Cardellicchio, C., Fracchiolla, G., Naso, F., Tortorella, P. Enantio- or diastereoselective oxidation of (methylthio)methylphosphonates as a route to precursors of chiral sulfoxides // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - P. 525-532.

277. Delia Sala, G., Lattanzi, A., Severino, T., Scettri, A. The first application of titanocenes in the asymmetric oxidation of sulfides // J. Mol. Catal. A: Chem. 2001. - V. 170. - P. 219-224.

278. Reetz, M.T., Merk, C., Naberfeld, G., Rudolph, J., Griebenow, N., Goddard, R. 3,3-Dinitro-octahydrobinaphthol: A nem chiral ligand for metal-catalyzed enantioselective reactions // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 5273-5276.

279. Martyn, L.J.P., Pandiaraju, S., Yudin, A.K. Catalytic applications of F8BINOL: asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Organom. Chem. 2000. - V. 603. - P. 98-104.

280. Yekta, S., Krasnova, L.B., Mariampillai, B., Picard, C.J., Chen, G., Pandiaraju, S., Yudin, A.K. Preparation and catalytic applications of partially fluorinated binaphthol ligands // J. Fluor. Chem.-2004.-V. 125.-P. 517-525.

281. Bolm, C., Dabard, O.A.G. (S,S)-4,4'-bis(3-hydroxy-estra-l,3,5(10),6,8-pentaene): An efficient ligand for the catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // Synlett. 1999. -N 3. -P. 360-362.

282. Donnoli, M.I., Superchi, S., Rosini, C. Catalytic asymmetric oxidation of aryl sulfides with a

283. Ti/H20/(R,R)-diphenylethane-1,2-diol complex: a versatile and highly enantioselectiveoxidation protocol // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 9392-9395.350

284. Superchi, S., Rosini, C. Catalytic asymmetric oxidation of aryl methyl sulfides mediated by a (S,S)-l,2-diphenylethan-l,2-diol/titanium/water complex // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. -V. 8.-P. 349-352.

285. Naso, F., Cardellicchio, C., Affortunato, F., Capozzi, M.A.M. Asymmetric synthesis of Sulindac esters by enantioselective sulfoxidation in the presence of chiral titanium complexes // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17. - P. 3226-3229.

286. Superchi, S., Scafato, P., Restaino, L., Rosini, C. Enantioselective Oxidation of Sulfides Catalyzed by Titanium Complexes of l,2-Diarylethane-l,2-DioIs: Effect of the Aryl Substitution // Chirality. 2008. - V. 20. - P. 592-596.

287. Yamanoi, Y., Imamoto, T. Preparation of enantiopure 2,2,5,5-tetramethyl-3,4-hexanediol and its use in catalytic enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Org. Chem. 1997. -V. 62.-P. 8560-8564.

288. Takeda, T., Imamoto, T. Syntheses of new C-2-symmetric, optically active 1,2-diols bearing tertiary alkyl groups // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 3209-3218.

289. Di Furia, F., Licini, G., Modena, G., Motterle, R. Enantioselective titanium-catalyzed sulfides oxidation: Novel ligands provide significantly improved catalyst life // J. Org. Chem. 1996. - V. 61.-P. 5175-5177.

290. Matsugi, M., Fukuda, N., Minamikawa, J., Otsuka, S. Practical asymmetric oxidation of 3-l-(2-methylphenyl)imidazol-2-ylthio.propan-l-ol based on a titanium mandelic acid complex // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 5591-5592.

291. Peng, Y.-G., Feng, X.-M., Cui, X., Jiang, Y.-Z., Chan, A.S.C. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides mediated by a series of novel oxazolines-titanium complexes // Synth. Commun. -2001.-V.31.-P. 2287-2296.

292. Bryliakov, K.P., Talsi, E.P. Asymmetric oxidation of sulfides with H2O2 catalyzed by titanium complexes with aminoalcohol derived Schiff bases // J. Mol. Catal. A: Chem. 2007. -V. 264. - P. 280-287.

293. Saito, B., Katsuki, T. Ti(salen)-catalyzed enantioselective sulfoxidation using hydrogen peroxide as a terminal oxidant // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 3873-3876.

294. Saito, B., Katsuki, T. Mechanistic consideration of Ti(salen)-catalyzed asymmetric sulfoxidation // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 8333-8336.

295. Gao, J., Guo, H., Liu, S., Wang, M. Efficient soluble polymer-supported tartrate/Ti catalyst for asymmetric oxidation of prochiral sulfides // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - P. 84538455.

296. Green, S.D., Monti, C., Jackson, R.F.W., Anson, M.S., Macdonald, S.J.F. Discovery of new solid phase sulfur oxidation catalysts using library screening // Chem. Commun. 2001. - P. 2594-2595.

297. Iwamoto, M., Tanaka, Y. Preparation of metal ion-planted mesoporous silica by template ionexchange method and its catalytic activity for asymmetric oxidation of sulfide // Catal. Surv. Jap. -2001.-V 5.-P. 25-36.

298. Nakajima, K., Kojima, M., Fujita, J. Asymmetric oxidation of sulfides by organic hydroperoxides with optically active Shiff base-oxovanadium (IV) catalysts // Chem. Lett. -1986.-P. 1483-1486.

299. Sun, J., Zhu, C., Dai, Z., Yang, M., Pan, Y., Hu, H. Efficient Asymmetric Oxidation of Sulfides and Kinetic Resolution of Sulfoxides Catalyzed by a Vanadium-Salan System // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - P. 8500-8503.

300. Bolm, C., Bienewald, F. Asymmetric sulfide oxidation with vanadium catalysts and H2O2 // Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1995. - V. 34. - P. 2640-2642.

301. Skarzewski, J., Ostrycharz, E., Siedlecka, R. Vanadium catalyzed enantioselective oxidation of sulfides: easy transformation of bis(arylthio)alkanes into C-2 symmetric chiral sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 3457-3461.

302. Hinch, M., Jacques, O., Drago, C., Caggiano, L., Jackson, R.F.W., Dexter, C., Anson, M.S., Macdonald, S.J.F. Effective asymmetric oxidation of enones and alkyl aryl sulfides // J. Mol. Catal. A: Chem. 2006. - V. 251.-P. 123-128.

303. Karpyshev, N.N., Yakovleva, O.D., Talsi, E.P., Bryliakov, K.P., Tolstikova, O.V., Tolstikov, A.G. Effect of portionwise addition of oxidant in asymmetric vanadium-catalyzed sulfide oxidation // J. Mol. Catal. A: Chem. 2000. - V. 157. - P. 91-95.

304. Zeng, Q., Wang, H., Weng, W., Lin, W., Gao, Y., Huang, X., Zhao, Y. Substituent effects and mechanism elucidation of enantioselective sulfoxidation catalyzed by vanadium Schiff base complexes // New J. Chem. 2005. - V. 29. - P. 1125-1127.

305. Vetter, A., Berkessel, A. Schiff-base ligand carrying two elements of chirality: matched-mismatched effects in the vanadium-catalyzed sulfoxidation of thioethers with hydrogen peroxide // Tetrahedron Lett. 1998. -V. 39. - P. 1741-1744.

306. Jeong, Y.-C., Choi, S., Hwang, Y.D., Ahn, K.-H. Enantioselective oxidation of sulfides with hydrogen peroxide catalyzed by vanadium complex of sterically hindered chiral Schiff bases // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - P. 9249-9252.

307. Jeong, Y.-C., Huang, Y.D., Choi, S., Ahn, K.-H. Synthesis of sterically controlled chiral b-amino alcohols and their application to the catalytic asymmetric sulfoxidation of sulfides // Tetrahedron: Asymmetry. 2005. - V. 16. - P. 3497-3501.

308. Suresh, P., Srimurugan, S., Babu, B., Pati, H.N. Asymmetric sulfoxidation of prochiral sulfides using aminoalcohol derived chiral C3-symmetric trinuclear vanadium Schiff base complexes // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. - V. 18. - P. 2820-2827.

309. Barbarini, A., Maggi, R., Muratori, M., Sartori, G., Sartorio, R. Enantioselective sulfoxidation catalyzed by polymer-supported chiral Schiff base-VO(acac)2 complexes // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V. 15. - P. 2467-2473.

310. Butler, A., Carter-Franklin, J.N. The role of vanadium bromoperoxidase in the biosynthesis of halogenated marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2004. - V. 21. - P. 180-188.

311. Pordea, A., Creus, M., Panek, J., Duboc, C., Mathis, D., Novic, M., Ward, T.R. Artificial Metalloenzyme for Enantioselective Sulfoxidation Based on Vanadyl-Loaded Streptavidin // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - P. 8085-8088.

312. Liu, G., Cogan, D.A., Ellman, J.A. Cayalytic asymmetric synthesis of tert-butanesulfinamide. Application to the asymmetric synthesis of amines // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - P. 9913-9914.

313. Cogan, D.A., Liu, G., Kim, K., Backes, B.J., Ellman, J.A. Catalytic asymmetric oxidation of tert-butyl disulfide, synthesis of tert-butanesulfinamides, tert-butyl sulfoxides, and tert-butanesulfinimines// J. Am. Chem. Soc. 1998.-V. 120.-P. 8011-8019.

314. Blum, S.A., Bergman, R.G., Ellman, J.A. Enantioselective Oxidation of Di-tert-Butyl Disulfide with a Vanadium Catalyst: Progress toward Mechanism Elucidation // J. Org. Chem. -2003.-V. 68.-P. 150-155.

315. Balcells, D., Maseras, F. Computational approaches to asymmetric synthesis // New J. Chem. -2007.-V. 31.-P. 333-343.

316. Khiar, N., Mallouk, S., Valdivia, V., Bougrin, K., Soufiaoui, M., Fernandez, I. Enantioselective Organocatalytic Oxidation of Functionalized Sterically Hindered Disulfides // Org. Lett. 2007. - V. 9. - N. 7. - P. 1255-1258.

317. Bolm, C., Schlingloff, G., Bienewald, F. Copper- and vanadium-catalyzed asymmetric oxidation // J. Mol. Cat. A: Chem. 1997. - V. 117. - P. 347-350.

318. Карпышев, H.H., Толстяков, А.Г. Толстикова, О.В., Яковлева, О.Д., Шмаков, B.C. Синтез скалемической формы алкалоида (-)-диптокарпамина // Изв. Акад. Наук. Серия хим. 2000. - № 3. - С. 564-565.

319. Andersson, Т., Rohss, K., Hassan-Alin, M., Bredberg, E. Pharamcokinetics (PK) and dose-response relationship of esomeprazole (E) // Gastroenterology. 2000. - V. 118. - P. A1210.

320. Patent 4035455 DE. Separation of enantiomers / Kohl, В., Senn-Bilfmger, J.; Byk Gulden Lomberg Chem Fab. 14.05.1990, Germany - 8 pp. (Chem. Abstr. - 1992: 90285).

321. Deng, J., Chi, Y., Fu, F., Cui, X., Yu, K., Zhu, J., Jiang, Y. Resolution of omeprazole by inclusion complexation with a chiral host BINOL // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11. P. 1729-1732.

322. Davis, F.A., Sheppard, A.C. Applications of oxaziridines in organic synthesis // Tetrahedron. 1989.-V. 45.-P. 5703-5742.

323. Patent 9702261 WO. A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives / von Unge, S.; Astra Aktiebolag. 23.01.1997, Shweden - 30 pp. (Chem. Abstr. - 1997: 186087).

324. Patent 2001083473 WO. Process for producing optically active pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives. Hashimoto H., Urai Т.; Takeda Chemical Industries Ltd. 8.11.2001, USA - 42 pp. (Chem. Abstr. - 2001: 357923).

325. Хоменко, T.M., Волчо, К.П., Комарова, Н.И., Салахутдинов, Н.Ф. Эффективный способ получения эзомепразола с использованием комплекса хиральных лигандов // ЖОрХ. -2008.-Т. 44.-N. 1.-С. 126-129.

326. Заявка на получение патента № 2007113738 от 12.04.2007. Способ получения эзомепразола / Хоменко, Т.М., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А.; НИОХ СО РАН, РФ.

327. Patent 02062786 WO. Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-lh-benzimidazoles / Avrutov, II., Mendelovici, M.; Teva Pharma, Teva Pharmaceutical USA Inc. 15.08.2002, Israel - 21 pp. (Chem. Abstr. - 2002: 169521).

328. Patent 302720 ЕР. Production of 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds / Kato, M., Toyoshima, Y., Iwano, N.; Takeda Chemical Industries LTD. 08.02.1989, Japan - 11 pp. (Chem. Abstr. - 1989: 39369).

329. Liu, W. Terpenes: The Expansion of the Chiral Pool // Handbook of Chiral Chemicals. Second edition / Ed. D. Ager. New York: CRC Press, 2006. - P. 59-74.

330. Brown, H.C., Jadhav, P.K., Bhat, K.S. Chiral Synthesis via Organoboranes. 13. A Highly Diastereoselective and Enantioselective Addition of (Z)-y-Alkoxyallyl.diisopinocampheyl-boranes to Aldehydes//J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110.-P. 1535-1538.

331. Matteson, D.S., Sadhu, K.M., Peterson, M.L. 99% Chirally Selective Syntheses via Pinanediol Boronic Esters: Insect Pheromones, Diols, and an Amino Alcohol // J. Am. Chem. Soc. Vol. 1986. -V. 108. -N. 4. - P. 810-819.

332. Sala, X., Rodriguez, A.M., Rodriguez, M., Romero, I., Parella, Т., von Zelewsky, A., Llobet, A., Benet-Buchholz, J. New Synthetic Routes toward Enantiopure Nitrogen Donor Ligands // J. Org. Chem. 2006. - V. 71. - P. 9283-9290.

333. Szakonyi, Z., Martinek, Т., Hetenyi, A. Synthesis and transformations of enantiomeric 1,2-disubstituted monoterpene derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11. - P. 45714579.

334. Szakonyi, Z., Balazs, A., Martinek, T.A., Fulop, F. Enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes catalyzed by gamma-amino alcohols derived from (+)- and (-)-alpha-pinene // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17. - P. 199-204.

335. Malpass, J.R. Addition of chlorosulphonyl isocyanate to a- and P- pinene // Tetrahedron Lett. 1972.-P. 4951-4954.

336. Sasaki, Т., Eguchi, S., Yamada, H. Reactions of isoprenoids. XVIII. Reactions of chlorosulfonyl isocyanate with bicyclic monoterpene olefins. Novel isomerization of 1-chlorosulfonyl-2-azetidinone // J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - P. 679-686.

337. Furst, G.T., Wachsman, M.A., Pieroni, J., White, J.G., Moriconi, E.J. Concerted cycloaddition of chlorosulfonyl isocyanate to a-pinene stepwise rearrangement of the P-lactam cycloadduct to a y-lactam // Tetrahedron. 1973. - V. 29. - P. 1675-1677.

338. Толстикова, Т.Г., Морозова, E.A., Павлова, A.B., Болкунов, А.В., Долгих, М.П., Конева, Е.А., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. Производные аминокислот пинанового ряда — новые противосудорожные агенты // ДАН, физиология. В печати.

339. Заявка на получение патента № 2008110200 от 17.03.2008. Противосудорожное средство / Конева, Е.А., Болкунов, А.В., Долгих, М.П., Волчо, К.П., Толстикова, Т.Г., Салахутдинов, Н.Ф.; НИОХ СО РАН, РФ.

340. Parkkinen, A., Fulop, F., Pihlaja, К. Formation of 1,3-perhydrobenzoxazines and their N-methyl derivatives a comparative-study // Tetrahedron. - 1991. - V. 47. - P. 2229-2236.

341. Macaev, F.Z., Malkov, A.V. Use of monoterpenes, 3-carene and 2-carene, as synthons in the stereoselective synthesis of 2,2-dimethyl-l,3-disubstituted cyclopropanes // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - P. 9-29.

342. Patent 4296038 US. Preparation of (-)-dihydrochrysanthemolactone / Ho, T.L., Din, Z.U.; SCM Corp. 20.10.1981, USA - 4 pp. (Chem Abstr. - 1982: 85797).

343. Федюнина, И.В., Племенков, B.B., Бикбулатова, Г.Ш., Никитина, J1.E., Литвинов, И.А., Катаева, О.Н. Синтез аминопроизводных каранола присоединением циклических аминов к окисям 3-карена // ХПС. 1992. - № 2. - Р. 203-208.

344. Uzarewicz, A., Scianowski, J. Synthesis and reactions of organic compounds with a nitrogen atom .12. Toluenesulfonamidation of (+)-2-carene and synthesis of amines and aminoalcohols of the carane group // Pol. J. Chem. 1997. - V. 71. - P. 48-51.

345. Gyonfalvi, S., Szakonyi, Z., Fulop, F. Synthesis and transformation of novel cyclic beta-amino acid derivatives from (+)-3-carene // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 39653972.

346. Конева, E.A., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Синтез новых хиральных оснований шиффа на основе (+)-3-карена и использование их в асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов // ЖОрХ. В печати.

347. Koneva, Е.А., Volcho, К.Р., Gatilov, Y.V., Korchagina, D.V., Salnikov, G.E., Salakhutdinov, N.F. Synthesis of the Derivatives of the Optically Active (3-Amino Acids from (+)-2-Carene // Helv. Chim. Acta. In press.

348. Argay, G., Kalman, A., Bernath, G., Gyarmati, Z.C. cis-8-Azabicyclo5.2.0.nonan-9-one // Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. 2004. - V. 60. - P. о 173-0175.

349. Масловская, JI.A., Петрикевич, Д.К., Тимощук, В.А., Шадыро, О.И. Синтез и антиокислительные свойства некоторых производных алкилированного пирокатехина // ЖОХ, 1996.-Т. 66.-Р. 1893-1898.

350. Масловская, JI.A., Петрикевич, Д.К., Тимощук, В.А., Шадыро, О.И. Синтез и антиокислительная активность серосодержащих производных 3,5-ди-трет-бугилпирокатехина // ЖОХ. 1996. - Т. 66. - С. 1899-1902.

351. Вольева, В.Б., Прокофьева, Т.И., Прокофьев, А.И., Белостоцкая, И.С., Комиссарова, Н.Л., Ершов, В.А. Взаимодействие изомерных 3,6- и 3,5-ди-трет-бутил-орто-бензохинонов с аммиаком // Изв. АН. Сер. Хим. 1995. - Т. 9. - С. 1789-1793.

352. Саломатина, О.В., Корчагина, Д.В., Гатилов, Ю.В., Половинка, М.П., Бархаш, В.А. Превращения диэпоксидов кариофиллена в различных кислотных средах // ЖОрХ. 2004. -Т. 40.-С. 1492-1499.

353. Kawashita, Y., Nakamichi, N., Kawabata, H., Hayashi, M. Direct and practical synthesis of 2-arylbenzoxazoles promoted by activated carbon // Org. Lett. 2003. - V. 5. - P. 3713-3715.

354. Yoshiiuji, M., Nagase, R., Kawashima, Т., Inamoto, N. Preparation of Benzoxazoles from N-Alkylidene-2-hydroxyanilines and Silver Oxide // Heterocycles. 1978. - V. 10. - P. 57-60.

355. Sum, P.-E., How, D., Torres, N., Newman, H., Petersen, P.J., Mansour, T.S. Synthesis and activity of novel benzoxazole derivatives of mannopeptimycin glycopeptide antibiotics // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003. -V. 13. P. 2607-2610.

356. Разумов, А.И., Лиорбер, Б.Г., Гуревич, П.А. Синтез фосфорилированных бензоксазолов // ЖОХ. 1967. - V. 37. - Р. 2782-2783.

357. Wegler, R., Regel, Е. Uber die kondensation von phenolen mit formaldehyd in gegenwart von saure // Makromol. Chem. 1953. - V. 9. - P. 1-24.

358. Li, T-S, Li, A-X. Montmorillonite clay catalysis. Part 10. K-10 and KSF-catalysed acylation of alcohols, phenols, thiols and amines: scope and limitation // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1998.-N l.-P. 1913-1918.

359. Jacob, С. A scent of therapy: pharmacological implications of natural products containing redox-active sulfur atoms // Nat. Prod. Rep. 2006. - V. 23. - P. 851-863.

360. Makarieva, T.N., Stonik, V.A., Dmitrenok, A.S., Grebnev, B.B., Isakov, V.V., Rebachyk, N.M., Rashkes, Y.W. Varacin And 3 New Marine Antimicrobial Polysulfides From The Far-Eastern Ascidian Polycitor SP // J. Nat. Prod. 1995. - V. 58. - P. 254-258.

361. Lee, A.H.F., Chen, J., Liu, D., Leung, T. Y., Chan, A.S., Li, T. Acid-Promoted DNA-Cleaving Activities and Total Synthesis of Varacin С // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 13972-13973.

362. Lee, A.H.F., Chan, A.S.C., Li, T. Benzotrithiole 2-oxide: A new family of thiol-Activated DNA-Cleaving functionalities // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 12. - P. 3259-3261.

363. Ягупольский, Л.М., Моспан, B.C. Укр. Хим. Жури. 1955. - V. 21. - P. 81.

364. Rasheed, K. Warkentin, J.D. Study of the thermal decomposition of dinitrophenyl N,N-dialkyldithiocarbamates and related compounds // J. Org. Chem. 1979. - V. 44. - P. 267-274.

365. Rasheed, K., Warkentin, J.D. Cyclization of dinitrophenyl tert-butyl trithiocarbonates. A novel synthesis of nitro-l,3-benzodithiole-2-thiones // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - P. 40414044.

366. Chenard, B.L., Harlow, R.L., Johnson, A.L., Vladuchick, S.A. Synthesis, structure, and properties of pentathiepins // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - P. 3871-3879.

367. Константинова, JI.C., Амеличев, С.А., Ракитин, О.А. 1,2,3,4,5-Пентатиепины и 1,2,3,4,5-пентатиепаны // Усп. Хим. 2007. - V. 76. - № 3. - Р. 219-236.

368. Konstantinova, L.S., Rakitin, О.A., Rees, C.W. Pentathiepins // Chem. Rev. 2004. - V. 104. -P. 2617-2630.

369. Sato, R., Saito, S., Chiba, H., Goto, Т., Saito, M. Synthesis of benzopentathiepins. reactions of l,3-benzodithiole-2-thione and 1,2-benzenedithiol with elemental sulfur in liquid ammonia // Chem. Lett. 1986. - P. 349-352.

370. Ogawa, S., Yomoji, N., Chida, S., Sato, R. An effective and selective synthesis of sterically crowded benzotrithioles from benzodithiastannoles via benzotrithiole 2-oxides // Chem. Lett. -1994.-P. 507-510.

371. Sato, R., Ohyama, Т., Ogawa, S. Efficient synthesis and biological properties of new benzopentathiepins // Heterocycles. 1995. - V. 41. - P. 893-896.

372. Sato, R., Ohyama, Т., Kawagoe, Т., Baba, M., Nakajo, S., Kimura, Т., Ogawa, S. Synthesis and characterization of functionalized benzopentathiepins // Heterocycles. 2001. - V. 55. - P. 145-154.

373. Feher, F., Langer, M. Contribution to the chemistry of sulfur, no. 104 Synthesis of pentathiepin and benzopentathiepin//Tetrahedron Lett. 1971. -V. 12. - P. 2125-2126.

374. Toste, F.D., Still, I.W.J. A New Route to the Synthesis of the Naturally Occurring Benzopentathiepin Varacin // J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117. - P. 7261-7262.

375. Steudel, R., Hassenberg, K., Muenchow, V., Schumann, O. Preparation of organic polysulfanes R2Sn (n=5, 7, 8, 9) from sulfenyl chlorides, RSC1, and transition metal polysulfido complexes // Eur. J. Inorg. Chem. 2000. - P. 921-928.

376. Morris, J.L., Rees, C.W. Organic heterocyclothiazenes. Part 3. Synthesis and structure of 1,3,5,2,4-trithiadiazepines // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1987. - P. 211-215.

377. Chenard, B.L., Miller, T.J. Benzopentathiepins: synthesis via thermolysis of benzothiadiazoles with sulfur // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - P. 1221-1224.

378. Lee, A.H.F., Chan, A.S.C., Li, T. Acid-accelerated DNA-cleaving activities of antitumor antibiotic varacin // Chem. Commun. 2002. - P. 2112-2113.

379. Litaudon, M., Trigalo, F., Martin, M.-T., Frappier, F., Guyot, M. Lissoclinotoxins: Antibiotic poly sulfur derivatives from the tunicate Lissoclinum perforatum. Revised structure of lissoclinotoxin A // Tetrahedron. 1994. - V. 50. - P. 5323-5334.

380. Patent 8404921 WO. Substituted benzopentathiepins, process therefor and intermediates / Chenard, B.L.; Du Pont. -20.12.1984, USA-40 pp. ((Chem. Abstr. 1985: 185115).

381. Rasheed, K., Warkentin, J.D. Reactions of S,S'-2,2'-dithiobis(nitrophenyl). bis(N,N-dimethylcarbamothioates) with hydroxide and hydrosulfide anions. A synthesis of nitrobenzotrithioles // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - P. 4806-4807.

382. Khomenko, T.M., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Asymmetric Oxidation of 4-Nitro-6-trifluoromethyl-l,2,3-benzotrithiol // Mendeleev Commun. In press.

383. Колла, В.Э., Шеленкова, С.А. Поиск новых противосудорожных веществ. Пермь, 2006. 193с.

384. Kaminski, К., Obniska, J., Dybala, M. Synthesis, physicochemical and anticonvulsant properties of new N-phenylamino derivatives of 2-azaspiro4.4.nonane- and [4.5]decane-l,3-diones: Part V // Europ. J. Med. Chem. 2008. - V. 43. - P. 53-61.

385. The Epilepsies: Etiologies and Prevention / Eds. P. Kotagal, H.O. Lilders San Diego: Academic Press, 1999. 587 pp.

386. Hall, А.С., Turcotte, С.М., Betts, В.А., Yeung, W.-Y., Agyeman, A.S., Burk, L.A. Modulation of human GABAa and glycine receptor currents by menthol and related monoterpenoids // Eur. J. Pharmacol. 2004. - V. 506. - № 1. - P. 9 - 16.

387. Miller, R., Frame, В., Corrigan, В., Burger, P., Bockbrader, H., Garofalo, E., Lalonde, R. Exposure-response analysis of pregabalin add-on treatment of patients with refractory partial seizures // Clinic. Pharm. Therap. 2003. - V. 73. - P. 491-505.

388. Tamagnan, G., Gao, Y., Baldwin, R.M., Zoghbi, S.S., Neumeyer, J.L. Synthesis of p-CIT-BAT, a potential technetium-99m imaging ligand for dopamine transporter // Tetrahedron Lett. -1996. V. 37. - N. 25. - P. 4353-4356.

389. Машковский, .М.Д. Лекарственные средства. Т. 2. Изд. 14-е. М: ООО «Новая волна», 2000.

390. Larder, В.А, Kemp, S.D. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT) // Science. 1989. -V. 246. - P. 1155-1158.

391. Chiu, D.T., Duesberg, P.H. The toxicity of azidothymidine (AZT) on human and animal cells in culture at concentrations used for antiviral therapy // Genetica. 1995. - V. 95. - P. 103-109.

392. Brinkman, K, ter Hofstede, J.M, Burger, D.M. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway // AIDS. 1998. - V. 12. - P. 1735-1744.

393. Schmit, J.-C., Weber, B. Recent advances in antiretroviral therapy and HIV infection monitoring//Intervirology. 1997. - V. 40.-№5/6.-P. 304-321.

394. Кравченко, A.B. Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 1. - С. 59-62.

395. Плясунова, О.А., Егоричева, И.Н., Федюк, Н.В. Изучение анти-ВИЧ активности р-глицирризиновой кислоты // Вопросы вирусологии. 1992. - № 5-6. - С. 235-238.

396. Klein, Е., Ohloff, G. Der stereochemische verlauf der alkalischen epoxydation von a,P-ungesattigten carbonylverbindungen der cyclischen monoterpenreihe // Tetrahedron. 1963. - V. 19.-P. 1091-1099.

397. Bohlmann, F., Zeisberg, R., Klein, E. Naturally occurring terpene derivatives. L. Carbon-13 NMR spectra of monoterpenes // Org. Magn. Reconance 1975. - V. 7. - N 9. - P. 426-432.

398. Dupuy, C., Luche, J.L. New developments in the Wharton transposition // Tetrahedron. -1989. V. 45. - N 11. - P. 3437-3444.

399. Umbreit, M.A., Sharpless, K.B. Allylic oxidation of olefins by catalytic and stoichiometric selenium dioxide with tert-butyl hydroperoxide // J. Am. Chem .Soc. 1977. - V. 99. -N 16. -P. 5526-5528.

400. Hill, R.K., Morgan, J.W., Setty, R.V., Synerholm, M.E. Stereochemistry of the thermal addition of р-pinene to maleic anhydride // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - N 13. - P. 4201-4206.

401. Kiesgen de Richter, R., Bonato, M., Follet, M., Kamenka, J.M. The (+)- and (-)-2-(l,3-dithianyl).myrtanylborane. Solid and stable monoalkylboranes for asymmetric hydroboration // J. Org. Chem. 1990. - V. 55. - N - 9. - P. 2855-2860.

402. Bohlmann, F., Zeisberg, R., Klein, E. Naturally occurring terpene derivatives. L. Carbon-13 NMR spectra of monoterpenes // Org. Magn. Reconance 1975. - V. 7. - N 9. - P. 426-432.

403. Coxon, J.M., Dansted, E., Hartshorn, M.P., Richards, K.E. Reaction of Epoxides: a Novel Base-Catalyzed Rearrangement of Hydroxy-Epoxides // Chem. Commun. 1968. - N 18. - P. 1076.

404. Lakshmi, R., Bateman, T.D., Mcintosh, M.C. A Convenient 3-Step Synthesis of (R)-7-Hydroxycarvone from (S)-a-Pinene // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. -N 13. - P. 5313-5315.

405. Bessiere-Chretien, Y., Grison, C., Montheard, J.P., Ouar, F., Chatzopoulos, M. Action de l'aluminohydrure de lithium et du diborane sur deux epoxyalcools // Bui. Soc. Chim. France. -1971.-N 12.-P. 4391-4396.

406. Uzarewicz, A., Segiet-Kujawa, E. Action of borane on (+)-2a,3a-epoxypinan-4-one // Polish J. Org. Chem. 1978.-V. 52-N l.-P. 63-70.

407. Passaro, L.C., Webster, F.X. Synthesis of the Female Sex Pheromone of the Citrus Mealybug, Planococcus citri // J. Agric. Food Chem. 2004. - V. 52. - P. 2896-2899.

408. Suga, Т., Hirata, Т., Izumi, S. Enantioselectivity in the hydrolysis of bicyclic monoterpene acetates with the cultured cells of Nicotiana tabacum II Phytochemistry. — 1986. V. 25, - N 12. -P. 2791-2792.

409. Sorensen, T. Terpene rearrangements from a superacid perspective // Acc. Chem. Res. 1976. -V. 9.-P. 257-265.

410. Илиел, Э., Аллинжер, H., Энжиал, С., Моррисон, Г. Конформационный анализ. М.: Мир, 1969. С. 277.

411. Bohlmann, F., Zeisberg, R., Klein, E. 13C-NMR-Spektren von Monoterpenen // Org. Magnet. Res. 1975. - V. 7. - N 9. - P. 426-432.

412. Атлас спектров углеродного магнитного резонанса. Новосибирск: НИОХ СО АН СССР, 1984. - Вып. 2. - С. 11, 54.

413. Ткачев, А.В., Маматюк, В.И., Дубовенко, Ж.В. Превращение кариофиллена и изокариофиллена на кислой окиси алюминия: строение изокариолан-8-ола нового продукта циклизации кариофиллена // ЖОрХ. - 1990. - Т. 26. - С. 1698-1706.

414. Ewing, D.E. 13С substituent effects in monosubstituted benzenes // Org. Magnet. Res. 1979. -V. 12.-N 9.-P. 499-524.

415. Connoly, J.D., Hill, R.A. Dictionary of Terpenoids. London et al.: Chapman & Hill, 1991.-V. l.-P. 99.

416. Kropp, P.J., Heckert, D.C., Flautt, T.J. Stereochemistry of electrophilic substitution of (+)-3-carene : Prins and Friedel-Crafits-acetylation reactions // Tetrahedron. 1968. - V. 24. - N 3. - P. 1385-1395.

417. Badjah-Hadj-Ahmed, A.Y., Meklati, B.Y., Waton, H, Pham, Q.T. Structural Studies In The Bicyclo 3.1 .l.Heptane Series By H-l And C-13 NMR // Magn. Res. Chem. 1992. - V. 30. - N 9.-P. 807-816.

418. Яровая, О.И., Корчагина, Д.В., Гатилов, Ю.В., Бархаш, В.А. Кислотно-катализируемые реакции эпоксидов камфена и а-фенхена // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - С. 852-864.

419. Mechoulam, R., Braun, P., Gaoni, Y. Syntheses of 1-Tetrahydrocannabinol and Related Cannabinoids //J. Am. Chem. Soc. 1972. -V. 94. -N 17. - P. 6159-6165.

420. Яровая, О.И., Корчагина, Д.В., Саломатина, O.B., Половинка, М.П., Бархаш, В.А. Катализируемые кислотами реакции 2,3-эпоксидов цитраля со спиртами // ЖОрХ. 2003. -Т. 39.-С. 1047-1053.

421. Yarovaya, O.I., Korchagina, D.V., Salomatina, O.V., Polovinka, M.P., Barkhash, V.A. Synthesis of heterocyclic compounds in acid-catalysed reactions of citral epoxides // Mendeleev Commun. 2003. - N 1. - P. 27-29.

422. Крон, A.A., Новиков, H.A., Суслов, И.А., Соболев, А.Н. Циклизация аналогов терпеноидов. II. Влияние условий реакции на структурную направленность циклизации 5,5,8,12-тетраметил-3,7,11 -тридекатриен-2-она // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - № 10. - С. 21582165.

423. Лузина, О.А., Татарова, Л.Е., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Изучение фотохимической реакционной способности комплексов некоторых диенов с 3-циклодекстрином // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - Р. 94-102.

424. Гершкович, А., Кибирев, В. Химический синтез пептидов. Киев: Наукова думка, 1992.

425. Patent 822813 FI. Novel pharmaceutical compositions / Carlsson, E.I., Larsson, H.S., von Wittken Sundell, G.W., Junggren, U.K.; Haessle AB. 14.02.1983, Finland - 1 p. (Chem. Abstr. - 1983: 194956).

426. Angres, I., Zieger, Ii.E. Configuration determination of (R)-(+)-l,l,2-triphenylpropane. Configuration inversion of (R)-(+)-.alpha.-phenylethyltrimethylammonium iodide by benzhydryllithium // J. Org. Chem. 1975. - V. 40. - P. 1457-1460.

427. Kamitori, Y., Hojo, M, Masuda, R., Izumi, T., Tsukamoto, S. Silica gel as an effective catalyst for the alkylation of phenols and some heterocyclic aromatic compounds // J. Org. Chem. 1984.-V. 49.-P. 4161-4165.

428. Pelter, A., Elgendy, S.M.A. Phenolic oxidations with phenyliodonium diacetate // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1993.-P. 1891-1896.

429. Jimenes-Perez, V.M., Camacho-Camacho, C., Guizado-Rodriguez, M., Noth, H., Contreras, R. New hexacyclic binuclear tin complexes derived from bis-(3,5-di-tert-butyl-2-phenol)oxamide // J. Organometall. Chem. 2000. - V. 614. - P. 283-293.