Исследование циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ДЦ440 I**

На правах рукописи

/

Пелевин Николай Александрович

ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИКЛИЗАЦИИ ДИФЕНИЛАМИН-2-КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации ца соискание ученой степени кандидата химических наук

2 8 АПР 2011

Москва-2011

4844814

На правах рукописи

V ; „

Пелевин Николай Александрович ■

ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИКЛИЗАЦИИ ДИФЕНИЛАМИН-2-КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

.Москва-2011

Работа выполнена на кафедре органической и аналитической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Юго-западный государственный университет»

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор, Маркович Юрий Дмитриевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор, Неделькин Владимир Иванович

доктор химических наук, Заварзин Игорь Викторович

Ведущая организация Федеральное государственное

унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии»

Защита диссертации состоится «28» апреля 2011 г. в ¿2 часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина»

Автореферат разослан марта 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор " Н.Р. Кильдеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Акридоны находят широкое применение в различных областях практической деятельности. Это весьма ценные красители, индикаторы, флуоресцентные метки и т. д. Акридоны являются полупродуктами для синтеза многих биологически активных соединений, среди которых присутствуют перспективные и весьма эффективные антибактериальные, антигрибковые, противоопухолевые, противовирусные и другие препараты. В частности, это активно применяемый в настоящее время высокоэффективный препарат «Циклофе-рон» (М-метилглюкаминовая соль акридонуксусной кислоты), который обладает интерферониндуцирующим, иммунокоррегирующим, противовоспалительным и противовирусным свойствами при отсутствии побочных эффектов.

Для синтеза акридонов в промышленности в настоящее время широко применяется конденсация дифениламин-2-карбоновых кислот в среде концентрированной серной кислоты, при этом используется большой избыток серной кислоты, что обусловливает большое количество отходов нейтрализации водных растворов серной кислоты. Также в данном случае идет побочная реакция сульфирования акридона, которая заметно снижает выход целевого продукта.

При внутримолекулярной циклизации различных жирноароматических кислот, как наиболее близких аналогов рассматриваемых реакций, все чаще предпочтение отдают полифосфорной кислоте (ПФК), при этом выходы в большинстве случаев намного выше, чем при использовании других циклизующих агентов, а в некоторых случаях достигают количественных.

В связи с этим существует принципиальная возможность совершенствования способа получения акридона конденсацией дифениламин-2-карбоновой кислоты, как в среде серной кислоты, так и в среде ПФК при исследовании влияния температуры, количества и концентрации циклизующего агента на ход реакции с целью минимизации кислых отходов производства.

В литературе имеется мало данных и по вопросу о количественном влиянии замещающих групп, связанных с ароматическим ядром, на скорость реакции циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в различных средах. Знание кинетических характеристик данных процессов позволит выбирать режимы их проведения, установление корреляции реакционная способность - структура позволит прогнозировать ход реакций процессов циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с различными заместителями.

В этом плане тема диссертационной работы «Исследование циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот» является актуальной, а полученные при ее выполнении результаты могут быть использованы для соответствующих технологических разработок.

Исследования, проведенные в данной работе, выполнены также в рамках договоров между Юго-западным государственным университетом и ООО «Полисинтез» г. Белгород № 1.132.06 «Исследование оптимальных условий получения К-фенилантраниловой кислоты и акридона», № 1.173.07 «Исследование оптимальных условий получения акридона циклизацией № фенилантраниловой кислоты в полифосфорной кислоте».

Цель работы: исследовать пути оптимизации процессов циклизации ди-фениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте и в серной кислоте,

представляющие практический интерес для промышленной реализации, обеспечив снижение отходов производства и увеличение выхода соответствующих ак-ридонов, а также установить корреляционную зависимость между природой заместителей в исходной дифениламин-2-карбоновой кислоте и скоростью реакции циклизации.

Задачи исследования:

-разработка методики анализа количественного состава реакционных смесей при циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с использованием тонкослойной хроматографии с денситометрией;

- разработка малоотходной методики синтеза дифениламин-2-карбоновой кислоты по реакции Ульмана, приемлемой для промышленной реализации, без использования органического растворителя и избытка анилина;

- исследование путей оптимизации синтеза акридонов циклизацией дифе-ниламин-2-карбоновых кислот в среде серной кислоты;

- разработка малоотходной методики синтеза акридонов циклизацией ди-фениламин-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты при исследовании влияния температуры, концентрации кислоты и соотношения реагентов на протекание реакции;

- определение кинетических параметров циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с различными заместителями в ароматическом ядре в средах серной и полифосфорной кислот;

-исследование влияния природы заместителей на скорость циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот и установление корреляции между найденными кинетическими характеристиками и константами заместителей в исходной дифениламин-2-карбоновой кислоте.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте. Изучено влияние температуры, концентрации полифосфорной кислоты и соотношения реагентов на протекание реакции. Рекомендованы условия проведения реакции, приемлемые для промышленной реализации, обеспечивающие практически количественные выходы акридонов и приближение процесса к практически безотходному.

Определены кинетические закономерности циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в средах серной и полифосфорной кислот. Установлено, что скорость циклизации 2'- и 4'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в серной кислоте находится в линейной зависимости от характера заместителей в соответствии с двухпараметровым уравнением Гаммета.

Практическая значимость.

Разработаны: 1) высокоэффективная методика циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты, приемлемая для промышленной реализации, обеспечивающая количественные выходы акридонов, приближение процесса к практически безотходному, а, следовательно, уменьшение себестоимости продукции; 2) методика получения акридонов в серной кислоте, представляющая определенный промышленный интерес с точки зрения снижения кислых отходов производства; 3) малоотходная методика получения дифениламин-2-карбоновой кислоты в водной среде с использованием соды, приемлемая для промышленной реализации, без использования органического

растворителя, избытка анилина и выходом продукта не ниже 80 %. Разработанные методики прошли испытания на опытно-конструкторских и промышленных установках ООО «Полисинтез», на основании которых получены положительные заключения.

Впервые получении кинетические параметры циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в средах серной и полифосфорной кислот, которые позволяют подбирать оптимальные условия (температура, концентрация кислоты, соотношение реагентов, длительность процесса) для синтеза акридонов с различными заместителями.

Полученные корреляционные зависимости, связывающие реакционную способность реагентов с их строением позволяют прогнозировать реакционную способность еще не изученных дифениламин-2-карбоновых кислот при их циклизации.

Методы исследования и контроля.

Использован кинетический метод исследования с отбором проб по ходу процесса и их анализом с использованием химических и физико-химических методов: тонкослойной хроматографии с денситометрией для определения содержания компонентов в реакционной смеси, ИК-спектроскопии, жидкостной хро-матомасс-спектрометрии, газовой хроматомасс-спектрометрии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса.

Апробация работы. Результаты работы доложены и одобрены на: VIII Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии 2005» (Курск, 2005), II Международной школе-конференции «Актуальные аспекты микробиологии» (Москва, 2006 г), XIV Российской научно-технической конференции с международным участием «Материалы и упрочняющие технологии - 2007» (Курск, 2007), Международной научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Перспектива-2008» (Нальчик, 2008), XVIII Российской молодежной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008).

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 18 работ, из них 2 статьи в рекомендованных ВАК журналах.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из 4 глав, включает 18 рисунков, 22 таблицы; список литературы содержит 234 источника.

Наиболее доступным способом получения акридонов и имеющим практическое значение является внутримолекулярная циклизация дифениламин-2-карбоновых кислот (ДФАК) по уравнению (1.1)

Дифениламин-2-карбоновые кислоты являются коммерчески малодоступными реагентами, в связи с чем, для проведения исследований их необходимо

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Синтез исходных дифениламин-2-карбоновых кислот

о

(1.1)

было синтезировать. Синтез дифениламин-2-карбоновых кислот проводили по реакции Ульмана в соответствии с уравнением (1.2). Нами предложена достаточно оригинальная методика получения дифениламин-2-карбоновых кислот в водной среде с использованием карбоната натрия, которая может быть реализована в промышленных условиях.

соон ^ Najco3 соон

CX + jO-äOIjO о,»

^^ а h2n ^ v nh ^

R: Н, С1, Вг, СНз, ОСН3, СООН.

При проведении реакции в водной среде в присутствии карбоната натрия необходимо брать строго определенное количество воды, так как ее недостаток может привести к загустеванию смеси, а избыток - к сильному замедлению реакции;

Проведение реакции при эквимольном соотношении анилина и 2-хлор-бензойной кислоты позволяет получить выход продукта 82,0 %. Увеличение количества анилина до 1,1 моль на 1 моль 2-хлорбензойной кислоты приводит к увеличению выхода продукта до 84,4 %, при этом конверсия анилина составляет 76,7 %; дальнейшее увеличение количества анилина до 1,2 моль на 1 моль 2-хлорбензойной кислоты приводит к уже несущественному увеличению выхода дифениламин-2-карбоновой кислоты. Уменьшение количества анилина в смеси до соотношения 0,9 моль на 1 моль 2-хлорбензойной кислоты сопровождается снижением выхода дифениламин-2-карбоновой кислоты до 80,6 % (в расчете на 2-хлорбензойную кислоту) и, соответственно, увеличением выхода по анилину до 88 %. Таким образом, использование недостатка анилина в реакционной смеси представляет определенный практический интерес, так как снижается количество отходов и уменьшается количество примесей в получаемом продукте.

2 Определение количественного содержания веществ в смеси с

помощью тонкослойной хроматографии с видеоденситометрией

Конверсию дифениламин-2-карбоновой кислоты в акридон контролировали путем отбора проб из реакционной смеси через определенные промежутки времени. Содержание компонентов в пробах определяли методом ТСХ с использованием видеоденситометра. При этом масса проб на анализ составляет 0,050-0,100 г.

Для реакций циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в среде серной кислоты и в среде ПФК отработана методика разделения и сравнительного количественного определения исходных веществ и продуктов реакции в реакционных смесях, которая была использована для контроля хода процесса, а также определения кинетических характеристик данных реакций.

Чтобы определить количественное содержание компонентов в пробах с помощью метода ТСХ с видеоденситометрией предварительно делали калибровку по каждому из компонентов смеси, для этого нами были синтезированы, очищены и охарактеризованы стандартные образцы дифениламин-2-карбоновых кислот, акридонов и акридонсульфокислот. В качестве подвижной фазы использовали элюенты предварительно подобранного состава.

По полученной таблице относительных площадей пиков веществ в стандартных растворах и известном количестве каждого компонента определяли отношение массы вещества к его относительной площади пика - К^.

(2Л)

где - масса ¡-го компонента в стандартной смеси, единицы массы; - относительная площадь пика ¡-го компонента. Данные для каждого компонента усредняли и использовали для пересчета относительных площадей в анализируемых пробах в массовые доли согласно формуле (п - число всех компонентов):

Л,_

(2.2)

При обработке проэлюированной пластины с нанесенными разбавленными пробами получали таблицу относительных площадей пиков разделенных веществ, статистическую обработку которой проводили с помощью программы «Сорбфил 1.8», при этом ошибка определения относительного содержания исследуемых веществ данным методом не превышала 4 %.

3 Определение кинетических параметров циклизации дифеннл-амнн-2-карбоновых кислот в среде серной кислоты

Конденсацию дифениламин-2-карбоновой кислоты проводили в 93,4 %-ной серной кислоте (р=1,835). При использовании серной кислоты наряду с основной реакцией образования акридона идет также побочная реакция -сульфирование образующегося акридона (рисунок 3.1 и рисунок 3.2), в связи с чем снижаются выходы соответствующих акридонов.

__моль

иск. моль ДФАК

т, мин

исх. наш, ДФАК

Рисунок 3.1 - Кинетические кривые накопления и расходования акридона при конденсации дифе-ниламин-2-карбоновой кислоты в среде 93,4-%-ной серной кислоты при соотношении 1 г : 4,5 мл при температурах: 1—60 °С; 2 - 90 °С; 3 - 100 °С; 4 - 120 °С.

Рисунок 3.2 - Кинетические кривые расходования дифениламин-2-карбоновой кислоты (1) и накопления акридона (2) и акридон-сульфокислоты (3) при конденсации в среде 93,4-%-ной серной кислоты при соотношении 1 г : 2,0 мл при температуре 100 °С

Для уменьшения кислых отходов процесса была проведена реакция циклизации при различных соотношениях дифениламин-2-карбоновой кислоты и серной кислоты с целью поиска оптимальных их соотношений. Как следует из данных таблицы 3.1, увеличение количества серной кислоты сопровождается повышением выхода акридона. Причем это увеличение весьма значительно при переходе от соотношения ДФАК : Н2504 1 : 1,5 к соотношению ДФАК : Н2804 1 : 2,0. В то же время дальнейшее увеличение количества серной кислоты выбранной концентрации приводит к небольшому росту выхода целевого продукта, в то время как количество серной кислоты увеличивается значительно. Поэтому дальнейшее повышение содержания серной кислоты в реакционной смеси представлялось нам нецелесообразным.

Таблица 3.1

Влияние количества серной кислоты на выход акридона

Соотношение Температура, Время, Выход Количество выде-

ДФАК : Н28 04, г : мл °С ч акридона, % ленной ДФАК, %

1 :1,5 90 ± 1 10 63,7 22,0

1 :2,0 90+1 10 85,6 следы

1:2,5 90 ±1 10 86,4 следы

1 :3,0 90 ±1 10 86,8 следы

1:4,5 90 ±1 5 91,0 следы

При уменьшении соотношения ДФАК : НгБС^ от 1 : 4,5 до 1 :2,0 скорость реакции также сильно снижается, что видно из сравнения кривых рисунка 3.1 и рисунка 3.2. При температуре 100 °С полное расходование дифениламин-2-карбоновой кислоты достигается в течение 4 ч, при этом выход акридона составляет 86 %, а остальные 14 % - продукт сульфирования акридона.

Процесс внутримолекулярной конденсации дифениламин-2-карбоновой кислоты в серной кислоте описывается кинетическим уравнением для реакций первого порядка, о чем свидетельствует линейная зависимость 1п(<хдфак) _ Т-

При циклизации 2'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот получается соответствующий 4-замещенный акридон, при циклизации 4'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот - 2-замещенный акридон. Скорость реакции циклизации нитрозамещенной кислоты значительно выше, чем скорости циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с другими исследованными заместителями и снижается в ряду заместителей: N02 > Вг > СООН > Н > СН3. (таблица 3.2). То есть соблюдается следующая закономерность: при увеличении электроноакцепторных свойств заместителя, увеличивается и скорость реакции циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот.

Казалось бы, что электроноакцепторные заместители в ароматическом ядре должны были бы замедлять скорость электрофильной реакции внутримолекулярной конденсации, однако, происходит наоборот. По-видимому, это связано с протонированием в сильнокислой среде группы ЫН, и вклад протонированной формы тем больше, чем более электронодонорный заместитель в исходной ди-фениламин-2-карбоновой кислоте.

Осуществление циклизации метоксизамещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в среде концентрированной серной кислоты сильно осложняется образованием соответствующих гидроксиакридонов, а также сульфиро-

ванных производных основных и побочных продуктов реакции, что хорошо видно из рисунка 3.3.

Таблица 3.2

Зависимость скорости и энергии активации процессов циклизации 2'- и 4'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в серной кислоте от их строения и температуры__

Заместитель Константа скорости, k х 105, с'1 Энергия активации, кДж/моль, ±4

60 °С 70 °С 80 °С 90 °С 100°С

Н - 2,12 ±0,08 6,88 ± 0,21 21,00 ±0,80 56,30 ±1,92 116

2'-СН3 - 1,43 ±0,05 6,09 ±0,24 17,29 ±0,69 55,42 ±2,21 128

2-СООН - 7,87 ±0,31 27,79 ±1,11 89,22 ±3,56 294,0 ± 11,76 128

2'-Вг - 8,35 ± 0,33 27,81 ± 1,11 93,6 ±3,74 298,0 ±11,92 127

2'-N02 15,43 ±6,17 42,77 ± 1,71 113,7 ±4,55 246,6 ±9,86 - 98

4'-СН3 - 1,37 ±0,05 6,11 ±0,24 14,92 ±0,59 45,28 ±1,81 121

4'-СООН 7,51 ± 0,30 22,31 ±0,89 61,28 ±2,45 142,8 ±5,71 - 99

4'-N03 51,7 ±2,06 109,4 ±4,37 250,8± 10,03 537,7 ±21,50 - 79

Таким образом, при циклизации 4'-метоксидифениламин-2-карбоновой кислоты в серной кислоте 2-метоксиакридон получается с небольшим выходом за счет быстро идущих побочных реакций образования гидроксипроизводных.

моль_

" исх. моль ДФАК

Т, мин

Рисунок 3.3 - Кинетические кривые расходования 4'-метоксидифениламин-2-карбоновой кислоты и накопления продуктов реакции при конденсации в среде 93,4-%-ной серной кислоты при температуре 100 °С: 1 - 4'-метокси-дифениламин-2-карбоновая кислота; 2 - 4'-гидроксидифениламин-2-карбо-новая кислота; 3 - 2-метоксиакридон; 4 - 2-гидроксиакридон; 5 - сульфированные акридоны

При циклизации З'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот получается смесь изомеров 1-й 3-замещенного акридонов по схеме (3.1):

с£jó - cúó'* c¿as (зд)

NH ^ NH NH R

R: СНз, COOH, C1,N02

Для разных заместителей соотношение образующихся изомеров различно, что наглядно представляют данные таблицы 3.3. При циклизации З'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в большей степени образуется 1-замещенный акридон. При этом соотношение количества 1-замещенного производного к количеству 3-замещенного увеличивается в ряду Cl, СН3, COOH, NCb от 1,5 до 4,0.

Идентификацию каждого из изомеров после их фракционной раскристал-лизации производили с помощью метода спектроскопии ЯМР 'Н. В спектрах 3-замещенных акридонов наблюдается 1 синглет (Н4), в спектрах же 1 -замещенных акридонов вместо данного пика наблюдается мультиплет.

Найденные значения констант скоростей и рассчитанные значения энергий активаций процессов циклизации, вычисленные по расходованию исходной ди-фениламин-2-карбоновой кислоты представлены в таблице 3.4.

Таблица 3.3

Соотношения изомеров 1- и 3-замещенных акридонов при циклизации 3'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в серной кислоте_

Смесь изомеров Соотношение изомеров акридона 1-/3-, %, ± 3 %

1- и 3-метилакридоны 61/39

1-й 3-карбоксиакридоны 71/29

1-й 3-хлоракридоны 60/40

1-й 3-нитроакридоны 80/20

Таблица 3.4

Зависимость скорости и энергии активации процессов циклизации З'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в серной кислоте от их строения и температуры__

Заместитель Константа скорости, к х 105, с"1 Энергия активации, кДж/моль, ± 4

70 °С 80 °С 90 "С 100°С

З'-СНз 1,63 ±0,06 4,60 ±0,18 13,92 ±0,055 40,27 ±1,61 121

З'-СООН 5,23 ± 0,20 15,9 ±0,63 48,84 ±1,95 141,71 ± 5,66 111

3'-С1 5,39 ±0,21 13,22 ±0,52 31,52 ±1,26 84,25 ± 3,37 97

З'-Шг 10,17 ±0,40 23,30 ±0,93 46,67 ±1,86 85,50 ±3,42 75

Скорости циклизации З'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот с карбокси- и нитрозаместителями значительно ниже чем 2'- и 4'-замещенных. В данном случае четкой зависимости между электронными свойствами заместителей и скоростью реакции циклизации не наблюдается, что, вероятно, связано со сложным эффектом влияния заместителя (мезомерный, индуктивный и стериче-ский факторы) на возможность протекания взаимодействия по одному или другому реакционному центру бензольного кольца, что приводит к образованию соответствующих изомеров акридона.

Количество продуктов сульфирования существенно зависит от характера заместителей в исходной дифениламин-2-карбоновой кислоте. В момент полного расходования 2'- и 4'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот количество сульфированных продуктов составляет: метил и бром -9-11%, карбокси -2 - 3 %, нитро - 4 - б %; для З'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот: нитро и карбокси -11-13%, метил - 20-22 %, хлор - 4 - 6%.

4 Корреляционный анализ

При построении регрессионных зависимостей «реакционная способность -структура» для рядов соединений, отличающихся только заместителями, используют подходы с эмпирически подобранными параметрами заместителей. Одним из таких подходов является метод Гаммета. Проведение данным методом

ар-анализа полученных нами констант скоростей для циклизации 2'-заме-щенных дифениламин-2-карбоновых кислот при температурах 70, 80 и 90 °С показывает, что влияние заместителя на константу скорости хорошо описывается уравнениями (4.1) - (4.3) и отображает график на рисунке 4.1:

при 70 °С: = 1,825<г + 0,279 И2 = 0,992, (4.1)

при 80 °С: \%к = 1,640сг+ 0,858 Я2 = 0,994, (4.2)

при 90 °С: 1ё*г=1,524а+1,351 Я2 = 0,993. (4.3)

Йк

Рисунок 4.1 - Влияние заместителя в ароматическом ядре дифениламин-2-карбоновой кислоты на скорость реакции циклизации при: 1 - 70 °С, 2-80 "С,3-90 °С

Аналогично для циклизации 4'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот:

при 70 °С: — 2,АН а + 0,346 Я2 = 0,991, (4.4)

при 80 °С: ^к = 2,164сг + 0,914 II2 = 0,989, (4.5)

при 90 °С: ^ = 2,028(7+ 1,340 Я2 = 0,992. (4.6)

Представленные данные свидетельствуют о том, что при увеличении температуры процесса уменьшается значение коэффициента чувствительности р, что свидетельствует о снижении зависимости скорости процесса от электронных свойств заместителя. Тот факт, что р> 0, говорит о том, что реакции способствуют эпектроноакцепторные заместители.

5 Оптимизация процесса циклизации дифениламин-2-карбоновой кислоты в среде полифосфорной кислоты

В качестве одного из путей совершенствования технологии синтеза и повышения выхода акридона из дифениламин-2-карбоновой кислоты использовали замену концентрированной серной кислоты фосфорной кислотой. Такая замена позволяет значительно сократить количество отходов на стадии выделения и очистки акридона, поскольку фосфорную кислоту можно регенерировать или утилизировать в виде фосфата кальция, тогда как сульфаты, выделяемые при использовании серной кислоты, не представляют практической ценности. Кроме того, в среде концентрированной серной кислоты протекают реакции сульфирования, в результате чего снижается выход целевых продуктов.

Исследование состава продуктов циклизации дифениламин-2-карбоновой кислоты при постепенном повышении содержания Р205 в ПФК с 74 до 81 % показало, что при содержании Р2О5 менее 78 % идет побочная реакция декарбокси-лирования. Поэтому для исключения образования дифениламина далее ис-

пользовали ПФК с содержанием Р2О5 80 %. Была проведена серия опытов по выявлению влияния температурного режима на продолжительность конденсации дифениламин-2-карбоновой кислоты и выход акридона в полифосфорной кислоте с содержанием Р2О5 80 %. Результаты при соотношении дифениламин-2-карбоновая кислота : ПФК равном 1 г : 4,5 г представлены в таблице 5.1. Выходы акридона при этом практически количественные.

Количество ПФК было сокращено до соотношения 4:1. Кинетические кривые расходования дифениламин-2-карбоновой кислоты при различных температурах представлены на рисунке 5.1. При температуре менее 100 °С сильно увеличивается продолжительность процесса, а при более высоких температурах образуется побочный продукт - дифениламин. При уменьшении соотношения ПФК : дифениламин-2-карбоновой кислоты до 3 :1 также увеличивается количество образующегося дифениламина, и при температуре 100 °С выход продукта составляет 98,4 %.

Таблица 5.1

Влияние температуры на процесс циклизации дифениламин-2-карбоновой кислоты в ПФК с содержанием Р2О5 80 %__

№ опыта Температура, "С Время Выход акридона, %

1 80 ± 1 7ч 99,8

2 90+1 Зч 99,8

3 100 ±1 1 ч 15 мин 99,8

4 110±1 1ч 99,6

5 120 ±1 1ч 99,6

6 130 ±1 40 мин 99,4

Поэтому в дальнейших исследованиях нами использовались ПФК с содержанием Р2О5 80 % и массовое соотношение ПФК: дифениламин-2-карбоновая кислота 4:1. При данном соотношении исходных веществ смесь представляет собой суспензию, и только в конце реакции, когда дифениламин-2-карбоновой кислоты не остается, смесь переходит в раствор, по-видимому, в силу лучшей растворимости образующихся акридонов в ПФК. Поэтому процесс циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот сильно зависит от стадии растворения исходной кислоты.

Рисунок 5.1 - Кинетические кривые расходования дифениламин-2-карбоновой кислоты при циклизации в полифосфорной кислоте при различных температурах: 1 - 70 °С, 2 - 80 "С, 3-90 °С, 4 -100°С

По окончании процесса реакционные смеси разбавляли водой до концентрации по фосфорной кислоте 20 - 30 %. После фильтрования продуктов реакции, фосфорнокислый фильтрат далее, после обработки активированным углем, концентрировали отгонкой воды (сначала простой, далее в вакууме) до ПФК с содержанием Р2О5 80 %, которую снова использовали для циклизации. Такая регенерация фосфорной кислоты приближает данный процесс к практически безотходному. Практический интерес представляет также предложенный нами, в соответствии с договором, способ нейтрализации фосфорнокислых фильтратов мелом СаС03 с получением практически чистого фосфата кальция.

6 Определение кинетических параметров процесса циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты

При циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в ПФК смесь, в отличие от циклизации в серной кислоте, представляет собой суспензию, и только в конце реакции, когда дифениламин-2-карбоновой кислоты не остается, смесь переходит в раствор, в силу лучшей растворимости образующихся акридонов в ПФК.

Скорости процессов циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот представлены в таблице 6.1

Таблица 6.1

Значения констант скоростей и энергий активаций процессов циклизации 2'- и 4'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте

Заместитель Константа скорости, к х 105, с"1 Энергия активации, кДж/моль, ±4

60 °С 70 °С 80 °С 90 °С 100°С

Н 9,18 ±0,28 21,0 ±0,71 46,5 ± 1,71 105,1 ± 4,10 86

2'-СН3 - 9,97 ±0,39 26,82 ±1,07 47,23 ± 1,88 108,3 ±4,33 82

2-СООН 30,05 ± 1,20 68,91 ±2,75 186,5 ±7,46 385,8 ±15,4 - 87

2'-Вг - 18,8 ±0,75 40,6 ± 1,62 119,8 ±4,79 261,0 ±10,4 95

2'-ТМ02 6,60 ± 0,26 12,26 ±0,49 24,54 ±0,98 51,94 ±2,07 - 77

4'-СН3 - 9,18 ±0,36 25,21 ± 1,00 63,84 ±2,55 153,8 ±6,1 100

4-СООН 35,21 ± 1,41 97,66 ±3,91 235,4 ±9,4 546,4 ±21,8 - 92

4-ОСНз - 11,11 ±0,44 18,95 ±0,75 58,52 ±2,34 132,5 ±5,3 91

4'-Ш2 12,10 ±0,48 23,23 ±0,92 59,10 ±2,36 121,4 ±4,8 - 79

З'-СНз - 9,00 ±0,36 25,40 ±1,01 45,60 ± 1,82 109,5 ±4,4 86

З'-СООН 19,50 ±0,78 44,3 ±1,77 88,78 ±3,55 166,7 ±6,66 - 72

З'-ОСНз 6,85 ± 0,27 18,1 ±0,72 29,04 ±1,16 57,30 ±2,29 - 69

3'-С1 6,07 ±0,24 15,02 ±0,60 28,47 ±1,13 50,85 ±2,03 - 71

Как видно из данных таблицы наибольшее значение скорости циклизации достигают для карбоксизамещенных дифениламин-2-карбоновых кислот.

Как отмечалось выше, лимитирующей стадией процесса циклизации ди-фениламин-2-карбоновых кислот является стадия растворения в ПФК, поэтому в данном случае не наблюдается зависимости скорости процесса от электронных свойств заместителей.

При циклизации З'-замещеных дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте так же, как и серной получается смесь двух акридонов -1-замещенного и 3-замещенного. При этом соотношение изомеров не отличается от соответствующих соотношений в серной кислоте. При циклизации

3'-метоксидифениламин-2-карбоновой кислоты, в отличие от кислот с другими исследованными заместителями, в полифосфорной кислоте преимущественно образуется 3-метоксиакридон, и процентное соотношение 1-метоксиакри-дон : 3-метоксиакридон составляет 36 : 64.

Циклизация метоксизамещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте не осложняется образованием побочных гидроксиакридо-нов, как это происходило при использовании серной кислоты.

При одинаковых температурах скорости циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте выше, чем в серной, а энергия активации при переходе от серной кислоты к полифосфорной, как правило, снижается.

По результатам данных исследований были разработаны малоотходные способы получения акридонов в полифосфорной кислоте, приемлемые для промышленной реализации и практически количественным выходом продукта.

ВЫВОДЫ

1.Осуществлена количественная оценка влияния строения 2'- и 4-заме-щенных дифениламин-2-карбоновых кислот на скорость внутримолекулярной конденсации в серной кислоте при помощи двухпараметрового уравнения Гам-мета; найдено, что увеличению скорости реакции способствуют электроноакцеп-торные заместители, электронодонорные заместители замедляют реакцию.

2. Впервые проведены систематические исследования влияния температуры, концентрации кислоты и соотношения реагентов на протекание циклизации дифениламн-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты, найдены условия исключающие протекание побочного процесса декарбоксилирования и приводящие к практически количественному выходу акридонов.

3. Впервые определены константы скорости и энергии активации циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с различными заместителями в ароматическом ядре при проведении систематических кинетических исследований в широком интервале температур в среде серной и в среде полифосфорной кислот.

4. Установлено, что при одинаковых температурах скорости циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте, как правило, выше, чем в серной, а энергия активации при переходе от серной кислоты к полифосфорной снижается.

5. Показано, что при циклизации З'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в средах серной и полифосфорной кислот соотношение образующихся изомеров 1-замещенного и 3-замещенного акридонов практически не зависит от температуры и природы циклизующего агента, в то время как природа заместителя сильно влияет на вероятность образования того или другого изомера.

6. Разработаны малоотходные методики синтеза акридонов в средах серной и полифосфорной кислот, а также малоотходная методика синтеза дифени-ламин-2-карбоновых кислот, которые прошли испытания на опытно-конструкторских и промышленных установках и получены положительные заключения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пелевин H.A., Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Назаров Г.В., Галан С.Е., Брылев М.И. Зависимость скорости циклизации 2'- и 4'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в серной кислоте от электронных свойств заместителей // Известия РАН. Серия «Химическая». - 2011. - № 3. — С. 341-344.

2. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С. Изучение кинетики реакций циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с использованием тонкослойной хроматографии с денситометрией // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. - 2008. - № 4. - С. 7-10.

3. Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Чевычелов C.B., Маркович Д. Ю., Пелевин H.A. Синтез акридона конденсацией N-фенилантраниловой кислоты // Известия КурскГТУ. - 2005. - № 2(15). - С. 38-40.

4. Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Чевычелов C.B., Пелевин H.A. О возможности получения текстильных материалов специального назначения обработкой акридонуксусной кислотой // Материалы VIII Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии 2005».-Курск:КурскГТУ, - 2005. -№2(15).-С.202-203.

5. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Кудрявцева Т.Н. Конденсация о-дифениламинокарбоновой кислоты в акридон в среде полифосфорной кислоты // Известия КурскГТУ. - 2006. - №2(17). - С. 61-63.

6. Акимова Н.С., Губина Т.И., Мухачева Е.С., Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Пелевин H.A. Влияние производных акридона на бактерии и растения // Материалы II Международной школы-конференции «Актуальные аспекты микробиологии». - Москва: РАН институт микробиологии им. С.Н. Виноградского РАН. -1 - 3 ноября 2006 г. - С. 67-69.

7. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Акимова Н.С., Климова Л.Г., Кудрявцева Т.Н., Мухачева Е.С., Губина Т.И. Получение акридон-2-сульфокислоты и изучение ее антимикробной активности // Известия КурскГТУ. - 2007. -№ 1(18).-С. 35-39.

8. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Лоторев Д.С., Кудрявцева Т.Н. Кинетические характеристики реакции циклизации метилзамещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в среде серной кислоты // Известия КурскГТУ. - 2007. - № 3(20). - С. 37-39.

9. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С., Ефанов С.А., Королева И.А., Маркович В.Ю. Кинетические закономерности декарбоксилирования N-карбоксиметилакридона // Известия КурскГТУ. - 2007. -№4(21).-С. 31-33.

10. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С., Ефанов С.А. Определение энергии активации декарбоксилирования карбоксиакридонов // Известия КурскГТУ. - 2007. - № 4(21). - С. 44-47.

П.Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С., Маркович В. Ю., Королева И.А., Ефанов С.А. Реакции декарбоксилирования акридонкарбоновых кислот // Сборник материалов XIV Российской научно-технической конференции с международным участием «Материалы и упрочняющие технологии - 2007». - Курск: КурскГТУ. - 2007. - С. 109-111.

12. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С., Брылёв М.И., Корсаков А.П. Реакции циклизации 3'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в серной кислоте. Энергии активации // Сборник материалов XIV Российской научно-технической конференции с международным участием «Материалы и упрочняющие технологии - 2007». - Курск: КурскГТУ. - 2007. -С. 111-113.

13. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Лоторев Д.С., Кудрявцева Т.Н., Гуров М.Ю. Циклизация метилзамещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в серной кислоте // Сборник материалов XTV Российской научно-технической конференции с международным участием «Материалы и упрочняющие технологии - 2007». - Курск: КурскГТУ. - 2007. - С. 114-115.

14. Пелевин H.A., Лоторев Д.С., Лапин A.B., Брылев М.И., Гуров М.Ю. Изучение кинетики реакций внутримолекулярной конденсации дифениламин-2-карбоновых кислот // Материалы международной научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Перспектива-2008». - Нальчик: КБГУ. -2008.- Т. III.-С. 214-218.

15. Корсаков А.П., Пелевин H.A., Маркович Ю.Д. Особенности циклизации метоксизамещенных дифениламин-о-карбоновых кислот // Тезисы докладов XVIII Российской молодежной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург. - 22-25 апреля 2008 г. - С. 307.

16. Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С., Пелевин H.A., Ахматдинов Р.Р. Кинетические характеристики реакции сульфирования акридона и 2-метилакридона // Известия КурскГТУ. - 2008. - № 2(23). - С. 42-45.

17. Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С., Ефанов С.А., Маркович В.Ю., Пелевин H.A. Особенности термического разложения N-карбоксиметилакридонов с метальным заместителем в ядре // Известия КурскГТУ. -2008. -№2(23). -С. 58-61.

18. Кудрявцева Т.Н., Климова Л.Г., Пелевин H.A. Сульфокислоты ряда акридона как антимикробные препараты // Материалы III Международной научной конференции «Проблемы природоиспользования и экологическая ситуация в Европейской России и сопредельных странах». - Белгород: БелГУ. -20 - 24 октября 2008 г. - С. 35-38.

Подписано в печать 24.03.11 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 88 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Способы получения акридонов.

1.2 Использование ПФК для внутримолекулярной конденсации жирноароматических карбоновых кислот.

1.3 Применение акридонов и акридинов.

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1 Используемые реагенты, реактивы и прочие химические материалы.

2.2 Методики проведения эксперимента.

2.2.1 Методика синтеза дифениламин-2-карбоновых кислот.

2.2.2 Методика проведения циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот.

2.2.3 Методика приготовления и регенерации полифосфорной кислоты.

2.3 Используемые анализы и достоверность полученных результатов.

2.4 Переработка реакционных смесей, выделение, очистка и идентификация продуктов.

2.4.1 Переработка реакционных смесей после конденсации по реакции Ульмана.

2.4.2 Переработка реакционных смесей после циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот.

ГЛАВА 3 СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ ДИФЕНИЛАМИН-2-КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ И ЦИКЛИЗАЦИЯ ИХ В СЕРНОЙ КИСЛОТЕ.

3.1 Синтез исходных дифениламин-2-карбоновых кислот.

3.2 Определение количественного содержания веществ в смеси с помощью тонкослойной хроматографии с видеоденситометрией.

3.3 Оптимизация процесса циклизации дифениламин-2-карбоновой кислоты в среде серной кислоты.

3.4 Определение кинетических параметров реакции циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в среде серной кислоты.

3.5 Корреляционный анализ.

ГЛАВА 4 ЦИКЛИЗАЦИЯ ДИФЕНИЛАМИН-2-КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ В СРЕДЕ ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ.

4.1 Оптимизация процесса циклизации дифениламин-2-карбоновой кислоты в среде полифосфорной кислоты.

4.2 Определение кинетических параметров процесса циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты.

4.3 Анализ и идентификация продуктов циклизации.

ВЫВОДЫ.

Актуальность темы. Акридоны находят широкое применение в различных областях практической деятельности. Производные акридона известны как весьма ценные красители, индикаторы, флуоресцентные метки и т. д. Акридоны являются полупродуктами для синтеза многих биологически активных соединений, среди которых присутствуют перспективные и весьма эффективные антибактериальные, антигрибковые, противоопухолевые, противовирусные и другие препараты. В частности, это активно применяемый в настоящее время высокоэффективный препарат «Циклоферон» (Ы-метилглюкаминовая соль акридонуксусной кислоты), который обладает интерферониндуцирующим, иммунокоррегирующим, противовоспалительным и противовирусным свойствами при отсутствии побочных эффектов.

В настоящее время исследования в направлении синтеза и дизайна новых высокоэффективных препаратов акридонового ряда и изучения взаимодействия соединений этой группы с ДНК-РНК активно продолжаются. Фрагмент акридона также содержится во многих биологически активных природных соединениях. Таким образом, акридоны и их производные представляют значительный интерес для создания новых препаратов с различным спектром биологической активности.

Наиболее доступным способом получения акридонов и имеющим практическое значение является конденсация дифениламин-2-карбоновых кислот в среде хлорокиси фосфора или концентрированной серной кислоты. Использование хлорокиси предполагает наличие дополнительной стадии образования 9-хлоракридина, выход которого обычно составляет не более 80 %. При использовании серной кислоты остается часть непрореагировавшей исходной кислоты, увеличение же времени процесса может привести к увеличению вклада побочной реакции сульфирования, что также снижает выход целевого продукта. Для синтеза акридона в промышленности в настоящее время широко применяется последний способ, при этом используется большой избыток серной кислоты, что обусловливает большое количество отходов нейтрализации водных растворов серной кислоты.

При внутримолекулярной циклизации различных жирноароматических кислот, как наиболее близких аналогов рассматриваемых реакций, все чаще предпочтение отдают полифосфорной кислоте, при этом выходы в большинстве случаев намного выше, чем при использовании других циклизующих агентов, а в некоторых случаях достигают количественных.

В связи с этим существует принципиальная возможность совершенствования способа получения акридона конденсацией дифениламин-2-карбоновой кислоты в среде ПФК и в среде серной кислоты при исследовании влияния температуры, количества и концентрации циклизующего агента на ход реакции с целью минимизации кислых отходов производства.

В литературе имеется мало данных по вопросу о влиянии замещающих групп, связанных с ароматическим ядром, на скорость реакции циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в различных средах. Знание кинетических характеристик данных процессов позволит выбирать режимы их проведения, установление корреляции реакционная способность — структура позволит прогнозировать ход реакций еще не изученных практически процессов циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с различными заместителями. В этом плане тема диссертационной работы «Циклизация дифенила-мин-2-карбоновых кислот и ее кинетические параметры» является актуальной, а полученные при ее выполнении результаты могут быть использованы для соответствующих технологических разработок.

Исследования, проведенные в данной работе, выполнены также в рамках договоров между Юго-западным государственным университетом и ООО «Полисинтез» г. Белгород № 1.132.06 «Исследование оптимальных условий получения >Т-фенилантраниловой кислоты и акридона», № 1.173.07 «Исследование оптимальных условий получения акридона циклизацией Ы-фенилантраниловой кислоты в полифосфорной кислоте».

Цель работы: Исследовать пути оптимизации процессов циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте и в серной кислоте, представляющие практический интерес для промышленной реализации, обеспечив снижение отходов производства и увеличение выхода соответствующих акридонов, а также установить корреляционную зависимость между природой заместителей в исходной дифениламин-2-карбоновой кислоте и скоростью реакции циклизации.

Задачи исследования:

- разработка методики анализа количественного состава реакционных смесей при циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с использованием тонкослойной хроматографии с денситометией;

- разработка малоотходной методики синтеза дифениламин-2-карбоновой кислоты по реакции Ульмана, приемлемой для промышленной реализации, без использования органического растворителя и избытка анилина;

- исследование путей оптимизации синтеза акридонов циклизацией дифениламин-2-карбоновых кислот в среде серной кислоты;

- разработка малоотходной методики синтеза акридонов циклизацией дифениламин-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты при исследовании влияния температуры, концентрации кислоты и соотношения реагентов на протекание реакции;

- определение кинетических параметров циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с различными заместителями в ароматическом ядре в средах серной и полифосфорной кислот;

- исследование влияние природы заместителей на скорость циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот и установление корреляции между найденными кинетическими характеристиками и константами заместителей в исходной дифениламин-2-карбоновой кислоте.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте.

Изучено влияние температуры, концентрации полифосфорной кислоты и соотношения реагентов на протекание реакции. Рекомендованы условия проведения реакции, приемлемые для промышленной реализации, обеспечивающие практически количественные выходы акридонов и приближение процесса к практически безотходному.

При использовании метода тонкослойной хроматографии с денсито-метрией определены кинетические закономерности циклизации дифенила-мин-2-карбоновых кислот в средах серной и полифосфорной кислот. Установлено, что скорость циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот находится в линейной зависимости от характера заместителей в м-положении по отношению к реакционному центру в соответствии с двухпараметровым уравнением Гаммета.

Практическая значимость.

Разработаны: 1) высокоэффективная методика циклизации дифенила-мин-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты, приемлемая для промышленной реализации, обеспечивающая количественные выходы акридонов, приближение процесса к практически безотходному, а, следовательно, уменьшение себестоимости продукции; 2) методика получения акридонов в серной кислоте, представляющая определенный промышленный интерес с точки зрения снижения кислых отходов производства; 3) малоотходная методика получения дифениламин-2-карбоновой кислоты в водной среде с использованием соды, приемлемая для промышленной реализации, без использования органического растворителя, избытка анилина и выходом продукта не ниже 80 %. Разработанные методики прошли испытания на опытно-конструкторских и промышленных установках ООО «Полисинтез», на основании которых получены положительные заключения.

Впервые полученны кинетические параметры циклизации дифенила-мин-2-карбоновых кислот в средах серной и полифосфорной кислот, которые позволяют подбирать оптимальные условия (температура, концентрация кислоты, соотношение реагентов, длительность процесса) для синтеза акридо-нов с различными заместителями.

Полученные корреляционные зависимости, связывающие реакционную способность реагентов с их строением, позволяют прогнозировать реакционную способность еще не изученных дифениламин-2-карбоновых кислот при их циклизации.

Методы исследования и контроля.

Использован кинетический метод исследования с отбором проб по ходу процесса и их анализом с использованием химических и физико-химических методов: тонкослойной хроматографии с денситометрией для определения содержания компонентов в реакционной смеси, ИК-спектроскопии, жидкостной хроматомасс-спектрометрии, газовой хроматомасс-спектрометрии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса.

Апробация работы. Результаты работы доложены и одобрены на: УШ Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии 2005» (Курск, 2005), II Международной школе-конференции «Актуальные аспекты микробиологии» (Москва, 2006 г), XIV Российской научно-технической конференции с международным участием «Материалы и упрочняющие технологии - 2007» (Курск, 2007), Международной научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Пер-спектива-2008» (Нальчик, 2008), XVIII Российской молодежной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008).

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 18 работ, из них 2 статьи в рекомендованных ВАК журналах.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из 4 глав, включает 18 рисунков, 22 таблицы; список литературы содержит 234 источника.

выводы

1. Осуществлена количественная оценка влияния строения 4'- и 2'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот на скорость внутримолекулярной конденсации в серной кислоте при помощи двухпараметрового уравнения Гаммета; найдено, что увеличению скорости реакции способствуют электроноакцепторные заместители, электронодонорные заместители замедляют реакцию.

2. Впервые проведены систематические исследования влияния температуры, концентрации кислоты и соотношения реагентов на протекание циклизации дифениламн-2-карбоновых кислот в среде полифосфорной кислоты, найдейы условия исключающие протекание побочного процесса декарбокси-лирования и приводящие к практически количественному выходу акридонов.

3. Впервые определены константы скорости и энергии активации циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с различными заместителями в ароматическом ядре при проведении систематических кинетических исследований в широком интервале температур в среде серной и в среде полифосфорной кислот.

4. Установлено, что при одинаковых температурах скорости циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот в полифосфорной кислоте, как правило, выше, чем в серной, а энергия активации при переходе от серной кислоты к полифосфорной снижается.

5. Показано, что при циклизации З'-замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот в средах серной и полифосфорной кислот соотношение образующихся изомеров 1-замещенного и 3-замещенного акридонов практически не зависит от температуры и природы циклизующего агента, в то вре мя как природа заместителя сильно влияет на вероятность образования того или другого изомера.

6. Разработаны малоотходные методики синтеза акридонов в средах серной и полифосфорной кислот, а также малоотходная методика синтеза дифениламин-2-карбоновых кислот, которые прошли испытания на опытно-конструкторских и промышленных установках и получены положительные заключения.

1. Lehmstedt A. Über ms-Acridin-Derivate (II). VI. Mitteil. Über Acridin // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1931. - № 64(6). -P. 1232-1239;

2. Lehmstedt, K. Klee H. Über das Acridol und die Tautomerie N-Oxy-acridon-9-Oxy-acridin-N-oxyd. (XIII. Mitteil. Über Acridin) und IV. Mitteil, Über ms-Acridin-Derivate // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1936. -№ 69(5). - P. 1155-1158;

3. Staedel W. <5-Di-o-diamidobenzophenon // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1894. - № 27(3). - P. 3362-3363;

4. Pictet A., Hubert A. Ueber eine eigentümliche Bildung des Acridons // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1896. - № 29(2). -P. 1189-1191;

5. Tiedtke H. Über Tetrahydro-acridon // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1909. -№ 42(1). -P. 621-626;

6. Lehmstedt K. Eine einfache Synthese des Acridons und 3-substituierter Acridone (IX. Mitteil. Über Acridin) // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1932. - № 65(5). - P. 834-839;

7. Lehmstedt K. Der wahre Verlauf der Synthese von 3-Nitro-acridonen nach I. Tanasescu (X. Mitteil. Über Acridin) // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1932. -№ 65(6). -P. 999-1005;

8. Bowen I.H., Gupta P., Khan M.S., Lewis J.R. Oxidative coupling. Part X. Cyclisations of 2-aminobenzophenones // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1972. - P. 2524-2526;

9. Graebe С., Ulimann F. Darstellung von o-Aminobenzophenon und Synthese von Acridon // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1894. - № 27(5).-P. 3483-3484;

10. Органические реакции, T.14 / Под ред. Р. Адамса, пер. с англ. под. ред. И. Ф. Луценко. М.: Мир. - 1967. - 532 е.;

11. Ulimann F. Ueber eine neue Bildungsweise von Diphenylaminderivaten // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1903. - № 36(2). -P. 2382-2384;

12. Pat. 145189 DR. Verfahren zur Darstellung am Stickstoff arylierte Anthranilsäuren / Farbwerke vorm. Meister Lucius & Brüning in Höchst а. M.; за-явл. 07.10.1902, опубл. 24.10.1903;

13. Dieterle P., Ullmann F. Phenylanthranilsäure // Annalen der Chemie. -1907. № 355. - P. 320-323;

14. Хартман В., Вейсбергер А. Акридон // Синтезы органических препаратов. 1950. - № 2. - С. 18-20;

15. Allen С. F. Н., МсКее G.H.W. Acridone // Organic Syntheses. 1939. -№ 19.-P. 6-9;

16. Vogel A. Practical organic chemistry / London: Longman. 1974. -890 p.;

17. Препаративная органическая химия / Под ред. Н.С. Вульфсона. -М.:ГХИ.- 1959.- 1190 е.;

18. Bader W., Ullmann F. Ueber Arylanthranilsäuren // Annalen der Chemie. 1907. - № 355. - P. 323-336;

19. Tedesco E., Ullmann F. Ueber Halogendiphenylamincarbonsäuren // Annalen der Chemie. 1907. - № 355. - P. 336-341;

20. Kipper H., Ullmann F. Ueber Oxydiphenylamincarbonsäuren // Annalen der Chemie. 1907. - № 355. - P. 342-347;

21. Hoz H., Ullmann F. Ueber Diphenylamindicarbonsäuren // Annalen der Chemie. 1907. - № 355. - P. 352-356;

22. Ullmann F. o-Chlorbenzoesäuren bei Gegenwart von Kupfer // Annalen der Chemie. 1907. -№ 355. -P. 364-371;

23. Gomberg M., Tabern D.L. Halogen-substituted acridyls // Journal of the American Chemical Society. 1903. - № 48. - P. 1355-1357;

24. Кихтева В.И., Дыханов Н.Н. 4-Нитро-2'- и 4-метоксидифениламин-2-карбоновые кислоты // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1964. - № 10. - С. 74-77;

25. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник) / М.: Медицина. 1974. - 329 е.;

26. Беркенгейм A.M. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам / М.: ГХИ. — 1942. — 233 е.;

27. Кошелева Г.Н., Фомина Е.С. 4-Этоксиакридон // Методы получения химических реактивов и препаратов. — 1961. — № 3. — С. 64-66;

28. Фрумина Н.С., Никурашина M.JI. 2,2'-Дикарбоксидифениламин // Методы получения химических реактивов и препаратов. — 1970. — № 22. —1. C. 63-64;

29. Григоровский A.M. Успехи химии производных акридина // Успехи химии, Т. 21. 1952. — 618 е.;

30. Hodgeman D.K. С., Prager R.H. Acridone studies. VIIL Preparation and properties of the Monobromo-, Nitro-, Amino-, and Piperidino-10-methylacridones // Australian Journal of Chemistry. 1972. -№ 25(1). - P. 191-199;

31. Denny W.A., Atwell G.J., Baguley B.C. Potential Antitumor Agents, 38. 3-Substituted 5-Carboxamido Derivatives of Amsacrine // Journal of Medicinal Chemistry. 1983. - № 26. - P. 1619-1625;

32. Cholody W.M., Hernandez L., Hassner L., Scudiero D.A., Djurickovic

33. D.B., Michejda C.J. Bisimidazoacridones and Related Compounds: New Antineoplastic Agents with High Selectivity against Colon Tumors // Journal of Medicinal Chemistry. 1995. - № 38. - P. 3043-3052;

34. Blanca M.B., Yamamoto C., Okamoto Y., Biali S.E., Kost D. Resolution and Rotational Barriers of Quinolinone and Acridone Sulfenamide Derivatives: Demonstration of the S N Chiral Axis // The Journal of Organic Chemistry. — 2000. № 65. - P. 8613-8620;

35. Baqi Y., Millier C.E. Catalyst-Free Microwave-Assisted Amination of 2-Chloro-5-nitrobenzoic Acid // The Journal of Organic Chemistry. 2007. -№72.-P. 5908-5911;

36. Mei X., August A.T., Wolf C. Regioselective Copper-Catalyzed Amination of Chlorobenzoic Acids: Synthesis and Solid-State Structures of N-Aryl Anthranilic Acid Derivatives // The Journal of Organic Chemistry. 2006. - № 71. - P. 142-149;

37. Wolf C., Liu S., Mei X., August A.T., Casimir M.D. Regioselective Copper-Catalyzed Amination of Bromobenzoic Acids Using Aliphatic and Aromatic Amines // The Journal of Organic Chemistry. 2006. — № 71. - P. 3270-3273;

38. Гетероциклические соединения, T. 4. / Под ред. Эльдерфилда, пер. с англ. под ред. Ю.К. Юрьева. М.: Изд-во иностр. литературы. - 1955. - 539 с.

39. Вартанян P.C. Синтез основных лекарственных средств / М.: Медицинское информационное агенство. 2004. - 845 е.;

40. Cain B.F., Seelye R.N., Atwell G.J. Potential Antitumor Agents. 14. Acridylmethanesulfonanilides // Journal of Medicinal Chemistry. 1974. -№ 17(9).-P. 922-930;

41. Wakelin L.P.G., Atwell G.J., Rewcastle G.W., Denny W.A. Relationships between DNA-Binding Kinetics and Biological Activity for the 9-Aminoacridine-4-carboxamide Class of Antitumor Agents // Journal of Medicinal Chemistry. 1987. -№ 30. - P. 855-861;

42. Atwell G.J., Cain B.F., Denny W.A. Potential Antitumor Agents. 22. Latentiated Congeners of the 4'-(9-Acridinylamino)methanesulfonanilides // Journal of Medicinal Chemistry. 1977. - № 20(4). - P. 520-526;

43. Chen T.K., Fico R., Canellakis E.S. Diacridines, Bifunctional Intercalators. Chemistry and Antitumor Activity // Journal of Medicinal Chemistry. 1978. - № 21(9). - P. 868-874;

44. Denny W.A., Atwell G.J., Baguley B.C. Potential Antitumor Agents. 40. Orally Active 4,5-Disubstituted Derivatives of Amsacrine // Journal of Medicinal Chemistry. 1984. - № 27. - P. 363-367;

45. Kitchen S.E., Wang Y.-H., Baumstark A.L., Wilson W.D., Boykin D.W. The Intercalation of 6-Chloro-substituted-9-[3-(dimethylamino)propyl.-amino]acridines with DNA // Journal of Medicinal Chemistry. 1985. - № 28. - P. 940944;

46. Яровенко Е.Я., Кошелева Г.Н. Люцигенин // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1961. - № 3 — С. 73—77;

47. Дыханов H.H., Перова Т.В., Виденина Р.Ф., Покотыло И.В., Базакин В.И. 9-Аминоакридин // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1974. - № 26. - С. 23-26;

48. Кихтева В.И., Дыханов H.H. 7-Нитро-2- и 4-метокси-9-хлоракри-дины // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1964. — № 10.-С. 78-80;

49. Кихтева В.И., Дыханов H.H. 7-Нитро-2- и 4-метоксиакридоны-9 и 6-и 7-нитро-2- и 4-метокси-10-метиларидоны-9 // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1964. - № 10. - С. 70-73;

50. Jourdan F. Neue Synthesen von Derivaten des Hydroacridins und Acridins // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1885. — № 18(1). -P.1444-1456;

51. Kamal A., Srinivas O., Ramulu P., Ramesh G., Kumar P.P. Synthesis of C8-linked pyrrolo2,l-c.[l,4]benzodiazepine-acridone/acridine hybrids as potential DNA-binding agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2004. -№14(15).-P. 4107-4111;

52. Lehmstedt K., Schräder К. Die Gewinnung von 1- und 3-substituierten Acridonen aus З'-substituierten Diphenylamincarbonsäuren-(2) (XVI. Mitteil, über

53. Acridin) // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. — 1937. — № 70(4) — P. 838-849;

54. Gleu K., Nitzsche S. Methylierte und methoxylierte 9-Chloracridine, Acridone und N-Methylacridone // Journal für Praktische Chemie. 1939. - № 153.-P. 200-224;

55. Алябьева Т.Н. Некоторые реакции карбонильной группы в дигидро-пирролоакридонах // Современные наукоемкие технологии. — М.: Российская академия естествознания. 2006. — № 2. - С. 44—45;

56. Pat. 6821983 В2 US. 5-(9-Acridinylamino)-toluidine compounds / Т. Su, J. Chang, Т. Chou; Academia Sinica, Taipei; filed. 30.07.2003; pub. 23.10.2004;

57. Rewcastle G.W., Atwell G.J., Chambers D., Baguley B.C., Denny W.A.I

58. Potential Antitumor Agents. 46. N-2-(Dimethylamino)ethyl.-9-aminoacridine-4-carboxamide // Journal of Medicinal Chemistry. 1986. - № 29. - P. 472-477;

59. Cain B.F., Atwell G.J., Denny W.A. Potential Antitumor Agents. 17. 9-Anilino-10-methylacridinium Salts // Journal of Medicinal Chemistry. 1976. -№ 19(6).-P. 772-777;

60. Pat. 2004/0191792 A1 US. Acridone derivatives as labels for fluorescence detection of target materials / J.A. Smith, R.M. West; assignee J.A. Smith, R.M. West; filed: 04.06.2001; pub. 30.09.2004;

61. Matsumura K. Sulfonation of Acridone // Journal of the American Chemical Society. 1935. - Vol. 57, № 9. - P. 1533-1536;

62. Физер JI. Физер M. Реагенты для органического синтеза, Т. 3 / Пер. с англ; под ред. И. Л. Кнунянца, М.: Мир. — 1970. 477 е.;

63. Кубасова Л.В. Полифосфорные кислоты и их аммонийные соли // Успехи химии. Выпуск 1, т. XL. - 1971. - С. 3-23;

64. Успехи органической химии, Т. 1 / Под ред. И.Л. Кнунянца. Пер с англ. под ред. Я.Ф. Комиссарова. М.: Изд-во иностр. литературы. - 1963. -399 е.;

65. Кронгауз Е.С., Русанов А.Л., Ренард Т.Д. Полифосфорная кислота в реакциях циклизации и полициклизации // Успехи химии. — Выпуск 9, т. XXXIX. 1970. - С. 1591-1630;

66. Жданов Ю.Ф. Химия и технология полифосфатов / М.: Химия — 1979.-240 е.;

67. Органические реакции, Сб. 2 / Под ред. Р. Адамса. Пер. с англ. под ред. А.Я. Берлина. М.: Изд-во иностр. литературы. — 1950. - 533 е.;

68. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, Ч. 2 / Пер. с англ. под ред. М.П. Тетериной. М.: Мир. - 1973. - 591 е.;

69. Снайдер X., Вебер Ф. а-Тетралон // Синтезы органических препаратов. 1956. - № 6. - С. 65-67;

70. Katritzky A.R., Rees C.W. Comprehensive heterocyclic chemistry / Watcher. 1997. - 690 p.;

71. Калдрикин M.A., Григорян Л.А. Хроманон-4 // Синтезы гетероциклических соединений. 1975. - № 10. - С. 83-85;

72. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза, Т. 7 / Пер. с англ. под ред. И. Л. Кнунянца, М.: Мир. 1978. - 725 е.;

73. Кери Ф. Сандберг Р. Углубленный курс органической химии, Т. 2 / Пер. с англ. под ред. В.М. Потапова. М.: Химия. - 1981. - 456 е.;

74. Бабичев Ф.С., Ковтуненко В.А. Химия изоиндола / Киев.: Наук, думка. 1983.-280 е.;

75. Простаков Н.С., Рани С.Ш., Михайлова Н.М., Сергеева Н.Д. а-Фенлизоцинхомероновая и 4-азафлуоренон-З-карбоновая кислота // Химия гетероциклических соединений. 1986. - №5(227). - С. 645-648;

76. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия / Пер с нем. под ред. В.М. Потапова. М.: Химия. - 1979. — 832 е.;

77. Brockmann H. Muxfeldt H., Haese G. Absorptionsinkremente yon Methyl- und Methoxygruppen bei Methyl und Methoxy-acridonen // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1956. - Vol. 89, № 9. - P. 2174-2190;

78. Яцимирский К.Б., Кольчинский А.Г., Павлищук B.B., Таланова Г.Г. Синтез макроциклических соединений / Киев: Наук, думка. 1987. - 280 е.;

79. Давтян С.М., Папаян Г.Л. 3-Фенил-2-(Р-фирилвинил)-хиназолон-4 // Синтезы гетероциклических соединений. — 1985. -№ 15. С. 68-69;

80. Дуленко В.И. Николюкин Ю.А. Метод синтеза бисбензос.пирилиевых солей // Химия гетероциклических соединений. 1987. - № 5(239). -С. 600-602;

81. Дуленко В.И. Толкунов C.B. Синтез и реакции солей бензо£.фуро-[2,3-с]пирилия // Химия гетероциклических соединений. 1987. -№ 7(241). -С. 889-893;

82. Богза С.Л., Николюкин Ю.А., Дуленко В.И. Соли бензос.пирилия с циклополиэфирным заместителем // Химия гетероциклических соединений.1989.-№2(260).-С. 171-172;

83. Ухов C.B., Коншин М.Е. Исследование нафтиридинов // Химия гетероциклических соединений. 1989. — № 2(260). - С. 238—240;

84. Шехтер О.В., Черняк С.А., Серговская Н.Л., Цизин Ю.С., Михайли-цын Ф.С., Друсвятская С.К., Уварова H.A. Синтез трициклических систем, включающих азепиновое кольцо // Химия гетероциклических соединений.1990. № 12(282). - С.1665-1669;

85. Ishchenko V.V., Khilya V.P. Synthesis of 2-hetarylchromones // Selected Methods for Synthesis and Modification of Heterocycles. — 2003. Vol. 2. — S. 95-106;

86. Абдрахманов И.Б., Халилов И.Н., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А. Синтез алкенилхинолинов и циклизация (1-метил-2-бутенил)хинальдинов в полифосфорной кислоте // Химия гетероциклических соединений. 1990. -№ 10(280).-С. 1364-1366;

87. Аксенов A.B., Аксенова И.В., Боровлев И.В., Ляховненко A.C. Аци-лирование перимидина 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте // Химия гетероциклических соединений (Chemistry of Heterocyclic compounds). — 2007. -№ 4. -С. 629-630;

88. Theilheimer M. Synthetische Methoden der Organischen Chemie, R. 3 / Basel.: S. Kagel. 1949. - 359 p.;

89. Физер Л, Физер. M. Реагенты для органического синтеза, Т. 5 / Пер. с англ. под ред. И. Л. Кнунянца. М.: Мир. - 1971. - 720 е.;

90. Ку Дж. Этиловый эфир 6,7-диметокси-3-метилинден-2-карбоновой кислоты // Синтезы органических препаратов. 1964. - № 12. - С. 190-192;

91. Пат. 2074173 Российская Федерация. Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, Обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия / Р. Кит, Д. Сирус, X. Кит; заявл. 24.07.1992; опубл. 27.02.1997;

92. Пат. 2047614 РФ. Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или N-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты / Д. Теренс, К. Дженет; заявл. 15.06.1992; опубл. 10.11.1995;

93. Пат. 2007395 РФ. Способ получения 5Н-дибензВ,Г.азепинов / Г.П. Токмаков, И.И. Грандберг; заявл. 24.01.1992; опубл. 15.02.1994;

94. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Т. 2. 14-е изд., пере-раб., испр. и доп. / М.: ООО «Издательство Новая Волна». 2002. - 608 е.;

95. Пат. 2070438 РФ. Адсорбционно-бактерицид-ный углеродный материал и способ его изготовления / A.B. Пименов, А.И. Либерман, Д.Л. Шмидт; заявл. 04.07.1994; опубл. 20.12.1996;

96. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ / М.: Химия. 2001. - 192 е.;

97. Kapoor V.K., Kumar К. 6 Recent Advances in the Search for Newer Antimalarial Agents // Progress in Medicinal Chemistry. 2005. - № 43. -P. 189-237;

98. Химия нитро- и нитрозогрупп, T. 2. / Под ред. Фойера Г. Пер. с англ. под ред. Тартаковского В.А. М.: Мир. - 1973. - 302 е.;

99. Pat. 6620936 B2 US. 9-Aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof / E. Cho, S. Chung, S. Lee, H. Kwon, D. Kang, J. Joo; filed: 16.05.2001; pub. 16.09.2001;

100. Pat. 4472582 US. 3,5-Disubstituted-4,-(9-acridinylamino)-methane-sulfon-m-anisidide compounds having antitumor properties / B.F. Cain, P.J. Cain, G.J. Atwell, B.C. Baguley, W.A. Denny; filed: 07.07.1982; pub. 18.09.1984;

101. Pat. 4575553 US. Antitumor m-AMSA analog / G. Kavadias, T.W. Doyle, E. Janik, R.A. Partyka; filed: 18.06.1984; pub. 11.03.1986;

102. Pat. 4399283 US. Int.Cl. C07D 219/10, A61K 31/47. Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidine / J.R. Fisher, C.P. Kulier; filed: 16.09.1981; pub. 16.08.1983;

103. Cain B.F., Atwell G.J., Denny W.A. Potential Antitumor Agents. 16. 4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides // Journal of Medicinal Chemistry. -1975.-Vol. 18, № 11. P. 1110-1117;

104. Cain B.F., Atwell G.J. Potential Antitumor Agents. 20. Structure-Activity-Site Relationships for the 4'-(9-Acridinylamino)alkanesulfonanilides // Journal of Medicinal Chemistry. 1976. - Vol. 19, № 12 . - P. 1409-1416;

105. Cain B.F., Atwell G.J., Denny W.A. Potential Antitumor Agents. 23. 4'-(9-Acridinylamino)alkanesulfonanilide Congeners Bearing Hydrophilic Functionality // Journal of Medicinal Chemistry. 1977. — Vol. 20, № 8. -P. 987-996;

106. Denny W.A., Atwell G.J., Baguley B.C. Potential Antitumor Agents. 38. 3-Substituted 5-Carboxamido Derivatives of Amsacrine // Journal of Medicinal Chemistry. 1983.-Vol. 26.-P. 1619-1625;

107. Llama E.F, Campo C., Capo M., Anadón M. Synthesis and antinociceptive activity of 9-phenyl-oxy or 9-acyl-oxy derivatives of xanthene, thioxanthene and acridine // European Journal of Medicinal Chemistry. — 1989. — Vol. 24. -P. 391-396;

108. Пат. 682127 РФ. Способ получения 1-нитро-9-диалкиламизоалкил-аминоакридинов или их солей / Ледуховски А.; заявл. 05.04.1978; опубл. 25.08.1979;

109. Сувейздис Я.И., Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Рыбалко С.Л., Дядюн С.Т. Противовирусная активность акридиниламиноспиртов и эфиров акриди-ниламинокислот // Химико-фармацевтический журнал. — 2000. — Т. 34, № 10. — С. 15-16;

110. Ляхов С.А., Ляхова Е.А., Панченко H.H., Литвинова Л.А., Андронати С.А. Синтез и противовирусная активность новых производных бис-акридинил-гидразидов арилоксиуксусных кислот // Химико-фармацевтический журнал. 2001. Т. 35, № 12. - С. 10-13;

111. Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Сувейздис Я.И., Андронати С.А., Рыбалко С.Л., Дядюн С.Т. Интерферониндуцирующие свойства моно- и бис-ак-ридинов // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т. 34, № 9. - С. 20-21;

112. Циклоферон 12,5 % для инъекций: итоги и перспективы клинического применения: аннотированный сборник / Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, В.А. Исаков, Ю.В. Аспель. Санкт-Петербург. - 1999. -25 е.;

113. Пат. 2020941 РФ. Способ получения противовирусного средства / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова; заявл. 06.07.1992; опубл. 15.10.1994;

114. Пат. 2115415 РФ. Твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты) / Н.П. Чижов, A.JI. Коваленко, Л.Е. Алексеева; заявл. 15.03.1995; опубл. 20.07.1998;

115. Пат. 2162843 РФ. Способ получения натрия 10-метиленкар-боксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона / закрытое акционерное общество "АСГЛ Исследовательские Лаборатории"; заявл. 19.05.1998; опубл. 10.02.2001;

116. Пат. 2033413 РФ. Способ получения сложных эфиров N-метилен-карбокси-9-акридона / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова; заявл. 28.01.1993; опубл. 20.04.1995;

117. Пат. 2029764 РФ. Способ получения Ы-метиленкарбокси-9-акридо-на или его натриевой соли / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова; заявл. 16.11.1992; опубл. 27.02.1995;

118. Пат. 2118532 РФ. Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева; заявл. 10.04.1996; опубл. 10.09Л998;

119. Пат. 2214281 РФ. Препарат для борьбы с внутрибольничной инфекцией, обработки медицинских инструментов и средств личной гигиены / П.А. Гембицкий, K.M. Ефимов, H.A. Поликарпов; заявл. 27.03.2002; опубл. 20.10.2003;

120. Пат. 2182004 РФ. Лекарственный препарат для парентерального применения / Л. Е. Алексеева, А.Л. Коваленко; заявл. 22.02.2001; опубл. 10.05.2002;

121. Пат. 2080108 РФ. Иммуномодулирующее лекарственное средство / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова; заявл. 17.01.1994; опубл. 27.05.1997;

122. Szulz. Z. Synthesis of Halogen Derivatives of 9-Oxo-lO-acridineacetic Acid as Potential Interferon Inducers // Journal fiir praktische Chemie. 1987. -Vol. 329, Issue 4. - P. 741-744;

123. Pat. 5658886 A US. Acridinone derivative, compositions containing same and a method for using same to treat chlamydia trachomatis / N.P. Chizhov, R.A. Kupchinsky, L.E. Alekseeva, A.L. Kovalenko, M.A. Borisova; filed: 23.02.1994; pub. 19.08.1997;

124. Пат. 2076710 РФ. Лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний / Р.А. Купчинский, Н.П. Чижов, А.Л. Коваленко, Л.Е. Алексеева, М.А. Борисова; заявл. 19.07.1993; опубл. 10.04.1997;

125. Пат. 2052264 РФ. Лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний у животных / А.Л. Коваленко, Л.Е. Алексеева, Н.П. Чижов, М.А. Борисова, Р.А. Купчинский; заявл. 19.07.1993; опубл. 20.01.1996;

126. Пат. 2071768 РФ. Лекарственное средство для лечения атеросклероза и его осложнений / Р.А. Купчинский, Н.П. Чижов, А.Л. Коваленко, Л.Е. Алексеева, М.А. Борисова; заявл. 19.07.1993; опубл. 20.01.1997;

127. Пат. 2169563 РФ. Способ лечения анкилозирующего спондилоар-трита/ A.C. Губа; заявл. 25.05.2000; опубл. 27.06.2001;

128. Пат. 2140215 РФ. Способ лечения полипозного риносинусита / А.Е. Константинов, Г.Ф. Иванченко, С.С. Григорян; заявл. 03.11.1998; опубл. 27.10.1999;

129. Пат. 2147434 РФ. Способ лечения рецидивирующих форм урогени-тального кандидоза женщин / O.E. Демичева, Л.А. Бульвахтер, М.М. Менде-ленко; заявл. 16.06.1999; опубл. 20.04.2000;

130. Пат. 2166960 РФ. Способ профилактики раннего сепсиса у тяже-лообожженных детей / Е.С. Верещагина; И.Р. Вазина; Г.Г. Храпункова; Л.А. Калентьева; заявл. 22.03.1999; опубл. 20.05.2001;

131. Пат. 2173155 РФ. Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат / JI.E. Алексеева, A.JI. Коваленко; заявл. 19.12.2000; опубл. 10.09.2001;

132. Окороков А.Н. Лечение болезеней внутренних органов, Т. 1 / Мн. Вим. шк.- 1997.-533 е.;

133. Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Голубев С.Ю. Имму-нодефицитные состояния: коррекция циклофероном / С.Петербург: ПТФФ "Полисан".- 1998.- 113 е.;

134. Auzi A.A., Hartley T.G., Waigh R.D., Waterma P.G. Acridone alkaloids from Bosistoa transversa // Phytochemistry. 1996. - Vol. 42, Issue 1. -P. 235-238;

135. Wu T.-S., Huang S.-C., Wu P.-L. Butanbismine, a bisacridone alkaloid from Citrus grandis f. buntan // Phytochemistry. 1996. — Vol. 42, Issue 1. -P. 221-223;

136. Brader G., Bacher M., Greger H., Hofer О. Pyranoquinolones and acridones from Vepris bilocularis // Phytochemistry. 1996. - Vol. 42, Issue 3. -P. 881-884;

137. Ahua K.M., Ioset J.-R., Ransijn A., Mauël J., Mavi S., Hostettmann K. Antileishmanial and antifungal acridone derivatives from the roots of Thamnosma rhodesica // Phytochemistiy. 2004. - Vol. 65, Issue.7. - P. 963-968;

138. Pat. 7276512 B2 US. BenzoA.pyrano[3,2-H]acridin-7-one compounds / M. Koch, F. Tillequin, S. Michel, J. Hickman, A. Pierre, S. Leonce, B. Pfeiffer, P. Renard; filed: 18.06.2004; pub. 02.10.2007;

139. Pat. 7056929 B2 US. BenzoB.pyrano[3,2-H]acridin-7-one compounds / M. Koch, F. Tillequin, S. Michel, E. Seguin, J. Hickman, A. Pierre, B. Pfeiffer, P. Renard; filed: 26.07.2003; pub. 06.06.2006;

140. Pat. 2003/0073841 A1 US. New benzoB.pyrano[3,2-H]acridin-7-one compounds / M. Koch, F. Tillequin, S. Michel, E. Seguin, A. Omri, J. Hickman, A. Pierre, B. Pfeiffer, P. Renard; filed: 25.07.2002; pub. 17.04.2003;

141. Skaltsounis A.L., Mitaku S. Acridone alkaloids // The Alkaloids Chemistry and Biology. 2000. - Vol. 54. - P. 259-377;

142. Деева Э.Г., Павловская Я.В., Киселев О.И. Структурно-функциональный анализ биологической активности производных акридина // Вестник Российской Академии медицинских наук : Ежемесячный научно-теоретический журнал. — 2004. — № 2. — С. 29-34;

143. Moloney G.P., Kelly D.P., Mack P. Synthesis of acridine-based DNA bis-intercalating agents // Molecules. 2001. - Vol. 6. - P. 230-243;

144. Pat. 6187787 B1 US. Bis(9-aminoacridine) DNA intercalating agents having antitumor activity / G.W. Gribble, G.D. Jaycox, M. Mosher; filed: 12.06.1998; pub. 13.02.2001;

145. Pat. 5886185 A US. Polyamine-linked acridine dimers / S. Chou, S. Wang, C. Lee, W. Yin, S. Chen; № 974473 filed: 20.10.1997; pub. 23.03.1999;

146. Pat. 4626540 US. l-Amino-4-nitro-acridinones and methods of treating bacterial infections and leukemia with them / D.B. Capps; filed: 10.10.1984; pub. 02.12.1986;

147. Tabarrini O., Cecchetti V., Fravolini A., Nocentini G., Barzi A., Sabatini S., Miao H., Sissi C. Design and Synthesis of Modified Quinolones as AntitumoralcAcridones // Journal of Medicinal Chemistry. — 1999. — № 42. -P. 2136-2144;

148. Pat. 5296602 A US. Multisubstituted l-hydroxy-9-acridones with anticancer activity / T. Su, K.A. Watanabe, R. Brook; filed: 18.03.1991; pub. 22.03.1994;

149. Reisch J., Herath H.M.T.B., Kumar N.S. Synthesis of Some New Acridones // Liebigs Annalen der Chemie. 1990. - Issue 10. - P. 1047-1049;

150. Reisch J. Herath H.M.T.B., Kumar N.S. Synthesis of rac-Acridone-Coumarin Dimers (Acrimarins) // Liebigs Annalen der Chemie. 1991. - № 8. -P. 839-841;

151. Dodic N., Dumaitre B., Daugan M., Pianetti P. Synthesis and Activity against Multidrug Resistance in Chinese Hamster Ovary Cells of New Acridone-4-carboxamides // Journal of Medicinal Chemistry. 1995. -№ 38. - P. 2418-2426;

152. Cholody W.M., Horowska B., Paradziej-Lukowicz J., Martelli S., Konopa J. Structure-Activity Relationship for Imidazoacridinones: Synthesis and Antileukemic Activity in Vivo // Journal of Medicinal Chemistry. — 1996. № 39. -P. 1028-1032;

153. Cholody W.M., Martelli S., Konopat J. Chromophore-Modified Antineoplastic Imidazoacridinones. Synthesis and Activity against Murine Leukemias. // Journal of Medicinal Chemistry. 1992. - Vol. 35, № 2. - P. 378-382;

154. Pat. 6229015 B1 US. Acridone derivatives and method of preparation of 8-hydroxyimidazoacridinone derivatives / J.K. Konopa, M.T. Konieczny; filed: 06.04.1999; pub. 08.05.2001;

155. Pat. 5079358 A US. 6-H-pyrazolo-4,5,l-D,E.acridin-6-one derivatives having anit-tumor activity / T. Sugaya, Y. Mimura, Y. Shida, Y. Osawa, I. Matsukuma, S.Akinaga, M. Morimoto; filed: 14.06.1989; pub. 07.01.1992;

156. Pat. 5220026 A US. Pyrazoloacridinone derivatives / Y. Mimura, Y. Shida, M. Kasai, T. Ashizawa, K. Gomi; filed: 18.11.1991; pub. 15.06.1993;

157. Pat. 6187775 B1 US. Acridone-derived compounds useful as antineoplastic and antiretroviral agents / C.J. Michejda, M.W. Cholody, W.G. Rice, J.A. Turpin; filed: 22.09.1998; pub. 13.02.2001;

158. Pat. 5508289 A US. Bis-acridone chemotherapeutic derivatives / C.J. Michejda, M.W. Cholody, L. Hernandez; filed: 14.03.1994; pub. 16.04.1996;

159. Pat. 4474774 US. Acridone substituted phosphorus compounds, compositions containing same and insecticidal method of use / J.T. Traxler; filed: 31.01.1983; pub. 02.10.1984;

160. Gao C., Jiang Y., Tan C., Zu X., Liu H., Cao D. Synthesis and potent antileukemic activities of 10-benzyl-9(10H)-acridinones / Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2008. - № 16. - P. 8670-8675;

161. Венкатараман К. Химия синтетических красителей. Т. 2 / Пер с англ. под ред. Н.С. Вульфсона. — Ленинград: ГНТИ химической литературы. -1957.-859 е.;

162. Химия синтетических красителей, Т. 5 / Под ред. К. Венкатарама-на. Пер. с англ. под. ред. Л.С. Эфроса. Л.: «Химия» . — 1977. - 132 е.;

163. Файн В.Я. 9,10-Антрахиноны и их применение / М.: Центр фотохимии РАН. 1999. - 92 е.;

164. Пат. 2182581 РФ. Дисперсные чернила для чернильного струйного принтера / Д. Татум, Д. Вудз; М. Гриффин; заявл. 22.10.1996; опубл. 20.05.2002;

165. Пат. 2006995 РФ. Фоточувствительный элемент / М.И. Федоров; Х.А. Хайдаров; В.К. Максимов; C.B. Масленников; заявл. 10.03.1988; опубл. 30.01.1994;

166. Пат. 2044321 РФ. Способ диагностики лучевой болезни / С.Е. Ма-нойлов, Ю.С. Манойлов, И.М. Быстрова, И.Т. Шилим; заявл. 25.12.1991; опубл. 20.09.1995;

167. Пат. 2187813 РФ. Способ диагностики патологии клеточного иммунитета при хронических вирусных инфекциях / Е.А. Меркулова. М.Я. Корн, O.A. Ломакин, И.В. Полеско, Ф.С. Харламова; заявл. 11.09.2000; опубл. 20.08.2002;

168. Пат. 2268471 РФ. Способ определения иммунореактивных соединений/М.Б. Раев, Д.Ю. Плаксин; заявл. 30.03.2004; опубл. 20.01.2006;

169. Красовицкий Б.М., Болотин Б.М. Органические люминофоры, 2-е изд. Перераб / М.: Химия. 1984. - 336 е.;

170. Григорян Л.А., Лебедева С.П., Саркисян К.В., Григорян P.A. Состояние риванола в водных растворах и его применение для экстракционнофлуориметрического определения ряда элементов // Журнал аналитической химии. 1988. - Т. XLIII, выпуск 6. - С. 999-1003;

171. Веселов В.Я., Савельев Ю.В., Греков А.П. Фотометрическое определение дигидразидов сульфокислот // Журнал аналитической химии. — 1988. Т. XLIII, выпуск 6.- С. 1125-1127;

172. Лушина О.Т., Прянишников А.А., Герман М.И. 5-Фенил-акридино-вый оранжевый хлоргидрат // Методы получения химических реактивов и препаратов. 1965. - № 13. - С. 121-124;

173. Гройсман А.Ш., Хомутов Н.Е. Методы определения кислорода в жидкостях // Журнал аналитической химии. — 1989. — Т. XLIV, выпуск 12. — С.2133-2147;

174. Bahr N., Tierney E., Reymond J. Highly Photoresistant Chemosensors Using Acridone as Fluorescent Label // Tetrahedron Letters. 1997. - Volume 38, №9.-P. 1489-1492;

175. Шибнев B.A., Финогенова М.П., Газумян A.K., Полетаев А.И., Ма-рьяш Л.И. 2-метокси-6,9-дихлоракридин в пептидном синтезе в качестве флуоресцентной метки // Биоорганическая химия. 1984. - Т. 10, № 5. - С. 610-617;

176. Шибнев В.А., Финогенова М.П., Полетаев А.И., Марьяш Л.И. Присоединение 2-метокси-6,9-дихлоракридиновой группы к пептидам // Биоорганическая химия. 1984. - Т. 10, № 7. - С. 921-926;

177. Пат. 1010060 А РФ. Способ получения 1Ч-Р-оксиэтил-9^-пергидро-акридинов / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько; заявл. 06.08.1981; опубл. 07.04.1983;

178. Преч Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. — Пер. с англ. -М.: Мир. БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2006. - 438 е.;

179. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ / Пер. с англ. — М.: Мир. — 1992. 300 е.;

180. Кибардин С.А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии / М.: Химия. 1978. - 128 е.;

181. Златкис А., Кайзер Р. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Пер. с англ. под ред. В. Г. Березкина. М.: Мир. - 1979. - 263 с.

182. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография в 2-х томах. Т. 1 / Пер. с англ. под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир. - 1981. — 616 е.;

183. Вайсбергер А., Проскауэр Э. Органические растворители: физические свойства и методы очистки / М.: Издательство иностранной литературы.- 1958.-520 е.;

184. Егоренко Г.А., Самсонова М.И. Методы получения растворителей высокой чистоты / М.: НИИТЭХИМ. 1986. - 65 е.;

185. Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Чевычелов C.B., Маркович Д.Ю., Пелевин H.A. Синтез акридона конденсацией N-фенилантраниловой кислоты // Известия Курского государственного технического университета.- 2005. № 2(15). - С. 38-40;

186. Маркович Ю.Д., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С., Пелевин H.A., Ахматдинов P.P. Кинетические характеристики реакции сульфирования акридона и 2-метилакридона // Известия Курского государственного технического университета. 2008. - № 2(23). — С. 42-45;

187. Эткинс П. Физическая химия в 2-х томах, Т. 2 / Пер. с англ. под ред. В .Г. Бутина. -М.: Мир. 1980. - 584 е.;

188. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций / М — Высшая школа. 1978. — 368 е.;

189. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. Изд. 2-е, пер. и доп. / Л.: Химия. 1977. - 360 е.;

190. Амис Э. Влияние растворителя на скорость и механизм химических реакций / Пер. с англ. H.H. Бубнова. Под ред. М.И. Кабачника. М.: Мир. -1968.-328 е.;

191. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций / Пер. с нем. В.М. Потапова. М.: Мир. - 1977. - 663 е.;

192. Сайке. П. Механизмы реакций в органической химии, 4-е изд. / Пер. с англ. под. ред. В.Ф. Травеня. -М.: Химия. 1991. - 448 е.;

193. Маркович Ю.Д., Пелевин H.A., Кудрявцева Т.Н. Конденсация о-дифениламинокарбоновой кислоты в акридон в среде полифосфорной кислоты // Известия Курского государственного технического университета.- 2006. -№ 2(17). С. 61-63;

194. Микая А.И., Варламов А.В., Заикин В.Г., Простаков Н.С. Масс-спектрометрия производных и гетероциклических аналогов 9,10-дигидроантрацена / Успехи химии. 1991. - Т. 60, выпуск 5. - С. 982-1004;

195. Boumendjel A., Macalou S., Ahmed-Belkacem A., Blanc М., Pietro А. D. Acridone derivatives: Design, synthesis, and inhibition of breast cancer resistance protein ABCG2 / Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2007. - Volume 15, Issue 8.-P. 2892-2897;